FI118336B - Uudet delta-amino-gamma-hydroksi-omega-aryylialkaanihappoamidit, niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja menetelmissä käyttökelpoiset välituotteet - Google Patents

Uudet delta-amino-gamma-hydroksi-omega-aryylialkaanihappoamidit, niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja menetelmissä käyttökelpoiset välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI118336B
FI118336B FI951771A FI951771A FI118336B FI 118336 B FI118336 B FI 118336B FI 951771 A FI951771 A FI 951771A FI 951771 A FI951771 A FI 951771A FI 118336 B FI118336 B FI 118336B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
amino
alkoxy
amide
Prior art date
Application number
FI951771A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI951771A0 (fi
FI951771A (fi
Inventor
Richard Goeschke
Peter Herold
Walter Schilling
Stefan Stutz
Pascal Rigollier
Juergen Klaus Maibaum
Yasuchika Yamaguchi
Nissim Claude Cohen
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4204102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI118336(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI951771A0 publication Critical patent/FI951771A0/fi
Publication of FI951771A publication Critical patent/FI951771A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI118336B publication Critical patent/FI118336B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

1 1 8336
Uudet delta-amino-gamma-hydroksi-omega-aryylialkaani-happoamidit, niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja menetelmissä käyttökelpoiset välituotteet 5
Keksintö koskee uusia ö-amino-y-hydroksi-co-aryylialkaani-happoamideja, joilla on kaava I
OH R7 H
10 rr JL JL
i1 Rö °
15 K
jossa
Ri tarkoittaa vetyä, hydroksia, Ci-C7-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksia tai 20 karboksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4- alkoksia, karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, N-Ci-C?-alkyylikarba-moyyli-Ci-C4-alkoksia tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-
Ci-C4-alkoksia, • ' * * R2 tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä syk- • · : '·* 25 loalkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4~alkoksi-Ci- • · • *·· C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliäf 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci-' *:·*: C4~alkyyliä, hydroksia, Ci-C7~alkanoyylioksi-C2-C4-alkyy- • liä, hydroksi-C2-C7-alkoksia, halogeeni-C2-C7- {hydrok-«·· · ;*·*. si) alkoksia, Ci-C7~alkaanisulfonyyli-Ci-C4- (hydroksi) ai- • 30 koksia, amino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4~ ;·, alkyyliä, N,N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci~C4-alkyyliä, N-Ci- • *· ]... C4-alkan9yyliamino-Ci-C4-alkyyllä, Ci-C7-alkoksikarbonyy- ♦ · liamino-C2-C7-alkyyliä, mahdollisesti osittain hydrattua « · :.· · pyridyyli-tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyliä, amino-Ci- 35 C4~alkoksia, Ci-C4-alkyyliamino-Ci“C4-alkOksia, N,N-di-Ci- ; )·, C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4- • · · V alkoksia, Ci-C7-alkoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksia, • (« alkanoyyliryhmän korkeammassa kuin α-asemassa sisältävää 2 118336
Ci-C7-alkanoyyli-C2-C4-alkoksia, Ci-Cv-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, C2-C7-alkenyylioksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci-C4~alkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkok-sia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkenyyliä, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-5 C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkenyylioksia, C2-C7- alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyli-tio-Ci-C4-(hydroksi)alkoksia, substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4-alkyy-10 liaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli- tai naftyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti osittain hydrattua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti N-15 oksidoitua morfolino-Ci-C4-alkoksia, syano-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, N-Ci-C7-alkyylikarba-moyyli-Ci-C4-alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyyli-karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4-alkyyliä, C1-C4-20 alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyyli-Ci-C7-alkyy-liä tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, * ’ R3 tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, polyhalogeeni-Ci-C4- ♦ ♦ : **· alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä ·· • '·· 25 sykloalkoksi-Ci-C4-alkyyliä, hydroksi-C2-C7-alkyyliä, Ci- *"1: C4-alkyylitio-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4- • ;1: alkyyliä, tiatsolyylitio-Ci-C4-alkyyliä, tiatsolinyylitio- • · · · j1j1. Ci-C4-alkyyliä, imidatsolyylitio-Ci-C4-alkyyliä, mahdol- lisesti N-oksidoitua pyridyylitio-Ci-C4-alkyyliä, pyrimi- j·. 30 dinyylitio-Ci-C4-alkyyliä, mahdollisesti osittain hydrat- • ·· tua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyliä, • 1 *** amino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, • · · N,N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkanoyy- liamino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4- • 35 alkyyliä, trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4- • · · ! alkyyliä, pyrrolidino-Ci-C4-alkyyliä, piperidino-Ci-C4- 1 alkyyliä, piperatsino-Ci-C4-alkyyliä, N' -Ci-C4-alkyylipipe- 3 118336 ratsino-Ci-C4-alkyyliä, N' -C2-C7-alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S-oksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S,S-diokso-tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, syano-Ci-C4-alkyyliä, karbok-5 si-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyyli-Ci-C7-alkyyliä, N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyy-likarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä/ 3-8 -jäsenistä sykloalkyy-liä, substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkok-silla, hydroksilla, Ci-C4-alkyyliaminolla, di-Ci-C4-alkyy-10 liaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyliä tai naftyyliä, hydroksia, Ci-C4-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci-C4-alkoksia, hydroksi-C2-C7-alkoksia, substituoimatonta 15 tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, C1-C4- alkyyliaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli-Ci-C4-alkoksia tai naftyyli-Ci-C4-alkoksia, polyhalogeeni-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-alkok-20 siä, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti osittain hydrattua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksia, morfolino-Ci-C4- * · alkoksia, tiatsolyylitio-Ci-C4-alkoksia, tiatsolinyylitio- ·· • 1·· Ci-C4-alkoksia, imidatsolyylitio-Ci-C4-alkoksia, mahdolli- ϊ 1.. 25 sesti N-oksidoitua pyridyylitio-Ci-C4-alkoksia, pyrimi- ·**·: dinyylitio-Ci-C4-alkoksia, amino-Ci-C4~alkoksia, C1-C4- • :1· alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, N,N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci- II1 · C4-alkoksia, Ci-C7-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkoksia, C1-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkoksia, trifluori-Ci-C7_ ..t 30 alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, pyrrolidino-C2-C4-alkok- • ♦ · siä, piperidino-Ci-C4-alkoksia, piperatsino-Ci-C4-alkyyliä, 1 **"1 N'-Ci-C4~alkyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, N'-C2-C7- • · •J J alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4- alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S-oksotiomorfolino- . \m 35 Ci-C4-alkyyliä, S, S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, • · · *" 1 syano-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4-alkoksia, C1-C4- • 1 · alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, karbamoyyli-Ci-C7- 118336 alkoksia tai N-mono- tai N, N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkoksia tai R3 yhdessä itiin kanssa tarkoittaa C1-C4-alkyleenidioksia tai kondensoitunutta bentso- tai syklo-heksenorengasta, 5 R4 tarkoittaa yhdessä R3:n kanssa Ci-C4-alkyleenidioksia tai kondensoitunutta bentso- tai sykloheksenorengasta tai se tarkoittaa vetyä, Ci-C7~alkyyliä, hydroksia, Ci-C4-al-koksia tai 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, X tarkoittaa metyleeniä tai hydroksimetyleeniä, 10 R5 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä tai 3-8 jäsenistä sykloalkyy-liä, R6 tarkoittaa aminoa, Ci-C4-alkyyliaminoa, di-Ci-C4-alkyy-liaminoa tai N-Ci~C7-alkanoyyliaminoa, R7 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, C2-C7-alkenyyliä, 3-8 -jä- 15 senistä sykloalkyyliä tai substituoimatonta tai C1-C4- alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4-alkyy- liaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli- tai naftyyli-Ci-C4-alkyyliä ja 20 Rb tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, sykloalkyyliä, hydroksi-C2~ C7~alkyyliä, Ci-C7-alkanoyylioksi-C2-C4-alkyyliä, C1-C4- alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyliä, ' 1 amino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, ·· : 1·· N,N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkanoyy- ·· • 1·· 25 liamino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4~ •J**: alkyyliä, trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4- • ·1· alkyyliä, pyrrolidino-Ci-C4-alkyyliä, piperidino-Ci-C4- ··· # alkyyliä, hydroksipiperidino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkok-sipiperidino-Ci-C4-alkyyliä, piperatsino-Ci-C4-alkyyliä, •1# 30 N'-Ci-C4-alkyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, N'-C2-C7- • ·1 *... alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4- • · • · ·** alkyyliä, dimetyylimorfolino-Ci-C4-alkyyliä, morfolinokar- • · ·.· · bonyyli-Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S,S- dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, karboksi-Ci-C4-alkyyliä, . 35 Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyyli-Ci-C7_ • · · J alkyyliä, N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci- ** C4-alkyyliä, dikarboksi-Ci-C4-alkyyliä, di-Ci-C4-alkoksi- 5 118336 karbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, dikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, di-(N-mono- tai N,N-di) -Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, karboksi-Ci-C?- (hydroksi) alkyyliä, C1-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C7- (hydroksi) alkyyli tai karbamoyyli-5 C1-C7-(hydroksi)alkyyliä, 5- tai 6-jäsenistä karboksisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, C1-C4-alkoksikarbonyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä tai N-mono- tai N, N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliäf 10 syano-Ci-C4-alkyyliä/ Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4- alkyyliä, tiokarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyli-tiokarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliäf di-Ci-C4-alkyylitiokarbamo-yyli-Ci-C4-alkyyliä, sulfamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, N-CX-C7-alkyylisulfamoyyli-Ci-C4-alkyyliä/ N,N-di-Ci-C4-alkyylisul-15 famoyyli-Ci-C4-alkyyliä, C-atomin välityksellä sitoutuvaa, mahdollisesti osittain hydrattua, oksosubstituoitua ja/tai bentsokondensoitua 5-jäsenistä atsa-, diatsa-, triatsa-, oksadiatsa- tai tetra-atsa-aryylitähdettä tai 6-jäsenistä atsa- tai diatsa-aryylitähdettä, 20 ja niiden suoloja, menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita.
· • · • *·· 3-8-jäseninen sykloalkoksi sekä sykloalkoksi j *.. 25 sykloalkoksi-Ci-C4-alkoksissa on mieluimmin 3-, 5- tai 6- *:·*· jäseninen sykloalkoksi, kuten syklopropyylioksi, syklo- • ·*· pentyylioksi, sykloheksyylioksi.
i·· · *·· • · · * · · 3-8-jäseninen sykloalkyyli on mieluimmin 3-, 5- tai 6- ..t 30 jäseninen sykloalkyyli, kuten syklopropyyli, syk- · · lopentyyli tai sykloheksyyli.
• · • · • f· t · jt| J Edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa alempitäh- :***: teillä ja -yhdisteillä ymmärretään esimerkiksi sellaisia, . *. 35 jotka sisältävät enintään 7, mieluimmin enintään 4 hiili- ♦ · · ♦ t t **' * atomia (C-atomia) .
• · · • ·· • » 6 118336 5- tai 6-jäseninen karboksisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyli, Ci-C4-alkoksikarbonyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyli, karba-moyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyli, N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyylisykloalkyyli-Ci~C4-alkyyli on esimer-5 kiksi ω-l-(karboksisykloalkyyli)-Ci-C4-alkyyli, co-(l-Ci-C4-alkoksikarbonyylisykloalkyyli) -Ci-C4-alkyyli, co- (1-kar-bamoyylisykloalkyyli) -Ci-C4-alkyyli, ω- (l-Ci-C4-alkyyli-karbamoyylisykloalkyyli)-Ci-C4-alkyyli tai ω- (l-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyylisykloalkyyli)-Ci-C4-alkyyli, joissa syk-10 loalkyyli tarkoittaa esimerkiksi syklopentyyliä tai syk-loheksyyliä, Ci-C4-alkoksikarbonyyli tarkoittaa esimerkiksi metoksi- tai etoksikarbonyyliä, Ci-C4-alkyylikarba-moyyli tarkoittaa esimerkiksi metyylikarbamoyyliä, di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli tarkoittaa esimerkiksi 15 dimetyylikarbamoyyliä, ja Ci-C4-alkyyli tarkoittaa esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä tai butyyliä, erityisesti se on 1-(karboksisyklopentyyli)metyyli.
5- tai 6-jäseninen sykloalkoksi-Ci-C4-alkoksi on esimer- 20 kiksi syklopentyylioksi- tai sykloheksyylioksi-Ci-C4- alkoksi, kuten syklopentyylioksi- tai sykloheksyyli- oksimetoksi, 2-syklopentyylioksi- tai 2- * * sykloheksyylioksietoksi, 2- tai 3-syklopentyylioksi- tai ·· : ’·· 2- tai 3-sykloheksyylipropyylioksi tai 4- ·· • *·· 25 syklopentyylioksi- tai 4-sykloheksyylibutyylioksi, *:**: erityisesti syklopentyylioksi- tai sykloheksyyli- • ;*: oksimetoksi.
«*· · ··· • « · • · · 5- tai 6-jäseninen sykloalkoksi-Ci-C4-alkyyli on esimer-30 kiksi syklopentyylioksi- tai sykloheksyylioksi-Ci-C4- • ·· alkyyli, kuten syklopentyylioksi- tai sykloheksyylioksi- S · *" metyyli, 2-syklopentyylioksi- tai 2-sykloheksyylioksi- |t| · etyyli, 2- tai 3-syklopentyylioksi- tai 2- tai 3-syklo- heksyylioksipropyyli, 2-syklopentyylioksi- tai 2-syklo- . \t 35 heksyylioksi-2-metyylipropyyli, 2-syklopentyylioksi- tai • · · I 2-sykloheksyylioksi-2-etyylibutyyli tai 4-syklopentyyli- • · • ·· • i 7 118336 oksi- tai sykloheksyylioksibutyyli, erityisesti syklo-pentyylioksi- tai sykloheksyylioksimetyyli.
Amino-Ci-C-i-alkoksi on esimerkiksi 2-aminoetoksi tai 5-5 aminopentyylioksi, myös 3-aminopropyylioksi tai 4-aminobutyylioksi.
Amino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 2-aminoetyyli, 3-aminopropyyli tai 4-aminobutyyli.
10
Karbamoyyli-Ci-C7-(hydroksi)alkyyli on esimerkiksi 1-karbamoyyli-2-hydroksietyyli.
Karbamoyyli-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi karbamoyyli-15 metoksi, 2-karbamoyylietoksi, 3-karbamoyylipropyylioksi tai 4-karbamoyylibutyylioksi, erityisesti karbamoyylimetoksi.
Karbamoyyli-Ci-C7-alkyyli on esimerkiksi karbamoyyli- 20 metyyli, 2-karbamoyylietyyli, 3-karbamoyylipropyyli, 2- (3-karbamoyyli)propyyli, 2-karbamoyylipropyyli, 3—(1— karbamoyyli)propyyli, 2-(2-karbamoyyli)propyyli, 2- * ’ karbamoyyli-2-metyylipropyyli, 4-karbamoyylibutyyli, 1- ! '1 karbamoyylibutyyli, 1-(l-karbamoyyli-2-metyyli)butyyli, ·« • 1·· 25 3-(4-karbamoyyli-2-metyyli)butyyli.
* ····· • · i :1: Karboksi-Ci-C7- (hydroksi) alkyyli on esimerkiksi 1- ··· · ·1·1· karboksi-2-hydroksietyyli.
;·. 30 Karboksi-Ci-CU-alkoksi on esimerkiksi karboksimetoksi, 2-
« M
karboksietoksi, 2- tai 3-karboksipropyylioksi tai 4- • · *1’ karboksibutyylioksi, erityisesti karboksimetoksi.
• « • « · • · · *·· · ···
Karboksi-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi karboksimetyyli, 2- /, 35 karboksietyyli, 2- tai 3-karboksipropyyli, 2-karboksi-'2- • · · T | metyylipropyyli, 2-karboksi-2-etyylibutyyli tai 4- • ·1 * 1 karboksibutyyli, erityisesti karboksimetyyli.
8 118336
Syano-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi syanometoksi, 2-syanoetoksi, 2- tai 3-syanopropyylioksi tai 4-syanobutyylioksi, erityisesti syanometoksi.
5
Syano-Ci-C4~alkyyli on esimerkiksi syanometyyli, 2-syanoetyyli, 2- tai 3-syanopropyyli, 2-syano-2-metyylipropyyli, 2-syano-2-etyylibutyyli tai 4-syanobutyyli, erityisesti syanometyyli.
10
Di-(N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli)-C1-C4-alkyyli on esimerkiksi 1,2-di-(N-mono- tai N, N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli)etyyli tai 1,3-di-(N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli)propyyli.
15
Dikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 1,2-dikarbamoyylietyyli tai 1,3-dikarbamoyylipropyyli.
Dikarboksi-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 1,2-20 dikarboksietyyli tai 1,3-dikarboksipropyyli.
Dimetyylimorfolino-Ci-C4-alkoksi voi olla N-oksidoitu ja * 1 se on esimerkiksi 2,6-dimetyylimorfolino- tai 3,5-dime- ·· : ** tyylimorfolino-Ci-C4-alkoksi, kuten 2,6-dimetyylimorfoli- ·· • 1·· 25 no- tai 3,5-dimetyylimorfolinometoksi, 2-(2,6-dimetyyli- •J·1: morfolino- tai 3, 5-dimetyylimorfolino) etoksi, 3-(2,6-di- • metyylimorfolino- tai 3,5-dimetyylimorfolino) propyyliok- #9· · si, 2-(2,6-dimetyylimorfolino- tai 3,5-dimetyylimorfoli-no-3-metyyli)propyylioksi tai 1- tai 2-[4-(2,6-dimetyyli-··. 30 morfolino- tai 3,5-dimetyylimorfolino) ]butyylioksi.
I ·1 • 1 9 · *11 Dimetyylimorfolino-Ci-C4-alkyyli voi olla N-oksidoitu ja • 1 ;.· 1 se on esimerkiksi 2,6-dimetyylimorfolino- tai 3,5-dime- s1”s tyylimorfolino-Ci-C4-alkyyli, kuten 2, 6-dimetyylimorfoli- • )·. 35 no- tai 3,5-dimetyylimorfolinometoksi, 2-(2,6-dimetyyli- • · · ! morfolino- tai 3,5-dimetyylimorfolino)etoksi, 3-(2,6-di- 1 metyylimorfolino- tai 3,5-dimetyylimorfolino)propyyli, 2- 9 118336 (2,6-dimetyylimorfolino- tai 3,5-dimetyylimorfolino-3-metyyli)propyyli tai 1- tai 2-[4-(2,6-dimetyylimorfolino-tau 3,5-dimetyylimorfolino)]butyyli.
5 Di-Ci-C/j-alkoksikarbonyyli-Ci-Ci-alkyyli on esimerkiksi 1,2-dimetoksikarbonyylietyyli, 1,3-dimetoksikarbo-nyylipropyyli, 1,2-dimetoksikarbonyylietyyli tai 1,3-dietoksikarbonyylipropyyli.
