KR19980026988A - O-카바모일-페닐알라니놀 화합물과 이의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법 - Google Patents

O-카바모일-페닐알라니놀 화합물과 이의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중추신경계 질병 치료에 유용한 다음의 화학식 V로 표시되는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 V]
상기 식에서, Ph는 다음과 같이 표시되는 페닐기이며,
R은 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며,
R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있으나, R, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외된다.
또한, 본 발명은 다음의 화학식 (IX)로 표시되는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 IX]
상기 식에서, Ph, R1및 R2는 상기한 바와 같다.

Description

O-카바모일-페닐알라니놀 화합물과 이의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
본 발명은 중추신경계 질병의 치료에 유용한 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 본 발명은 O-카바모일 페닐알라니놀 화합물 라세미체 또는 이의 광학이성질체 및 이의 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다.
중추신경계 (Central Nervous System, CNS) 질병의 치료에 유용한 치료학적 의약중 중요한 분류의 하나인 페닐에틸아민 유도체는 비만, 발작, 최소 뇌기능장애 및 경우울증의 치료에 주로 사용되고 있다.
유기 카바메이트는 여러 가지 CNS 질병을 치료하는데 효과적으로 사용되고 있는데, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc., 73, 5779 (1951)에 2-메틸-2-프로필-1,3-프로판디올 디카바메이트 화합물이 기재되어 있으며, 이의 약제학적 활성은 J. Pharmacol. Exp. Ther., 104, 229 (1952)에서 입증되었다.
또한, 선행 기술에 CNS 질병의 치료제에서 여러 가지 카바메이트 화합물이 제안되었는데, 예를 들면, 미국 특허 제 2,884,444호와 제 2,937,119호에는 각각 2-페닐-1,3-프로판디올 디카바메이트 및 이소프로필메프로바메이트와 같은 카바메이트가 기술되어 있으며, 이러한 화합물은 특히 간질치료제 및 근육 이완제와 같은 CNS 질병 치료제로서 매우 유용하다고 알려져 있다. CNS 질병에 대한 카바메이트 치료제에 관한 연구 및 개발은 계속적으로 활발히 진행되고 있다.
약제학적으로 유용한 화합물에 대한 최근의 개발은 아미노산 또는 그 유도체에 기초하는데, 이는 생체내에서 발견되는 많은 화합물이 아미노산 또는 그의 유도체로부터 유도된다는 사실에 기인한 것이다. 또한, 대부분의 경우 약제학적으로 유용한 화합물의 약효는 효소나 리셉터에 결합된 후에 효소나 리셉터의 조절 메카니즘을 작동시킴으로써 나타난다.
본 발명자들의 지속적인 연구 결과로서 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물이 CNS 질병, 특히 우울증과 불안증의 치료에 약제학적으로 유용하다는 것을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 다음의 화학식 V로 표시되는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 V]
상기 식에서, Ph는 다음과 같이 표시되는 페닐기이며,
R은 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자소 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며,
R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있으나, R, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외된다.
또한, 본 발명은 다음의 화학식 IX로 표시되는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다(D는 화학식 IX에서 키랄 센터에서의 R-형태로서 일컬어질 수 있음).
[화학식 IX]
상기 식에서, Ph는 다음과 같이 표시되는 페닐기이며,
R은 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자소 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며,
R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있으나, R, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외된다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 V로 표시되는 O-카바모일-페닐알라니놀과 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 손쉽게 입수가능한 다음의 화학식 II로 표시되는 출발물질로부터 출발하여 다음의 단계에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 II]
상기 화학식 (II)에서 Ph는 상기한 바와 같다.
최종 화합물 (V와 IX)의 입체학적 구조는 출발물질 (II)의 입체화학 구조에 따라 좌우되는데, D-광학이성질체의 출발물질(II)은 단지 D-광학이성질체의 최종화합물(IX)만을 생성하게 됨을 주의하여야 한다. 따라서 최종 화합물(IX)의 제조 방법은 다음에 기재하게 되는 최종화합물(V)의 제조방법과 동일하되, 출발물질만을 D-광학이성질체로 대체하여 제조한다.
상기 화학식 (V)로 표시되는 신규한 화합물의 제조를 위한 첫번째 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
우선, 상기 화학식 (II)로 표시되는 페닐알라니놀을 염기성 수용액에서 벤질클로로포메이트와 반응시켜 다음의 화학식 (III)으로 표시되는 N-벤질옥시카보닐-페닐알라니놀을 제조한다:
[화학식 II]
상기 식 (III)에서 Cbz은 벤질옥시카보닐기를 나타낸다.
