CN102020621A - 一种治疗血栓性心脑血管疾病药物的化学全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗血栓性心脑血管疾病药物的化学全合成方法，所述化合物的化学结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗血栓性心脑血管疾病药物“3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃”的化学全合成方法。
背景技术
血栓形成是缺血性心脑血管疾病发病的重要病理基础，血栓的形成是复杂的生理、病理过程，其中凝血因子、抗凝因子、纤溶系统以及血液流变学改变等都起重要作用。凝血酶Thrombin(EC 3.4.21.5)是一种多功能丝氨酸蛋白水解酶，是血栓形成的关键因素，在心脑血管疾病的病变过程中发挥着关键作用，影响血凝过程中的级联反应、纤维蛋白沉积和血小板活化等。凝血酶抑制剂能阻断凝血酶及其受体以血栓形成为基础的病变过程，因此，寻找其高效特异性的小分子抑制剂，可为预防和治疗血栓性心血管疾病提供新途径。通过对五百余种海洋天然产物活性筛选，发现海洋红藻中的新型溴酚化合物3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃，不仅结构新颖，而且对人源凝血酶Thrombin表现出强烈的抑制活性(IC50＝6.87nM)，实验证明该化合物是一种针对病因靶点Thrombin并能有效防治血栓性心脑血管疾病的化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗血栓性心脑血管疾病药物“3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃”的化学全合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
(1)治疗血栓性心脑血管疾病药物“3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃”化学全合成反应过程
(a)溴素与化合物1摩尔比为1∶1～1.1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1.5∶1，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温；(c)80％水合肼，碳酸钾，二甘醇，110～130℃；(d)高锰酸钾与化合物3摩尔比为1∶1～2∶1，碳酸氢钠，60～80℃；(e)溴素与化合物5摩尔比为1.5∶1～3.5∶1，氢氧化钠，冰水浴；(f)化合物4∶化合物6摩尔比为1∶1，三氟乙酸酐，85％磷酸，0℃～室温；(g)N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为2.1∶1～2.5∶1，催化剂，四氯化碳，回流；(h)碳酸钠，1，4-二氧六环与水体积比为1∶1，90～100℃；(i)硼氢化钠与化合物9摩尔比为0.5∶1～2∶1，乙醇，室温；(j)三溴化硼与化合物10摩尔比为6∶1～8∶1，二氯甲烷，0℃～室温
(2)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量体积比为1∶5～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1～1.1∶1，1～2小时加完，室温下搅拌30～50min，然后在0℃下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶ 2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
该化合物理化性质如下：白色晶体，熔点160～162℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.64(d，J＝1.65Hz，1H)，7.36(d，J＝1.65Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ189.5(CHO)，148.9，147.7，130.1，130.0，108.2，108.1，56.6(CH3)。
(3)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将碘甲烷溶于N，N-二甲基甲酰胺中滴加到(2)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中(碳酸钾与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1.5∶1，5-溴香草醛与N，N-二甲基甲酰胺质量体积比为1∶5～1∶10)，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1.5∶1，持续搅拌24小时后，反应用水淬灭，然后用氯仿萃取3次后，有机相合并后用蒸馏水洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点62～64℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ9.84(s，1H)，7.65(s，J＝1.5Hz，1H)，7.38(s，J＝1.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ189.7(CHO)，154.2，151.8，133.1，128.7，117.9，110.2，60.8(CH3)，56.2(CH3)。
(4)5-溴-3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下，向(3)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液(5-溴藜芦醛与二甘醇的质量体积比为1∶6～1∶10)中，加入质量浓度80％的水合肼，5-溴藜芦醛与水合肼质量体积比为2∶1～2.5∶1，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入碳酸钾(碳酸钾与5-溴藜芦醛的质量比为0.4∶1～1∶1)，升温至110～130℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入水，用氯仿萃取3次，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤2次，再用水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；
该化合物理化性质如下：无色液体，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.65(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ153.3，144.1，135.1，124.8，117.1，112.5，60.4(CH3)，55.9(CH3)，21.0(CH3)。