10 Di-Ci-Ci-alkyyliamino on esimerkiksi dimetyyliamino, N-metyyli-N-etyyliamino, dietyyliamino, N-metyyli-N-propyyliamino tai N-butyyli-N-metyyliamino.
Di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi 2-15 dimetyyliaminoetoksi, 3-dimetyyliaminopropyylioksi, 4-dimetyyliaminobutyylioksi, 2-dietyyliaminoetoksi, 2-(N-metyyli-N-etyyliamino)etoksi tai 2-(N-butyyli-N-metyyliamino) etoksi.
20 Di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 2-dimetyyliaminoetyyli, 3-dimetyyliaminopropyyli, 4-, dimetyyliaminobutyyli, 2-dietyyliaminoetyyli, 2-(N- * metyyli-N-etyyliamino)etyyli tai 2-(N-butyyli-N- • · • ’* metyyliamino) etyyli.
:**·· 25 ***** Di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi • · ·.· ! metyyli- tai dimetyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkoksi, kuten N- :*i*i metyyli-, N-butyyli- tai N,N-dimetyylikarbamoyylimetoksi, 2-(N-metyylikarbamoyyli)etoksi, 2-(N-butyylikarbamoyyli)-30 etoksi, 2-(N, N-dimetyylikarbamoyyli) etoksi, 3-(N-metyyli-,···. karbamoyyli)propyylioksi, 3- (N-butyylikarbamoyyli)propyy- 4**| lioksi, 3-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)propyylioksi tai 4- ϊ.ϊ i (N-metyylikarbamoyyli)butyylioksi, 4-(N-butyylikarbamoyy- M» *...· li)butyylioksi tai 4-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)butyyli- j 35 oksi, erityisesti N-metyyli-, N-butyyli- tai N,N-dimetyy-
··· S
.·. j likarbamoyylimetoksi.
ίο 118336
Di-c1“C4-aikyylikarbam0yyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 2-dimetyylikarbamoyylietyyli, 3-dimetyylikarbamoyylipropyy-li, 2-dimetyylikarbamoyylipropyyli, 2-(dimetyylikarbamo-yyli-2-metyyli)propyyli tai 2-(l-dimetyylikarbamoyyli-3-5 metyyli)butyyli.
Di-Ci-C4-alkyylisulfamoyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi N,N-dimetyylisulfamoyyli-Ci-C4-alkyyli, kuten N,N-dimetyylisulfamoyylimetyyli, 2-(N,N-dimetyyli-10 sulfamoyyli)etyyli, 3-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)propyyli tax 4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)butyyli, erityisesti N,N-dimetyylisulfamoyylimetyyli.
Mahdollisesti N-Ci-C4-alkanoyloitu piperidyyli-Ci-C4-al-15 kyyli on esimerkiksi l-Ci-C7-Ci-C4-alkanoyylipiperidin-4-yyli-Ci-C4-alkyyli, kuten 1-asetyylipiperidinyylimetyyli tai 2-(l-asetyylipiperidinyyli)etyyli.
Mahdollisesti osittain hydrattu pyridyyli- tai N-20 oksidopyridyyli-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi pyridyyli-tai N-oksidopyridyylimetoksi, 2-pyridyylietoksi, 2- tai 3-pyridyylipropyylioksi tai 4-pyridyylibutyylioksi, erityisesti 3- tai 4-pyridyylimetoksi.
• · • ·· ·· j 1·· 25 Mahdollisesti osittain hydrattu pyridyyli- tai N- **"· oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi pyridyyli- j j1: tai N-oksidopyridyylimetyyli, 2-pyridyylietyyli, 2-tai 3- ·1·'· pyridyylipropyyli tai 4-pyridyylibutyyli, erityisesti 3- tai 4-pyridyylimetyyli.
:·. 30 f ·♦ ]...t Halogeeni (hydroksi)-Cx-C7-alkoksi on esimerkiksi halogee- • · ni-C2-C7-(hydroksi) alkoksi, erityisesti halogeeni-C2-C4- * · : (hydroksi) alkoksi, kuten 3-halogeeni-, kuten 3-kloori-2- ··1 hydroksipropyylioksi.
1· 35 ft ft · T | Hydroksi-Ci-C7-alkoksi on esimerkiksi hydroksi-C2-C7-alkok- ft ft· ' 1 si, erityisesti hydroksi-C2-C4-alkoksi, kuten 2-hydroksi- 11 118336 butyylioksi, 3-hydroksipropyylioksi tai 4-hydroksibutyy-lioksi.
Hydroksi-Ci-C7-alkyyli on esimerkiksi hydroksi-C2~C7-alkyy-5 li, erityisesti hydroksi-C2-C4-alkyyli, kuten 2-hydroksi-etyyli, 3-hydroksipropyyli tai 4-hydroksibutyyli.
Hydroksipiperidino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 3- tai 4-hydroksipiperidino-Ci-C4-alkoksi, kuten 3- tai 4-hydroksi-10 piperidino-4-yylimetoksi, 2-(3- tai 4-hydroksipiperidi-no)etoksi, 3-(3- tai 4-hydroksipiperidino)propyylioksi tai 4-(3- tai 4-hydroksipiperidino)butyylioksi.
Imidatsolyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi imidatsol-4-15 yylimetyyli, 2-(imidatsol-4-yyli)etyyli, 3-(imidatsol-4-yyli)propyyli tai 4-(imidatsol-4-yyli)butyyli.
Imidatsolyyli-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi imidatsol-4-yylimetoksi, 2-(imidatsol-4-yyli)etoksi, 3-(imidatsol-4-20 yyli)propyylioksi tai 4-(imidatsol-4-yyli)butyylioksi.
Morfolinokarbonyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 1- | 1 morfolinokarbonyylietyyli, 3-morfolinokarbonyylipropyyli : 1’ tai 1-(morfolinokarbonyyli-2-metyyli)propyyli.
·1 ;·.· 25 *·2» Morfolino-Ci-C4-alkoksi voi olla N-oksidoitu ja se on esi- merkiksi 1-morfolinoetoksi, 3-morfolinopropyylioksi tai ·1;1: 1-(morfolino-2-metyyli) propyylioksi.
' · ··, 30 Morfolino-Ci-C4-alkyyli voi olla N-oksidoitu ja se on esi- • ·· merkiksi morfolinometyyli, 2-morfolinoetyyli, 3- • · *" morfolinopropyyli tai 1- tai 2-(4-morfolino)butyyli.
• · • t · • · · ·♦· i ··· !#t>! Ci-C7-alkanoyyli on erityisesti C2-C6-alkanoyyli, kuten )·, 35 asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli tai • 1 · *Γ 1 pivaloyyli.
2 • ·· • · 12 118336
Ci-C7-alkanoyyliamino on esimerkiksi asetyyliamino tai pivaloyyliamino.
Ci-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi N-C1-C4-5 alkanoyyliamino-Ci-C4-alkyyli/ kuten 2-asetoksiaminoetyy- li.
Ci-C7-alkanoyyli-C2-C4-alkoksi (okso-C2-C7-alkoksi) sisältää Ci-C7-alkanoyyliryhmän korkeammasssa kuin a-asemassa 10 ja se on esimerkiksi 4-asetyylibutoksi.
Ci-C7-alkanoyylioksi-Ci-C4-alkyyli sisältää Ci~C7-alkanoyy-lioksiryhmän korkeammassa kuin α-asemassa ja se on esimerkiksi 4-asetoksibutyyli.
15 C1-c7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4- (hydroksi) alkoksi on esimerkiksi 3-metaanisulfonyyli-2-hydroksipropyylioksi.
Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi 20 metaanisulfonyylimetoksi tai 3-metaanisulfonyyli-2-hydroksipropyylioksi.
#* * Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi • · ! *‘ etaanisulfonyyliaminometoksi, 2-etaanisulfonyyli- ·· ; '·· 25 aminoetoksi, 3-etaanisulfonyyliaminopropyylioksi tai 3- *!**i (1,1-dimetyylietaanisulfonyyliamino) propyylioksi.
* * • ♦ * • · · * · · · :T: Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi etaanisulfonyyliaminometyyli, 2-etaanisulfonyyli- Ϊ*. 30 aminoetyyli, 3-etaanisulfonyyliaminopropyyli tai 3-(1,1- • ·· ,··. dimetyylietaanisulfonyyliamino) propyyli.
• S ··· • · : Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi etaanisulfonyylimetyyli, 2-etaanisulfonyylietyyli, 3-j ,·. 35 etaanisulfonyylipropyyli tai 3-(1,1-dimetyylietaani- *·· 9 t*t · sulfonyyli)propyyli.
• '·· • · 13 1 1 8336 C2-C7-alkenyyli on esimerkiksi vinyyli tai allyyli. C2“C7-alkenyylioksi on esimerkiksi allyylioksi.
5 C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi allyylioksimetoksi.
C2-C7“alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi ailyylioksimetyyli.
10
Ci-c7-alkoksi on esimerkiksi Ci-Cs-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, isobutyylioksi, sek.-butyylioksi, tert.-butyylioksi, pentyylioksi tai heksyylioksi- tai heptyylioksiryhmä.
15
Ci-C7-alkoksikarbonyyli on mieluimmin Ci-C5-alkoksi-karbonyyli, kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propyylioksikarbonyyli, isopropyylioksikarbonyyli, butyylioksikarbonyyli, isobutyylioksikarbonyyli, sek.-20 butyylioksikarbonyyli, tert.-butyylioksi, pentyylioksikarbonyyli tai heksyylioksikarbonyyli- tai heptyylioksikarbonyyliryhmä.
• · *· : ** Cx-C4~alkoksikarbonyyli-Ci-C7- (hydroksi) alkyyli on φ ft ; *·· 25 esimerkiksi 1-metoksikarbonyyli- tai 1-etoksikarbonyyli- *!**j 2-hydroksietyyli.
ft · • · · • * · ·*·*· Ci-C7-alkoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksi on mieluimmin ft C2-C5-alkoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksi, kuten ;·. 30 metoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksi, etoksikarbonyyli- ft ·· [··· amino-C2~C7-alkoksi, propyylioksikarbonyyliamino-C2-C7- • · *!* alkoksi, isopropyylioksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksi, • ft · butyylioksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksi, isobutyylioksi- 1**1 karbonyyliamino-C2-C7-alkoksi, sek.-butyylioksikarbo- • ]·, 35 nyyliamino-C2-C7-alkoksi tai tert.-butyylioksiamino-C2-C7~ ft ft ft *»* ‘ alkoksi, joissa C2-C7-alkoksi tarkoittaa esimerkiksi etok- • · ft ' ·* ft ·· • ft 14 118336 siä, propyylioksia, butyylioksia, pentyylioksia tai heksyylioksia.
Ci-C7-alkoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkyyli on mieluimmin 5 C2-C5-alkoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkyyli, kuten metoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkyyli/ etoksikarbo-nyyliamino-C2-C7-alkyyli, propyylioksikarbonyyliamino-C2-C7-alkyyli, isopropyylioksikarbonyyliamino-C2-C7-alkyyli, butyylioksikarbonyyliamino-C2-C7-alkyyli, isobutyylioksi-10 karbonyyliamino-C2-C7-alkyyli/ sek.-butyylioksikarbo- nyyliamino-C2-C7-alkyyli tai tert. -butyylioksiamino-C2-C7-alkyyli, joissa C2-C7-alkyyli tarkoittaa esimerkiksi etyyliä, propyyliä, butyyliä, pentyyliä tai heksyyliä.
15 Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi metoksikarbonyyli-tai etoksikarbonyylimetoksi, 2- metoksikarbonyyli- tai 2-etoksikarbonyylietoksi, 2- tai 3-metoksikarbonyyli- tai 2- tai 3-etoksikarbonyyli- propyylioksi tai 4-metoksikarbonyyli- tai 4- 20 etoksikarbonyylibutyylioksi, erityisesti metoksi- karbonyyli- tai etoksikarbonyylimetoksi tai 3-metok- , sikarbonyyli- tai 3-etoksikarbonyylipropyylioksi.
• * ·· * · ! ** Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi ·· ί *·· 25 metoksikarbonyyli- tai etoksikarbonyylimetoksi, 2- *!**ϊ metoksikarbonyyli- tai 2-etoksikarbonyylietoksi, 3- ϊβϊ*ί metoksikarbonyyli- tai 3-etoksikarbonyylipropyylioksi tai ·';*· 4-etoksikarbonyylibutyylioksi.
• :·. 30 Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkenyyli on esimerkiksi 4-metoksibut- • #♦ ,··»φ 2-enyyli.
*·· • · :.i : Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksi on esimerkiksi 2-metoksi-, 2- ··· etoksi- tai 3-propyylioksietoksi, 3-metoksi- tai 3-i 35 etoksipropyylioksi tai 4-metoksibutyylioksi, erityisesti .·] · 3-metoksipropyylioksi tai 4-metoksibutyylioksi.
• »! • * 15 118336
Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 2-metoksi-, 2-etoksi- tai 2-propyylioksietoksimetyyli, 2-(2-metoksi-, 2-etoksi- tai 2-propyylioksietoksi)etyyli, 3-(3-metoksi- tai 3-etoksipropyylioksi)propyyli tai 4-(2-5 metoksibutyylioksi)butyyli, erityisesti 2-(3-metoksi-propyylioksi)etyyli tai 2-(4-metoksibutyylioksi)etyyli.
Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi etoksimetyyli, propyylioksimetyyli, butyylioksimetyyli, 2-metoksi-, 2-10 etoksi- tai 2-propyylioksietyyli, 3-metoksi- tai 3-etoksipropyyli tai 4-metoksibutyyli, erityisesti 3-metoksipropyyli tai 4-metoksibutyyli.
Piperidino-, hydroksipiperidino- tai Ci-C4-alkoksipiperi-15 dino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi piperidinometyyli, 4-hydroksipiperidinometyyli tai 4-Ci-C4-alkoksi-, kuten 4-metoksipiperidinometyyli.
Ci-C7-alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut 20 ja/tai se voi olla silloittunut ja se on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli tai pentyyli-, * * heksyyli- tai heptyyliryhmä. Ci-C7-alkyyli R2 tai R3 on • · : *·· erityisesti C2-C7-alkyyli, Ci-C7-alkyyli R5 tai R7 on ·· • *·· 25 erityisesti haarautunut C3-C7-alkyyli ja Ci-C7~alkyyli Rs *:**: tai R3 on erityisesti suoraketjuinen, haarautunut tai • :*; silloittunut C3-C7-alkyyli.
··· · ··* % · · • · ·
Ci-C4-alkyyliamino on esimerkiksi metyyliamino, 30 etyyliamino, propyyliamino, butyyliamino, • ·· isobutyyliamino, sek.-butyyliamino tai tert.- **·* butyyliamino.
• · • ♦ · • · · mmm · :***: Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi
M» J J
; 35 propyyliaminometoksi, 2-metyyliamino-, 2-etyyliamino-, 2- • mm ’** I propyyliamino- tai 2-butyyliaminoetoksi, 3-etyyliamino- • mm • m 16 118336 tai 3-propyyliaminopropyylioksi tai 4-metyyliamino-butoksi.
Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 5 propyyliaminometyyli, 2-metyyliamino-, 2-etyyliamino-, 2-propyyliamino- tai 2-butyyliaminoetyyli, 3-etyyliamino-tai 3-propyyliaminopropyyli tai 4-metyyliaminobutyyli.
N-Ci-C7-alkyylikarbamoyyli~Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi 10 metyyli- tai dimetyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkoksi, esim.
metyylikarbamoyylimetoksi, 2-metyylikarbamoyylietoksi tai 3-metyylikarbamoyylipropyylioksi.
Ci-C4-alkyleenidioksi on esimerkiksi metyleenidioksi tai 15 etyleenidioksi, se voi olla myös 1,3- tai 1,2-propyleeni-dioksi.
N-Ci-C7-alkyylisulfamoyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi N- metyyli-, N-etyyli-, N-propyyli- tai N-butyyli- 20 sulfamoyyli-Ci-C4-alkyyli, kuten N-metyyli-, N-etyyli-, N- propyyli- tai N-butyylisulfamoyylimetyyli, 2-(N- metyylisulfamoyyli)etyyli, 2-(N-butyylisul- * 1 famoyyli)etyyli, 3-(N-metyylisulfamoyyli)propyyli, 3-(N- • · • 1·· butyylisulfamoyyli)propyyli tai 4-(N-metyy- • 1.. 25 lisulfamoyyli)butyyli, 4-(N-butyylisulfamoyyli)butyyli *:··; tai 4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)butyyli, erityisesti N- ;1; metyyli-, N-butyyli- tai N, N-dimetyylisulfamoyylimetyyli .
• 1 · · • · 1 • · 1 • · ·
Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-(hydroksi)alkoksi on esimerkiksi 2- .. 30 hydroksi-3-metyylitiopropyylioksi.
• · 1 • · · • · **;·1 0ksatsolyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 2-(1,2,4- : oksadiatsol-5-yyli) etyyli, 3-(1,2,4-oksadiatsol-5- yyli) propyyli tai 4-(1,2,4-oksadiatsol-5-yyli) butyyli.
35 • · · • · · ··· · · « ♦ ♦ • ·♦ • · 17 1 1 8336
Ci-C-j-alkyylitio-Ci-C/i-alkoksi on esimerkiksi metyylitio-Ci-C4~alkoksi, esim. metyylitiometoksi, 2-metyylitioetoksi tai 3-metyylitiopropyylioksi.
5 Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi metyylitio-Ci-C4-alkyyli, esim. metyylitiometyyli, 2-metyylitioetyyli tai 3-metyylitiopropyyli.
N'-Ci-C4-alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi 10 4-asetyylipiperatsinometoksi.
N' -C2-C7-alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi 4-asetyylipiperatsinometyyli.
15 N' -Ci-C4-alkyylipiperatsino-Ci-C4~alkyyli on esimerkiksi 4-metyylipiperatsinometyyli.
Okso-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi 3,3-dimetyyli-2-oksobutyylioksi.
20
Piperatsino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi piperatsinometyyli, 2-piperatsinoetyyli tai 3- ' 1 piperatsinopropyyli.
·· • • ·· ·· j 1.. 25 Piperidino-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi piperidinometoksi, •j**: 2-piperidinoetoksi tai 3-piperidinopropyylioksi.
· • · · • · ♦ ··♦ ·
Piperidino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi piperidinometyyli, • .
2-piperidinoetyyli tai 3-piperidinopropyyli.
.. 30 • · • ♦·
Polyhalogeeni-Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkoksi on • · ···1 esimerkiksi trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkok- • ♦ ij · si, kuten trifluorimetaanisulfonyyliaminobutyylioksi.
«·· « · • ♦ . 35 Polyhalogeeni-Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkyyli on • · · *11 esimerkiksi trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkyy- · li, kuten trifluorimetaanisulfonyyliaminobutyyli.