상기 화학식 (III)으로 표시되는 N-벤질옥시카보닐-페닐알라니놀을 다음의 화학식 (IV)으로 표시되는 아민 염기의 존재하에서 포스겐 (또는 1,1'-카보닐디이미다졸)으로 카바모일화 시켜 다음의 화학식 (IV)으로 표시되는 O-카바모일-N-벤질옥시카보닐-페닐알라니놀을 제조한다:
[화학식 VI]
[화학식 IV]
상기 식 VI과 IV에서 R1과 R2는 상기한 바와 같다.
상기 화학식 (IV)로 표시되는 O-카바모일-N-벤질옥시카보닐-페닐알라니놀을 촉매 존재하에서 가수소 분해반응을 통해 벤질옥시카보닐기를 제거하여 상기 화학식 (V)으로 표시되는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물을 제조한다.
상기 화학식 (V)로 표시되는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물을 에테르 용액내에서 무수산으로 처리하여 더이상의 정제없이 다음의 화학식 (I)로 표시되는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조한다:
[화학식 I]
상기 식 I에서 R1과 R2는 상기한 바와 같고, HX는 분자내 염기성 질소 원자와 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 상기 공정을 요약하면 다음의 반응식 I과 같다.
[반응식 I]
상기 반응식 I에서 나타내어진 바와 같이, 페닐알라니놀 (II)은 염기성 수용액내에서 벤질클로로포메이트와 반응하여 N-벤질옥시카보닐-페닐알라니놀 (III)이 제조되고, 이는 아민염기의 존재하에서 포스겐으로 카바모일화된다. 카바모일화된 중간체의 암모놀리시스(ammonolysis)가 수행되는데, 이때 일반식 VI로 표시되는 아민이 사용되어 O-카바모일-N-벤질옥시카보닐-페닐알라니놀 (IV)이 단시간내에 고수율로 얻어지게 된다. O-카바모일-N-벤질옥시카보닐-페닐알라니놀 (IV)로부터 가수소 분해반응(hydrogenolysis)에 의해, 촉매존재하에서 질소보호기인 벤질옥시 카보닐기가 제저되어, O-카바모일-페닐알라니놀 (V)이 제조되고, 이를 에테르 용액내에서 무수산 (HX)으로 처리하여 더 이상의 정제없이도 O-카바모일-페닐알라니놀의 염 (I)을 제조하게 된다. 반응식 I에서 HX는 분자내 염기성 질소원자와 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하기에 적당한 산을 나타낸다.
상기 반응식 I에 기술된 반응조건을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다. 제 1단계에서, 출발물질 (II)의 농도는 약 0.1 - 3.0 몰이고 벤질 클로로포메이트는 약 1 - 2 당량으로 사용된다. 염기성 수용액의 pH는 약 7 - 14이고, 이러한 전환반응은 약 -10 - 70℃의 온도 범위에서 이루어진다.
상기 화합물 (III)에서 상기 화합물(IV)로의 전환반응을 위하여 약 1 - 2 몰 당량의 순수 포스겐 또는 톨루엔내의 포스겐 용액이 사용된다. 염화메틸렌과 같은 할로겐화 알칸, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 이들의 혼합물이 용매로써 사용될 수 있다. 산 유리기와 같은 염기의 사용도 가능하다. 일반적으로 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리이소프로필아민, DBU(1,6-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), DBN(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene), 안티피린 및 디메틸페닐아민과 같은 3차 아민이 상기 용도로 사용될 수 있다. 반응에 사용되는 아민은 순수한 형태, 또는 물이나, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올과 같은 저급 알킬 알콜내의 용액 상태로 사용될 수 있다. 상기 전환반응은 약 -30 - 60℃의 온도에서 이루어진다.
상기 화합물 (IV)로부터 상기 화합물 (V)로의 수소화를 위해 THF와 같은 에테르성 용매, 메탄올과 같은 알콜성 용매, 물, 톨푸엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 방향족 용매, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 또는 상기 용매의 혼합물을 반응매체로써 사용할 수 있다. 상기 화합물 (IV) 로부터 상기 화합물 (V)로의 수소화반응은 약 -10 - 150℃의 온도범위에서 약 1 - 100 atm의 수소 압력하에서 이루어진다. 이러한 반응은 촉매, 예를 들어, 팔라듐, 플라티늄, 플라티늄 옥사이드, 로듐 및 이리듐의 존재하에서 이루어진다.