(5)5-溴藜芦酸的化学合成及结构鉴定
向水中加入5-溴藜芦醛和碳酸氢钠(5-溴藜芦醛与蒸馏水的质量体积比为1∶8～1∶12)，升温至60～80℃，向此反应液中分批加入高锰酸钾(5-溴藜芦醛与高锰酸钾的摩尔比为1∶1～1∶2，高锰酸钾与碳酸氢钠的摩尔比为2∶1)，TLC检测，原料点消失后，加入少量甲醇至反应液紫色消失，反应液温度降至室温后过滤，滤饼用水洗涤2次。搅拌条件下，向滤液滴加 36％的浓盐酸至溶液的pH＝2～3，析出白色沉淀，过滤，白色固体用水洗涤2次后60℃下烘干，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦酸；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点194～196℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，3.97(s，6H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.4(COOH)，153.3，151.1，127.4，125.6，117.5，113.0，60.8(CH3)，56.2(CH3)。
(6)5，6-二溴藜芦酸的化学合成及结构鉴定
将化合物5-溴藜芦酸溶于1％～3％的氢氧化钠溶液中，冰水浴条件下，向此溶液滴加溴素，5-溴藜芦酸与溴素的摩尔比＝1∶1.5～1∶3.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液滴加36％的浓盐酸至溶液的pH＝2～3，析出白色沉淀，过滤，白色固体用水洗涤2次后60℃下烘干，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦酸；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点184～186℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.53(s，1H)，3.94(s，6H)；核磁共振碳谱：13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ170.2(COOH)，151.9，150.8，127.7，124.3，116.5，114.5，60.7(CH3)，56.3(CH3)。
(7)(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone的化学合成及结构鉴定
将化合物5，6-二溴藜芦酸溶于三氟乙酸酐中(5，6-二溴藜芦酸与三氟乙酸酐的质量体积比＝1∶3～1∶6)，冰水浴条件下，滴加85％的磷酸溶液(5，6-二溴藜芦酸与85％磷酸溶液的质量体积比＝4∶1～2∶1)，搅拌30～50min后，再向此溶液中滴加化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯(5，6-二溴藜芦酸∶5-溴-3，4-二甲氧基甲苯摩尔比＝1∶1)，冰水浴下反应1小时后，室温下继续反应至经TLC检测，原料消失。反应液倒入冰水中，氯仿萃取3次，合并有机相，有机相用质量浓度5％碳酸钠溶液洗涤，再水洗至中性，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用无水乙醇重结晶，得白色固体，经波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点86～88℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.17(s，1H)，6.75(s，1H)，3.93(s，6H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，2.23(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ194.5(CO)，154.1，152.1，150.7，144.5，135.8，133.9，132.9，124.4，116.3，115.6，115.0，113.8，60.7，60.6，56.4，56.1，20.2。
(8)(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone的化学合成及结构鉴定
偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰、N-溴代丁二酰亚胺和化合物(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone(质量浓度5～10％)的四氯化碳溶液回流反应。偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰与化合物(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3- dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone质量比为1∶100～1∶300，N-溴代丁二酰亚胺与化合物(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone摩尔比为2.1∶1～2.5∶1，TLC检测反应原料消失后，停止回流，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱液进行洗脱，得到白色固体，经波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点166～169℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.58(s，1H)，7.07(s，1H)，6.66(s，1H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.78(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ192.8(CO)，155.1，152.0，151.2，147.6，137.4，135.2，129.2，124.7，116.8，115.1，114.4，113.5，60.8，60.8，56.4，56.3，36.7。
(9)3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde的化学合成及结构鉴定