18 118336
Pyrimidinyyli-Ci-C4-alkolcsi on esimerkiksi pyrimidinyyli-metoksi, 2-pyrimidinyylietoksi tai 3-pyrimidinyyli-propyylioksi.
5
Pyrimidinyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi pyrimidinyylimetyyli, 2-pyrimidinyylietyyli tai 3-pyrimidinyylipropyyli.
10 Pyrrolidino-C2-C4-alkoksi on esimerkiksi 2-pyrrolidino-etoksi tai 3-pyrrolidinopropyylioksi.
Pyrrolidino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi pyrrolidino-metyyli, 2-pyrrolidinoetyyli tai 3-pyrrolidinopropyyli.
15 S, S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi S,S-dioksotiomorfolinometyyli tai 2-(S,S-diokso)tiomorfo-linoetyyli.
20 S-oksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi S- oksotiomorfolinometyyli tai 2-(S-okso)tiomorfolinoetyyli.
’***: Sulfamoyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi sulfamoyy- • * • *·· limetyyli, 2-sulfamoyylietyyli, 3-sulfamoyylipropyyli tai t* : 25 4-sulfamoyylibutyyli.
• I ;*; Tetratsolyyli-Ci-C4“alkyyli on esimerkiksi tetratsol-5- *·· * yylimetyyli, 2-(tetratsol-5-yyli) etyyli, 3-(tetratsol-5-yyli)propyyli tai 4-(tetratsol-4-yyli)butyyli.
.. 30 « · • ·· *... Tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksi on esimerkiksi tiatsoli- • · *·;·* nyylimetoksi, 2-tiatsolyylimetoksi tai 3- U*: tiatsolyylipropyylioksi.
t·· • · • · ··· . 35 Tiatsolyyli-Ci-C4-alkyyli on esimerkiksi • · * "** tiatsolinyylimetyyli, 2-tiatsolyylietyyli tai 3- t · f '* *: tiatsolyylipropyyli.
i9 1 1 8 336
Tiomorfolino-Ci-C4-alkyyli tai S,S-dioksotiomorfolino-Ci-C4~alkyyli on esimerkiksi tiomorfolino-Ci-C4-alkyyli, kuten -metyyli tai -etyyli, tai S,S-dioksotiomorfolino-Ci-5 C4-alkyyli, kuten -metyyli tai -etyyli.
Esiintyvistä asymmetrisistä hiiliatomeista riippuen keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla isomeeriseosten muodossa, erityisesti rasemaatteina, tai puhtaiden iso-10 meerien, erityisesti optisten antipodien muodossa.
Suolaa muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suoloja ovat erityisesti happoadditiosuolat, suolat emästen kanssa tai, useampien suolaa muodostavien ryhmien esiintyes-15 sä, mahdollisesti myös seossuolat tai sisäiset suolat.
Suolat ovat ensi sijassa kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia tai myrkyttömiä suoloja. Tällaisia suoloja muodostavat esimerkiksi kaavan I mukai-20 set yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, esim. karboksi- tai sulforyhmä, ja niitä ovat esimerkiksi niiden suolat sopivien emästen kanssa, kuten myrkyttömät, alkuaineiden jak- * 1 sollisen järjestelmän ryhmän Ia, Ib, Ha ja Hb metal- ·· j 1·· leista johdetut metallisuolat, esim. alkalimetalli-, ·· • 1·· 25 erityisesti litium-, natrium- tai kaliumsuolat, maa- *;**: alkalimetallisuolat, esimerkiksi magnesium- tai kalsium- • ·1· suolat, myös sinkkisuolat tai ammoniumsuolat, myös sei- laiset suolat, jotka muodostetaan orgaanisten amiinien, kuten mahdollisesti hydroksilla substituoitujen mono-, ··, 30 di- tai trialkyyliamiinien, erityisesti mono-, di- tai • · · trialempialkyyliamiinien tai kvaternaaristen ammoniume- "1 mästen, esim. metyyli-, etyyli-, dietyyli- tai trietyy- * · ·.· · liamiinin, mono-, bis- tai tris-(2-hydroksialempialkyy- li)-amiinien, kuten etanoli-, dietanoli- tai trietanoli- ··1 • ]·. 35 amiinin, tris-(hydroksimetyyli)-metyyliamiinin tai 2- • · · T J hydroksi-tert.-butyyliamiinin, N,N-dialempialkyyli-N- 1 (hydroksialempialkyyli)-amiinin, kuten N,N-di-N-dimetyy- 20 118336 li-N-(2-hydroksietyyli)-amiinin tai N-metyyli-D-glukamii-nin, tai kvaternaaristen ammoniumhydroksidien, kuten tet-rabutyyliammoniumhydroksidin, kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on emäksinen ryhmä, esim. aminoryhmä, 5 voivat muodostaa happoadditiosuoloja, esim. sopivien epäorgaanisten happojen, esim. halogeenivetyhapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon yksi tai molemmat protonit korvaten, fosforihapon yksi tai useampi protoni korvaten, esim. orto-fosforihapon tai meta-fosforihapon, 10 tai pyrofosforihapon yksi tai useampi protoni korvaten, tai orgaanisten karboksyyli-, sulfoni-, sulfo- tai fos-fonihappojen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen, esim. etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, meripih-kahapon, maleiinihapon, hydroksimaleiinihapon, metyylima-15 leiinihapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, glu-konihapon, glukaarihapon, glukuronihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, kanelihapon, mantelihapon, salisyylihapon, 4-aminosalisyylihapon, 2-fenoksibentsoehapon, 2-asetoksi-bentsoehapon, embonihapon, nikotiinihapon, isonikotiini-20 hapon, myös aminohappojen, kuten esim. jo edellä mainittujen a-aminohappojen, sekä metaanisulfonihapon, etaani-# sulfonihapon, 2-hydroksietaanisulfonihapon, etaani-1,2- ] * disulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 4-tolueenisul- J ” fonihapon, naftaliini-2-sulfonihapon, 2- tai 3-fosfo- • *·* 25 glyseraatin, glukoosi-6-fosfaatin, N-sykloheksyylisulfa- *i**i miinihapon (syklamaatin muodostuessa) tai muiden happami- : en orgaanisten yhdisteiden, kuten askorbiinihapon, kans-
:*·*· sa. Happamia ja emäksisiä ryhmiä sisältävät kaavan I
yhdisteet voivat muodostaa myös sisäisiä suoloja.
·· 30 • ·· |..·4 Eristämiseen tai puhdistamiseen voidaan käyttää myös ♦ · "* farmaseuttisesti soveltumattomia suoloja.
• · * · · • * · ··· t
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on entsyymiä estäviä : )·. 35 ominaisuuksia. Ne inhiboivat erityisesti luonnollista re- * · * "* \ niini-entsyymiä. Reniini pääsee vereen munuaisista ja • *· * * vaikuttaa veressä angiotensinogeeneja lohkaisten, jolloin 2i 1 1 8336 vapautuu dekapeptidi angiotensiini I, joka sen jälkeen pilkkoutuu keuhkoissa, munuaisissa ja muissa elimissä ok-tapeptidiksi angiotensinogeeni II:ksi. Tämä oktapeptidi kohottaa verenpainetta sekä suoraan valtimosuonia supis-5 tamalla että myös epäsuorasti vapauttamalla lisämunuaisista natriumioneja pidättävää aldosteroni-hormonia, jonka seurauksena solunulkoinen nestetilavuus nousee. Tämä nousu johtuu angiotensiini II:n vaikutuksesta. Reniinin entsymaattisen aktiivisuuden estyminen vaikuttaa angio-10 tensiini I:n muodostumista vähentäen. Tämän seurauksena muodostuu vähäisempiä määriä angiotensiini II:ta. Tämän aktiivisen peptidihormonin alentunut konsentraatio on välitön syy reniini-inhibiittoreiden verenpainetta alentavaan vaikutukseen.
15
Reniini-inhibiittoreiden vaikutus todetaan muun muassa kokeellisesti in vitro-testeissä, jolloin mitataan angiotensiini I:n muodostumisen vähentyminen erilaisissa systeemeissä (ihmisen plasma, puhdistettu ihmisen reniini 20 yhdessä synteettisen tai luonnollisen reniini-substraatin kanssa). Muun muassa käytetään seuraavaa in vitro-testiä: Munuaisesta saatua ihmisen reniini-uutetta (0,5 mGU
* * [Milli-Goldblatt-yksikkö]/ml) inkuboidaan yksi tunti 37 ·· • *· °C:ssa ja pH-arvossa 7,2 1 molaarisessa vesipitoisessa 2- • » ! *·· 25 N-(tris-hydroksimetyylimetyyli)aminoetaanisulfonihappo- *:··: puskuriliuoksessa yhdessä 23 pg/ml:n kanssa synteettistä • ·*; reniini-substraattia, joka on tetradekapeptidi H-Asp-Arg- «M *
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH. Muo- * dostuneen angiotensiini I:n määrä mitataan radioimmuuni- .. 30 kokeella. Keksinnön mukaiset inhibiittorit lisätään inku- • *
• M
bointiseokseen kulloinkin eri konsentraatioissa. Laske- • » ·;* taan ICso-arvo, joka on aina kulloinkin kyseessä olevan • « ϊ#ί · inhibiittorin konsentraatio, joka vähentää angiotensiini I:n muodostumista 50 %:lla. Keksinnön mukaisilla yhdis- *·· . \ 35 teillä havaitaan in vitro-systeemeissä inhibiittorivaiku- t · · *" ’ tukset minimaalisilla konsentraatioilla, jotka ovat noin 22 1 1 8336
Suolaköyhillä eläimillä reniini-inhibiittorit vaikuttavat verenpainetta alentavasti. Ihmisen reniini eroaa muiden lajien reniineistä. Ihmisen reniinin inhibiittoreiden 5 testaamiseksi käytetään kädellisiä (valkoinen silkkiapi-na, marmosetti, Callithrix jacchus), koska ihmisen reniini ja kädellisten reniini ovat entsymaattisen aktiivisuuden suhteen suurin piirtein homologiset. Muun muassa käytetään seuraavaa in vivo-testiä: Testattavat yhdisteet 10 testataan molempia sukupuolia olevilla normotensiivisilla marmoseteilla, joiden paino on noin 350 g ja jotka ovat tajuissaan olevia ja saavat liikkua vapaasti niiden normaalihäkeissä. Verenpaine ja sydämen lyöntitiheys mitataan laskevaan aorttaan asennetulla katetrilla ja 15 saadaan radiometrisesti. Reniinin vapautumista kiihdytetään 1 viikon kestävällä suolakoyhällä ruokavaliolla, jonka yhteydessä annetaan yhden kerran intramuskulaarinen Furosemid-injektio (5-(aminosulfonyyli)-4-kloori-2-[(2-furanyylimetyyli)amino]bentsoehappo) (5 mg/kg). 16 tuntia 20 Furosemid-injektion jälkeen annostetaan testattavat yhdisteet joko suoraan reisivaltimoon injektiokanyylillä tai suspensiona tai liuoksena mahaletkun kautta mahaan ja * ' niiden vaikutus verenpaineeseen ja sydämen lyöntiti- ·· j *·· heyteen arvioidaan. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat • *·· 25 kuvatussa in vivo-testissä tehokkaita alentaen veren- *!··; painetta annoksilla, jotka ovat noin 0,003 - noin 0,3 • ·*; mg/kg i.v., ja annoksilla noin 0,31 - noin 30 mg/kg p.o.
*·· · ··· • · « • · · *
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat myös ominaisuuksia, 30 jotka säätelevät silmän sisäpainetta, erityisesti ne • «· *... voivat alentaa sitä.
# · • · ·· · • · ·.· · Silmän sisäpaineen alenemisen mittaaminen keksinnön mu- kaisen kaavan I mukaisen farmaseuttisen aktiiviaineen an- • Il . 35 nostuksen jälkeen voidaan tehdä esimerkiksi eläimillä,
I · I
“*I erityisesti kaniineilla tai apinoilla. Seuraavassa kuva- • · · • li • · „ 118336 23 taan kaksi tyypillistä koejärjestelyä, jotka selventävät keksintöä mutta eivät millään tavoin rajoita sitä.
In vivo-testaus Fauve de Bourgogne-tyyppisillä kaniineil-5 la tooppisesti annostettavien valmisteiden silmänpainetta alentavan aktiivisuuden määrittämiseksi, voidaan suunnitella esimerkiksi seuraavalla tavalla: Silmän sisäpaine (Augeninnendruck = AID) mitataan Applanation-Tonometer'in avulla kulloinkin ennen koetta ja säännönmukaisin aika-10 välein sen jälkeen. Sopivasti formuloitu testattava yhdiste annostetaan tooppisesti paikallispuudutuksen jälkeen tarkalleen määritetyssä konsentraatiossa (esim. 0,000001 -5 paino-%) kulloinkin kyseessä olevan eläimen silmään. Vertailusilmä käsitellään esimerkiksi fysiologi-15 sella keittosuolaliuoksella. Näin mitatut tulokset käsitellään tilastollisesti.
In νίνο-testit Macaca Fascicularis-lajin apinoilla tooppisesti annostettavien valmisteiden silmänpainetta alen-20 tavan aktiivisuuden määrittämiseksi voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla. Sopivasti formuloitu testattava yhdiste annostetaan tarkalleen määrätyssä * * konsentraatiossa (esim. 0,000001 - 5 paino-%) kulloinkin ·· : "·· apinan silmään. Apinan toinen silmä käsitellään vastaa- ·· • '·· 25 vasti esimerkiksi fysiologisella keittosuolaliuoksella.
*:··: Ennen testausta eläimet nukutetaan esim. ketamiinin, • ·*· intramuskulaarisella injektiolla. Säännöllisin aikavälein ·*· t mitataan silmän sisäpaine (AID). Suoritus ja arviointi tapahtuu good laboratory practice(GLP)-ohjeiden mukaises- .. 30 ti.
• ·
• M
··· • · • · ·*· Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kohonneen • · ·.· · verenpaineen (Hypertension), sydäninsuffienssin (Conges- tive Heart Failure), laajentuneen sydämen (Cardiac Hyper- #35 trophy), sydänfibroosin (Cardiac Fibrosis), infarktin • · · ‘I* I jälkeisen sydänlihassairauden (Cardiomyopathy postinfarc- • * · 5 * · tion) f diabeteksesta johtuvien komplikaatioiden, kuten 24 118336 munuaissairauden, verisuonisairauden ja hermosairauden, sydämen sepelvaltimosairauksien, angioplastian jälkeisen restenosiksen, kohonneen silmän sisäpaineen, glaukooman, epänormaalin suonikasvun, aldosteronismin, tuskatilojen 5 ja kognitiivisten häiriöiden hoitamiseksi.
Seuraavassa mainittuja yhdisteryhmiä ei tule pitää suljettuina, vaan esim. yleisluontoisuuden korvaamiseksi voidaan mielekkäällä tavalla nimenomaisia määritelmiä, 10 näiden yhdisteryhmien osia keskenään tai edellä esitettyjä määritelmiä vaihtaa tai jättää pois.
Keksintö koskee ennen muuta kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 15 Ri tarkoittaa vetyä, R2 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4~alkoksi-Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, halogeenilla, nitrolla ja/tai 20 aminolla substituoitua fenyyli-Ci-C4-alkoksia, pyridyyli-tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, C1-C7-' 1 alkanoyyli-C2-C4-alkoksia, syano-Ci-C4-alkoksia, karboksi- ti : 1·· Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, »· ; 1·· 25 karbamoyyli-Ci-C7-alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4- *!1·: alkyylikarbamoyyli-Ci-C4~alkoksia, • R3 tarkoittaa vetyä, Ci-C7~alkyyliä, hydroksia, Ci-C4-al-·»» · .1!1. koksia tai polyhalogeeni-Ci~C4-alkoksia tai yhdessä R4:n kanssa Ci-C4-alkyleenidioksia, ··, 30 R4 on vety tai se tarkoittaa yhdessä R3:n kanssa Ci-C4~al-
• M
kyleenidioksia, • · "1 X tarkoittaa metyleeniä tai hydroksimetyleeniä, • · ·.· · Rs tarkoittaa Ci-C7~alkyyliä tai 3-8 -jäsenistä sykloal- C.!: kyyliä, ; 35 R6 tarkoittaa aminoa, Ci-C4-alkyyliaminoa, di-Ci-C4~alkyy- • · · J liaminoa tai N-Ci-C7-alkanoyyliaminoa, 1 R7 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä ja 25 1 1 8336
Rs tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, hydroksi-C2-C7-alkyyliä, Ci-C7-alkanoyylioksi“C2“C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyy-liä, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyliäf amino-Ci-C4-alkyy-liä, N-Ci-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkyy-5 liamino-Ci-C4-alkyyliä, N, N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, piperidino-Ci-C4-alkyyliä, hydroksipiperidino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksipiperidino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4-alkyyliä, dimetyylimorfolino-Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S,S-dioksotiomorfolino-10 Ci-C4-alkyyliä, karboksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksikar-bonyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyyli-Ci-C7-alkyyliä, N-mono-tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4“alkyyliä, karbok-si-Ci-C7- (hydroksi) alkyyliä, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C7-(hydroksi) alkyyliä tai karbamoyyli-Ci-C7- (hydroksi) alkyy-15 liä, 5 tai 6-jäsenistä karboksisykloalkyyli-Ci-C4-alkyy- liä, 5- tai 6- jäsenistä Ci-C4-alkoksikarbonyylisykloal-kyyli-Ci-C4-alkyyliä, 5- tai 6-jäsenistä karbamoyylisyk-loalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, 5- tai 6- jäsenistä N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, 20 syano-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkyy- liä, sulfamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, imidatsolyyli-Ci-C4-alkyy-liä, oksopyrrolidinyyli-Ci-C4-alkyyliä, bentsimidatsolyy-"*" li-Ci-C4-alkyyliä, oksadiatsolyyli-Ci-C4-alkyyliä, pyridyy- :**„ li-Ci-C4-alkyyliä, oksopiperidinyyli-Ci-C4-alkyyliä tai ·*·.. 25 kinolinyyli-Ci-C4-alkyyliä, piperidin-4-yyli-Ci-C4-alkyyliä • tai l-Ci-C7-alkanoyylipiperidin-4-yyli-Ci-C4-alkyyliä : ja niiden suoloja.