상기 화합물 (V)로부터 상기 화합물 (I)의 제조에 사용되는 무수산의 구체적인 예로서는 염산, 황산, 인산, 초산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 퓨마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르빈산, 말레산, 아스파트산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시메탄 설폰산 및 하이드록시에탄 설폰산 등이 있고, 그 외에 유용한 산은 Pharmaceutical Salts(J. Pharm. Sci., 1977, 66(1) 1-19)를 참고할 수 있으며, 이의 제조는 예를 들어 THF와 같은 에테르성 용매, 메탄올과 같은 알콜성 용매, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 방향족 용매 또는 상기 용매의 혼합물을 반응매체로서 사용하여 이루어질 수 있다. 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르와 같은 에테르성 용매가 첨가용액으로서 바람직하다. 상기 화합물(V)의 농도는 약 0.01 - 5.00 몰이다.
상기 화학식 (V)로 표시되는 신규한 화합물의 두번째 제조방법은 다음과 같다.
상기 화학식 (II)로 표시되는 페닐알라니놀을 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 다음의 일반식 (VII)로 표시되는 N-t-부틸옥시카보닐-페닐알라니놀을 제조한다:
[화학식 VII]
상기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 에테르성 용액, 할로겐화 탄화수소 용액 이들의 혼합물내에서 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리하고 다음의 화학식(VI)로 표시되는 아민 염기의 존재하에서 처리하여 다음의 일반식 (VIII)으로 표시되는 O-카바모일-N-t-부틸옥시카보닐-페닐알라니놀을 제조한다.
[화학식 VI]
[화학식 VIII]
상기 식 VI과 VIII에서 Ph, R1, R2는 상기한 바와 같고, Boc는 t-부틸옥시카보닐기를 나타낸다.
상기 중간체는 염산 수용액에 의해 보호기가 제거되어, 상기 일반식 (V)로 표시되는 O-카바모일-페닐알라니놀을 제조한다. 더 이상의 정제없이, 상기 화학식 (V)로 표시되는 화합물은 상기 약제학적으로 허용가능한 염 (I)으로 전환될 수 있다.
상기 화학식 (I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 상기의 방법을 요약하면 다음의 반응식 II와 같다.
[반응식 II]
상기 반응식 II에서 기술된 반응 조건을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제 1 단계에서, 출발물질 (VII)의 농도는 약 0.005 - 3 몰이고 1.0 - 2.0 당량의 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응하며, 이러한 반응은 바람직하게는 약 -10 - 70℃의 온도 범위에서 이루어진다. 정제하지 않고 이러한 중간체를 약 1 - 1000 당량의 암모니아로 약 -30 - 30℃의 온도 범위에서 처리하여 일반식 (VIII)의 화합물을 얻게 된다. 이러한 카바모일화를 위해 디에틸 에테르와 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매, 디클로로메탄과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소용매, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 약 0.005 - 3 몰의 일반식 (VIII)의 화합물을 1 - 12N의 염산 수용액으로 약 -10 - 30℃의 온도에서 처리한 후 중화시킨다.
상기 반응식 II에서, HX는 염기성 질소 원자와 약제학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다.
상기 반응식 I과 II에서 상기 화합물 (V와 IX)의 대표적인 예들을 다음의 표 I에 기재하였다.
[표 1]
반응식 I과 II로부터의 화합물 V와 IX의 예시
통증 치료제, 항우울제, 항불안제, 항전간제, 뇌졸증 치료제, 치매치료제 및 파킨슨씨 병의 치료제로써 유용하게 사용되기 위해, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 매체와 함께 매일 0.7 - 7,000 mg의 투여량으로 투여된다. 약 70 kg의 몸무게의 정상적인 어른의 경우 투여량은 매일 체중 1 kg당 0.01 - 100 mg이 투여되는 것이다. 그러나, 환자의 종합적인 상황과 투여한 약의 활성 등을 고려하여 상기 범위에 해당되지 않는 특정한 양을 투여할 수도 있다. 특정 상황에서의 투여 최적량을 결정하는 것은 실험적으로 결정되어야 하며, 당업자의 기술 범위내이다.
