CN104119317A - 含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R1、R2、R3、X、Y、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有较强的抑制c-Met酪氨酸激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及新的含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防c-Met高表达的疾病的药物中的用途。
背景技术
蛋白激酶代表了一类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要作用的蛋白质。通过调节信号响应途径，蛋白激酶掌控着细胞的代谢，细胞分裂周期的进行，细胞增殖及细胞凋亡、分化和存活。目前已有500种人类激酶组，其中达150种之多与人类各种疾病相关，如炎性疾病，心血管疾病，代谢类疾病，神经退行性疾病和癌症。
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的多发病和常见病。在中国，由于经济的飞速发展，伴随而来的工业污染越来越严重，人们的生命健康受到巨大威胁。有数据表明，中国每年新发癌症病例200万人，因癌症死亡人数为140万；在中国大陆的部分城市中，恶性肿瘤已经超越心脑血管疾病，成为第一死亡原因。癌症的形成原因多样，因环境污染而形成的“癌症村”正在中国大陆逐年增多。据资料显示，中国癌症村的数量超过247个，涵盖中国大陆的27个省份。
c-Met是由原癌基因Met编码的异二聚体跨膜受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一，广泛表达于多种人体正常组织，但在许多肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活性改变。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附、促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。由于c-M et是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，因而，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，一旦肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列的变化。因而c-Met已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点。
c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。LIU L,et a1.J.Med.Chem.2008,51(13):3688-3691；DANGELOND,et a1.J.Med.Chem.2008,51(18):5766-5779；KUNG P P,et al.Eur.J.Med.Chem.2008,43(6):1321-1329等文献报道了一些喹啉类化合物的合成及其药理活性研究，广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的c-Met刺激、过表达或变异，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。c-Met同样牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化，通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途径，使这些癌细胞的侵袭性生长速度彻底提高了，研究也表明含喹啉结构的c-Met激酶抑制剂对增殖性疾病具有明显的抑制作用，尤其在c-Met高表达的非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中都发挥出良好的作用。
文献报道的Foretinib(Fig.1)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，化合物的名称为N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC50值分别为0.4和0.8nM，目前已进入Ⅱ期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用。
本发明人对喹啉类化合物进行了广泛研究，通过对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的喹啉类衍生物。通过体外抗人肿瘤细胞株活性和c-Met激酶活性筛选试验，发现该类化合物具有c-Met激酶抑制作用和抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O、S；
Y为H、卤素；
n为2-6的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基可以被1-3个相同或不同的R4取代；所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基可以包括1或2个碳碳双键或叁键；
R4为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、任选被卤代的C1-C4烷基；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以任选被1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O；
Y为F；
n为2-4的整数，优选n＝3。
进一步地，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，优选5-6元杂环基；所述杂环基可以被1-3个相同或不同的R4取代；
所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基可以包括1或2个碳碳双键或叁键，
更进一步地：
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基，优选氢、甲基、乙基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
如上化合物中，
R3优选H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基，更优选H、甲基、三氟甲基。
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代，优选Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。
R5优选氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-甲基甲酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、甲氧基亚甲基、甲硫基、N,N-二甲基氨基和C1-C3亚甲基二氧基。
本发明还优选涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O；
Y为F；
n为2-4的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
R4为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为2-4的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R4取代；所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基；
R4为C1-C4烷基；
Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、羟基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、被单或双C1-C4烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为2-4的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R3为氢、甲基、乙基、三氟甲基；
Ar为苯基，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫基、任选被卤代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、被单或双C1-C4烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明更加特别优选涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位；