• * · ··· · ·*· • · · • · ·
Keksintö koskee aivan ensi sijassa kaavan I mukaisia 30 yhdisteitä, joissa • Ri ja R4 tarkoittavat vetyä, * · * • · R2 tarkoittaa Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkoksia, kuten 3-metok- • ;*· sipropyylioksia, tai Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, kuten 4- iti · .···. metoksibutyyliä, • · 35 R3 tarkoittaa Ci-C4-alkyyliä, kuten isopropyyliä, tai • · · '··’·' tert.-butyyliä, tai Ci-C4-alkoksia, kuten metoksia, *: Re on amino, 26 118336 X on metyleeni,
Rs ja R7 tarkoittavat haarautunutta Ci-C4-alkyyliä, kuten isopropyyliä ja Rs tarkoittaa karbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, 5 kuten 2- tai 3-karbamoyylipropyyliä, 2-(3-karbamoyyli)p-ropyyliä tai 1-(2-karbamoyyli-2-metyyli)propyyliä, N-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli“Ci-C4-alkyyliä/ kuten 3-(N-metyylikarbamoyyli) propyyliä, 1-(N-metyylikarbamoyyli)prop-2-yyliä, 2-(N-metyylikarbamoyyli)prop-l-yyliä, ennen muuta 10 2(R)-(N-metyylikarbamoyyli)prop-l-yyliä, N,N-di-Ci-C4- alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, kuten N,N-dimetyylikar-bamoyylimetyyliä tai 2-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)etyyliä, 3-(Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli)propyyliä, morfolino-Ci-C4-alkyyliä, kuten 2-morfolinoetyyliä, 3-morfolinopropyyliä 15 tai 1-(2-morfolino-2-metyyli)propyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, kuten 2-tiomorfolinooetyyliä, 4-(I-C1-C4-alkanoyylipiperidyyli)-Ci-C4-alkyyliä, kuten 2-[4-(l-asetyyli)piperidinyyli]etyyliä, 2-oksopyrrolidinyyli-Ci-C4~alkyyliä, kuten 2-oksopyrrolidin-5(S)-yylimetyyliä tai 20 2-oksopyrrolidin-5(R)-yylimetyyliä, ja niiden suoloja.
Erityisen tehokkaita ovat kulloinkin kaavan I mukaiset • « » *" yhdisteet, joissa ainakin yksi, esimerkiksi yksi, kaksi • · ϊ " 25 tai mieluimmin kaikki neljä pääketjun asymmetristä C- "*’· atomia omaavat kaavassa Ia • · • · · * « « oh r7 h , * · · lii i'··· 30 T * 9 TT I aa, IXi * :***: R.
M· * *4 ϊ .*. 35 esitetyt stereotaksiat, jolloin tähteet tarkoittavat ··· · käyttökelpoiset suolat.
.·. ; kulloinkin samaa kuin edellä, ja niiden farmaseuttisesti 27 118336
Keksinnön edullisempana perustana ovat vastaavasti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ainakin yksi, esimerkiksi yksi, kaksi tai mieluimmin kaikki neljä pääketjun asym-5 metristä C-atomia omaavat kaavassa Ia esitetyt stereo-taksiat.
Keksintö koskee aivan erityisesti kulloinkin edellä edulliseksi mainittuja kaavan I ja Ia mukaisia yhdistei-10 tä, joissa X tarkoittaa metyleeniä.
Keksintö koskee nimenomaan esimerkeissä mainittuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja, erityisesti niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
15
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan II mukainen yhdiste 20
Xo Y o
• I
*·'*· fl] X.
R I I «7
: ·.. I
: *·* 25 11 I
·:··· r5 (Π),
• · I
• · · I
• · · n ··· · Π4 jossa t m
Xi tarkoittaa Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkanoyyliä tai amino-30 suojaryhmää, .···. X2 tarkoittaa vetyä tai yhdessä X3:n kanssa kaksiarvoista • ^ * ·* suojaryhmää, :.: : X3 tarkoittaa vetyä, hydr oksi suojaryhmää tai yhdessä X2:n ··· ·...· kanssa kaksiarvoista suojaryhmää tai yhdessä X4:n kanssa : 35 suoraa sidosta, • «t ··· · mm * · · • ΦΦ • * 28 118336 Χή tarkoittaa mahdollisesti reaktiokykyistä eetteröityä tai esteröityä hydroksia tai yhdessä X3:n kanssa suoraa sidosta ja
Ri, R2, R3, R4, X, Rs, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin 5 kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin, H2N - R8 (III) 10 jossa Rs saa jokin kaavassa I annetun merkityksen, kanssa amidisidoksen muodostamiseksi ja esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan pois, tai b) kaavan IV mukaisessa karboksyylihappoamidissa 15
OH R'7 H
f T (IV).
. · ^
M1·· I
1 » I
·· ^4 • · • ·· Γ’·1 25 ♦ jossa Ri, R2, R3, R4, X, Rs, R6, R7 ja R8 tarkoittavat samaa ! kuin kaavassa I, ja :1·1: RS tarkoittaa Ci-C4-alkyyli- tai aryyli Ci-C4~alkyyliryh- ' mää R7 vastaavaa Ci-C4-alkylideeni- tai aryyli Ci-C4-alky- :1. 30 lideeniryhmää, * .···, jolloin vapaat funktionaaliset ryhmät ovat mahdollisesti « · *·1 suojatussa muodossa, tai sen suolassa ryhmä RS pelkiste- • 1 · : tään R7:ksi käsittelemällä hydrausaineella, tai «1· · • ♦ • · » ί 35 · ··· · ·' • · · • M • · 29 1 1 8336 c) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa ϊ*6 tarkoittaa aminoa, valmistamiseksi kaavan V mukaisessa 5-atsidokar-boksyylihappoj ohdannaisessa 5
OH Ry H
N, I JL -N.
10 0 R4 15 jossa Ri, R2, R3, R4, Rs f R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, X' tarkoittaa metyleeniä tai mahdollisesti esteröityä tai 20 eetteröityä hydroksimetyyliä ja vapaat funktionaaliset ryhmät ovat mahdollisesti suojatussa muodossa, . tai sen suolassa atsidoryhmä, haluttaessa hydroksimetyyli ' X vapauttamalla tai pelkistämällä X' metyleeniksi X, pel- • · I ** kistetään aminoksi ja esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan : ** 25 pois, ja haluttaessa jonkin edellä mainitun menetelmän a) ""· - c) mukaisesti saatavissa oleva kaavan I mukainen yhdis- • * ϊ te, joka sisältää ainakin yhden suolaa muodostavan ryh- män, muutetaan sen suolaksi tai saatavissa oleva suola ' m muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi 30 ja/tai mahdollisesti saatavissa oleva isomeeriseos erote- • ·· .···, taan ja/tai keksinnön mukainen kaavan I mukainen yhdiste • · *·* muutetaan toiseksi keksinnön mukaiseksi kaavan I mukai- • · • · « J.J t seksi yhdisteeksi.
··· • · • · ··· : 35 Lähtöaineiden funktionaaliset ryhmät, joiden reaktioita 1·· # ja merkaptoryhmät, voivat olla suojatut tavanomaisilla ,·. · tulisi välttää, erityisesti karboksi-, amino-, hydroksi- • ·· 3ό 1 18336 suojaryhmillä, joita tavallisesti käytetään peptidiyhdisteiden mutta myös kefalosporiinien ja penisilliinien sekä nukleiinihappojohdannaisten ja sokerien synteeseissä. Nämä suojaryhmät voivat esiintyä 5 jo esivaiheissa ja niiden tulisi suojata kyseessä olevia funktionaalisia ryhmä ei-toivotuilta sivureaktioilta, kuten asyloitumiselta, eetteröitymiseltä, este-röitymiseltä, hapettumiselta, solvolyysiltä, jne. Tietyissä tapauksissa nämä suojaryhmät voivat lisäksi vai-10 kuttaa reaktioiden selektiiviseen, esimerkiksi stere- oselektiiviseen kulkuun. Suojaryhmille on tunnusomaista, että ne ovat helposti, t.s. ilman ei-toivottuja sivureaktioita, lohkaistavissa pois, esimerkiksi solvolyyttises-ti, pelkistäen, fotolyyttisesti tai myös entsymaattises-15 ti, esim. fysiologisissa olosuhteissa. Suojaryhmiä voi esiintyä myöskin lopputuotteissa. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa esiintyy suojattuja funktionaalisia ryhmiä, voivat omata korkeamman metabolisen stabiliteetin tai niillä voi olla muulla tavoin parempia farmakodynaa-20 misia ominaisuuksia kuin vastaavilla yhdisteillä, joissa on vapaat funktionaaliset ryhmät.
* **‘*: Funktionaalisten ryhmien suojaamista tällaisilla suoja- • *·· ryhmillä, itse suojaryhmiä sekä niiden poislohkaisureak- 25 tioita on kuvattu esimerkiksi käsikirjoissa, kuten ····· J. F. W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", : .·. Plenum Press, Lontoo ja New York 1973, Th.W.Greene, • · · ' ··· · .···. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York • · · 1981, "The Peptides", nide 3 (E.Gross ja J.Meienhofer, ,. 30 julkaisijat), Academic Press, Lontoo ja New York 1981, "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.painos, *···* nide 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.- • D.Jakubke ja H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, ··· Φ i***· Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach ja • t· . 35 Basel 1982 ja Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate, • · · I Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, ’· *· Stuttgart 1974.
31 1 1 8336
Menetelmävaihtoehto a) (amidisidoksen valmistus):
Aminosuojaryhmiä Xi ovat esimerkiksi alempialkanoyylistä 5 eroavat asyyliryhmät, myös aryylimetyyli, alempialkyyli-tio, 2-asyylialempialk-l-enyyli tai silyyli. Ryhmä Xi-Ν(Χί)- voi olla myös atsidoryhmänä.
Alempialkanoyylistä eroavia asyyliryhmiä ovat esimerkiksi 10 halogeenialempialkanoyyli, esim. 2-halogeeniasetyyli, kuten 2-kloori-, 2-bromi-, 2-jodi-, 2,2,2-trifluori- tai 2,2, 2-triklooriasetyyli, mahdollisesti esim. halogeenilla, alempialkoksilla tai nitrolla substituoitu bentsoyy-li, esim. bentsoyyli, 4-klooribentsoyyli, 4-metoksibent-15 soyyli tai 4-nitrobentsoyyli, tai alempialkyylitähteen 1-asemassa haarautunut tai 1- tai 2-asemassa sopivasti substituoitu alempialkoksikarbonyyli, esimerkiksi tert.-alempialkoksikarbonyyli, kuten tert.-butyylioksikarbonyy-li, aryylimetoksikarbonyyli, jossa on yksi tai kaksi 20 aryylitähdettä, jotka tarkoittavat mahdollisesti esim. alempialkyylillä, esim. tert.-alempialkyylillä, kuten tert. -butyylillä, alempialkoksilla, kuten nietoksilla, ***** hydroksilla, halogeenilla, kuten kloorilla, ja/tai nit- ·» • *·· rolla mono- tai polysubstituoitua fenyyliä, esim. bentso- :*·.. 25 yylioksikarbonyyli, mahdollisesti substituoitu bentsyyli- ····· oksikarbonyyli, kuten 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, di- : fenyylimetoksikarbonyyli, fluorenyylimetoksikarbonyyli ··· · ,*:*, tai substituoitu difenyylimetoksikarbonyyli, kuten di-(4- • · · metoksifenyyli)metoksikarbonyyli, aroyylimetoksikarbonyy-30 li, jossa aroyyliryhmä tarkoittaa mieluimmin mahdollises-ti esim. halogeenilla, kuten bromilla, substituoitua • · *···* bentsoyyliä, esim. fenasyylioksikarbonyyli, 2-halogeeni- : alempialkoksikarbonyyli, esim. 2,2,2-trikloorietoksikar- • •t · ·***· bonyyli, 2-bromimetoksikarbonyyli tai 2-jodietoksikarbo- »·· , 35 nyyli, 2-(trisubstituoitu silyyli)-alempialkoksikarbonyy- • · · "· \ li, esim. 2-trialempialkyylisilyylialempialkoksikarbonyy- • · · *· *· li, esim. 2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli tai 2- (di- 32 118336 n-butyylimetyylisilyyli)-etoksikarbonyyli tai triaryyli-silyylialempialkoksikarbonyyli, esim. 2-trifenyylisilyy-lietoksikarbonyyli.
5 Aminosuojaryhmänä käyttökelpoinen 2-asyylialempialk-2-e-nyylitähde on asyyli, esim. alempialkaanikarboksyyliha-pon, mahdollisesti esim. alempialkyylillä, kuten metyylillä tai tert.-butyylillä, alempialkoksilla, kuten nietoksilla, halogeenilla, kuten kloorilla, ja/tai nitrol-10 la substituoidun bentsoehapon, tai erityisesti hiilihap-popuoliesterin, kuten hiilihappoalempialkyylipuolieste-rin, vastaava tähde. Vastaavia suojaryhmiä ovat ensi sijassa l-alempialkanoyyliprop-l-en-2-yyli, esim. 1-asetyyliprop-l-en-2yyli, tai alempialkoksikarbonyyliprop-15 l-en-2-yyli, esim. l-etoksikarbonyyliprop-l-en-2-yyli.
Silyyliaminoryhmä on esimerkiksi trialempialkyylisilyy- liaminoryhmä, esim. trimetyylisilyyliamino. Silyyliami- noryhmän piiatomi voi olla substituoitu myös ainoastaan 20 kahdella alempialkyyliryhmällä, esim. metyyliryhmillä, ja kaavan I mukaisen toisen molekyylin aminoryhmällä tai karboksyyliryhmällä. Tällaiset suojaryhmät sisältävät yh- *·**· disteet voidaan valmistaa esim. käyttämällä dimetyyli- ·· • *·· kloorisilaania silylointiaineena.
"· 25
• · · ώ J
»···· Aminoryhmä voidaan suojata myös muuttamalla se protonoi- : ,·. tuun muotoon; vastaavina anioneina kysymykseen tulevat
··· S
.···. ensi sijassa vahvojen epäorgaanisten happojen, kuten rik- • · · kihapon, fosforihapon tai halogeenivetyhappojen, anionit, 30 esim. kloori- tai bromianioni, tai orgaanisten sulfoni- • · happojen, kuten p-tolueenisulfonihapon, anioni.
• · • · • f· : Edullisia aminosuojaryhmiä Xi ovat hiilihappopuoliesterei- ··· · ·***· den asyylitähteet, kuten alempialkoksikarbonyyli, erityi- ·*· . .35 sesti tert.-butyylioksikarbonyyli, tai fluorenyylimetok- • · · *·· J sikarbonyyli, mahdollisesti alempialkyylillä, alempial- • · · *· *! koksilla, nitrolla ja/tai halogeenilla substituoitu a-fe 33 118336 nyyli- tai a,α-difenyylialempialkoksikarbonyyli, kuten bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli tai difenyylimetoksikarbonyyli, tai 2-halogeenialempial-koksikarbonyyli, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 5 myös trityyli tai formyyli.
Hydroksisuojaryhmiä X3 ovat esimerkiksi asyyliryhmät, esim. halogeenilla, kuten kloorilla, substituoitu alem-pialkanoyyli, esim. 2,2-diklooriasetyyli, tai erityisesti 10 ne suojataan suojatuille aminoryhmille mainituilla hiili-happopuoliesterin asyylitähteillä. Edullinen hydroksisuo-jaryhmä on esimerkiksi 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli tai trityyli. Muita hydroksisuojaryhmiä X3, jotka tu-15 levät kysymykseen, ovat trialempialkyylisilyyli, esim.
trimetyylisilyyli, tri-isopropyylisilyyli tai dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, helposti poislohkaistavissa olevat eetteröivät ryhmät, esim. alkyyliryhmä, kuten tert.-alem-pialkyyli, esim. tert.-butyyli, oksa- tai tia-alifaatti-20 set tai -sykloalifaattiset, erityisesti 2-oksa- tai 2- tia-alifaattiset tai -sykloalifaattiset hiilivetytähteet, esimerkiksi 1-alempialkoksialempialkyyli tai 1-alempial- *·"* kyylitioalempialkyyli, esim. metoksimetyyli, 1-metoksi- ·· • *·· etyyli, 1-etoksietyyli, metyylitiometyyli, 1-metyylitio- j\. 25 etyyli tai 1-etyylitioetyyli tai 2-oksa- tai 2-tiasyklo- ····· alkyyli, jossa on 5-7 rengasatomia, esim. 2-tetrahydrofu- ί ryyli tai 2-tetrahydropyranyyli, tai vastaavat tia-analo- ··· · git sekä 1-fenyylialempialkyyli, esim. bentsyyli, dife-nyylimetyyli tai trityyli, jolloin fenyylitähteet voivat .. 30 olla substituoituja esimerkiksi halogeenilla, esim.kloo- rilla, alempialkoksilla, esim. nietoksilla, ja/tai nitrol- • · • * η ··· la.
• « * * · • · · ·*· · ;***· Tähteiden X2 ja X3 yhdessä tarkoittamia kaksiarvoisia suo- V*· . 35 jaryhmiä ovat esimerkiksi yhdellä tai kahdella alkyyli- ·" * tähteellä substituoidut metyleeniryhmät ja siten ne tar- * · · ** " koittavat substituoimatonta tai substituoitua alkylidee 34 1 1 8 3 3 6 niä, kuten alempialkylideeniä, esim. isopropylideeniä, sykloalkylideeniä, esim. sykloheksylideeniä, myös karbo-nyyliä tai bentsylideeniä.
5 Kun X4 tarkoittaa reaktiokykyistä eetteröityä tai esteröi-tyä hydroksia, pääteasemassa oleva ryhmä -(=0)-X4 tarkoittaa reaktiokykyistä funktionaalisesti muunnettua karbok-syylihappofunktiota ja se on esimerkiksi aktivoidussa esteri- tai anhydridimuodossa. Reaktiokykyiset happojoh-10 dannaiset voidaan muodostaa myös in situ.