중추신경계 치료, 특히 우출증의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 이용하는데 있어서, 상기 화합물을 경구투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여시 상기 화합물들은 매우 잘 흡수되므로 비경구 투여는 필요치 않다. 경구 투여시, 화합물 (I)은 약제학적으로 허용가능한 매체와 함께 투여되는 것이 바람직하다. 매체대 화학식 (I) 화합물의 비율은 중추신경계에 대한 의약의 효과를 발현하는데 있어서 중요하지 않으며, 캡슐 또는 정제로 제조하느냐에 따라 그 조성이 많이 변할 수 있다. 정제로 제조하는 경우, 일반적으로 약제에 사용되는 매체는 단일 매체 또는 혼합매체일 수 있는데, 예를 들면, 락토즈의 혼합물, 이염화 칼슘인산 및/또는 전분 등이 바람직하며, 그밖에 사용될 수 있는 매체로는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 등이 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물 외에 이를 포함한 조성물도 본 발명의 범위내이며, 본 발명에는 상기 화합물 (I) 및/또는 그 조성물의 용도도 포함된다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 좀 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 하기 예에 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-o-플루오로페닐알라니놀의 제조
자기 교반장치가 부착되어 있는 250ml의 플라스크에 N-(t-부틸옥시카보닐)-o-플루오로페닐알라니놀(0.096mole, 2.15g)을 200ml의 THF에 용해시키고 1,1'-카보닐디이미다졸(0.010mol, 1.62g)을 0℃에서 첨가시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후, 암모니아를 0℃에서 30분동안 주입하였다. 온도를 실온까지 상승시킨 다음, 반응을 종료하기 위해 물을 첨가하였다. 유기층은 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 건조시켜 고체를 얻었다. 이를 n-헥산과 디에틸에테르의 혼합 용액에서 재결정시켜 1.93g의 O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-o-플루오로페닐알라니놀을 얻었다(수율 75%).
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 1.45(s, 9H), 2.88(d, 2H), 4.09(s, 2H), 4.60-4.83(br, 2H), 6.99-7.32(m, 4H)
실시예 2: O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-p-플루오로페닐알라니놀의 제조
출발물질로써, N-(t-부틸옥시카보닐)-o-플루오로페닐알라니놀을 사용하는 대신 N-(t-부틸옥시카보닐)-p-플로오로페닐알라니놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 2.91g 얻었다(수율 88%).
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 1.45(s, 9H), 2.68-2.95(m, 2H), 4.02(s, 2H), 4.60-4.90(br, 2H), 6.85-7.29(m, 4H)
실시예 3: O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-p-니트로페닐알라니놀의 제조
출발물질로써, N-(t-부틸옥시카보닐)-o-플루오로페닐알라니놀을 사용하는 대신 N-(t-부틸옥시카보닐)-p-니트로페닐알라니놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 2.66g 얻었다(수율 76%).
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 1.25(s, 9H), 2.60-2.82(m, 1H), 2.85-3.05(m, 1H), 3.80-4.10(m, 3H), 6.52(s, 1H), 6.90(d, 1H), 7.45(d, 2H), 8.20(d, 2H)
실시예 4: O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-p-(t-부틸옥시카보닐옥시)페닐알라니놀의 제조
출발물질로써, N-(t-부틸옥시카보닐)-o-플루오로페닐알라니놀을 사용하는 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 2.55g 얻었다(수율 68%).
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 1.38(s, 9H), 1.55(s, 9H), 2.70-2.92(m, 2H), 3.68-3.81(m, 1H), 3.98-4.12(m, 3H), 4.68-4.91(br, 2H), 7.01-7.31(m, 4H)
실시예 5: O-카바모일-N-벤질옥시카보닐-m-플루오로페닐알라니놀의 제조
자기 교반장치가 부착되어 있는 100ml의 플라스크에 N-벤질옥시카보닐-m-플루오로페닐알라니놀(0.007mole, 2.12g)을 50ml의 THF에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸(0.007mol, 1.14g)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시킨 후, 암모니아를 0℃에서 30분동안 삽입하였다. 온도를 실온까지 상승시킨 다음, 반응을 종료하기 위해 물을 첨가하였다. 유기층은 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공건조시켜 고체를 얻었다. 이를 n-헥산과 디에틸에테르의 혼합 용액에서 재결정시켜 2.18g의 O-카바모일-N-벤질옥시카보닐-m-플루오로페닐알라니놀을 얻었다(수율 91%).
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 2.49-2.98(m, 2H), 3.69-4.15(m, 4H), 4.80-5.12(m, 2H), 6.35-6.75(br, 2H), 6.80-7.60(m, 9H)
실시예 6: O-카바모일-o-플루오로페닐알라니놀 염산염의 제조
자기 교반장치가 부착되어 있는 100ml의 플라스크에 실시예 1에서 얻은 O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-o-플루오로페닐알라니놀을 40ml의 THF에 용해시키고 20ml의 6N 염산 수용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반시킨 후, 포화 포타슘 카보네이트 수용액으로 중화시켰다. 유기층은 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공건조시켜 노란색 액체를 얻었다. 이를 30ml의 THF에 용해시키고 무수 염산을 0℃에서 첨가하여 바람직한 백색 침전물을 얻었다. 여기에 30ml의 무수 에테르를 첨가하여 침전을 극대화 하였다. 그 결과 1.22g의 표제 화합물을 얻었다(수율 73%).
