CN111440177A - 一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新型取代吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用，具体地，本发明涉及通式(I)所示的含吡唑并[1,5‑a]嘧啶的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐，其中取代基X、Ar、A具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式(I)的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及新的含吡唑并[1,5-a]嘧啶的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
癌症，亦称恶性肿瘤，是一种严重威胁人类生命健康的常见病和多发病。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTK)功能失调，会激活多条下游信号通路，诱导肿瘤细胞的一系列生理活动如增殖、分化、侵袭、生长等，最终导致肿瘤的形成。受体c-Met(cellular mesenchymal to epithelial transition factor,细胞间质向上皮细胞转化因子)是一种配体结合后通过自身磷酸化激活的质膜酪氨酸激酶，在肿瘤细胞信号传导通路中起关键作用，研究表明在多种类型的实体瘤(肺癌、胃癌、结直肠癌等)中c-Met信号通路均存在异常现象。靶向于异常信号分子和通路的小分子抑制剂犹如“激光制导”，常常具有定向、定位等独特优势。同时还具有疗效显著、用药剂量少和毒副低等优点，大大改善治疗效果。因此，c-Met靶向抗肿瘤药物的研发成为国内外的热点。
4-苯氧基喹啉类化合物和4-苯氧基吡啶类化合物是Type II型小分子c-Met激酶抑制剂中研究较为深入的二类化合物，目前已有多个药物批准上市或进入临床/临床前研究阶段。其中卡博替尼(Cabozantinib，XL-184)是目前唯一一个上市的Type II型小分子c-Met激酶抑制剂。它对c-Met激酶的IC50值分别为1.3nM。2012年11月美国FDA批准卡博替尼上市，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(MTC)的治疗。2016年4月FDA批准卡博替尼作为晚期肾癌治疗的二线药物上市。2017年12月FDA批准卡博替尼片剂用于晚期肾细胞癌(RCC)扩大适应症治疗的申请。此外，该药用于肺癌和恶性胶质瘤的研究正处于II期临床研究阶段[75-77]。另一个4-苯氧基喹啉类化合物Foretinib(XL880)是卡博替尼的类似物，对多种酪氨酸激酶和肿瘤细胞都有较强的抑制作用，和Cabozantinib相比，由于分子中引入了水溶性的吗啉基团，提高了口服生物利用度。其对c-Met激酶抑制的IC50为0.4nM。Foretinib用于甲状腺髓样癌(MTC)、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、头颈部癌和肾癌的研究均进入不同的临床研究阶段。在研究Type II型小分子c-Met激酶抑制剂时，科学家们得到一系列4-苯氧基吡啶类化合物，这些化合物对c-Met等激酶都有较强抑制活性。如其中代表化合物Golvatinib和Altiratinib均具有较好的抑制c-Met激酶活性，均进入过不同的临床研究阶段。另外一个化合物BMS-777607对c-Met激酶的IC50为3.9nM。其具有其良好的药代动力学性质和体内活性。另一方面，含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物一直是药物化学家的关注焦点，常常具有抗肿瘤、抗焦虑、消炎和抗菌等广泛的生物活性，因此引起了化学家、药学家们的高度关注。在抗肿瘤药物应用方面，含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物可以作为细胞周期蛋白激酶2(CDK2)抑制剂、细胞周期检测激酶1(CHK1)抑制剂、Pim激酶抑制剂、B-Raf激酶抑制剂、蛋白激酶CK2抑制剂等。故吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元常作为抗肿瘤药效团被引入至抗癌药物中。
目前，c-Met抑制剂研究中主要存在以下问题：临床应用毒副作用较大，临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此开发结构新颖、安全有效的新型c-Met激酶抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。本发明涉及作为c-Met抑制剂的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，未见文献报道。
发明内容
一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，结构式如通式(I)所示：
Figure BDA0002505803800000021
其中：
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
Ar选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R1所取代；
R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
A选自
Figure BDA0002505803800000022
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基，C3-C7环烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6选自C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R4选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
R5选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基；
上述的一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；
Ar选自C6-C10元芳基、C6-C10元芳烷基，C5-C10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
A选自
Figure BDA0002505803800000031
R2和R3相同或不同，分别独立地选C1-C10烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6选自C1-C6烷基；
R4选自C1-C6烷基、C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
R5选自C1-C10烷基；
上述的一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟；
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基和吲哚基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
A选自
Figure BDA0002505803800000032
R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R4选自甲基、乙基、正丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基；
R5选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
上述的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物：
化合物1：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物2：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物3：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物4：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物5：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物6：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(3,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物7：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(2,6-二氯-5-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物8：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物9：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物10：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物11：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物12：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物13：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物14：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物15：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物16：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物17：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物18：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物19：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物20：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物21：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物22：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物23：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物24：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(3,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物25：N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物26：N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物27：N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物28：N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物29：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物30：