n为3；
R3为氢、甲基、三氟甲基；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
Ar为苯基，并且可以任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-甲基甲酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、甲氧基亚甲基、甲硫基、N,N-二甲基氨基和C1-C3亚甲基二氧基。
本发明通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-噻吩基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲基-1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-((2-三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3H-吡咯-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-(N'-甲基甲酰胺)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-(N'-甲基甲磺酰胺)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲氧基亚甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲硫基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-(N,N-二甲氨基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[4-((7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)-氧基)-3-氟苯基]-1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[4-((7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)-氧基)-3-氟苯基]-5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ的喹啉类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
下面合成路线1-3描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，均可按照路线1的方法由相应的中间体A和相应的中间体B通过取代反应制备得来。
路线1
按照本发明的式Ⅰ化合物，当X为O，Y为F时，中间体A的制备方法如路线2，其他取代基如权利要求中所定义。
路线2
当X为S，Y为F时，化合物A的制备可由路线2中的中间体Ⅶ与2-氟-4-硝基苯硫酚经取代、还原两步反应制得。
当X为O，Y为H时，化合物A的制备可由路线2中的中间体Ⅶ与4-硝基苯酚经取代、还原两步反应制得。
按照本发明通式Ⅰ化合物，中间体B的制备方法如路线3所示，当R3为三氟甲基时，中间体B的制备方法如路线3，其他取代基如权利要求中所定义。
路线3
当R3为甲基时，化合物B的制备可由路线3中的中间体a与乙酰乙酸乙酯经环合、水解、氯代反应制得。
当R3为氢时，化合物B的制备可由路线3中的中间体a与2-氯丙烯腈经环合、水解、氯代反应制得。
以上三条路线中所有中间体的取代基R1、R2、R3、R4、Ar如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
制备通法
步骤A 1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(Ⅱ)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g，1.5mol)和无水碳酸钾(579.6g，2.1mol)加入到1250mL丙酮中，控温25℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g，4.2mol)/丙酮(1200mL)，滴毕，与室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，合并滤饼，将滤液缓慢倒入15L冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40℃真空干燥48h，得白色粉末695.5g，收率92.5％，ESI-MS[M+H](m/z):242.70。
步骤B 1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(Ⅲ)
将中间体Ⅱ(200g，0.82mol)加入至CH2Cl2(5v/w，1000mL)中，充分搅拌使中间体Ⅱ全部溶解，然后将反应液冷却至-20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06mol)，控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，收率89％，ESI-MS[M+H](m/z):287.70。
步骤C (E)-1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(Ⅳ)
将中间体Ⅲ(200g，0.695moL)加入至甲苯(5v/w，1000mL)中，加热至110℃使中间体Ⅲ完全溶解，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(414.2g，3.476mol)，加热回流反应16h。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8％，ESI-MS[M+H](m/z):342.77。
步骤D 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(Ⅴ)
将中间体Ⅳ(150g，0.44mol)加至冰乙酸(8v/w，1200mL)中，升温至40℃，待中间体Ⅳ完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.1g，2.20mol)升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，反应液趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，收率65％，ESI-MS[M+H](m/z):267.71。
步骤E 6-(甲氧基)-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-4(1H)-喹啉酮(Ⅵ)
将中间体Ⅴ(62g，0.232mol)、四氢吡咯(98.6g，1.38mol)加入至乙腈(620mL)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体68.5g，收率95.5％，ESI-MS[M+H](m/z):302.37。
步骤F 4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉(Ⅶ)
将中间体Ⅵ(64g，0.19mol)、三氯氧磷(5v/w，315mL)加入至乙腈(5v/w，315mL)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调pH至10。用CH2Cl2萃取(200mL*3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58g，收率87％，ESI-MS[M+H](m/z):320.81。
步骤G 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉(Ⅷ)
将2-氟-4-硝基苯酚(36.73g，0.234mol)加入至干燥的氯苯(5v/w，250mL)中，加热至145℃，向反应液中加入中间体Ⅶ(62.5g，0.2mol)，此温度下反应20h。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体50.15g，收率70.9％，ESI-MS[M+H](m/z):441.45。
步骤H 3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(A)