용융점: 160-161℃
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm (δ) : 2.82-3.18(m, 2H), 3.40-3.70(br, 1H), 3.72-4.18(m, 2H), 6.62(s, 2H), 7.08-7.58(m, 4H), 8.45(br, 3H)
실시예 7: O-카바모일-p-플루오로페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 실시예 2에서 얻은 O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-p-플루오로페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 111-113℃
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm (δ) : 2.85-3.20(m, 2H), 3.20-3.60(br, 1H), 3.80-4.20(m, 2H), 6.65(s, 2H), 6.98-7.45(m, 4H), 8.45(br, 3H)
실시예 8: O-카바모일-p-니트로페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 실시예 3에서 얻은 O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-p-니트로페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm (δ) : 3.04(d-d, 1H), 3.22(d-d, 2H), 3.67(br, 1H), 3.94(d-d, 1H), 4.06(dd, 1H), 6.63(s, 2H), 7.62(d, 2H), 8.24(d, 2H), 8.53(br, 3H)
실시예 9: O-카바모일-p-하이드록시-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 실시예 4에서 얻은 O-카바모일-N-(t-부틸옥카보닐)-p-(t-부틸옥시카보닐옥시)페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 213-214℃
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm (δ) : 2.58-311(m, 2H), 3.50-3.72(br, 1H), 3.78-4.15(m, 2H), 6.65(s, 2H), 7.10(d, 2H), 8.35(br, 3H), 9.48(s, 1H)
실시예 10: O-카바모일-m-플루오로페닐알라니놀 염산염의 제조
50ml의 Parr 반응기에 실시예 5에서 얻은 O-카바모일-N-벤질옥시 카보닐-m-플루오로페닐알라니놀(0.006mole, 2.18g)을 50ml의 무수 메탄올을 용해시키고 팔라듐(탄소분말 10%, 0.10g)을 첨가하였다. 이 반응기를 밀폐시키고 수소로 채웠다. 반응을 50psi의 수소 압력하에서 실온에서 7시간동안 진행시킨 후, 박막 크로마토그래피로 확인하였다. 촉매를 여과로 제거하고 유기층을 증류에 의해 농축시켜 연한 노란색의 액체 1.08g(99%)을 얻었다. 이 액체를 무수 THF 30ml에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 무수 염산을 첨가하여 바람직한 백색 침전물을 얻었다. 30ml의 무수 에테르를 첨가하여 침전을 최대화하였다. 여과에 의해 1.24g의 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 144-145℃
1H-NMR (DMSO-d6200MHz), ppm (δ): 2.85-3.15(m, 2H), 3.50-3.72(br, 1H), 3.82-4.15(m, 2H), 6.65(s, 2H), 7.08-7.28(m, 3H), 7.30-7.51(m, 1H), 8.38(br, 3H)
실시예 11: O-(N-메틸)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
250ml의 플라스크에 N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀(3.14g, 0.01mol)을 질소 환경하에서 150ml의 무수 THF에 용해시키고 안티피린(2.27g, 0.012mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/물 배스에서 0℃로 냉각하고 포스겐(톨루엔내의 2M 용액 6.05ml, 0.012mol)을 한 번에 첨가하였다. 1시간동안 교반시킨 다음, 메틸아민(0.38g, 0.012mol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 더 교반시킨 다음 반응을 종료하기 위해 물을 첨가하였다. 유기층은 디클로로메탄으로 3회 추출한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공건조시켜 고체를 얻었다. 이를 에틸 아세테이트와 디에틸에테르의 혼합 용액에서 재결정시켜 2.93g의 O-(N-메틸)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 얻었다(수율 78%).