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物31：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物32：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物33：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物34：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物35：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2,6-二氯-5-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物36：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物37：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物38：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物39：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物40：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物41：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物42：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物43：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物44：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物45：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；化合物46：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺。
下面的合成路线描述了本发明通式(I)的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的制备，所有的原料都是通过这些反应式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下反应式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些反应式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式(I)的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，均可按照路线1的方法由相应的中间体M和相应的Q通过缩合反应制备得到；
Figure BDA0002505803800000051
路线1
在惰性溶剂中，在碱和缩合剂存在下，用含有吡唑并[1,5-a]嘧啶的羧酸与胺片段进行缩合，得到通式(I)化合物；其中，各个基团的定义如权利要求中所述。
所述的惰性溶剂任意选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或其任意比组合；优选为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃。
所述的碱任意选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、或其任意比组合；优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。
所述的缩合剂任意选自：N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、卡特缩合剂(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)；优选为DCC、EDCI、HATU、HBTU。
按照本发明通式(I)化合物，中间体Q通过如路线2所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义。
Figure BDA0002505803800000052
路线2
1)原料芳基取代的酮a和草酸二乙酯在碱性条件下发生亲核反应，得到中间体b,所用的芳基取代的酮的各个基团的定义如权利要求中所述。所述的碱任意选自：金属钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钾、氨基钠、丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾；优选为金属钠、甲醇钠、乙醇钠。所选溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环；优选为乙醇、甲醇、四氢呋喃。所选反应温度为-30℃～150℃。
2)中间体b和3-氨基吡唑发生环合反应，得到中间体c，所选溶剂为乙酸、乙醇、甲酸、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/盐酸混合液、乙醇/硫酸混合液、多聚磷酸；优选为乙酸、乙醇。所选反应温度为0℃～300℃。
3)中间体c经水解皂化反应，得到中间体Q，所用的皂化试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选为氢氧化锂、氢氧化钠。所选溶剂为水和任意比例的下列溶剂组成的混合液：乙醇、甲醇、异丙醇、水、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺；优选为甲醇、乙醇。所选反应温度为0℃～300℃。
按照本发明通式(I)化合物，中间体M可通过如路线3所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义，其中M-1代表中间体M的一类子结构。
Figure BDA0002505803800000061
路线3
1)香草乙酮d与1-氯-3-溴丙烷在缚酸剂存在条件下发生醚化反应，得到中间体e，所选缚酸剂为常用的有机碱或无机碱，例如无水碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠；优选为无水碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾。
2)中间体e和硝化试剂发生硝化反应，得到中间体f,所选硝化试剂为硝酸钾、硝酸、发烟硝酸、混酸、硝酸与醋酸酐混合液；优选为发烟硝酸。所选反应温度为-50℃～200℃；优选为-30℃～50℃。所选溶剂为二氯甲烷、冰乙酸、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或其任意比组合；优选为二氯甲烷、冰乙酸。
3)中间体f和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)发生缩合反应，得到中间体g，所选溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或DMF-DMA本身作为溶剂；优选为甲苯、二甲苯。所选反应温度为0℃～300℃。
4)中间体g经还原和环合反应，得到中间体h，所用的还原试剂为还原铁粉、氯化亚锡(SnCl2)、氯化镍(NiCl2)/硼氢化钠(NaBH4)、锌粉/乙酸、Pd/C-H2、铁粉/盐酸、硫化钠(Na2S)、硫氢化铵(NH4HS)、氢化铝锂(LiAlH4)；优选为还原铁粉、氯化亚锡。
5)中间体h和胺类化合物发生缩合反应，得到中间体i，所用的胺类化合物的各个基团的定义如权利要求中所述。溶剂为各种常规溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、二氧六环等。
6)中间体i和氯代试剂反应，得到中间体j，所用的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜；优选为三氯氧磷。所选溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、或三氯氧磷本身作为溶剂；优选为乙腈、甲苯。所选反应温度为20℃～200℃。
7)中间体j和取代的或无取代的4-硝基苯酚经亲核反应，得到中间体k，所选溶剂为氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺；优选为氯苯、二甲苯。所选反应温度为0℃～300℃。
8)中间体k经还原反应，得到中间体M-1，所用的还原试剂为还原铁粉、氯化亚锡(SnCl2)、氯化镍(NiCl2)/硼氢化钠(NaBH4)、锌粉/乙酸、Pd/C-H2、铁粉/盐酸、硫化钠(Na2S)、硫氢化铵(NH4HS)、氢化铝锂(LiAlH4)；优选为还原铁粉、氯化亚锡。
按照本发明通式(I)化合物，中间体M也以可通过如路线4所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义，其中M-2代表中间体M的一类子结构。
Figure BDA0002505803800000071
路线4
1)原料l和硝化试剂发生硝化反应，得到中间体m,所选硝化试剂为硝酸钾、硝酸、发烟硝酸、混酸、硝酸与醋酸酐混合液；优选为发烟硝酸。所选反应温度为-50℃～200℃；优选为-30℃～50℃。所选溶剂为二氯甲烷、冰乙酸、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或其任意比组合；优选为二氯甲烷、冰乙酸。
2)中间体m和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)发生缩合反应，得到中间体n，所选溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或DMF-DMA本身作为溶剂；优选为甲苯、二甲苯。所选反应温度为0℃～300℃。
3)中间体n经还原和环合反应，得到中间体o，所用的还原试剂为还原铁粉、氯化亚锡(SnCl2)、氯化镍(NiCl2)/硼氢化钠(NaBH4)、锌粉/乙酸、Pd/C-H2、铁粉/盐酸、硫化钠(Na2S)、硫氢化铵(NH4HS)、氢化铝锂(LiAlH4)；优选为还原铁粉、氯化亚锡。
4)中间体o和氯代试剂反应，得到中间体p，所用的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜；优选为三氯氧磷。所选溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、或三氯氧磷本身作为溶剂；优选为乙腈、甲苯。所选反应温度为20℃～200℃。
5)中间体p和取代的或无取代的4-硝基苯酚经亲核反应，得到中间体q，所选溶剂为氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺；优选为氯苯、二甲苯。所选反应温度为0℃～300℃。
6)中间体q经还原反应，得到中间体M-2，所用的还原试剂为还原铁粉、氯化亚锡(SnCl2)、氯化镍(NiCl2)/硼氢化钠(NaBH4)、锌粉/乙酸、Pd/C-H2、铁粉/盐酸、硫化钠(Na2S)、硫氢化铵(NH4HS)、氢化铝锂(LiAlH4)；优选为还原铁粉、氯化亚锡。
按照本发明通式(I)化合物，中间体M也以可通过如路线5所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义，其中M-3代表中间体M的一类子结构。
Figure BDA0002505803800000081
路线5
1)原料4-氯-2-氨基吡啶r和酰氯或者酸酐在碱性条件下发生亲核反应，得到中间体s,所用的酰氯或者酸酐的各个基团的定义如权利要求中所述。所述的碱任意选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶、或其任意比组合；优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾。所选溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、或其任意比组合；优选为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。所选反应温度为-30℃～100℃；优选为-20℃～50℃。