Tällaisia kaavan II mukaisten yhdisteiden aktivoituja es- tereitä ovat erityisesti esteröivän tähteen liitoshiili- atomissa tyydyttymättömät esterit, esim. vinyyliesteri- 15 tyyppiset, kuten vinyyliesterit (saadaan esim. muuntoes- teröimällä vastaava esteri vinyyliasetaatilla; aktivoidun vinyyliesterin menetelmä), karbamoyyliesterit (saadaan esim. käsittelemällä vastaa happo isoksatsoliumreagens- silla; 1,2-oksatsolium- tai Woodward-menetelmä) tai 1- 20 alempialkoksivinyyliesterit (saadaan esim. käsittelemällä vastaava happo alempialkoksiasetyleenillä; etoksiasety- leeni-menetelmä) tai amidinotyyppiset esterit, kuten * 1 N,N'-disubstituoidut amidinoesterit (saadaan esim. kasit- ·* • 1·· telemällä vastaava happo sopivalla N,N' -disubstituoidulla ·· j *.. 25 karbodi-imidillä, esim. N, N'-disykloheksyylikarbodi-imi- ·;··; dillä; karbodi-imidi-menetelmä) tai N,N-disubstituoidut • ·1· amidinoesterit (saadaan esim. käsittelemällä vastaava Φ·· · ,*i1. happo N,N-disubstituoidulla syaaniamidilla; syaaniamidi- menetelmä), sopivat aryyliesterit, erityisesti elekroneja .. 30 puoleensa vetävillä substituenteilla sopivasti substitu- • ·· *,,, oidut fenyyliesterit (saadaan esim. käsittelemällä vas- • * ·"1 taava happo sopivasti substituoidulla fenolilla, esim. 4- j#i j nitrofenolilla, 4-metyylisulfonyylifenolilla, 2,4,5-tri- i***: kloorifenolilla, 2,3,4,5, 6-pentakloorifenolilla tai 4-fe- ··· • 1. 35 nyylidiatsofenolilla, kondensaatioaineen, kuten N,N'-di- • · · \ sykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa; aktivoidun • · « " aryyliesterin menetelmä), syaanimetyyliesterit (saadaan 35 118336 esim. käsittelemällä vastaava happo klooriasetonitriilil-lä emäksen läsnäollessa, syaanimetyyliesteri-menetelmä), tioesterit, erityisesti mahdollisesti esim. nitrolla substituoidut fenyylitioesterit (saadaan esim. käsittele-5 mällä vastaava happo mahdollisesti esim. nitrolla substi-tuoiduilla tiofenoleilla, mm. anhydridi- tai karbodi-imi-di-menetelmän avulla; aktivoidun tioliesterin menetelmä) tai erityisesti amino- tai amidoesterit (saadaan esim. käsittelemällä vastaava happo N-hydroksiamino- tai N-10 hydroksiamidoyhdisteellä, esim. N-hydroksisukkinimidillä, N-hydroksipiperidiinillä, N-hydroksiftaali-imidillä, N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksyylihappoimidillä, 1-hydroksibentstriatsolilla tai 3-hydroksi-3,4-dihydro-1,2,3-bentstriatsin-4-onilla, esim. anhydridi- tai karbo-15 di-imidi-menetelmän mukaan; aktivoitujen N-hydroksieste-reiden menetelmä). Voidaan liittää myös sisäisiä esterei-tä, esim. γ-laktoneja.
Kaavan II mukaisten happojen anhydridit voivat olla sym- 20 metrisiä tai mieluimmin ne ovat näiden happojen seka-an- hydridejä, esim. anhydridejä epäorgaanisten happojen kanssa, kuten happohalogenideja, erityisesti happoklori- * * deja (saadaan esim. käsittelemällä vastaava happo tionyy- ·· • ’·· likloridilla, fosforipentakloridilla tai oksalyyliklori- i 25 dilla; happokloridimenetelmä), atsideja (saadaan esim.
·;·*: vastaavasta happoesteristä vastaavan hydratsidin kautta, • ;*j joka käsitellään typpihapokkeella; atsidirnenetelmä) , an- ··· * ,*ϊ*. hydridejä hiilihappopuoliestereiden, esim. hiilihappo- alempialkyylipuoliestereiden, kanssa (saadaan esim. kä- .. 30 sittelemällä vastaava happo kloorimuurahaishappoalempi- i "·· alkyyliestereillä tai l-alempialkoksikarbonyyli-2-alempi- • · *·;·* alkoksi-1,2-dihydrokinoliinilla; sekä-O-alkyylihiilihap- j !*S poanhydridien menetelmä) tai anhydridejä dihalogenoidun, ;f1· erityisesti diklooratun fosforihapon kanssa (saadaan ' ··· . 35 esim. käsittelemällä vastaava happo fosforioksikloridil- i t » • · · *" * la; fosforioksikloridimenetelmä), anhydridejä muiden fos- · t " forihappojohdannaisten (esim. sellaisten, jotka voidaan 36 118336 saada fenyyli-N-fenyylifosforiamidokloridaatilla) tai fosforihapokejohdannaisten kanssa tai anhydridejä orgaanisten happojen kanssa, kuten seka-anhydridejä orgaanisten karboksyylihappojen kanssa (saadaan esim. käsitte-5 lemällä vastaava happo mahdollisesti substituoidulla alempialkaani- tai fenyylialempialkaanikarboksyylihappo-halogenidilla, esim. fenyylietikkahappo-, pivaliinihappo-tai trifluorietikkahappokloridilla; seka-karboksyylihap-poanhydridien menetelmä) tai orgaanisten sulfonihappojen 10 kanssa (saadaan esim. käsittelemällä vastaavan hapon suola, kuten alkalimetallisuola, sopivalla orgaanisella sul-fonihappohalogenidilla, kuten alempialkaani- tai aryyli-, esim. metaani- tai p-tolueenisulfonihappokloridilla; seka-sulfonihappoanhydridien menetelmä) sekä symmetrisiä 15 anhydridejä (saadaan esim. kondensoimalla vastaava happo karbodi-imidin tai 1-dietyyliaminopropiinin läsnäollessa; seka-anhydridien menetelmä).
Kaavan II mukaisia edullisia lähtöaineita ovat kaavojen 20 Ha, Hb ja Ile mukaiset yhdisteet, • * ·· 9 · * ·· 9 99 • 9 • ·· 9 • 9 • 9 • · · • · · 999 9 • •9 9 9« 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 99# 9 9 9 f 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 999 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 37 118336 X3 H "O R7 5 N y R, XC γ"*4
R2^ .X. J O
I dia), 10 *ry Rs r4 x2 X^0 R7 15 Rl xr"y^^Y°" I (Db) ja
RiV "5 20 r4 ·:··: Γ·.. h o-f
• i I
!*· N 1 I
: ·* 25 r χΓ ....: I T "r
vW
mj TTT <no !-! = R^V R= :\ 30 R4 • ** * 4·« • · • · 4·· • • 4 • 4 · • · · 4*4 · • 44 i...: joissa Xi tarkoittaa aminosuojaryhmää, erityiset! tert.- * : 35 butyylioksikarbonyyliä, X2 yhdessä X3tn kanssa tarkoittaa 44* 4 5*.^: kaksiarvoista suojaryhmää, erityisesti alempialkylidee- • * niä, kuten isopropylideeniä, ja X3 tarkoittaa kaavassa Ha 38 1 1 8336 vetyä tai trialempialkyylisilyyliä, erityisesti tert.-bu-tyyli(dimetyyli)silyyliä, ja kaavassa Hb yhdessä X2in kanssa kaksiarvoista suojaryhmää, erityisesti alempialky-lideeniä, kuten isopropylideeniä, ja X4 tarkoittaa hydrok-5 siä, alempialkoksia tai halogeenia, kuten klooria.
Kuten mainittiin, karboksyylihappojen johdannaiset, joita käytetään asylointiaineina, voidaan muodostaa myös in situ. Niinpä voidaan esim. N,N'-disubstituoidut amidino-10 esterit muodostaa in situ siten, että asylointiaineena käytetyn hapon ja kaavan III mukaisen lähtöaineen seos saatetaan reagoimaan sopivan N,N'-disubstituoidun karbo-di-imidin, esim. N,N'-sykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa. Myös asylointiaineina käytettyjen happojen ami-15 no- tai amidoesterit muodostetaan asyloitavan kaavan III mukaisen lähtöaineen läsnäollessa siten, että vastaavan hapon ja amino-lähtöaineen seos saatetaan reagoimaan N,N'-disubstituoidun karbodi-imidin, esim. N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidin, ja N-hydroksiamiinin tai N-hyd-20 roksiamidin, esim. N-hydroksisukkinimidin, läsnäollessa mahdollisesti mukana käytetään sopivaa emästä, esim. 4-dimetyyliaminopyridiiniä.
·· • *·· Kondensaatio amidisidoksen valmistamiseksi voidaan suo- 25 rittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kuten ku- ·:1·; vataan käsikirjoissa "Houben-Weyl, Methoden der organis- i chen Chemie", 4.painos, nide 15/11 (1974), nide IX (1955) .·*·. nide E 11(1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, "The *·1 *
Peptides" (E.Gross ja J.Meienhofer, julk.), nide 1 ja 2, 30 Academic Press, Lontoo ja New York, 1979/1980 tai M.Bo- I I ^ • ♦· dansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer- • » '·;·1 Verlag, Berliini 1984.
• · * · · • · · ··· · ·***· Vapaan karboksyylihapon kondensaatio vastaavan amiinin ··· , *. 35 kanssa voidaan suorittaa edullisesti jonkin tavallisen • ♦ · • · · “1 kondensaatioaineen läsnäollessa. Tavallisia kondensaatio- * · · aineita ovat esim. karbodi-imidit, esimerkiksi dietyyli-, 39 1 1 8336 dipropyyli-, N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)-kar-bodi-imidi tai erityisesti disykloheksyylikarbodi-imidi, myös sopivat karbonyyliyhdisteet, esimerkiksi karbonyyli-di-imidatsoli, 1,2-oksatsoliumyhdisteet, esim. 2-etyyli-5 5-fenyyli-l,2-oksatsolium-3'-sulfonaatti ja 2-tert.-bu-tyyli-5-metyyli-isoksatsoliumperkloraatti, tai sopiva asyyliaminoyhdiste, esim. 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliini, myös aktivoidut fosforihappojohdannaiset, esim. difenyylifosforyyliatsidi, dietyylifosfo-10 ryylisyanidi, fenyyli-N-fenyylifosforiamidokloridaatti, bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridi tai 1-bentstriatsolyylioksi-tris-(dimetyyliamino)-fosfonium-heksafluorifosfaatti.
15 Haluttaessa lisätään orgaanista emästä, esim. trialempi-alkyyliamiinia, jossa on tilaa vievät tähteet, esim. etyylidi-isopropyyliamiinia, ja/tai heterosyklistä emästä, esim. pyridiiniä, N-metyylimorfoliinia tai edullisesti 4-dimetyyliaminopyridiiniä.
20
Aktivoitujen estereiden, reaktiokykyisten anhydridien tai reaktiokykyisten syklisten amidien kondensaatio vastaa- * * vien amiinien kanssa suoritetaan tavallisesti orgaanisen • · : *·· emäksen, esim. yksinkertaisten trialempialkyyliamiinien, • · J 25 esim. trietyyliamiinin tai tributyyliamiinin, tai jonkin *:1: edellä mainitun orgaanisen emäksen, läsnäollessa. Halut- • ;*; taessa käytetään vielä lisäksi kondensaatioainetta, kuten »·» vapaiden karboksyylihappojen yhteydessä on kuvattu.
..t 30 Happoanhydridien kondensaatio amiinien kanssa voidaan • · · suorittaa esim. epäorgaanisten karbonaattien, esim. am- • 1 *·”' monium- tai alkalimetallikarbonaattien tai -vetykarbo- • · j naattien, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai -vety- :***: karbonaatin (tavallisesti yhdessä sulfaatin kanssa) läs- • ·· . 35 näollessa.
• · · 1*6 • •f · m • · · • · • · 40 118336
Karboksyylihappokloridit, esimerkiksi kaavan II mukaisesta haposta johdetut kloorihiilihappojohdannaiset, konden-soidaan vastaavien amiinien kanssa mieluimmin orgaanisen amiinin, esim. edellä mainittujen trialempialkyyliamii-5 nien, tai heterosyklisten emästen, läsnäollessa mahdollisesti mukana käytetään vetysulfaattia.
Kondensaatio suoritetaan mieluimmin inertissä, aprootti-sesssa, mieluimmin vedettömässä liuottimessa tai liuotin-10 seoksessa, esimerkiksi karboksyylihappoamidissa, esim. formamidissa tai dimetyyliformamidissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, hiilitetraklori-dissa tai klooribentseenissä, ketonissa, esim. asetonissa, syklisessä eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 15 esterissä, esim. etikkahappoetyyliesterissä, tai nitrii-lissä, esim. asetonitriilissä, tai näiden seoksessa, mahdollisesti alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esim. lämpötila-alueella, joka on noin -40 °C:sta noin +100 °C:seen, mieluimmin noin -10 °C:sta noin +50 °C:seen, 20 käytettäessä aryylisulfonyyliestereitä lämpötila voi myös olla noin +100 °C:sta aina +200 °C:seen, ja mahdollisesti käytetään inerttikaasu-, esim. typpi- tai argon- * * atmosfääriä.
• • · • ·· • j *.. 25 Myös vesipitoiset, esimerkiksi alkoholiset, esim. etano- ····· li, tai aromaattiset liuottimet, esim. bentseeni tai to- • ;*· lueeni, ovat mahdollisia. Käytettäessä emäksinä alkali- • · · · hydroksideja voidaan mahdollisesti lisätä myös asetonia.
Kondensaatio voi tapahtua myös kiinteäfaasi-synteesinä .. 30 tunnetun tekniikan mukaisesti, mikä viittaa R.Merrifiel- • · • · · *,,, diin ja on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa • * *·"* Angew.Chem.97, 801-812 (1985), Naturwissenschaften j 21*252-258 (1984) tai R.A.Houghten, Proc.Natl.Acad.Sci.
}“*: USA 82, 5131-5135 (1985) .
··« 35 • · · * Tämän menetelmän edulliselle muunnokselle on tunnusomais- • « · 1 *· ta, että aktivoituna esterinä saatetaan kaavan I mukai 41 118336 sesta karboksyylihaposta johdettu sisäinen, kaavan Ile mukainen esteri (γ-laktoni)
/O
5 H O-^
Jl 1
Rl X, k (Π0,
Rl jossa X on metyleeni, reagoimaan kaavan III mukaisen yh-15 disteen kanssa, jolloin reaktiokomponenteissa esiintyvät vapaat fuktionaaliset ryhmät, lukuun ottamatta reaktioon osallistuvia ryhmiä, ovat mahdollisesti kuten edellä esitettiin suojatussa muodossa ja esiintyvät suojaryhmät, kuten edellä kuvatut, lohkaistaan pois. Amidisidoksen 20 muodostuessa tapahtuu laktonirenkaan avautuminen edellä kuvatuissa olosuhteissa, mahdollisesti sopivan katalyytin läsnäollessa. Erityisesti kaavan Ile mukainen γ-laktoni • · voidaan saattaa reagoimaan kaavan III mukaisen primaari-*’ sen amiinin kanssa ilman liuotinta tai polaarisen liuot- • ♦ ϊ ** 25 timen, esim. alemman alkoholin, kuten metanolin tai eta- ·’· nolin, polaarisen eetterin, kuten tetrahydrofuraanin tai • · :.· : dioksaanin, nitriilin, kuten asetonitriilin, amidin, ku- • · · : ten dimetyyliformamidin, N, N-dimetyyliasetamidin, N-me- > tyylipyrrolidonin tai heksametyylifosforihappotriamidin, 30 karbamidin, esim. N,N'-dimetyyli-N,N'-propylenyylikarb- .***. amidin, alempialkoksialempialkanolin, esim. dieteenigly- ·«1 , ·. kolimonometyylieetterin, läsnäollessa dimetyylisulfoksi- • · · :·| · dissa tai mainittujen liuottimien seoksessa tai yhden tai *···1 useamman mainitun liuottimen ja veden muodostamassa seok- * ;1· 35 sessa lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilasta aina • · · · : 150 °C:seen, mieluimmin noin 20 °C:sta 100 °C:seen, ja ka- # 1 talyytin, kuten 2-hydroksipyridiinin ja/tai trietyyli „ 118336 42 amiinin, läsnäollessa, jolloin suojaryhmiä koskee edellä mainittu.
Tämän menetelmän toisessa edullisessa muunnoksessa lähde-5 tään kaavan Hb mukaisesta yhdisteestä, jossa X on mety-leeni, ja se saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen re-aktiokomponentin kanssa syaanifosfonihappodiesterin, esim. syaanifosfonihappodietyyliesterin, ja tertiaarisen orgaanisen amiinin, kuten trialempialkyyliamiinin, esim.
10 trimetyyliamiinin, läsnäollessa ja polaarisessa liuotti-messa, esim. nitriilissä, kuten asetonitriilissä, amidissa, kuten dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidis-sa, N-metyylipyrrolidonissa tai heksametyylifosforihap-potriamidissa, karbamidissa, esim. N,N'-dimetyyli-N,N'-15 propeenikarbamidissa, alempialkoksialempialkanolissa, esim. dieteeniglykolimonometyylieetterissä, dimetyyli-sulfoksissa tai mainittujen liuottimien seoksessa tai yhden tai useamman mainitun liuottimen ja veden muodostamassa seoksessa lämpötiloissa, jotka ovat -30°C:sta 100 20 °C:seen, edullisesti 20 °C:sta 80 °C:seen, jolloin suoja-ryhmiä koskee edellä mainittu.
t • ·
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esimer- • · * ' kiksi siten, että kaavan VI mukainen yhdiste
I · I
• · • · · N/ ^ v • · · T tl Ae «· · · i il V* <VI)*
K3 T
:·... 30 R.
.**·. jossa X5 tarkoittaa mahdollisesti reaktiokykyistä esteröi- ·«· , ·, tyä hydroksia, erityisesti halogeenia, kuten bromia, saa- • * * · tetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa · • · ···
• O O
: 35 X X r \_^ (VII)
Bz 43 118336
saadussa kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä FL O O
VyV^A
RXJ T yj o™, h3 | Bz R4 4-bentsyyli-2-okso-oksatsolidin-l-yylikarbonyyliryhmä 10 hydrolysoidaan esimerkiksi litiumhydroksidi/vetyperoksi-dilla selektiivisesti karboksiksi, karboksir.yhmä pelkistetään esimerkiksi natriumboorihydridi/jodilla tetrahyd-rofuraanissa hydroksimetyyliksi, hydroksimetyyliryhmä ha-logenoidaan esim. N-bromisukkinimidi/trifenyylifosfiinil-15 la dikloorimetaanissa ja kaavan IX mukainen reaktiotuote FL 1 _ y 20 Rs^yi Rs (IX), R, * · ·· • · ** jossa X12 on halogeenimetyyli, saatetaan reagoimaan kaavan « 1 • 25 X mukaisen yhdisteen kanssa • · • ♦ ··· · ^10 S| n
Un ·1 on H11 • «n • · • · • · · # ·β jossa Rio ja Rn, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, • · » ί·1 ί tarkoittavat alempialkoksiryhmiä, saatu kaavan XI mukai- • 44 *...1 nen yhdiste • · 4 · 9 444 444 4 · • · · • 44 • · 44 118336 ΎΊ N Jl V1 1«n 5 I jf CXD.
Rs r4 jossa Ri, R2f R3, R4 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä 10 ja Rio ja R11, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat alempialkoksiryhmiä, hydrolysoidaan, saatu kaavan XII mukainen yhdiste
O
H2N Jl 15 ’ R1 Rn I T (xii) r= R.
20 4 suojataan aminoryhmässä aminosuojaryhmällä Xi ja halutta-essa saatu kaavan XIII mukainen yhdiste * ·
X
. .. Λ, • 25 R1 (Xmi
• m I II I
• · · lv II » .