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 2.58-2.98(m, 5H), 3.98-4.22(br, 3H), 4.58-4.75(br, 1H), 5.08(s, 3H), 7.12-7.48(m, 10H)
실시예 12: O-(N-이소프로필)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
반응물질로써 메틸아민대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 수율 88%로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 1.25(d, 6H), 2.72-3.02(m, 2H), 3.68-3.90(m, 1H), 3.98-4.25(m, 3H), 4.51-4.65(br, 1H), 5.18(s, 3H), 7.08-7.51(m, 10H)
실시예 13: O-(N-n-옥틸)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
반응물질로써 메틸아민 대신 n-옥틸 아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 96%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 0.85(t, 3H), 1.08-1.58(m, 12H), 2.72-2.98(m, 2H), 3.15(q, 2H), 3.39-4.26(m, 3H), 3.39-4.26(m, 3H), 4.65-4.78(br, 1H), 5.10(s, 3H), 7.08-7.48(m, 10H)
실시예 14: O-(N-시클로헥실)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
반응물질로써 메틸아민 대신 시클로헥실 아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 79%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 0.95-2.05(m, 10H), 2.68-3.02(m, 2H), 3.32-3.58(m, 1H), 3.90-4.25(br, 3H), 4.58-4.75(m, 1H), 5.10(s, 3H), 7.01-7.56(m, 10H)
실시예 15: O-(N,N-디메틸)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
반응물질로써 메틸아민 대신 디메틸 아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 94%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 2.55-3.05(br, 6H), 3.85-4.28(m, 3H), 4.90-5.48(m, 4H), 6.80-7.70(m, 10H)
실시예 16: O-(N-피롤리딜)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
반응물질로써 메틸아민 대신 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 80%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 1.85-2.05(br, 4H), 2.82-3.18(m, 2H), 3.18-3.48(m, 4H), 3.92-4.28(m, 3H), 5.08(s, 2H), 5.12-5.31(m, 1H), 6.98-7.55(m, 10H)
실시예 17: O-(N-피페리딜)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
반응물질로써 메틸아민 대신 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 80%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 1.35-1.85(br, 6H), 2.72-3.05(m, 2H), 3.32-3.58(m, 4H), 3.95-4.38(m, 3H), 5.05-5.28(m, 3H), 7.05-7.52(m, 10H)
실시예 18: O-(N-모르포리노)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
반응물질로써 메틸아민 대신 모르포린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 85%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 2.72-3.02(m, 2H), 3.25-3.55(br, 4H), 3.55-3.80(br, 4H), 3.95-4.30(m, 3H), 5.15(s, 3H), 7.05-7.51(m, 10H)
실시예 19: O-[N-(N-페닐)피페라지노]-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀의 제조
반응물질로써 메틸아민 대신 N-페닐리페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 93%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz), ppm (δ) : 2.72-3.02(m, 2H), 3.05-3.23(br, 4H), 3.45-3.75(br, 4H), 4.02-4.31(m, 3H), 5.10(s, 3H), 6.80-7.50(m, 15H)
실시예 20: O-(N-메틸)-카바모일-N-페닐알라니놀 염산염의 제조
500ml의 Parr 반응기에 실시예 11에서 얻은 O-(N-메틸)-카바모일-N-벤질옥시 카보닐-D-페닐알라니놀(2.80g)을 80ml의 무수 메탄올에 용해시키고 팔라듐(탄소분말 10%, 0.10g)을 첨가시켰다. 이 반응기를 밀폐하고 수소를 1분동안 주입하였다. 반응을 50psi의 수소 압력하에서 실온에서 7시간동안 진행시킨 후, 박막 크로마토그래피로 확인하였다. 촉매를 여과로 제거하고 유기층을 증류에 의해 농축시켜 연한 노란색의 액체 1.43g(84%)을 얻었다. 이 액체를 무수 THF 30ml에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 무수 염산을 첨가하여 바람직한 백색 침전물을 얻었따. 30ml의 무수 에테르를 첨가하여 침전을 최대화하였다. 여과에 의해 1.36g의 표제 화합물을 흰색 고체로 얻었다(수율 68%).