将化合物(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone和碳酸钠((2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone∶碳酸钠质量比＝1∶1～1∶2)加入到1，4-二氧六环和水的混合液中((2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone与此混合液的质量体积比为1∶10～1∶30)，1，4-二氧六环和水体积比为1∶1，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入等体积的水，氯仿萃取3次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点112～113℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.75(s，1H)，7.46(s，1H)，7.33(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ192.0(CO)，188.5(CHO)，154.0，152.0，151.2，150.9，136.8，134.5，131.8，124.2，116.6，116.3，115.4，112.9，60.8，60.6，56.3，56.3。
(10)(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的化学合成及结构鉴定
室温下，将硼氢化钠分批加入到3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde(质量体积比为1∶10～1∶20)的乙醇溶液中，硼氢化钠与3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde摩尔比为0.5∶1～2∶1，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性(pH＝4～6)，加入水，氯仿萃取3次，合并有机相，有机相用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3- dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点180～181℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.93(s，1H)，6.81(s，1H)，6.62(d，1H，J＝5.6Hz)，4.62(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝5.3Hz)，4.39(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝7.9Hz)，3.91(s，3H)，3.88(d，1H，J＝5.6Hz)，3.85(s，6H)，3.70(s，3H)，3.19(dd，1H，J＝7.9，5.3Hz)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ152.7，152.3，147.5，146.1，138.2，137.0，130.7，122.5，121.9，116.9，114.5，112.6，77.0，64.8，60.6，60.5，56.3，56.1。
(11)3-(2，3-Dibromo-4，5-dihydroxyphenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroisobenzofuran的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷溶液中(与二氯甲烷的质量体积比＝1∶10～1∶20)，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，再于室温下反应18～24小时，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱分离，采用体积比氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱液进行洗脱，得灰白色固体。经过波谱分析，确证该化合物为目标化合物3-(2，3-Dibromo-4，5-dihydroxyphenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroisobenzofuran，中文名称为3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃。
该化合物理化性质如下：灰白色固体，熔点182～184℃；核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CD3COCD3)：δ6.92(s，1H)，6.44(s，1H)，6.37(s，1H)，5.05(d，1H，J＝11.8Hz)，4.94(d，1H，J＝11.8Hz)，；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CD3COCD3)：δ147.5(C)，146.0(C)，145.7(C)，143.8(C)，133.3(C)，132.9(C)，132.6(C)，117.1(C)，115.5(CH)，113.8(C)，108.0(CH)，105.2(C)，88.0(CH)，73.5(CH2)。
2、人源凝血酶(Thrombin)抑制活性的测定
将待测的样品加入到内含冻干人凝血酶国家标准品的酶反应体系中进行孵育，加入特异性的底物Ac-FVR-AMC，室温下使用微孔板检测器Envision，动态检测RFU(relative fluorescence unit，相对荧光强度单位)的变化，计算药物对thrombin的抑制率和IC50值，Argatroban作为阳性对照物。
本发明具有如下优点：
本发明涉及一种治疗血栓性心脑血管疾病药物“3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃”的化学全合成方法，选择便宜易得的起始原料，降低反应成本，实现了目标化合物高收率、低成本的合成，且工艺操作简单，具有良好的产业化生产前景。
具体实施方式
实施例1
(1)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
0℃时，向50ml溶有7.6克(0.05mol)香草醛的甲醇中，滴加2.8mlBr2，2小时加完，室温下搅拌1小时，然后在0℃下向其中滴加25ml水(有沉淀析出)，20min加完，继续搅拌15min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色晶体10.7g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛。
(2)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将1.7ml碘甲烷溶于8ml N，N-二甲基甲酰胺中，滴加到4.26g反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和3.84g碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的悬浊液中，持续搅拌24小时后，反应用60ml水淬灭，然后用氯仿萃取3次(每次100ml)后，有机相合并后用水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到无色固体4.2g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛。