2)中间体s和取代的或无取代的4-硝基苯酚经亲核反应，得到中间体t，所选溶剂为氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺；优选为氯苯、二甲苯。所选反应温度为0℃～300℃。
3)中间体t经还原反应，得到中间体M-3，所用的还原试剂为还原铁粉、氯化亚锡(SnCl2)、氯化镍(NiCl2)/硼氢化钠(NaBH4)、锌粉/乙酸、Pd/C-H2、铁粉/盐酸、硫化钠(Na2S)、硫氢化铵(NH4HS)、氢化铝锂(LiAlH4)；优选为还原铁粉、氯化亚锡。
以上五条路线中所有中间体的取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、X、Ar如权利要求中所定义。
一种药用组合物，包含上一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
上述的任一项新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-Met激酶异常高表达所引起的疾病药物中的应用。
上述的任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
上述的任何一项新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
上述的任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防胃癌、肺癌、结肠癌和白血病药物中的应用。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明中“卤素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
通过体外抑制人胃癌细胞MKN-45、人肺癌细胞H460、人肺腺癌A549、人结肠癌细胞HT-29和人白血病细胞K562活性试验，本发明化合物对结肠癌细胞、肺癌细胞以及人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌、肺癌、结肠癌和白血病的药物。
通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，对胃癌、肺癌、结肠癌和白血病等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌、肺癌、结肠癌和白血病的药物。
具体实施方式：
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400或者ARX-600测定，，质谱用Agilent 6460 QQQ测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0002505803800000091
步骤1：4-苯基-2,4-二氧代丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002505803800000092
将金属钠粒(11.5g，0.50mol)分批加入到冷却的400mL乙醇中，搅拌反应至钠粒消失，升至室温。向上述溶液中加入加入草酸二乙酯(36.5g，0.25mol)和苯乙酮(30.0g，0.25mol)升温至70℃搅拌反应5h，减压蒸发除去大部分乙醇，残余物加入到500mL水中。乙酸乙酯萃取两次，每次200mL，弃去乙酸乙酯相。水相用浓盐酸调节pH 4，乙酸乙酯萃取三次，每次150mL，合并乙酸乙酯相，水洗三次，每次200mL，有机相无水硫酸钠干燥后减压蒸发除去溶剂得4-苯基-2,4-二氧代丁酸乙酯28.7g。
步骤2：7-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002505803800000093
称取3-氨基吡唑(13.3g，0.16mol)，4-苯基-2,4-二氧代丁酸乙酯(42.3g，0.19mol)，加入到70mL冰醋酸中，升温回流反应7h。降至室温，析出固体，过滤，滤饼冰乙酸洗涤三次，干燥得产物得7-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯29.6g，ESI-MS[M+H]+(m/z):268.1。
步骤3：7-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酸的合成
Figure BDA0002505803800000094
向反应瓶中分别加入7-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯(8.0g，30.0mmol)、四氢呋喃100mL、水20mL和一水合氢氧化锂(3.8g，90.0mmol)，在60℃下搅拌反应4h，减压蒸发除去溶剂，残余物中加入200mL水，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸调pH 4，过滤,滤饼水洗至中性，干燥得产物7-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酸4.2g，ESI-MS[M+H]+(m/z):240.1。
步骤4 4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮的合成
Figure BDA0002505803800000101
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g，1.5mol)和无水碳酸钾(579.6g，2.1mol)加入到1250mL丙酮中，控温25℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g，4.2mol)/丙酮(1200mL)，滴毕，与室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，合并滤饼，将滤液缓慢倒入15L冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40℃真空干燥48h，得白色粉末695.5g，ESI-MS[M+H]+(m/z):242.7。
步骤5 4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成
Figure BDA0002505803800000102
将4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮(200g，0.82mol)加入至CH2Cl2(5v/w，1000mL)中，充分搅拌使4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮全部溶解，然后将反应液冷却至-20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06mol)，控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，ESI-MS[M+H]+(m/z):287.7。
步骤6 1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0002505803800000103
将4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮(200g，0.695moL)加入至甲苯(5v/w，1000mL)中，加热至110℃使4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯乙酮完全溶解，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(414.2g，3.476mol)，加热回流反应16h。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，ESI-MS[M+H]+(m/z):342.8。
步骤7 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮的合成
Figure BDA0002505803800000104
将1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(150g，0.44mol)加至冰乙酸(8v/w，1200mL)中，升温至40℃，待1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.1g，2.20mol)升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，反应液趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，ESI-MS[M+H]+(m/z):267.7。
步骤8 6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]-4(1H)-喹啉酮的合成
Figure BDA0002505803800000111
将7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(62g，0.232mol)、吗啉(120.6g，1.38mol)加入至乙腈(620mL)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体69.5g，ESI-MS[M+H]+(m/z):319.3。
步骤9 4-氯-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉的合成
Figure BDA0002505803800000112
将6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]-4(1H)-喹啉酮(60.5g，0.19mol)、三氯氧磷(5v/w，315mL)加入至乙腈(5v/w，315mL)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调pH至10。用CH2Cl2萃取(200mL*3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体59.2g，ESI-MS[M]+(m/z):336.2,338.2。
步骤10 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉的合成
Figure BDA0002505803800000113
将2-氟-4-硝基苯酚(36.73g，0.234mol)加入至干燥的氯苯(5v/w，250mL)中，加热至145℃，向反应液中加4-氯-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉(67.4g，0.2mol)，此温度下反应30h。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体产物59.4g，ESI-MS[M]+(m/z):457.2。
步骤11 3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉-4-氧基}苯胺的合成
Figure BDA0002505803800000114
将铁粉(61.42g，1.1mol)、6mL浓盐酸加入至90％乙醇(25v/w，1210.5mL)中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉(51.3g，0.11mol)，加毕，回流反应3h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体46g，ESI-MS[M+H](m/z):428.2。
步骤12 N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0002505803800000121