용융점: 162-163℃
1H-NMR (DMSO-d6200MHz), ppm (δ) : 2.28-3.18(m, 5H), 3.48-3.75(br, 1H), 3.80-4.22(m, 2H), 6.98-7.65(m, 6H), 8.45(br, 3H)
실시예 21: O-(N-이소프로필)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-이소프로필)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 170-171℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 1.08(d, 6H), 2.82-3.18(m, 2H), 3.48-3.75(m, 2H), 3.85-4.15(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.22-7.45(m, 5H), 8.45(br, 3H)
실시예 22: O-(N-옥틸)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-옥틸)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 105-106℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 1.08(t, 3H), 1.18-1.55(m, 12H), 2.78-3.16(m, 4H), 3.62(br, 1H), 3.82-4.15(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.24-7.45(m, 5H), 8.35(br, 3H)
실시예 23: O-(N-시클로헥실)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-시클로헥실)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 232-233℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 0.98-1.88(m, 10H), 2.78-3.16(m, 2H), 3.25(br, 1H), 3.65(br, 1H), 3.82-4.12(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.22-7.45(m, 5H), 8.35(br, 1H)
실시예 24: O-(N,N-디메틸)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N,N-디메틸)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 129-130℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.65-2.99(m, 6H), 2.99-4.16(m, 5H), 7.05-7.45(m, 5H), 8.48(br, 3H)
실시예 25: O-(N-피롤리딜)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써, O-(N-피롤리딜)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 224-225℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 1.52-1.98(m, 4H), 2.72-3.76(m, 7H), 3.78-4.22(m, 2H), 7.02-7.52(m, 5H), 8.58(br, 3H)
실시예 26: O-(N-피페리딜)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써, O-(N-피페리딜)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 190-191℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 1.18-1.72(m, 6H), 2.68-3.76(m, 7H), 3.78-4.22(m, 2H), 7.02-7.52(m, 5H), 8.58(br, 3H)
실시예 27: O-(N-모르포리노)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-모르포리노)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 207-208℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.76-3.25(m, 2H), 3.25-3.82(m, 9H), 3.86-4.22(m, 2H), 7.12-7.52(m, 5H), 8.48(br, 3H)
실시예 28: O-[N-(N-페닐)피페라지노]-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-[N-(N-페닐)피페라지노]-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 241-242℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.76-4.32(m, 13H), 6.98-7.82(m, 10H), 8.72(br, 3H)
실시예 29: O-카바모일-p-하이드록시-(D)-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-카바모일-N-(t-부틸옥시카보닐)-p-(t-부틸옥시카보닐옥시)-(D)-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
용융점: 223-224℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.62-3.05(m, 2H), 3.35-3.65(br, 1H), 3.72-4.15(m, 2H), 6.55(s, 2H), 6.65(d, 2H), 7.08(d, 2H), 8.32(br, 3H), 9.45(s, 1H)
실시예 30: O-(N-프로필)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-프로필)-카바모일-N-벤질옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 20의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 153-154℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 0.87(t, 3H), 1.44(m, 2H), 2.86-3.02(m, 3H), 3.14(d-d, 1H), 3.57(m, 1H), 3.99(d-d, 1H), 4.09(d-d, 1H), 6.83(br, 1H), 7.24-7.36(m, 5H), 8.46(br, 3H)
실시예 31: O-(N-(S)-부틸)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-(S)-부틸)-카바모일-N-부틸옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 190-191℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 0.82(t, 3H), 1.08(d, 3H), 1.42(m, 2H), 2.82-3.18(m, 2H), 3.49-3.79(m, 2H), 3.85-4.18(m, 2H), 7.01(d, 1H), 7.18-7.55(m, 5H), 8.42(br, 3H)
실시예 32: O-[N-(N-메틸)피페라지노]-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-[N-(N-메틸)피페라지노]-카바모일-N-부틸옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 130-131℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.75(s, 3H), 2.85-3.69(m, 11H), 3.85-4.32(m, 2H), 7.09-7.55(m, 5H), 8.65(br, 3H)
실시예 33: O-(N-벤질)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-벤질)-카바모일-N-부틸옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 159-162℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.79-3.05(m, 2H), 3.57(br, 1H), 3.87-4.08(m, 2H), 4.18(d, 2H), 7.20-7.35(m, 10H), 7.70(t, 1H), 8.35(br, 3H)
실시예 34: O-(N-페닐)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-페닐)-카바모일-N-부틸옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 200-210℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.81-3.18(m, 2H), 3.77-3.85(m, 1H), 4.08(d-d, 1H), 4.28(d-d, 1H), 7.02-7.68(m, 10H), 8.32(br, 3H), 9.75(s, 1H)
실시예 35: O-(N-o-플루오로페닐)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-o-플루오로페닐)-카바모일-N-부틸옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 190-191℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.92(d-d, 1H), 3.12(d-d, 1H), 3.55-3.75(m, 1H), 4.02(d-d, 1H), 4.19(d-d, 1H), 6.98-7.55(m, 8H), 7.75(t, 1H), 8.58(br, 3H), 9.35(s, 1H)
실시예 36: O-(N-o,p-디플루오로페닐)-카바모일-D-페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-o,p-디플루오로페닐)-카바모일-N-부틸옥시카보닐-D-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 189-190℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.92(d-d, 1H), 3.12(d-d, 1H), 3.55-3.75(m, 1H), 4.02(d-d, 1H), 4.19(d-d, 1H), 6.98-7.55(m, 8H), 7.75(t, 1H), 8.58(br, 3H), 9.35(s, 1H)