将铁粉(61.42g，1.1mol)、6mL浓盐酸加入至90％乙醇(25v/w，1210.5mL)中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入中间体Ⅷ(49.5g，0.11mol)，加毕，回流反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体44g，收率95％，ESI-MS[M+H](m/z):411.47。
步骤I 2-氯叠氮苯(a)
将2-氯苯胺(7.26g，0.06mol)加入到50mL水中，室温下滴加15mL浓盐酸，滴毕降温至-5℃后缓慢滴加10mL亚硝酸钠(5g，0.072mol)水溶液，保持内温在0℃以下。滴毕后在此温度下反应30min，然后缓慢滴加15mL叠氮化钠(7.8g，0.12mol)的水溶液，滴毕后在0℃反应2h。反应完毕后，将反应液用10％的氢氧化钠的水溶液调节PH到10以后，用30mL二氯甲烷萃取，水层再用30mL二氯甲烷萃取，合并有机层溶液，再用50mL饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。抽滤，得到油状液体，用色谱柱层析分离纯化，得到淡黄色固体粉末8.7g，收率95％，ESI-MS[M+H](m/z):154.12。
步骤J 1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸乙酯(b)
将中间体a(5g，0.033mol)，三氟乙酰乙酸乙酯(4.99g，0.027mol)和0.28mL二乙胺加入到40mL二甲基亚砜中，升温至85℃反应4h。反应完毕，将反应液倒入50mL水中，用30mL二氯甲烷萃取，水层再用30mL二氯甲烷萃取，合并有机层溶液，用50mL饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩得到油状物，用色谱柱层析分离纯化，得到棕色固体粉末7.3g，收率85％，ESI-MS[M+H](m/z):208.64。
步骤K 1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸(c)
将中间体b(5g，0.016mol)溶于30mL乙醇中，在室温下加入15mL10％氢氧化钠水溶液，升温至60℃反应随着反应4h。反应完毕，减压浓缩大部分反应液后加入40mL水，用6M盐酸调节到PH值到2后会有大量白色固体析出，室温搅拌30min。抽滤，得到白色固体3g，收率85％，ESI-MS[M-H](m/z):290.07。
步骤L 1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰氯(B)
将中间体c(2g，0.007mol)加入到20mL甲苯中，再滴加4mL二氯亚砜和0.2mL吡啶，升温至85℃反应6h。反应完毕，减压蒸馏后得到油状液体1.1g，收率90％，ESI-MS[M+H](m/z):320.25。
步骤M N-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)甲酰)-1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺(实施例22)
将中间体A(0.2g，0.47mmol)加入到10mL二氯甲烷中，室温搅拌全溶后再加入碳酸钠(0.1g，0.94mmol)，在冰浴下滴加10mL中间体B(0.29g，0.94mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕后室温反应2h。反应完毕，反应液用20mL10％碳酸钾溶液洗涤，分出有机层，用20mL10％碳酸钾溶液、40mL饱和食盐水洗涤，有机层溶液用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩得到黄色固体，固体用异丙醚打浆，得淡黄色固体0.24g，收率73.5％，ESI-MS[M+H](m/z):685.07。
按照制备通法，分别制得实施例1–77化合物(见表一)。
表一：
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的含1,2,3-三氮唑的喹啉类衍生物进行了体外抑制结肠癌细胞HT-29、肺癌细胞H460、人胃癌细胞MKN-45、人肺腺癌A549活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制结肠癌细胞HT-29、肺癌细胞H460、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌A549活性结果，以foretinib为阳性对照(见表二)。
表二
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,PH7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物及阳性对照药(foretinib)对c-Met激酶的抑制数据(见表三)。
表三：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于对照药foretinib。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (12)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O、S；
Y为H、卤素；
n为2-6的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基可以被1-3个相同或不同的R4取代；
所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；除了R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选可以包括1或2个碳碳双键或叁键；
R4为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R3为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、任选被卤代的C1-C4烷基；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar 可以被1-3个相同或不同的R5取代；
R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
X为O；
Y为F，其取代位置为苯环上与X所连碳原子的邻位。
3.权利要求1或2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
n为2-4的整数，优选3。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，优选5-6元杂环基，所述杂环基可以被1-3个相同或不同的R4取代；所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子。
5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。
6.权利要求1-5任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、三氟甲基，优选氢、甲基、三氟甲基。
7.权利要求1-6任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，优选苯基，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-甲基甲酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、甲氧基亚甲基、甲硫基、N, N-二甲基氨基和C1-C3亚甲基二氧基。
8.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药： 