在反应瓶中加入7-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(1.20mmol)，33-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(3-吗啉丙氧基)]喹啉-4-氧基}苯胺(1.00mmol)，HATU(1.20mmol)，三乙胺(1.20mmol)，15ml DMF，室温搅拌5h反应完毕。反应液倒入100mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.21–8.10(m,2H),8.04(d,J＝11.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.58(d,J＝11.5Hz,5H),7.45(s,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),4.05(s,3H),3.73(t,J＝4.5Hz,4H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.50(s,4H),2.23–2.05(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):649.7[M+H]+。
替换适当的原料及试剂，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例2—25(化合物2—25)。
实施例2:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物2)的合成
Figure BDA0002505803800000122
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),8.02(dd,J＝11.9,2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.64–7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.34–7.27(m,3H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),4.04(s,3H),3.78–3.66(m,4H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.48(s,4H),2.25–2.01(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):667.2[M+H]+。
实施例3:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物3)的合成
Figure BDA0002505803800000123
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.83–7.75(m,1H),7.66–7.47(m,3H),7.42(s,1H),7.40–7.25(m,3H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝4.9Hz,1H),4.26(t,J＝6.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.78–3.61(m,4H),2.60–2.40(m,6H),2.19–2.05(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):667.7[M+H]+。
实施例4:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物4)的合成
Figure BDA0002505803800000131
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.94(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.39–8.27(m,3H),8.06(dd,J＝11.7,2.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.64–7.56(m,2H),7.46(s,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝2.5Hz,1H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),4.05(s,3H),3.83–3.64(m,4H),2.65–2.43(m,6H),2.21–2.06(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):717.5[M+H]+。
实施例5:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物5)的合成
Figure BDA0002505803800000132
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),8.07–7.98(m,1H),7.90(s,1H),7.63–7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(s,1H),6.45(d,J＝5.1Hz,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),4.05(s,3H),3.92(s,3H),3.78–3.68(m,4H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(s,4H),2.23–2.04(m,2H).
实施例6:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(3,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物6)的合成
Figure BDA0002505803800000133
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.38–8.28(m,2H),8.02(dd,J＝5.9,2.5Hz,2H),7.89(s,1H),7.72–7.49(m,3H),7.42(s,1H),7.29(t,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝4.7Hz,1H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),4.03(s,3H),3.77–3.65(m,4H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.47(s,4H),2.18–2.06(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):717.6[M+H]+。
实施例7:N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(2,6-二氯-5-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物7)的合成
Figure BDA0002505803800000141
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.60–7.46(m,3H),7.42(s,1H),7.39–7.25(m,2H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝5.1Hz,1H),4.26(t,J＝6.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.75–3.67(m,4H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,4H),2.16–2.06(m,2H)；MS(ESI)m/z(％):735.6[M+H]+。
实施例8:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物8)的合成
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.54–8.45(m,2H),8.27–8.17(m,3H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.72–7.61(m,3H),7.58–7.48(m,2H),7.41(s,1H),7.12(s,1H),6.50(d,J＝4.9Hz,1H),4.20(t,J＝5.8Hz,2H),3.97(s,3H),2.47(m,6H),2.00(s,2H),1.54(s,4H),1.41(s,2H).
实施例9:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物9)的合成
Figure BDA0002505803800000143
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.24–8.14(m,2H),8.00(d,J＝11.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.61–7.47(m,2H),7.41(s,1H),7.29(t,J＝8.5Hz,3H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),6.42(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),4.02(s,3H),2.60–2.31(m,6H),2.23–2.05(m,2H),1.66–1.52(m,4H),1.42(s,2H)；(ESI)m/z(％):665.7[M+H]+.
实施例10:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物10)的合成
Figure BDA0002505803800000151
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.06–7.93(m,1H),7.88(s,1H),7.80(t,J＝6.5Hz,1H),7.64–7.48(m,3H),7.45–7.26(m,4H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝4.9Hz,1H),4.23(t,J＝6.7Hz,2H),4.02(s,3H),2.59–2.47(m,2H),2.41(s,4H),2.21–2.04(m,2H),1.67–1.53(m,4H),1.42(br,2H)；(ESI)m/z(％):665.7[M+H]+.
实施例11:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物11)的合成
Figure BDA0002505803800000152
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.39–8.13(m,3H),8.02(d,J＝11.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.65–7.48(m,2H),7.43(s,1H),7.37–7.22(m,1H),7.19–7.03(m,2H),6.90(s,1H),6.44(d,J＝4.4Hz,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),4.04(s,3H),3.91(s,3H),2.81–2.25(m,6H),2.22–2.06(m,2H),1.59(br,4H),1.43(br,2H)；MS(ESI)m/z(％):677.6[M+H]+.