실시예 37: O-카바모일-3-클로로페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-카바모일-N-부틸옥시카보닐-[(3-클로로)페닐]알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 176-176.3℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.72-3.18(m, 2H), 3.48-3.62(br, 1H), 3.82-4.15(m, 2H), 6.55(s, 2H), 7.08-7.65(m, 4H), 8.49(br, 3H)
실시예 38: O-카바모일-D-3,4-디클로로페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-카바모일-N-부틸옥시카보닐-(D)-[(3,4-디클로로)페닐]알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.87-3.08(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.92-4.08(m, 2H), 6.43(br, 2H), 7.28-7.37(m, 1H), 7.50-7.59(m, 2H), 8.37(br, 3H)
실시예 39: O-카바모일-3,4-디하이드록시페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-카바모일-N-부틸옥시카보닐-[(3,4-디부틸옥시카보닐옥시)페닐]알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 205-206℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.55-2.95(m, 2H), 3.32-3.69(br, 1H), 3.79-4.18(m, 2H), 6.38-6.96(m, 5H), 8.25(br, 3H), 8.99(br, 2H)
실시예 40: O-(N-이소프로필)-카바모일-D-4-클로로페닐알라니놀 염산염의 제조
출발물질로써 O-(N-이소프로필)-카바모일-N-부틸옥시카보닐-D-[(4-클로로)페닐]알라니놀을 사용하여 실시예 6의 방법에 의해 상기 표제 화합물을 얻었다.
그 특성은 다음과 같다.
용융점: 173-175℃
1H-NMR (DMSO-d6200 MHz), ppm (δ) : 2.87-3.12(m, 2H), 3.51-3.65(m, 2H), 3.96-4.11(m, 2H), 6.56(br, 1H), 7.29-7.37(m, 4H), 8.33(br, 3H)
이상에서 기술한 바와 같이 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 통증, 우울증, 불안증, 간질, 뇌졸증, 치매, 및 파킨슨씨병을 포함한 CNS 질병의 예방 및 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 서술 형식으로 기재되었으며, 사용된 용어는 본 발명을 한정하기 보다는 설명하기 위한 것으로 인식되어야 한다.
본 발명의 여러 가지 변형 및 다양성이 상기 기술로부터 가능하므로, 첨부된 청구의 범위내에서 구체적으로 기술되지 않은 것도 실시가능하다고 이해되어야 할 것이다.

Claims (35)

  1. 다음의 화학식 (V)로 표시되는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 V]
    상기 식에서, Ph는 다음과 같이 표시되는 페닐기이며,
    R은 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며,
    R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있으나, R, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외된다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 수소인 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서, R이 수소이고, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1및 R2가 동일한 경우 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, R은 수소이고, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다른 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다른 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1인 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다른 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다른 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1인 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1이며, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원소 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산호원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1이며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 시클릭 화합물로 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 V로 표시되는 화합물은 다음의 화합물인 것을 특징으로 하는 O-카바모일-페닐알라니놀 화합물 라세미체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 다음의 화학식 IX로 표시되는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 IX]
    상기 식에서, Ph는 다음과 같이 표시되는 페닐기이며,
    R은 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며,
    R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있으나, R, R1및 R2가 동시에 수소인 경우는 제외된다.
  19. 제 18항에 있어서, R이 수소인 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 18항에 있어서, R이 수소이고, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1및 R2가 동일한 경우 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 18항에 있어서, R은 수소이고, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다른 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다른 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1인 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 18항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다른 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 18항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다른 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 18항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1인 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1이며, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클릭 프로필 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1 내지 3의 정수이고, x가 2 또는 3인 경우에는 상기 R은 같거나 다르며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 18항에 있어서, R은 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬기, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3개의 알콕시기, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소원자수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, x는 1이며, R1및 R2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기로 치환된 하나 이하의 추가적인 질소 원자 또는 이와 직접 결합되지 않은 하나 이하의 산소원자를 포함하는 5 내지 7-원의 시클릭 화합물을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 다음의 화학식 IX로 표시되는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 IX]
    상기 식에서, Ph는 다음과 같이 표시되는 페닐기이며,
    R은 수소이며,
    R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있는데, 각각 수소, 탄소원자수 1 내지 8개의 저급 알킬 및 5 내지 7-원의 지방족 시클릭 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R1및 R2가 동일한 경우 수소가 아니다.
  35. 제 18항에 있어서, 상기 화학식 IX로 표시되는 화합물은 다음의 화합물인 것을 특징으로 하는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 화합물과 그의 약제학적으로 이용가능한 염.
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