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲基-1-(3-吡啶基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲基苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氯-4-氟苯基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-5-三氟甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-噻吩基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-5-甲基-1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-((2-三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3H-吡咯-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-(N'-甲基甲酰胺)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-(N'-甲基甲磺酰胺)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-甲氧基亚甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲硫基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-(N,N-二甲氨基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[4-((7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)-氧基)-3-氟苯基]-1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺；
N-[4-((7-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)-氧基)-3-氟苯基]-5-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
10.权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求9所述的药用组合物，在制备治疗和/或预防c-Met高表达的增殖性疾病的药物中的应用。
11.权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的c-Met高表达疾病包括结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、胃腺癌、胰腺癌、恶性胶质瘤、骨髓增生病、动脉粥样硬化或肺纤维化。
12.权利要求1-8中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求9所述的药用组合物，在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017151786A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 University Of Maryland, Baltimore Wnt signaling pathway inhibitors for treatments of disease
CN110038012A (zh) * 2019-05-30 2019-07-23 济南大学 具有1,2,3-三氮唑结构片段的生物碱化合物在制备促血管生成药物中的应用
CN110407839A (zh) * 2019-07-01 2019-11-05 江西科技师范大学 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用
CN110642837A (zh) * 2019-11-07 2020-01-03 江西科技师范大学 含三氮唑或喹啉酮结构的吡啶酰胺类化合物及其应用
CN110835334A (zh) * 2018-08-16 2020-02-25 中国药科大学 吲哚取代唑类化合物及其用途
CN111440177A (zh) * 2020-05-25 2020-07-24 辽宁大学 一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN111484478A (zh) * 2019-01-28 2020-08-04 中国科学院福建物质结构研究所 线性c2对称性化合物、镧系多核配合物及其制备方法和应用
CN112225730A (zh) * 2019-11-20 2021-01-15 杭州禹胜医药科技有限公司 一种稠环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN114656414A (zh) * 2022-05-24 2022-06-24 常熟华虞环境科技有限公司 三氮唑改性二氧化钛光催化剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012118632A1 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use
WO2013177367A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
CN103420986A (zh) * 2012-05-18 2013-12-04 广东东阳光药业有限公司 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012118632A1 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use
CN103420986A (zh) * 2012-05-18 2013-12-04 广东东阳光药业有限公司 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
WO2013177367A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11655233B2 (en) 2016-03-01 2023-05-23 University Of Maryland, Baltimore WNT signaling pathway inhibitors for treatments of disease
WO2017151786A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 University Of Maryland, Baltimore Wnt signaling pathway inhibitors for treatments of disease
CN110835334A (zh) * 2018-08-16 2020-02-25 中国药科大学 吲哚取代唑类化合物及其用途
CN110835334B (zh) * 2018-08-16 2022-10-18 中国药科大学 吲哚取代唑类化合物及其用途
CN111484478B (zh) * 2019-01-28 2022-12-06 中国科学院福建物质结构研究所 一类线性c2对称性化合物及其镧系多核配合物的制备方法及其应用
CN111484478A (zh) * 2019-01-28 2020-08-04 中国科学院福建物质结构研究所 线性c2对称性化合物、镧系多核配合物及其制备方法和应用
CN110038012B (zh) * 2019-05-30 2021-06-11 济南大学 具有1,2,3-三氮唑结构片段的生物碱化合物在制备促血管生成药物中的应用
CN110038012A (zh) * 2019-05-30 2019-07-23 济南大学 具有1,2,3-三氮唑结构片段的生物碱化合物在制备促血管生成药物中的应用
CN110407839B (zh) * 2019-07-01 2022-01-04 江西科技师范大学 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用
CN110407839A (zh) * 2019-07-01 2019-11-05 江西科技师范大学 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用
CN110642837A (zh) * 2019-11-07 2020-01-03 江西科技师范大学 含三氮唑或喹啉酮结构的吡啶酰胺类化合物及其应用
CN112225730A (zh) * 2019-11-20 2021-01-15 杭州禹胜医药科技有限公司 一种稠环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN111440177B (zh) * 2020-05-25 2022-06-14 辽宁大学 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN111440177A (zh) * 2020-05-25 2020-07-24 辽宁大学 一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN114656414A (zh) * 2022-05-24 2022-06-24 常熟华虞环境科技有限公司 三氮唑改性二氧化钛光催化剂及其制备方法

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