实施例12:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物12)的合成
Figure BDA0002505803800000153
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(d,J＝3.4Hz,2H),8.03(d,J＝11.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.57(dd,J＝21.9,12.5Hz,5H),7.43(s,1H),7.31(t,J＝8.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.44(d,J＝5.1Hz,1H),4.25(t,J＝6.5Hz,2H),4.04(s,3H),2.92(d,J＝11.0Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.20–2.07(m,2H),1.95(t,J＝11.2Hz,2H),1.62(d,J＝12.0Hz,2H),1.41–1.18(m,3H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z(％):661.6[M+H]+.
实施例13:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物13)的合成
Figure BDA0002505803800000161
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),8.26–8.17(m,2H),8.02(d,J＝10.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.62–7.49(m,2H),7.43(s,1H),7.38–7.26(m,3H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),6.44(d,J＝5.1Hz,1H),4.25(t,J＝6.6Hz,2H),4.04(s,3H),2.91(d,J＝11.1Hz,2H),2.54(t,J＝7.3Hz,2H),2.22–2.07(m,2H),2.02–1.86(m,3H),1.62(d,J＝12.3Hz,2H),1.30–1.17(m,2H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例14:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物14)的合成
Figure BDA0002505803800000162
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(dd,J＝11.9,2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(t,J＝6.7Hz,1H),7.68–7.50(m,3H),7.45–7.26(m,4H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(d,J＝5.1Hz,1H),4.25(t,J＝6.6Hz,2H),4.04(s,3H),2.92(d,J＝11.3Hz,2H),2.65–2.41(m,2H),2.21–2.06(m,2H),1.95(t,J＝11.0Hz,2H),1.62(d,J＝12.4Hz,2H),1.32–1.14(m,3H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例15:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物15)的合成
Figure BDA0002505803800000163
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.35–8.28(m,3H),8.03(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.63–7.51(m,2H),7.41(s,1H),7.31(t,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝2.5Hz,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.23(t,J＝6.7Hz,2H),4.02(s,3H),2.85(t,J＝27.4Hz,2H),2.63–2.40(m,2H),2.19–2.04(m,2H),2.00–1.84(m,3H),1.60(d,J＝12.5Hz,2H),1.29–1.09(m,2H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z(％):729.3[M+H]+.
实施例16:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物16)的合成
Figure BDA0002505803800000171
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝11.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.58–7.44(m,4H),7.41(s,1H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(d,J＝5.1Hz,1H),4.23(t,J＝6.8Hz,2H),4.02(s,3H),2.99–2.82(m,3H),2.52(t,J＝7.3Hz,2H),2.20–2.06(m,2H),1.93(t,J＝11.7Hz,2H),1.60(d,J＝12.5Hz,2H),1.27–1.17(m,2H),0.90(d,J＝6.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z(％):729.2[M+H]+.
实施例17:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物17)的合成
Figure BDA0002505803800000172
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝2.1Hz,1H),8.19–8.06(m,2H),8.00(d,J＝9.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.63–7.45(m,5H),7.41(s,1H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝5.3Hz,1H),4.24(t,J＝6.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.14–2.17(m,12H),2.16–2.04(m,2H).
实施例18:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物18)的合成
Figure BDA0002505803800000173
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),8.03(dd,J＝11.8,2.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.36–7.28(m,3H),6.96(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(d,J＝5.2Hz,1H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),4.05(s,3H),3.05–2.43(m,10H),2.34(s,3H),2.21–2.06(m,2H)；(ESI)m/z(％):680.8[M+H]+.
实施例19:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物19)的合成
Figure BDA0002505803800000181
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.88–7.79(m,1H),7.66–7.51(m,3H),7.44(s,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),6.96(d,J＝2.3Hz,1H),4.27(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(s,3H),3.07–2.35(m,10H),2.30(s,3H),2.20–2.08(m,2H)；(ESI)m/z(％):680.8[M+H]+.
实施例20:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物20)的合成
Figure BDA0002505803800000182
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.61–7.52(m,3H),7.49(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.32(t,J＝8.6Hz,1H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(d,J＝5.2Hz,1H),4.27(t,J＝6.7Hz,2H),4.05(s,3H),3.32–2.32(m,10H),2.30(s,3H),2.17–2.11(m,2H).
实施例21:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物21)的合成
Figure BDA0002505803800000183
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.19–8.10(m,2H),8.06–7.98(m,1H),7.92(s,1H),7.68–7.51(m,5H),7.44(s,1H),7.35–7.27(m,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.44(d,J＝5.1Hz,1H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),4.05(s,3H),2.78–2.51(m,6H),2.23–2.11(m,2H),1.80(br,4H).
实施例22:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物22)的合成
Figure BDA0002505803800000191
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.50(s,1H),8.40–8.14(m,3H),8.12–7.83(m,2H),7.71–7.28(m,6H),6.95(s,1H),6.45(s,1H),4.28(br,2H),4.05(s,3H),2.77–2.47(m,6H),2.18(br,2H),1.80(br,4H).
实施例23:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物23)的合成
Figure BDA0002505803800000192
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.80(t,J＝6.5Hz,1H),7.67–7.46(m,3H),7.45–7.25(m,4H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.25(t,J＝6.7Hz,2H),4.03(s,3H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),2.54(s,4H),2.17(dd,J＝14.3,6.8Hz,2H),1.78(s,4H)；MS(ESI)m/z(％):651.6[M+H]+。
实施例24:N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(3,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物24)的合成
Figure BDA0002505803800000193
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.89(s,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.38–8.26(m,3H),8.08–7.95(m,2H),7.62–7.49(m,3H),7.41(s,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J＝4.8Hz,1H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),4.02(s,3H),2.83–2.55(m,6H),2.27–2.14(m,2H),1.82(br,4H).