(3)5-溴-3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下，向29.4g反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇(200ml)溶液中，加入13ml质量浓度80％的水合肼，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入12g碳酸钾，快速升温至120℃，搅拌2小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入200ml蒸馏水，用氯仿萃取3次(每次200ml)，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤2次(每次200ml)，再用水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物24g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯。
(4)5-溴藜芦酸的化学合成及结构鉴定
向250ml水中加入反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛24.5g和碳酸氢钠5.5g，升温至70℃，向此反应液中分批加入20.6g高锰酸钾，TLC检测，原料点消失后，加入少量甲醇至反应液紫色消失，反应液温度降至室温后过滤，滤饼用水洗涤2次(每次50ml)。搅拌条件下，向滤液滴加36％的浓盐酸至溶液的pH＝2～3，析出白色沉淀，过滤，白色固体用水洗涤2次(每次100ml)，60℃下烘干得白色固体23g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦酸。
(5)5，6-二溴藜芦酸的化学合成及结构鉴定
将反应(4)中制备化合物5-溴藜芦酸10g溶于质量浓度为2％的250ml氢氧化钠溶液中，冰水浴条件下，向此溶液滴加3.7ml溴素，TLC检测，原料点消失后，向反应液滴加36％的浓盐酸至溶液的pH＝2～3，析出白色沉淀，过滤，白色固体用水洗涤2次(每次50ml)，60℃下烘干得白色固体11.5g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦酸。
(6)(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone的化学合成及结构鉴定
将2.4g化合物5，6-二溴藜芦酸溶于12ml三氟乙酸酐中，冰水浴条件下， 滴加0.8ml的85％磷酸溶液，搅拌30min后，再向此溶液中滴加1.63g化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯，冰水浴下反应1小时后，室温下继续反应至经TLC检测，原料消失。反应液倒入50ml冰水中，氯仿萃取3次(每次60ml)，合并有机相，有机相用5％碳酸钠溶液洗涤2次(每次100ml)，有机相再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用无水乙醇重结晶，得白色固体3.2g，经波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone。
(7)(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone的化学合成及结构鉴定
43mg偶氮二异丁腈、3.45g N-溴代丁二酰亚胺和4.29g化合物(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone一同加入到50ml四氯化碳溶液中，回流反应。TLC检测反应原料消失后，停止回流，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱液进行洗脱，得到白色固体1.95g，经波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone。
(8)3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde的化学合成及结构鉴定
将1.371g化合物(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone和2g碳酸钠加入到20ml1，4-二氧六环和20ml水的混合液中，95℃下回流反应，TLC检测，原料点消失后，向混合液中加入40ml水，氯仿萃取3次(每次60ml)，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得白色固体895mg，经过波谱分析，确证该化合物为3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde。
(9)(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的化学合成及结构鉴定
室温下，将0.16g硼氢化钠分批加入到2.41g化合物3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde的乙醇(30ml)溶液中，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液PH＝4～6，加入水20ml，氯仿萃取3次(每次50ml)，合并有机相，有机相用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体2.3g，经过波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol。
(10)3-(2，3-Dibromo-4，5-dihydroxyphenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroisobenzofuran的化学合成及结构鉴定
0℃下，向1.014g化合物(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的15ml二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液14ml，滴加完后，再于室温下反应24小时，加入40ml冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱分离，采用体积比氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱液进行洗脱，得灰白色固体649mg。经过波谱分析，确证该化合物为目标化合物3-(2，3-Dibromo-4，5-dihydroxyphenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroisobenzofuran，中文名称为3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃。