Ra ···.. 30 R« .·**. jossa Rg tarkoittaa formyyliä, saatetaan reagoimaan kaavan *·· . \ XIV mukaisen yhdisteen kanssa • · · • · · ··· · ·* n • · H4 • ^ 1 M1 35 V·! ΗΤ^γ (Xiv), R4 45 118336 jossa M tarkoittaa metallista, erityisesti maa-alkalime-tallista tähdettä, esim. kaavan Mg-Hal mukaista ryhmää (Hai = halogeeni, erityisesti bromi), tavalliseen tapaan 5 esimerkiksi eetterimäisessä liuottimessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa, jäähdyttäen, esim. lämpötila-alueella, joka on noin -80 °C:sta 0 °C:seen, saatu kaavan XV mukainen yhdiste 10 Ri oh __yR? <**> 15 R4 suojataan haluttaessa hydroksiryhmässä väliaikaisesti, esimerkiksi reaktiolla alempialkaanihappoanhydridin, erityisesti isovoihappoanhydridin, kanssa dimetyyliamino-20 pyridiinin läsnäollessa dikloorimetaanissa, saadussa kaavan XVI mukaisessa yhdisteessä ?·- :·. Ri or ,_/ 7 : *: 25 r2 1 x Γ f •7 Υγν/οΛ 7= AJ1 Λ k (XVI)' ·β· π3 T f r4 30 ··« • · • · . jossa R tarkoittaa vetyä tai hydroksisuojaryhmää, kuten • · · erityisesti isobutyryyliä, atsidoryhmä pelkistetään ami- *«·* noksi, esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella käyttäen : 35 palladium/hiili-katalyyttiä, jolloin ryhmä -OR voidaan ··· · • · • · · • ·· * · 46 118336 haluttaessa pelkistäen korvata vedyllä ja haluttaessa liitetään suojaryhmä Xi.
Kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan 5 kaavan Ile mukainen yhdiste tavalliseen tapaan hydrolysoida laktonirengas avaten, esimerkiksi käsittelemällä litiumhydroksidilla vesipitoisessa liuottimessa, esim. DME/vedessä, mahdollisesti liitetään hydroksisuojaryhmä X3 ja pääteasemassa oleva karboksiryhmä muunnetaan halutta-10 essa reaktiivisesti.
Kaavan Ilb mukaiset lähtöaineet saadaan esimerkiksi siten, että kaavan XIII mukainen yhdiste, jossa Rg tarkoittaa formyyliä, saatetaan reagoimaan kaavan XVII mukaisen 15 yhdisteen r7
Yi JL/OR (XV Π), jossa Yi tarkoittaa metallista, erityisesti maa-alkalime-20 tallista tähdettä, esim. kaavan -MgHal mukaista, jossa Hai tarkoittaa bromia, klooria tai jodia, ja OR tarkoit-taa eetteröityä hydroksia, kuten mahdollisesti substitu- • ·
oitua bentsyylioksia, kanssa vastaavaksi kaavan XVIII
* ·· I. mukaiseksi yhdisteeksi, • · 25 !J 7 *1 oh R7
• · · | I I
·**·' : HN. 1 1 no .·!·. R, V\/\/ *t* · 1*1 ^ V t 30 || I (XVin) o • · · r> • · · *Λλ ^ ·· • · *·“' tämä yhdiste suojataan amino- ja hydroksiryhmässä, esi- j 35 merkiksi kaksiarvoisella suojaryhmällä -X2-X3-, kuten ·*·.· alempialkylideenillä, erityisesti isopropylideenillä, näin suojatusta kaavan XIX mukaisesta yhdisteestä 118336 47 ί2 V? ι7 r, χ,"Νγ-νΑ^0Β 5 (XIX) *τγ Rs «4 pääteasemassa oleva hydroksiryhmä vapautetaan pelkistäen 10 ja pääteasemassa oleva hydroksimetyyliryhmä muutetaan formyyliksi, esim. käsittelemällä N-metyylimorfoliini-N-oksidilla ja tetrabutyyliammoniumperrutenaatilla kloroformissa ja saatu aldehydi hapetaan hapoksi tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi käsittelemällä kaliumpermanganaatil-15 la, tai saatu pääteasemassa oleva alkoholi hapetaan suoraan hapoksi sopivien ohjeiden mukaisesti, esimerkiksi käsittelemällä natriumjodaatti/ruteniumkloridilla ja kulloinkin haluttaessa karboksifunktiota muunnetaan reaktiivisesti.
20
Menetelmävaihtoehto b) (Alempialkylideenin tai aryyli-alempialkylideenin R*7 pelkistäminen alempialkyyliksi tai • « aryylialempialkyyliksi R7) • ·· · • m • “ 25 Kaavan IV mukaisessa lähtöaineessa ovat funktionaaliset ·«·«· ryhmät, joiden ei ole tarkoitus osallistua reaktioon, • m : suojatut sopivilla kohdassa a) mainituilla suojaryhmillä.
··· • · · • · · ( 9
Olefiinisen kaksoissidoksen hydraamiseksi sopivat sellai-j*·.. 30 set hydrausaineet, jotka menetelmän reaktio-olosuhteissa ·***; pelkistävät kaksoissidoksen selektiivisesti tai nopeammin t·· , *. kuin kaavan IV mukaisissa yhdisteissä esiintyvät amidisi- • · · *”.* dokset.
• · • · jj*: 35 Erityisen sopivia ovat hydrausaineet, kuten vety, sopivi- en katalyyttien läsnäollessa.
• ♦ 48 1 1 8336
Hydraukseen sopivia katalyyttejä ovat metallit, kuten esim. nikkeli, rauta, koboltti tai rutenium, tai jalometallit ja niiden oksidit, kuten palladium tai rodium ja 5 niiden oksidit, mahdollisesti sopivalle kantoaineelle, kuten bariumsulfaatille, aluminiumoksidille tai aktiivi-hiilelle levitettynä, tai runkokatalyytit, kuten esim. Raney-nikkeli, erityisesti kuitenkin homogeeniset tai heterogeeniset metalli- tai jalometalli-ligandi-komplek-10 sit, ennen muuta sellaiset, joilla kulloinkin saadaan halutut konfiguraatiot ryhmän R4 sitovan C-atomin.
Tällaisia katalyyttejä ovat erityisesti ruteniumin kompleksit tai ruteniumsuolat, kuten Ru-II-halogenidit, kuten 15 RuCl2, RU2CI2 tai RuHCl, mahdollisesti halogenoidut Ru-II-alempialkanoylaatit, kuten Ru(OAc)2 tai Ru(OOC-CF3) 2, yhdessä (S)-bis(2,2'-difenyylifosfino)-1,1'-binaftyylin (S-BINAP) tai sen johdannaisten, jotka fenyylin sijasta sisältävät substituoituja fenyylitähteitä, kuten p-tolyylin 20 tai p-metoksifenyylin, kanssa myös ruteniumkompleksit (S)-bis(2,2'-difenyylifosfino)-5,5'-dimetyylidifenyylin ja vastaavien kanssa. Hydrattaessa tällaisilla komplek- * * seilla työskennellään mieluimmin alkoholeissa, kuten ·· i *·· alempialkanoleissa, tai alkyylihalogenideissa, kuten me- ·· ; '·· 25 tyleenikloridissa, painealueella, joka on noin 1-100 baa- *!··: ria, mieluimmin 20-30 baaria, ja lämpötilassa, joka on • ·*· noin 10 °C:sta 80 °C:seen, mieluimmin 15-25 °C.
··· · ··♦ • t » • · · ' ·
Muita käyttökelpoisia liuottimia katalyyttisiin hydrauk- ··, 30 siin ovat polaariset, orgaaniset tai epäorgaaniset liuot- • ·· *... timet, esim. vesi, alkoholit, esterit, dioksaani, jää-
• S
*;* etikka tai näiden liuottimien seokset. Hydraus tapahtuu • · ; lämpötiloissa, jotka ovat 0 °C:sta 250 °C:seen, edullises- ti huoneen lämpötilasta aina 100 °C:seen, ja vetypaineet • )·. 35 ovat 1-200 baaria. Hydrausmenetelmiä on esitetty • · · *" * esimerkiksi julkaisussa "Organikum, organisch-chemisches • ·* • t 49 1 1 8336
Grundpraktikum", 17. kokonaan tarkastettu painos, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berliini 1988.
Kaavan IV mukaiset karboksyylihappoamidit saadaan esimer-5 kiksi siten, että kaavan XIII mukainen aldehydi •ϊ·
FU ^ J
(ΧΙΠ), 10 l i
Rs jossa R9 tarkoittaa formyyliä, kondensoidaan tavalliseen 15 tapaan sopivan metalloidun amidiyhdisteen, esimerkiksi kaavan XX mukaisen yhdisteen
R’7 H
20 'V'·-. ™ o • · ja butyylilitiumin ja kloorititaanitri-isopropyylioksidin
• M
J. reaktiolla saatavan yhdisteen, kanssa.
**· 25 * * Menetelmävaihtoehto c): (atsidorvhmän pelkistäminen): • · * · · • · * »·· · ··· V * Kaavan V mukaisissa lähtöaineissa funktionaaliset ryhmät, > joiden ei ole tarkoitus osallistua reaktioon, suojataan 30 jollain menetelmässä a) mainitulla suojaryhmällä.
··♦ • · • · , *, Atsidoryhmän pelkistämiseksi sopivat sellaiset pelkistys- • · · aineet, jotka menetelmän reaktio-olosuhteissa pelkistävät • t ‘•j·* mahdollisesti funktionalisoidun hydroksiryhmän tai atsi- • j*j 35 doryhmän selektiivisesti tai nopeammin kuin kaavan I mu- ·*·.! kaisissa yhdisteissä esiintyvät amidiryhmät.
• · 50 118336
Pelkistys suoritetaan mieluimmin vedyllä sopivan raskas-metallikatalyytin, esim. Raney-nikkelin, tai platina- tai palladiumkatalyytin, esim. platina/ tai palladium/ak-tiivihiili-katalyytin, läsnäollessa.
5
Kaavan V mukaiset välituotteet voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että E-l,4-dibromibut-2-eeni saatetaan reagoimaan ensin kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa
10 ° O
\-(VII)
Bz 15 ja sen jälkeen kaavan XXI mukaisen yhdisteen kanssa \_^ (XXI) • · ♦ * φ · • t» *, vastaavaksi kaavan XXII mukaiseksi yhdisteeksi « · • ·· A_ - 25 *
• I
• · Bl : o o r7 3, T Λ
Bz * « «·» * « • · t tämä yhdiste, esimerkiksi käsittelemällä tavallisella ha- • · *·“* logenointiaineella, kuten alkuaineen muodossa olevalla jj*: 35 halogeenilla, erityisesti bromilla tai jodilla, tai mie- ·*·,; luimmin N-halogeenisukkinimidillä, erityisesti N-bromi- * * 51 118336 sukkinimidillä, 1,2-dimetoksietaanissa (DME), muutetaan vastaavaksi kaavan XXIII mukaiseksi yhdisteeksi
O
5 ?\
Hal / V
o II T
0AN/\y (xxni),
M, I
jossa Hai tarkoittaa halogeenia, haluttu isomeeri, tähteiden Rs ja R7 suhteen, erotetaan ja tässä yhdisteessä halogeeniatomi korvataan atsidolla esimerkiksi käsittele-15 mällä tetrabentsyyliammoniumatsidillä tolueenissa ja saadussa kaavan XXIV mukaisessa yhdisteessä
O
O-V
n N, / \ II il I R? (XXIV),
•H v / T
V, R= : ·· Bz ·· * · • 25 jossa R5 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Bz tar- * 1 koittaa bentsyyliä, 4-bentsyyli-2-okso-oksatsolidin-l- l.l i yylikarbonyyliryhmä hydrolysoidaan selektiivisesti karb- ·2· V : oksiksi, esimerkiksi käsittelemällä alkalimetallihydrok- > sidilla emäksisen hydrausaineen, erityisesti litiumhyd- j1\, 30 roksidin, läsnäollessa käyttäen mukana vetyperoksia, .3. tällöin mahdollisesti avautunut laktonirengas suljetaan ··· , ·, uudestaan käyttämällä hapanta katalyyttiä, saadussa • · « ·;!/ kaavan XXV mukaisessa yhdisteessä • · • · • · » · • 1 « • · · ·«· « · • ♦ · 2 • ·· 3 • 1 52 118336 ,Ο O--^
Ν1 I I
5 (xxv), «5 io jossa R9 on karboksi, karboksiryhmä muutetaan formyyliksi, esimerkiksi muuttamalla oksalyylikloridilla happoklori-diksi ja sen jälkeen pelkistämällä kloorikarbonyyliryhmä, esimerkiksi natrium-tri-tert.-butyylioksialuminiumhydri-15 dillä tetrahydrofuraanissa, saatu kaavan XXV mukainen yhdiste, jossa R9 on formyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa ?1
Ft JL M
20 (XiV), • ••a! ^3 l' ·· p 9 9 Hi • 99 9 9 • 25 jossa M tarkoittaa metallista, erityisesti maa-alkalime- * 2 tallista tähdettä, esim. kaavan Mg-Hal (Hai = halogeeni, ϊ erityisesti bromi) mukaista ryhmää, tavalliseen tapaan ·· V· esimerkiksi eetterimäisessä liuottimessa, kuten tetrahyd- < rofuraanissa, jäähdyttäen, esim. lämpötila-alueela, joka 30 noin -80 °C:sta 0 °C:seen, saatu kaavan XV mukainen yh-·3♦ diste 999 • · • · · • · · • •f · ··· • · • 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·«· · · • · · 2 • ·· 3 * 1 53 118336
Ri.' OH Y
vvOxXl 5 R/%J Rs 3 ^ r4 haluttaessa eetteröidään ja erityisesti esteröidään hyd-roksiryhmässä, esimerkiksi reaktiolla alempialkaanihappo-10 anhydridin, erityisesti isovoihappoanhydridin, kanssa di-metyyliaminopyridiinin läsnäollessa dikloorimetaanissa hydroksiryhmä väliaikaisesti suojaten, saatu kaavan XVI mukainen yhdiste 15 R1 OR _/°7 R2\aA ^ dAJ k k (XVI)> n3 20 R< jossa ryhmä -OR tarkoittaa mahdollisesti esteröityä tai . eetteröityä hydroksiryhmää, jolloin R tarkoittaa mieluim- • · .. min hydroksisuojaryhmää, kuten erityisesti isobutyryyliä, • ft ** saatetaan reagoimaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi me- • ·
ϊ ** 25 netelmävaihtoehdossa a) mainitun mukaisesti, kaavan III
*·**· mukaisen amiinin kanssa • · • · · • · · ··· t :T: h2-n - r8 (in)
30 jossa R8 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja haluttaessa .*·*. ryhmästä -OR vapautetaan hydroksimetyyli tai ryhmä -OR
korvataan pelkistäen vedyllä.
• · * • ft · ··· · • · · *...· Edellä kuvatuissa menetelmävaihtoehdoissa mahdollisesti j .*. 35 myöhemmmin tapahtuva suojaryhmien, jotka eivät ole toivo- • ft· · .*. : tun kaavan I mukaisen lopputuotteen osia, esim. karbok- • · si-, amino-, hydroksi- ja/tai merkaptosuojaryhmien, pois- 54 118336 lohkaisu tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. sol-volyysillä, erityisesti hydrolyysillä, alkoholyysillä tai asidolyysillä, tai pelkistäen, erityisesti hydraamalla tai kemiallisella pelkistyksellä, sekä fotolyysillä, mah-5 dollisesti vaiheittain tai samanaikaisesti, jolloin voidaan käyttää myös entsymaattisia menetelmiä. Suojaryhmien poislohkaisu on kuvattu esimerkiksi jo edellä "suojaryh-miä" käsittelevässä kohdassa mainituissa käsikirjoissa.
10 Niinpä voidaan esimerkiksi suojattu karboksi, esim. ter-tiaarinen alempialkoksikarbonyli, 2-asemassa trisubstitu-oidulla silyyliryhmällä tai 1-asemassa alempialkoksilla tai alempialkyylitiolla substituoitu alempialkoksikarbo-nyyli tai mahdollisesti substituoitu difenyylimetoksi-15 karbonyyli muuttaa vapaaksi karboksiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten muurahaishapolla tai trifluori-etikkahapolla, mahdollisesti mukana käytetään nukleofii-lista yhdistettä, kuten fenolia tai anisolia. Mahdollisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyyli voidaan va-20 pauttaa esim. hydraamalla, t.s. käsittelemällä vedyllä metallisen hydrauskatalyytin, kuten palladiumkatalyytin, läsnäollessa. Edelleen voidaan sopivasti substituoitu *" * bentsyylioksikarbonyyli, kuten 4-nitrobentsyylioksikar- « · • *·· bonyyli, muuttaa vapaaksi karboksiksi myös pelkistämällä, • ί 25 esim. käsittelemällä alkalimetalli-, kuten natriumditio- ·:··; niitillä, tai pelkistävällä metallilla, esim. sinkillä, • ;*· tai pelkistävällä metallisuolalla, kuten kromi-II-suolal- • · · · la, esim. kromi-II-kloridilla, tavallisesti mukana käyte-• « · 1 * tään vetyä luovuttavaa ainetta, joka yhdessä metallin .. 30 kanssa voi synnyttää vetyä, kuten happo, ensi sijassa • * · *... sopiva karboksyylihappo, kuten mahdollisesti, esim. hyd- • · *"·1 roksilla substituoitu alempialkaanikarboksyylihappo, * * : esim. etikkahappo, muurahaishappo, glykolihappo, difenyy- :***: liglykolihappo, maitohappo, mantelihappo, 4-kloorimante- ΙΦΙ . *. 35 lihappo tai viinihappo tai alkoholi tai tioli, jolloin on • · t ** t edullista lisätä vettä. Käsittelemällä pelkistävällä me- • · · '· tallilla tai metallisuolalla, kuten edellä kuvatuilla, 55 1 1 8336 myös 2-halogeenialempialkoksikarbonyyli (mahdollisesti sen jälkeen, kun 2-bromialempialkoksikarbonyyliryhmä on muutettu vastaavaksi 2-jodialempialkoksikarbonyyliryhmäk-si) tai aroyylimetoksikarbonyyli voidaan muuttaa vapaaksi 5 karboksiksi. Aroyylimetoksikarbonyyli voidaan myös käsittelemällä nukleofiilisella, mieluimmin suolaa muodostavalla reagenssillä, kuten natriumtiofenolaatilla tai nat-riumjodidilla, lohkaista pois. 2-(trisubstituoitu silyy-li)-alempialkoksikarbonyyli, kuten 2-trialempialkyylisi-10 lyylialempialkoksikarbonyyli voidaan muuttaa vapaaksi karboksiksi myös käsittelemällä fluorivetyhapon fluori-dianioneja vapauttavalla suolalla, kuten alkalimetalli-fluoridilla, esim. natrium- tai kaliumfluoridilla, mahdollisesti mukana käytetään makrosyklistä polyeetteriä 15 (kruunueetteriä) tai orgaanisen kvaternaarisen emäksen fluoridilla, kuten tetra-alempialkyyliammoniumfluoridilla tai trialempialkyyliaryyliammoniumfluoridilla, esim. tet-raetyyliamraoniumfluoridilla tai tetrabutyyliammoniumfluo-ridilla, aproottisen polaarisen liuottimen, kuten dime-20 tyylisulfoksidin tai N,N-dimetyyliasetamidin, läsnäollessa. Orgaanisena silyylioksikarbonyylinä, kuten trialem-pialkoksisilyylioksikarbonyylinä, esim. trimetyylisilyy-lioksikarbonyylinä, suojattu karboksi, voidaan vapauttaa *· • *·· tavalliseen tapaan solvolyyttisesti, esim. käsittelemällä : 25 vedellä, alkoholilla tai hapolla tai myöskin fluoridilla, ·;·*: kuten edellä kuvattiin. Esteröity karboksi voidaan va- ϊ pauttaa myös entsymaattisesti, esimerkiksi esteraaseilla »·· * tai sopivilla peptideillä.