实施例25:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物25)的合成
Figure BDA0002505803800000194
步骤1 4,5-二甲氧基-2-硝基苯乙酮的合成
Figure BDA0002505803800000201
将3,4-二甲氧基苯乙酮(120.0g,0.67mol)加入到二氯甲烷600mL中，搅拌至完全溶解，冷却至-10℃，缓慢滴加发烟硝酸(157.4g,2.50mol)，滴毕，于-5℃反应1h。将反应液倒入500mL冰水中，再加入300mL二氯甲烷萃取，收集有机层，有机层用水洗至水层为无色，再用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，干燥得淡黄色固体139.0g。MS(ESI),m/z(％):226.0[M+H]+,248.0[M+Na]+。
步骤2 1-(4,5-二甲氧基-2-硝基)苯基-3-二甲氨基-2-烯-1-丙酮的合成
Figure BDA0002505803800000202
将3,4-二甲氧基-2-硝基苯乙酮(113.0g,0.50mol)加入到280mL甲苯中，加入DMF-DMA(179.4g,1.50mol)，回流反应15h。将反应液在搅拌下冷却至25℃析晶4h，有大量固体析出，抽滤并干燥得黄色固体113.5g，MS(ESI),m/z(％):281.0[M+H]+,302.9[M+Na]+。
步骤3 6,7-二甲氧基-4(1H)-喹啉酮的合成
Figure BDA0002505803800000203
将1-(4,5-二甲氧基-2-硝基)苯基-3-二甲氨基-2-烯-1-丙酮(108g,0.39mol)加入到650mL冰醋酸中，搅拌使其溶解，缓慢加入铁粉(64.7g,1.16mol)，升温至90℃反应1h。将反应液冷却至15℃析晶3h，抽滤得棕红色固体，然后将其加入到300mL无水甲醇中，升温至65℃回流1h，趁热抽滤，滤液减压蒸干得棕红色固体60.4g。MS(ESI),m/z(％):206.0[M+H]+。
步骤4 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的合成
Figure BDA0002505803800000204
将6,7-二甲氧基-4(1H)-喹啉酮(96.5g,0.47mol)加入到700mL乙腈中，在搅拌下依次缓慢加入二氯亚砜(386mL,4v/w)和DIPEA(121.6g,0.94mol)，回流反应3h。将反应液减压蒸干得棕色油状物，将残余物加入到1.5L冰水中，剧烈搅拌，用10％氢氧化钾水溶液调节pH为12-13，控制温度不高于25℃，有大量固体析出，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸干得棕黄色固体90.8g。MS(ESI),m/z(％):224.0[M+H]+。
步骤5 6,7-二甲氧基-4-[(4-硝基苯基)氧基]喹啉的合成
Figure BDA0002505803800000205
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(98.6g,0.44mol)加入到氯苯(986mL,10v/w)中，在搅拌下依次加入对硝基苯酚(153.3g,1.1mol)和DIPEA(113.9g,0.88mol)，加毕后，回流反应14h。反应完毕后，将反应液在搅拌下冷却至10℃，搅拌析晶4h，抽滤得黄绿色固体，将固体溶于600mL二氯甲烷中，用10％氢氧化钠水溶液洗至水层为无色，收集有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除二氯甲烷得米黄色固体122.9g。MS(ESI),m/z(％):327.0[M+H]+。
步骤6 4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺的合成
Figure BDA0002505803800000211
将还原铁粉(87.8g,1.57mol)和17mL浓盐酸依次加入到90％乙醇1300mL中，升温至回流，缓慢加入6,7-二甲氧基-4-[(4-硝基苯基)氧基]喹啉(85.3g,0.26mol)，加毕后回流反应2h。趁热抽滤，滤液减压蒸除大部分溶剂，再将其加入到10％碳酸钾水溶液(1L)中，搅拌5h，抽滤，干燥得得黄白色固体64.6g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝4.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H,),6.92(d,J＝7.3Hz,2H),6.66(d,J＝7.3Hz,1H),6.36(d,J＝4.1Hz,1H),5.16(s,2H),3.93(s,6H)；MS(ESI),m/z(％):296.6[M+H]+.
步骤7 N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物25)的合成
Figure BDA0002505803800000212
在反应瓶中加入7-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(1.20mmol)，4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(1.00mmol)，HATU(1.20mmol)，三乙胺(1.20mmol)，15ml DMF，室温搅拌5h反应完毕。反应液倒入100mL20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得产物。MS(ESI),m/z(％):518.2[M+H]+.
替换适当的原料及试剂，按照实施例25的制备方案，最终制得实施例26—28(化合物26—28)。
实施例26:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物26)的合成
Figure BDA0002505803800000213
MS(ESI),m/z(％):536.2[M+H]+.
实施例27:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物27)的合成
Figure BDA0002505803800000221
MS(ESI),m/z(％):536.2[M+H]+.
实施例28:N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物28)的合成
Figure BDA0002505803800000222
MS(ESI),m/z(％):554.2[M+H]+.
实施例29:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物29)的合成
Figure BDA0002505803800000223
步骤1 N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺的合成
Figure BDA0002505803800000224
2-氨基4-氯吡啶8.80g和三乙胺20.80g溶解于80mL的二氯甲烷中，冰浴条件下向该溶液中滴加30mL含有9.30g环丙基甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温。搅拌12h，反应完毕后混合物用20％K2CO3溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物，柱色谱分离，得白色固体N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺。MS(ESI)m/z(％):197.1[M+H]+.