实施例2人源凝血酶(Thrombin)抑制活性的测定
在实验中，将待测的样品加入到内含有5.4μg/mL的冻干人凝血酶国家标准品的体系中孵育10分钟后加入特异性的底物Ac-FVR-AMC(5μM)，使用微孔板检测器Envision，在室温下，动态检测10分钟内RFU(relativefluorescence unit，相对荧光强度单位)的变化，反应开始阶段呈线性的酶动力学曲线的斜率即为酶反应初速度(RFU/sec)。将已知的thrombin抑制剂，Argatroban作为阳性对照物。
依据公式1计算样品对酶活性的抑制率(％Inhibition)，
其中vSample表示加药组的初速度，vDMSO表示DMSO组(即不加药组)的初速度。IC50值(酶活性被抑制50％时药物的浓度)是抑制率(％Inhibition)对样品浓度的对数值X通过公式2进行非线性拟和计算得到的。其中h代表Hill系数。实验结果见表1。
表1 人源凝血酶(Thrombin)抑制率
| 样品编号 | IC50(nM) | Std.Error(nM) |
| 合成产物 | 7.32 | 0.12 |
| 天然产物 | 6.87 | 0.06 |
| Argatroban | 2.73 | 0.04 |
实验结果表明：合成化合物表现出与天然产物类似的凝血酶抑制活性，在血栓性心脑血管疾病方面具有治疗作用。
Claims (2)
1.一种治疗血栓性心脑血管疾病药物的化学全合成方法，化合物的化学结构式如下：
化学名称中文为：3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃；英文为：3-(2，3-Dibromo-4，5-dihydroxyphenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroisobenzofuran；其特征在于：所述的化合物合成路线为：
(a)溴素与化合物1摩尔比为1∶1～1.1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1～1.5∶1，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，室温；(c)80％水合肼，碳酸钾，二甘醇，110～130℃；(d)高锰酸钾与化合物3摩尔比为1∶1～2∶1，碳酸氢钠，60～80℃；(e)溴素与化合物5摩尔比为1.5∶1～3.5∶1，氢氧化钠，冰水浴；(f)化合物4∶化合物6摩尔比为1∶1，三氟乙酸酐，85％磷酸，0℃～室温；(g)N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为2.1∶1～2.5∶1，催化剂，四氯化碳，回流；(h)碳酸钠，1，4-二氧六环与水体积比为1∶1，90～100℃；(i)硼氢化钠与化合物9摩尔比为0.5∶1～2∶1，乙醇，室温；(j)三溴化硼与化合物10摩尔比为6∶1～8∶1，二氯甲烷，0℃～室温。
2.按照权利要求1所述化学合成方法，其特征在于：所述化合物具体制备过程如下，
(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量体积比为1∶5～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1～1.1∶1，1～2小时加完，室温下搅拌30～50min，然后在0℃下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
(2)室温下，将碘甲烷溶于N，N-二甲基甲酰胺中滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中，碳酸钾与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1.5∶1，5-溴香草醛与N，N-二甲基甲酰胺质量体积比(g/ml)为1∶5～1∶10，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1.5∶1，持续搅拌24小时后，反应用水淬灭，然后用氯仿萃取3次后，有机相合并后用蒸馏水洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
(3)室温搅拌下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中，5-溴藜芦醛与二甘醇的质量体积比(g/ml)为1∶6～1∶10，加入质量浓度80％的水合肼，5-溴藜芦醛与水合肼质量体积比(g/ml)为2∶1～2.5∶1，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入碳酸钾，碳酸钾与5-溴藜芦醛的质量比为0.4∶1～1∶1，升温至110～130℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入水，用氯仿萃取3次，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤2次，再用水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；
(4)向水中加入5-溴藜芦醛和碳酸氢钠，5-溴藜芦醛与蒸馏水的质量体积比(g/ml)为1∶8～1∶12，升温至60～80℃，向此反应液中分批加入高锰酸钾，5-溴藜芦醛与高锰酸钾的摩尔比为1∶1～1∶2，高锰酸钾与碳酸氢钠的摩尔比为2∶1，TLC检测，原料点消失后，加入少量甲醇至反应液紫色消失，反应液温度降至室温后过滤，滤饼用水洗涤2次；搅拌条件下，向滤液滴加36％的浓盐酸至溶液的pH＝2～3，析出白色沉淀，过滤，白色固体用水洗涤2次后60℃下烘干，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦酸；
(5)将化合物5-溴藜芦酸溶于质量浓度1～3％的氢氧化钠溶液中，冰水浴条件下，向此溶液滴加溴素，5-溴藜芦酸与溴素的摩尔比＝1∶1.5～1∶3.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液滴加质量浓度36％的浓盐酸至溶液的pH＝2～3，析出白色沉淀，过滤，白色固体用水洗涤2次后60℃下烘干，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦酸；
(6)将化合物5，6-二溴藜芦酸溶于三氟乙酸酐中，5，6-二溴藜芦酸与三氟乙酸酐的质量体积比(g/ml)＝1∶3～1∶6，冰水浴条件下，滴加质量浓度85％的磷酸溶液，5，6-二溴藜芦酸与85％磷酸溶液的质量体积比(g/ml)＝4∶1～2∶1，搅拌30～50min后，再向此溶液中滴加化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯，5，6-二溴藜芦酸∶5-溴-3，4-二甲氧基甲苯摩尔比＝1∶1，冰水浴下反应1小时后，室温下继续反应至经TLC检测，原料点消失；反应液倒入冰水中，氯仿萃取3次，合并有机相，有机相用质量浓度5％碳酸钠溶液洗涤，再水洗至中性，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用无水乙醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone。