.. 30 Suojattu aminoryhmä vapautetaan sinänsä tunnetuilla ja • ·· *,,, aina suojaryhmästä riippuen eri tavoilla, mieluimmin soi- t · *·”* volyysillä tai pelkistäen. 2-halogeenialempialkoksikarbo- nyyliamino (mahdollisesti sen jälkeen kun 2-bromialempi-alkoksikarbonyyliaminoryhmä on muutettu 2-jodialempial- « · * . *. 35 koksikarbonyyliaminoryhmäksi), aroyylimetoksikarbonyyli- * * · “* * amino tai 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino voidaan • * · 1 *· lohkaista esim. käsittelemällä sopivalla pelkistysaineel- 56 118336 la, kuten sinkillä sopivan karboksyylihapon, kuten vesipitoisen etikkahapon, läsnäollessa. Aroyylimetoksikarbo-nyyliamino voidaan lohkaista myös käsittelemällä nukleo-fiilisella, mieluimmin suolaa muodostavalla reagenssilla, 5 kuten natriumtiofenolaatilla, ja 4-nitrobentsyylioksikar-bonyyliamino myös käsittelemällä alkalimetallilla, esim. natriumditioniitilla. Mahdollisesti substituoitu difenyy-limetoksikarbonyyliamino, tert.-alempialkoksikarbonyyli-amino tai 2-(trisubstituoitu silyyli)-alempialkoksikar-10 bonyyliamino, kuten 2-trialempialkyylisilyylialempialkok-sikarbonyyliamino, voidaan vapauttaa käsittelemällä sopivalla hapolla, esim. muurahais- tai trifluorietikkäha-polla, mahdollisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyy-liamino esim. hydraamalla, t.s. käsittelemällä vedyllä 15 sopivan hydrauskatalyytin, kuten palladiumkatalyytin, läsnäollessa, mahdollisesti substituoitu triaryylimetyy-liamino tai formyyliamino esim. käsittelemällä hapolla, kuten mineraalihapolla, esim. kloorivetyhapolla, tai orgaanisella hapolla, esim. muurahais-, etikka- tai 20 trifluorietikkahapolla, mahdollisesti mukana käytetään vettä, ja silyyliaminona suojattu aminoryhmä voidaan vapauttaa esim. hydrolyysillä tai alkoholyysillä. 2- "**· halogeeniasetyylillä, esim. 2-klooriasetyylillä, suojattu ·· • *·· aminoryhmä voidaan vapauttaa käsittelemällä tiokarbami- 25 dilla emäksen läsnäollessa tai tiolaattisuolalla, kuten ····· tiokarbamidin alkalimetallitiolaatilla, ja lopuksi muo- | .*. dostunut kondensaatiotuote solvolysoidaan, kuten alkoho-
··· I
lysoidaan tai hydrolysoidaan. 2-(trisubstituoitu silyy- *·* * li)-alempialkoksikarbonyylillä, kuten 2-trialempialkyy- .. 30 lisilyylialempialkoksikarbonyylillä suojattu aminoryhmä • · · voidaan muuttaa vapaaksi aminoryhmäksi myös käsittelemäl- • · *···* lä fluorivetyhapon fluoridianioneja vapauttavalla suolal- j :*: la, kuten edellä vastaavan suojatun karboksiryhmän va- :1; pauttamisen yhteydessä on esitetty. Myös heteroatomiin, * * · , *, 35 kuten typpeen, suoraan sitoutunut silyyli, kuten trime- • · « * tyylisilyyli, voidaan lohkaista pois fluoridi-ioneilla.
• · t • · · • · „ 118336 o /
Atsidoryhmän muodossa suojattu amino muutetaan vapaaksi aminoksi esim. pelkistämällä, esimerkiksi hydraamalla ka-talyyttisesti vedyllä hydrauskatalyytin, kuten platinaok-sin, palladiumin tai Raney-nikkelin, läsnäollessa, pel-5 kistämällä merkaptoyhdisteillä, kuten ditiotreitolilla tai merkaptoetanolilla, tai myös käsittelemällä sinkillä hapon, kuten etikkahapon, läsnäollessa. Katalyyttinen hydraus suoritetaan mieluimmin inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleeniklori-10 dissa, tai myös vedessä tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten alkoholin ja dioksaanin, seoksessa noin 20-25 °C:ssa, tai myös jäähdyttäen tai kuumentaen.
Sopivalla asyyliryhmällä, trialempialkyylisilyyliryhmällä 15 tai mahdollisesti substituoidulla 1-fenyylialempialkyy-lillä suojattu hydroksi- tai merkaptoryhmä vapautetaan kuten vastaavasti suojattu aminoryhmä. 2,2-diklooriase-tyylillä suojattu hydroksi- tai merkaptoryhmä vapautetaan esim. emäksisellä hydrolyysillä, tert.-alempialkyylillä 20 tai 2-oksa- tai 2-tia-alifaattisella tai -sykloalifaatti-sella hiilivetytähteellä suojattu hydroksi- tai merkaptoryhmä vapautetaan asidolyysillä, esim. käsittelemällä mi-neraalihapolla tai vahvalla karboksyylihapolla, esim.
·· • ’*· trifluorietikkahapolla. Pyridyylidifenyylimetyylillä suo- 25 jattu merkapto voidaan vapauttaa esim. elohopea-II-suo-···· loilla pH-arvossa 2-6, sinkki/etikkahappo- tai βίβλοι .*. lyyttisellä pelkistyksellä, asetamidometyyli ja iso-bu- ·«· * tyryyliamidometyyli esim. pelkistämällä elohopea-II-suoloilla pH-arvossa 2-6, 2-klooriasetamidometyyli esim.
30 1-piperidinotiokarboksamidilla, S-etyylitio, S-tert.-bu- • *·· *,,, tyylitio ja S-sulfo esim. tiolyysillä käyttäen tiofeno- • · *“·* lia, tioglykolihappoa, natriumtiofenolaattia tai 1,4- j:*: ditiotreitolia. Kaksi hydroksiryhmää tai vierekkäiset ·***; amino- ja hydroksiryhmä, jotka on suojattu yhdessä kak- ·· . 35 siarvoisella suojaryhmällä, mieluimmin esim. alkyylillä | yksinkertaisesti tai kaksinkertaisesti substituoidulla • · · *· metyleeniryhmällä, kuten alempialkylideenillä, esim.
58 118336 isopropylideenillä, sykloalkylideenillä, esim. syklohek-sylideenillä, tai bentsylideenillä, voidaan vapauttaa happamilla solvolyyseillä, erityisesti käyttäen mineraa-lihappoa tai vahvaa orgaanista happoa. 2-Halogeenialempi-5 alkoksikarbonyyli poistetaan myös edellä mainituilla pel-kistysaineilla, esim. pelkistävällä metallilla, kuten sinkillä, pelkistävillä metallisuoloilla, kuten kromi-II-suoloilla, tai rikkiyhdisteillä, esimerkiksi natriumdi-tioniitilla tai edullisesti natriumsulfidillä ja rikki-10 hiilellä.
Useamman suojatun funktionaalisen ryhmän esiintyessä suo-jaryhmät voidaan haluttaessa valita siten, että useampi kuin yksi tällainen ryhmä voidaan lohkaista pois saman-15 aikaisesti, esimerkiksi asidolyyttisesti, kuten käsittelemällä trifluorietikkahapolla, tai vedyllä ja hydrauska-talyytillä, kuten palladium/hiili-katalyytillä. Päinvastoin ryhmät voidaan valita myös siten, että niitä kaikkia ei lohkaista pois samanaikaisesti, vaan halutussa järjes-20 tyksessä tai vain osittain.
Jokaisessa edellä mainitussa menetelmässä lähtöaineita * 1 voidaan käyttää myös suoloina, mikäli reaktio-olosuhteet ·· • '·· sen sallivat.
Γ\. 25 • ·:··: Menetelmän mukaisesti saatavissa olevat kaavan I mukaiset • ·1· yhdisteet voidaan tavalliseen tapaan muuttaa toisiksi ··· · .'i1. kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
* · · u
..t 30 Niinpä menetelmän mukaisesti saatavissa olevassa kaavan I
• ·· *,,, mukaisessa yhdisteessä hydroksimetyyli X voidaan pelkis- • 1 *;1 tää, esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla palla- j dium/hiili-katalyytin läsnollessa, metyleeniksi.
« · • ·
• •I
. 1. 35 Myös menetelmän mukaisesti saatavissa olevassa kaavan I
• · · • · t "1 ; mukaisessa yhdisteessä voidaan vapaassa tai reaktiokykyi- • · · 1 sessä muodossa oleva karboksiryhmä esteröidä tai amidoida 59 118336 tai esteröity tai amidoitu karboksiryhmä voidaan muuttaa vapaaksi karboksiryhmäksi.
Kaavan I mukaisen yhdisteen karboksiryhmän esteröimiseksi 5 tai amidoimiseksi voidaan haluttaessa käyttää vapaata happoa tai vapaa happo voidaan muuttaa joksikin edellä mainituksi reaktiokykyiseksi johdannaiseksi ja saattaa reagoimaan alkoholin, ammoniakin tai primaarisen tai sekundaarisen amiinin kanssa tai vapaan hapon tai reaktio-10 kykyisen suolan, esim. kesiumsuolan, esteröimiseksi saatetaan reagoimaan alkoholin reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Esimerkiksi karboksyylihapon kesiumsuola voidaan saattaa reagoimaan alkoholia vastaavan halogenidin tai sulfonihappoesterin kanssa. Karboksiryhmän esteröinti voi 15 tapahtua myös muilla tavanomaisilla alkylointiaineilla, esim. diatsometaanilla, Meerwein-suoloilla tai 1-substi-tuoiduilla 3-aryylitriatseeneilla.
Esteröidyn tai amidoidun karboksiryhmän muuttamiseksi va- 20 paaksi karboksiryhmäksi voidaan käyttää jotain edellä karboksisuojaryhmien poslohkaisussa kuvattua menetelmää tai haluttaessa alkalista saippuointia reaktio-olosuh- * * teissä, jotka on kuvattu julkaisussa Organikum 17.painos, ·· I*·· VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berliini 1988.
25 *:**: Menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa • yhdisteessä voidaan esteröity karboksiryhmä muuttaa mah- ··* i dollisesti substituoiduksi karboksamidiryhmäksi amino-lyysillä käyttäen ammoniakkia tai primaarista tai sekun- ..φ 30 daarista amiinia, mahdollisesti sopivan kondensaatioai- • · · neen tai katalyytin läsnäollessa. Aminolyysi voi tapahtua • « • · *;* reaktio-olosuhteissa, jotka on kuvattu tällaisille reak- • * · tioille julkaisussa Organikum 15.painos, VEB Deutscher !***: Verlag der Wissenschaften, Berliini (Itä) 1976.
»M
. *. 35 • · · * · · *" ’ Menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa • *·· * * yhdisteessä esiintyvä vapaa aminoryhmä voidaan asyloida 60 118336 tai alkyloida, esimerkiksi tähteen R6/ lukuun ottamatta vetyä, liittämiseksi. Asylointi ja alkylointi voivat tapahtua jonkin suojaryhmille mainitun menetelmän tai jonkin julkaisussa Organikum 17.painos, VEB Deutscher Verlag 5 der Wissenschaften, Berliini (Itä) 1988 mainitun menetelmän mukaan.
Edelleen voidaan menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä esiintyvä vapaa hydroksiryhmä, 10 esimerkiksi tähteen Rs osana oleva, asyloida. Asylointi voi tapahtua asyloivilla reagensseilla jonkin suojaryhmille mainitun menetelmän tai jonkin julkaisussa Organikum 17.painos, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berliini (Itä) 1988 mainitun menetelmän mukaan.
15
Menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan edelleen sulfidista valmistaa vastaava sulfoksidi tai sulfoni, t.s. tioryhmä hapetetaan sulfi-nyyli- tai sulfonyyliryhmäksi tai sulfinyyliryhmä sulfo-20 nyyliksi, myös tiomorfolino hapetetaan S-oksi- tai S,S-dioksitiomorfolinoksi.
Hapetus sulfoniksi voidaan tehdä useimmiten tavanomaisil- ***': la hapetusaineilla. Erityisen edullisesti käytetään sei- ·· • *·· laisia hapetusaineita, jotka hapettavat tioryhmän tai Ϊ*·.. 25 sulfidirikin selektiiviseti kulloinkin kyseessä olevan ····; kaavan I mukaisen yhdisteen muiden funktionaalisten ryh- • .*· mien, esim. amino- tai hydroksiryhmien, läsnäollessa, ··* · esimerkiksi käytetään aromaattisia tai alifaattia perok-sikarboksyylihappoja, esim. peroksibentsoehappoa, mono-.. 30 perftaalihappoa, m-klooriperbentsoehappoa, peretikkahap- poa, permuurahaishappoa tai trifluorietikkahappoa. Hape- • · *·;·* tus peroksikarboksyylihapoilla tapahtuu tavanomaisissa | :*ϊ tähän sopivissa liuottimissa, esimerkiksi kloorihiilive- dyissä, esim. metyleenikloridissa tai kloroformissa, «·· , *. 35 eettereissä, kuten dietyylieetterissä, estereissä, kuten
S S S
"· * etyyliasetyylissä tai vastaavissa, lämpötiloissa, jotka * « · • · · t · 61 1 1 8336 ovat -78 °C:sta huoneen lämpötilaan, esim. -20 °C:sta + 10 °C:seen, edullisesti noin 0 °C:ssa. Peroksikarboksyy-lihappo voidaan muodostaa myös in situ, esim. vetyperoksidilla etikkahapossa tai muurahaishapossa, joka mahdol-5 lisesti sisältää etikkahappoanhydridiä, esim. 30%:isella tai 90%:isella vetyperoksidilla etikkahappo/etikkahappo-anhydridissä. Sopivia ovat myös muut peroksoyhdisteet, esimerkiksi kaliumperoksomonosulfaatti alempialkanoli/ve-si-seoksissa, esim. metanoli/vedessä tai etanoli/vedessä, 10 tai vesipitoisessa etikkahapossa lämpötiloissa, jotka ovat -70 °C:sta +30 °C:seen, esim. -20 °C:sta huoneen lämpötilaan, myös natriummetaperjodaatti metanolissa tai metanoli/vesi-seoksissa lämpötiloissa, jotka ovat 0 °C:sta 50 °C:seen, esim. noin huoneen lämpötilassa. Lisäämällä 15 mainittujen hapeutusaineiden stökiömetriset määrät voidaan saada myös vastaavat sulfoksidit.
Pelkistämällä haluttaessa saadun kaavan I mukaisen yhdisteen sulfonyyliryhmä tai sulfonitähde voidaan saada vas-20 taava tioyhdiste tai vastaava sulfidiyhdiste, esimerkiksi di-isobutyylialuminiumhydridillä eetterissä tai tetrahyd-rofuraanissa.
* * Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voidaan myös hydroksi Ri, ·· • *·· R2, R3 ja/tai R4 korvata jollain kaavan I yhteydessä mai- j**.. 25 nitulla eetteröidyllä hydroksi ryhmällä siten, että vas- ·;··* taava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri, R2, R3 ja/tai R4 • ·*· on hydroksi, tavalliseen tapaan esimerkiksi emäksisen n· » kondensaatioaineen läsnäollessa saatetaan reagoimaan kaavan R'i-Y, R'2-Y, R'3-Y ja/tai R'4-Y mukaisen yhdisteen 30 kanssa, jossa R'i tarkoittaa alempialkyyliä tai mahdolli- • · · sesti esteröityä tai amidoitua karboksialempialkyyliä, R'2 « · **;·* tarkoittaa alempialkyyliä, alempialkoksialempialkyyliä, jti I alempialkoksialempialkoksialempialkyyliä, sykloalkoksi- i***j alempialkyyliä, mahdollisesti alempialkanoyloitua, halo- * *. 35 genoitua tai sulfonyloitua hydroksialempialkyyliä, okso- • · · *** ; alempialkyylä, alempialkyyliä, alempialkenyyliä, sykloal- • t · • ·· • · 62 118336 koksialempialkyyliä, alempialkoksialempialkyyliä, alempi-alkoksialempialkenyyliä, alempialkenyylioksialempialkyy-liä, alempialkenyylioksialempialkyyliä, alempialkenyyli-oksialempialkyyliä, alempialkanoyylialempialkyyliä, mah-5 dollisesti S-oksidoitua alempialkyylitioalempialkyyliä, alempialkyylitio(hydroksi)alempialkyyliä, aryylialempial-kyyliä, mahdollisesti hydrattua heteroaryylialempialkyy-liä, mahdollisesti hydrattua heteroaryylitioalempialkyy-liä, syanoalempialkyyliä tai mahdollisesti esteröityä tai 10 amidoitua karboksialempialkyyliä, R'3 tarkoittaa alempialkyyliä, alempialkoksialempialkyyliä, hydroksialempialkyyllä, aryylialempialkyyliä, halogenoitua alempialkyyliä, syanoalempialkyyliä tai mahdollisesti esteröityä tai amidoitua karboksialempialkyyliä ja R'4 tarkoittaa alempial-15 kyyliä ja Y tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydrok-sia, erityisesti mineraalihapolla, rikkihapolla tai orgaanisella sulfonihapolla esteröityjä hydroksiryhmiä, kuten halogeenia, mieluimmin klooria, bromia tai jodia, kaavan 0-S02-0-R'A mukaista ryhmää tai alempialkaani- tai 20 mahdollisesti sulbstituoitua sulfonyylioksia, erityisesti metaani-, etaani-, bentseeni-, p-tolueeni- tai p-bromi-bentseenisulfonyyliä. Reaktio tapahtuu, kuten mainittiin, * * mieluimmin emäksisen kondensaatioaineen, kuten alkalime- ·· • 1·· tallikarbonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaatin, läsnäol- ·· S 25 lessa inertissä liuottimessa, kuten alempialkanolissa, *:··: kuten metanolissa, etanolissa, butanolissa, tert.-buta- • ·*· nolissa tai erityisesti amyylialkoholissa, edullisesti ·»· · ,1!*. korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötila-alueella, joka on noin 40 °C:sta 140 0C:seen, tarvittaessa muodos-30 tuvaa reaktiovettä, esimerkiksi atseotrooppisesti, pois- • ·· *... tislaamalla.