步骤2 N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺的合成
Figure BDA0002505803800000225
将N-(4-氯代吡啶-2-基)环丙基甲酰胺8.00g和2-氟-4-硝基苯酚15.98g加入到100mL氯苯中，140℃反应40h。冷却至室温，减压浓缩，残余物用适量二氯甲烷溶解，以K2CO3溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得棕色固体，柱层析得淡黄色固体产物N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.43(m,1H),8.30(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(m,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.5Hz,1H),6.86(m,1H),2.04–1.95(m,1H),0.78(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤3 N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺的合成
Figure BDA0002505803800000231
将N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺6.00g，铁粉5.28g，醋酸11.36g，加入到100mL乙酸乙酯中，再加入20mL水，加热回流2h，反应完毕，趁热过滤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),7.59(s,1H),6.95(t,J＝9.0Hz,1H),6.67–6.61(m,1H),6.49(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.44(s,2H),2.03–1.88(m,1H),0.76(br,4H)。
步骤4 N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物29)的合成
Figure BDA0002505803800000232
在反应瓶中加入7-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(1.20mmol)，N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]环丙基甲酰胺(1.00mmol)，HATU(1.20mmol)，三乙胺(1.20mmol)，15ml DMF，室温搅拌5h反应完毕。反应液倒入100mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得产物。MS(ESI),m/z(％):509.2[M+H]+.
替换适当的原料及试剂，按照实施例29的制备方案，最终制得实施例30—46(化合物30—46)。
实施例30:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物30)的合成
Figure BDA0002505803800000233
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),10.83(s,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,2H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.22–8.13(m,2H),7.99–7.86(m,3H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.41(t,J＝8.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.3Hz,1H),6.71(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),1.95–1.86(m,1H),0.71(d,J＝6.1Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):577.2[M+H]+,599.2[M+Na]+.
实施例31:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物31)的合成
Figure BDA0002505803800000241
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),10.89(s,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.13(dd,J＝13.0,1.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,2H),7.82–7.71(m,2H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.57–7.38(m,3H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),6.76(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),2.11–1.89(m,1H),0.78(d,J＝5.9Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):527.2[M+H]+,549.1[M+Na]+.
实施例32:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物32)的合成
Figure BDA0002505803800000242
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.89(s,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,2H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.14(dd,J＝13.0,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.41(t,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),6.75(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),3.90(s,3H),2.02–1.96(m,1H),0.78(d,J＝4.9Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):539.2[M+H]+,561.1[M+Na]+.
实施例33:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物33)的合成
Figure BDA0002505803800000243
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.89(s,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,3H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.51–7.36(m,3H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),6.75(dd,J＝5.5,1.9Hz,1H),2.45(s,3H),1.98(m,1H),0.78(d,J＝4.9Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):523.2[M+H]+,545.1[M+Na]+.
实施例34:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物34)的合成
Figure BDA0002505803800000251
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.81(s,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),8.05(dd,J＝13.0,2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝23.5,5.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.69–7.53(m,3H),7.35(t,J＝9.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),1.99–1.79(m,1H),0.70(d,J＝5.7Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):577.1M+H]+,599.1[M+Na]+.
实施例35:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2,6-二氯-5-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物35)的合成
Figure BDA0002505803800000252
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),10.82(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),8.09–7.99(m,1H),7.93–7.68(m,4H),7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.36(t,J＝9.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),6.69(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),1.98–1.80(m,1H),0.70(d,J＝5.8Hz,4H).
实施例36:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物36)的合成
Figure BDA0002505803800000253
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.81(s,1H),9.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(d,J＝4.6Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(m,1H),7.90–7.78(m,2H),7.66–7.57(m,2H),7.35(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(m,1H),1.96–1.86(m,1H),0.70(d,J＝6.0Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):510.1[M+H]+.
实施例37:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物37)的合成
Figure BDA0002505803800000254
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.82(s,1H),8.63(d,J＝3.3Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.29–8.03(m,4H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.36(dd,J＝11.2,6.7Hz,2H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),1.90(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),0.70(d,J＝5.5Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):515.1[M+H]+,537.1[M+Na]+.
实施例38:N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物38)的合成
Figure BDA0002505803800000261
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.88(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),8.24(d,J＝5.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),2.06–1.98(m,1H),0.81(d,J＝5.8Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):509.2[M+H]+,531.2[M+Na]+.
实施例39:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物39)的合成
Figure BDA0002505803800000262
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),10.51(s,1H),8.40(s,1H),8.24(d,J＝5.7Hz,2H),8.16–8.03(m,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.43–7.32(m,3H),7.03(s,1H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H),1.98(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):501.1[M+H]+,523.1[M+Na]+.
实施例40:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物40)的合成
Figure BDA0002505803800000263
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),10.58(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),8.14(dd,J＝13.0,2.2Hz,1H),8.01–7.84(m,2H),7.81–7.63(m,3H),7.59–7.36(m,3H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),6.72(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.05(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):501.1[M+H]+,523.1[M+Na]+.
实施例41:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物41)的合成
Figure BDA0002505803800000271
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.51(s,1H),9.27(s,1H),8.76(d,J＝3.8Hz,1H),8.54(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.17–8.03(m,2H),7.90–7.79(m,2H),7.62(br,2H),7.36(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),1.98(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):484.2[M+H]+,506.1[M+Na]+.