(7)将偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰、N-溴代丁二酰亚胺和化合物(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone(质量浓度5～10％)的四氯化碳溶液回流反应；偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰与化合物(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone质量比为1∶100～1∶300，N-溴代丁二酰亚胺与化合物(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone摩尔比为2.1∶1～2.5∶1，TLC检测反应原料消失后，停止回流，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1的洗脱液进行洗脱，得到白色固体，经波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone。
(8)将化合物(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone、碳酸钠加入到1，4-二氧六环和水的混合液中，(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone与此混合液的质量体积比为1∶10～1∶30，(2-bromo-6-(dibromomethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanone∶碳酸钠质量比＝1∶1～1∶2，1，4-二氧六环和水体积比为1∶1，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入等体积的水，氯仿萃取3次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde。(9)室温下，将硼氢化钠分批加入到质量体积比(g/ml)为1∶10～1∶20的3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde的乙醇溶液中，硼氢化钠与3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzoyl)-4，5-dimethoxybenzaldehyde摩尔比为0.5∶1～2∶1，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性pH＝4～6，向反应液中加入等体积的水，氯仿萃取3次，合并有机相，有机相用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol。(10)0℃下，向质量体积比(g/ml)为1∶10～1∶20的化合物(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物(2-bromo-6-(hydroxymethyl)-3，4-dimethoxyphenyl)(2，3-dibromo-4，5-dimethoxyphenyl)methanol摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，再于室温下反应18～24小时，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱分离，采用体积比氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱液进行洗脱，得灰白色固体；经过波谱分析，确证该化合物为目标化合物3-(2，3-Dibromo-4，5-dihydroxyphenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroisobenzofuran，中文名称为3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯基)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101283998A (zh) * | 2007-04-13 | 2008-10-15 | 中国科学院海洋研究所 | 溴酚类化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN101283997A (zh) * | 2007-04-13 | 2008-10-15 | 中国科学院海洋研究所 | 溴酚化合物在制备治疗血栓性心脑血管疾病药物中的应用 |
| CN101342159A (zh) * | 2007-07-13 | 2009-01-14 | 中国科学院海洋研究所 | 溴酚化合物在制备治疗2型糖尿病或肥胖症药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Chinese Journal of Oceanology and Limnology》 20091231 史大永等 The antitumor effect of bromophenol derivatives in vitro and Leathesia nana extract in vivo 277-282 1-2 第27卷, 第2期 * |
| 《Journal of Natural Products》 20041231 Xiuli Xu et al. Dibenzyl Bromophenols with Diverse Dimerization Patterns from the Brown Alga Leathesia nana 1661-1666 1-2 第67卷, 第10期 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103483300A (zh) * | 2013-09-25 | 2014-01-01 | 东南大学 | 一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法 |
| CN103483300B (zh) * | 2013-09-25 | 2015-05-06 | 东南大学 | 一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法 |
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