实施例42:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物42)的合成
Figure BDA0002505803800000272
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.54(s,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.23–8.18(m,3H),8.07(d,J＝8.9Hz,2H),7.79(s,1H),7.72–7.62(m,4H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.68(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.05(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):465.2[M+H]+,487.2[M+Na]+.
实施例43:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物43)的合成
Figure BDA0002505803800000273
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.57(s,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.37–8.30(m,2H),8.22(d,J＝5.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(s,1H),7.72(s,1H),7.52(t,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),2.09(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):505.2[M+Na]+.
实施例44:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物44)的合成
Figure BDA0002505803800000274
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.54(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,2H),7.92(dd,J＝10.4,4.2Hz,1H),7.81–7.64(m,3H),7.56–7.43(m,2H),7.23(d,J＝8.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.9Hz,2H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),6.68(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),2.05(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):505.2[M+Na]+.
实施例45:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物45)的合成
Figure BDA0002505803800000281
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.54(s,1H),9.35(s,1H),8.83(s,1H),8.61(d,J＝7.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.90(s,1H),7.69(s,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(s,1H),6.68(s,1H),2.05(s,3H),MS(ESI)m/z(％):466.2[M+H]+,588.2[M+Na]+.
实施例46:N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物46)的合成
Figure BDA0002505803800000282
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.58(s,1H),8.75(d,J＝2.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.33(s,1H),8.23(t,J＝5.0Hz,2H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(s,1H),7.48(d,J＝3.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(s,1H),6.72(d,J＝3.8Hz,1H),2.10(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):471.1[M+H]+,493.1[M+Na]+.
实施例47体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明物通式(I)的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的部分化合进行了体外抑制人胃癌细胞MKN-45、人肺癌细胞H460、人肺腺癌A549、人结肠癌细胞HT-29和人白血病细胞K562活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲
Figure BDA0002505803800000293
充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
部分化合物的抑制人胃癌细胞MKN-45和人肺癌细胞H460活性结果见表一。部分化合物的抑制人肺腺癌A549、人结肠癌细胞HT-29和人白血病细胞K562活性结果表二。
表一
Figure BDA0002505803800000291
表二
Figure BDA0002505803800000292
Figure BDA0002505803800000301
实施例48 c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,PH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v)温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。
抑制c-Met激酶活性结果表明在药物浓度为500nM时，实施例18对c-Met激酶的抑制率为96.17％，实施例19对c-Met激酶的抑制率为92.54％。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(I)的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物具有良好的体外抗肿瘤活性。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构式如通式(I)所示：
Figure FDA0002505803790000011
其中：
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
Ar选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R1所取代；
R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
A选自
Figure FDA0002505803790000012
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基，C3-C7环烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6选自C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R4选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
R5选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；
Ar选自C6-C10元芳基、C6-C10元芳烷基，C5-C10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基。
A选自
Figure FDA0002505803790000013
R2和R3相同或不同，分别独立地选C1-C10烷基；
或R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6选自C1-C6烷基；
R4选自C1-C6烷基、C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
R5选自C1-C10烷基。
3.根据权利要求2所述的一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟；
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基和吲哚基，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
A选自
Figure FDA0002505803790000021
R2和R3与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R4选自甲基、乙基、正丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基；
R5选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
4.根据权利要求1所述的新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物：
化合物1：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物2：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物3：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物4：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物5：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物6：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(3,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物7：N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-7-(2,6-二氯-5-氟苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-甲酰胺；
化合物8：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物9：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物10：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物11：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物12：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物13：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物14：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物15：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物16：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物17：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物18：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物19：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物20：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物21：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物22：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物23：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物24：N-(3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基)-7-(3,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物25：N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物26：N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基]-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物27：N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物28：N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物29：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物30：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物31：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物32：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物33：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物34：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2,4-二氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物35：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2,6-二氯-5-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物36：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物37：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物38：N-{4-[2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物39：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物40：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物41：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]-3-氟苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物42：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物43：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物44：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物45：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺；
化合物46：N-{4-[2-(乙酰胺基)吡啶-4-氧基]苯基}-7-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺。
5.一种药用组合物，包含权利要求1-4中任何一种新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐，作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4任一项新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-Met激酶异常高表达所引起的疾病药物中的应用。
7.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
8.权利要求1-4中任何一项新型取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
9.权利要求1-4中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防胃癌、肺癌、结肠癌和白血病药物中的应用。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012118632A1 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use
WO2013177367A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
CN103965107A (zh) * 2013-02-06 2014-08-06 沈阳药科大学 2-芳基取代喹啉类化合物及其用途
CN104119317A (zh) * 2014-07-25 2014-10-29 沈阳药科大学 含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN104926789A (zh) * 2015-05-20 2015-09-23 沈阳药科大学 含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用
CN107474039A (zh) * 2016-06-08 2017-12-15 沈阳药科大学 含三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用
CN108530426A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 沈阳药科大学 含喹喔啉酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012118632A1 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use
WO2013177367A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
CN103965107A (zh) * 2013-02-06 2014-08-06 沈阳药科大学 2-芳基取代喹啉类化合物及其用途
CN104119317A (zh) * 2014-07-25 2014-10-29 沈阳药科大学 含1,2,3-三氮唑的喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN104926789A (zh) * 2015-05-20 2015-09-23 沈阳药科大学 含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用
CN107474039A (zh) * 2016-06-08 2017-12-15 沈阳药科大学 含三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用
CN108530426A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 沈阳药科大学 含喹喔啉酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
郝雪晨等: "《含吡唑并[1,5-a]嘧啶结构的4-苯氧基喹啉类c-Met激酶抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究》", 15 July 2020, CNKI硕士学位论文 *

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