• 1 • · i :*ϊ Kaavan I mukaisten yhdisteiden menetelmän mukaisesti saa- ··· ♦ ;***· tavissa olevat suolat voidaan myös sinänsä tunnetulla ta- ‘ ··· , *. 35 valla muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä f · · • · · ··· J emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metallikar- • · · *· bonaatilla tai metallivetykarbonaatilla tai ammoniakilla 63 118336 tai jollain muulla alussa mainitulla suolaa muodostavalla emäksellä tai hapolla, kuten mineraalihapolla, esim. kloorivetyhapolla, tai jollain muulla alussa mainitulla suolaa muodostavalla hapolla.
5
Saadut suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä toisen hapon sopivalla metallisuolalla, kuten natrium-, barium- tai hopeasuolalla, sopivassa liuottimessa, 10 johon muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon ja siten erottuu reaktiotasapainosta, ja emässuolat vapauttamalla vapaa happo ja muodostamalla suola uudestaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaan lukien niiden suolat, 15 voidaan saada myös hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.
Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia on edellä esitetyssä 20 ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä ja niiden suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös mahdollisesti vastaavia *" * suoloja ja vapaita yhdisteitä.
*» { *·· Stereoisomeeriseokset, myös diastereomeerien ja/tai enan- j ·.. 25 tiomeerien seokset, kuten esimerkiksi raseemiset seokset, ·;··; voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla sopivilla ero- j tusmenetelmillä vastaaviksi isomeereiksi. Niinpä diaste- *· · .·}·. reomeeriseokset erotetaan jakokiteyttämällä, kromatogra- fisesti, liuotinjakautumisella, jne. yksittäisiksi dia-.. 30 stereomeereiksi. Rasemaatit voidaan erottaa toisistaan t · • ·* sen jälkeen, kun optiset antipodit on muutettu diastereo- • » *·;·* meereiksi, esimerkiksi reaktiolla optisesti aktiivisten j yhdisteiden, esim. optisesti aktiivisten happojen tai :*’*· emästen, kanssa, kromatografisesti käyttäen optisesti ak- ··· . *. 35 tiivisilla yhdisteillä päällystettyjä pylväsmateriaaleja SS! *;* * tai entsymaattisilla menetelmillä, esim. saattamalla ai- • · · • H • * 64 118336 noastaan toinen kahdesta enantiomeerista reagoimaan selektiivisesti. Tämä erottaminen voi tapahtua sekä jonkin lähtöainetuotteen vaiheessa että myös itse kaavan I mukaisissa yhdisteissä.
5
Kaavan I mukaisen yhdisteen yksittäisissä kiraalisuus-keskuksissa konfiguraatio voidaan saada invertoituneena. Esimerkiksi asymmetristen hiiliatomien, joihin on sitoutunut nukleofiilisia substituentteja, kuten amino tai 10 hydroksi, konfiguraatio voidaan invertoida toisen kertaluvun nukleofiilisilla substituutioilla, mahdollisesti sen jälkeen, kun sitoutunut nukleofiilinen substituentti on muutettu sopivaksi nukleofuugiseksi poistoryhmäksi ja reaktio alkuperäiset substituentit liittävän reagenssin 15 kanssa on tapahtunut tai hiiliatomin, jossa on hydroksi-ryhmiä, konfiguraatio voidaan invertoida hapettamalla tai pelkistämällä menetelmän mukaisesti, joka on esitetty EP-patenttihakemuksessa EP-A-0 236 734.
20 Edullista on myös hydroksiryhmän reaktiokykyinen funktionaalinen muuntaminen ja sen jälkeen sen korvaaminen hyd-rokeilla, jolla on päinvastainen konfiguraatio. Tällöin • » kaavassa I esitetyt amino- ja hydroksiryhmät silloitetaan l, * kaksiarvoisella ryhmällä, erityisesti karbonyylillä, joi- • · • 25 loin saadaan kaavan XXVI mukainen yhdiste • · • · Ci ::: >—-o r7 h „ HN I Γ Ä R> R»
···.. 30 Js. .X. J O
|[ || <XXVI)
• · · no I
• · · V
··♦ 9 I
• · Hi • ♦ M4
Ml : ·*: 35 joka käsiteltäessä tionyylikloridilla, konfiguraation in-
Ml ♦ ·\ί vertoituessa, voidaan taas lohkaista.
• · 65 1 1 8336
Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa lähdetään missä tahansa vaiheessa välituotteena saatavissa olevasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vai-5 heessa tai lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai lähtöainetta käytetään reaktiokykyisen johdannaisen tai suolan muodossa tai keksinnön mukaisella menetelmällä saatavissa oleva yhdiste synnytetään menetelmäolosuhteis-sa ja käytetään in situ edelleen. Tällöin lähdetään edul-10 lisesti sellaisista lähtöaineista, joista saadaan edellä hyvin edullisiksi tai aivan erityisen edullisiksi kuvattuja yhdisteitä.
Tämä koskee kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka, kuten 15 mainittiin, sopivat välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksintö koskee niin ollen myös kaavan II mukaisia δ-amino-y-hydroksi-co-aryylialkaaniamide j a 20
X, χ„ .O
X2
I I
Ri xr •* Il nv : · 25 JC j <“>·
• · I
• 1« I
• · · Λ ··· 4 V ί jossa '
Ri tarkoittaa vetyä, hydroksia, Ci-C7-alkoksia, 3-8 -jä- ·*·.. 30 senistä sykloalkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksia tai ·***. karboksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4~alkoksikarbonyyli-Ci-C4- ··* . *, alkoksia, karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, N-Ci-C7~alkyylikarba- • * * "| · moyyli-Ci-C4-alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyyli- • · *·;·* karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, • :*· 35 R2 tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä syk-
lii I
·*·.· loalkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-Ci-alkoksi-Ci- • · C4~alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci- 66 118336 C4-alkyyliä, hydroksia, Ci-C7-alkanoyylioksi-C2-C4-alkyy-liä, hydroksi-C2~C7-alkoksiaf halogeeni-C2-C7-(hydrok- si)alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-(hydroksi)al-koksia, amino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4~ 5 alkyyliä, N, N-di-Cj.-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkoksikarbonyy-liamino-C2-C7-alkyyliäf mahdollisesti osittain hydrattua pyridyyli-tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyliä, amino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, N,N-di-Ci-10 C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia/ Cx-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksia, alkanoyyliryhmän korkeammassa kuin o-asemassa sisältävää Ci-c7-alkanoyyli-C2“C4-alkoksia, Ci-C7-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, C2-C7-alkenyylioksia, 3-8 -jäsenis-15 tä sykloalkoksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkok- sia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkenyyliä, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkenyylioksia, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-alkok-sia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyli-20 tio-Ci-C4- (hydroksi) alkoksia, substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, Ci~C4-alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4-alkyy-liaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai * ‘ trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua • · j 1·· fenyyli- tai naftyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti osit- • · • 1·. 25 tain hydrattua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4- *:**: alkoksia, tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti N- • oksidoitua morfolino-Ci-C4-alkoksia, syano-Ci-C4-alkoksia, · karboksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, N-Ci-C7-alkyylikarba-30 moyyli-Ci-C4-alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4~alkyyli- • ·1 karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4-alkyyliä, C1-C4- • · *” alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyyli-Cx-C7-alkyy- • * · liä tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4- :***: alkyyliä, ··· 35 R3 tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, polyhalogeeni-Ci-C4- • · *" ! alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä • · · : sykloalkoksi-Ci-C4-alkyyliä, hydroksi-C2-C7-alkyyliä, Ci- 67 118336 C4“alkyylitio-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkyyliä, tiatsolyylitio-Ci-C4-alkyyliä, tiatsolinyylitio-Ci-C4-alkyyliä, imidatsolyylitio-Ci-C4-alkyyliä, mahdollisesti N-oksidoitua pyridyylitio-Ci-C4-alkyyliä, pyrimi-5 dinyylitio-Ci-C4-alkyyliä, mahdollisesti osittain hydrat-tua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyliä, amino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N, N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkanoyy-liamino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-10 alkyyliä, trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, pyrrolidino-Ci-C4-alkyyliä, piperidino-Ci-C4-alkyyliä, piperatsino-Ci-C4-alkyyliä, N'-Ci-C4-alkyylipipe-ratsino-Ci-C4-alkyyliä, N' -C2-C7-alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-15 alkyyliä, S-oksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S,S-diokso-tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, syano-Ci-C4-alkyyliä, karbok-si-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyyli-Ci-C7-alkyyliä, N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyy-likarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä sykloalkyy-20 liä, substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkok-silla, hydroksilla, Ci-C4-alkyyliaminolla, di-Ci-C4-alkyy-liaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mo- * 1 no-, di- tai trisubstituoitua fenyyliä tai naftyyliä, • · : 1·· hydroksia, Ci-C4-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, • · • 1·· 25 Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi- *:··; Ci-C4-alkoksia, hydroksi-C2-C7-alkoksia, substituoimatonta • :1j tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, C1-C4- alkyyliaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoi- ··, 30 tua fenyyli-Ci-C4-alkoksia tai naftyyli-Ci-C4-alkoksia, Ci- • · · C4-alkoksia, polyhalogeeni-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyli- • · *" tio-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, • · ·.· · mahdollisesti osittain hydrattua pyridyyli- tai N-oksido- pyridyyli-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksia, mor- ; 35 folino-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyylitio-Ci-C4-alkoksia, • *" ! tiatsolinyylitio-Ci-C4-alkoksia, imidatsolyylitio-Ci-C4- • 1 · 1 alkoksia, mahdollisesti N-oksidoitua pyridyylitio-Ci-C4- 68 1 1 8336 alkoksia, pyrimidinyylitio-Ci-C4-alkoksia, amino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, N,N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkoksia, 5 trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, pyrroli-dino-C2-C4-alkoksia, piperidino-Ci-C4-alkoksia, piperatsi-no-Ci~C4“alkyyliä, N’ -Ci-C4-alkyylipiperatsino-Ci-C4-alkyy-liä, N'-C2-C7-alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, morfo-lino-Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S-okso-10 tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S, S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, syano-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, karbamoyyli-Ci-C7-alkoksia tai N-mono- tai N, N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-04-alkoksia tai R3 yhdessä R4:n kanssa tarkoittaa C1-C4-15 alkyleenidioksia tai kondensoitunutta bentso- tai syklo-heksenorengasta, R4 tarkoittaa yhdessä R3:n kanssa Ci-C4-alkyleenidioksia tai kondensoitunutta bentso- tai sykloheksenorengasta tai se tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, hydroksia, Ci-C4-al-20 koksia tai 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, X tarkoittaa metyleeniä tai hydroksimetyleeniä, R5 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä tai 3-8 jäsenistä sykloalkyy- f ***' liä, • · • 1·· R7 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, C2-C7-alkenyyliä, 3-8 -jä- • ϊ 25 senistä sykloalkyyliä tai substituoimatonta tai C1-C4- ·;·2: alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4~alkyy- j ·1; liaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai ··· 2 trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli- tai naftyyli-Ci-C4-alkyyliä, 30 Xi tarkoittaa aminosuojaryhmää, * ·♦ *... X2 tarkoittaa vetyä tai yhdessä X3in kanssa kaksiarvoista · *"1 suojaryhmää, • · X3 tarkoittaa vetyä, hydroksisuojaryhmää tai yhdessä X2:n :3: kanssa kaksiarvoista suojaryhmää tai yhdessä X4:n kanssa • · . 1. 35 suoraa sidosta ja • Φ · • · · ♦ ·1 · · 2 • 1 · • ·· 3 • · 69 1 1 8336 X4 tarkoittaa mahdollisesti reaktiokykyistä eetteröityä tai esteröityä hydroksia tai se tarkoittaa yhdessä X3:n kanssa suoraa sidosta, ja niiden suoloja 5
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa kaavan II mukaisissa yhdisteissä tähteet Ri, R2, R3, R4, X, Rs ja R7 tarkoittavat mieluimmin samaa kuin kaavassa I, tähteet Xi, X2, X3 ja X4 tarkoittavat mieluimmin samaa kuin kaavassa II.
10
Keksinnön kohteena ovat erityisesti sellaiset kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa ainakin yhdellä, esimerkiksi yhdellä, kahdella tai mieluimmin kaikilla pääketjun asymmetrisillä C-atomeilla on kaavassa Ild esitetty stereo-15 taksia ,0 H O-^ R, VV Jj 20 lii m- r4 • · • * • · • ·· jolloin tähteet tarkoittavat kulloinkin samaa kuin edel- • · * ** 25 lä, ja niiden suolat.
• · • · : Keksintö koskee aivan ensi sijassa kaavan Ild mukaisia • · * V : yhdisteitä, joissa >
Ri ja R4 tarkoittavat vetyä, 30 R2 tarkoittaa Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkoksia, kuten 3-metok-·*": sipropyylioksia, tai Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, kuten 3- Φ · · . *. metoksibutyyliä, • · · R3 tarkoittaa Ci-C4-alkyyliä, kuten isopropyyliä tai * · *“·* tert.-butyyliä, tai Ci-C4-alkoksia, kuten metoksia, • 35 ·«* 9 • · • · · • · • * 70 1 1 8336 X on metyleeni,
Rs ja R7 tarkoittavat haarautunutta Ci-C4-alkyyliä, kuten isopropyyliä ja 5 Xi tarkoittaa Ci-C7-alkoksikarbonyyliä, kuten tert.-butyy-lioksikarbonyyliä, tai mahdollisesti Ci-CU-alkyylillä, Ci-C4~alkoksilla, nitrolla ja/tai halogeenilla substituoitua. a-fenyyli~Ci-C4-alkoksikarbonyyliäf ja niiden suoloja.
10
Keksintö koskee nimenomaan esimerkeissä mainittuja kaavan II ja Ild mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja.
Menetelmälle kaavan II mukaisten yhdisteiden 15 valmistamiseksi on tunnusomaista, että d) kaavan Ile mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan XVI mukaisessa yhdisteessä 20 Rt OR /R7 rl "... XJ k k (XVI)· • R3
·· w I
• · I
• ·· Λ _ | * 25 R, • · • · :.ί : jossa R tarkoittaa hydroksisuojaryhmää, atsidoryhmä ··· *.· 1 pelkistetään aminoksi ja haluttaessa ryhmästä -OR va- / pautetaan hydroksi tai ryhmä -OR korvataan pelkistäen 30 vedyllä, ja suojaryhmä Xi liitetään, ja ··· • · • · ·«* . *. e) kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaa- • · ·"* van Ile mukainen yhdiste hydrolysoidaan tavalliseen ta- • · *···* paan, hydroksisuojaryhmä X3 liitetään ja pääteasemassa • 35 oleva karboksiryhmä muunnetaan haluttaessa reaktiivisesti ··· · ·*· ί tai • ·· • ♦ 71 1 1 8336 f) kaavan Hb mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan XIX mukaisessa yhdisteessä
Xa O r7 5 B, TY (xix) * io r4 pääteasemassa oleva hydroksiryhmä vapautetaan pelkistäen ja pääteasemassa oleva hydroksimetyyliryhmä tavalliseen tapaan, esimerkiksi kuten menetelmävaihtoehdossa a) on mainittu, muutetaan ensin formyyliksi ja muodostunut for-15 myyliryhmä hapetaan tavalliseen tapaan hapoksi tai pääteasemassa oleva hydroksiryhmä hapetaan suoraan hapoksi ja karboksifunktio muunnetaan haluttaessa reaktiivisesti, tarvittaessa mahdollisesti esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan pois ja haluttaessa menetelmän mukaisesti saa-20 tavissa oleva yhdiste muutetaan suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatavissa oleva suola muutetaan vapaaksi yh-disteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai mahdollisesti saa- • · .. tavissa olevat isomeeriseokset erotetaan.
• · • · ·· • · • " 25 Kaavojen XVI ja XIX mukaisten lähtöaineiden valmistus • 1 tapahtuu esimerkiksi kuten menetelmävaihtoehdossa a) t 2 : esitetään.
·«1 • · · ... ,
Menetelmän mukaisesti saatavissa olevat kaavan II mukai-30 set yhdisteet voidaan tavalliseen tapaan muuttaa toisiksi ;3. kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi.
• •a · 2 • · · •“t1 Niinpä voidaan menetelmän mukaisesti saatavissa olevassa 3 • · *”·’ kaavan II mukaisessa yhdisteessä pelkistää hydroksimetyy- : 35 li X, esimerkiksi katalyyttisesti hydraamalla palla- ·1·,· dium/hiili-katalyytin läsnäollessa, metyleeniksi.
• · 72 118336
Menetelmän mukaisesti saatavissa olevan kaavan II mukaisen yhdisteen vapaassa tai reaktiokykyisessä muodossa oleva karboksiryhmä voidaan myös esteröidä tai amidoida tai esteröity tai amidoitu karboksiryhmä voidaan muuttaa 5 vapaaksi karboksiryhmäksi.
Kaavan I mukaisen yhdisteen karboksiryhmän esteröimiseksi tai amidoimiseksi voidaan haluttaessa käyttää vapaata happoa tai vapaa happo muutetaan joksikin edellä maini-10 tuksi reaktiokykyiseksi johdannaiseksi ja saatetaan reagoimaan alkoholin, ammoniakin, primaarisen tai sekundaarisen amiinin kanssa tai esteröimiseksi voidaan vapaa happo tai reaktiokykyinen suola, esim. kesiumsuola, saattaa reagoimaan alkoholin reaktiokykyisen johdannaisen 15 kanssa. Esimerkiksi karboksyylihapon kesiumsuola voidaan saattaa reagoimaan alkoholia vastaavan halogenidin tai sulfonihappoesterin kanssa. Karboksiryhmän esteröinti voi tapahtua myös muilla tavanomaisilla alkylointiaineilla, esim. diatsometaanilla, Meerwein-suoloilla tai 1-substi-20 tuoiduilla 3-aryylitriatseeneilla.
, Esteröidyn tai amidoidun karboksiryhmän muuttamiseksi vapaaksi karboksiryhmäksi voidaan käyttää jotain edellä • · Ϊ *’ karboksisuojaryhmien poislohkaisussa kuvattua menetelmää *» : *· 25 tai haluttaessa alkalista saippuointia reaktio-olosuh- teissä, jotka on mainittu julkaisussa Organikum 17.pai-I :*: nos. VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berliini :Τϊ 1988.
··, 30 Kaavan II mukaisissa yhdisteissä voidaan myös hydroksi Ri, • ** ,···β R2/ R3 ja/tai R4 korvata jollain kaavassa II mainitulla • · *1* eetteröidyllä hydroksiryhmällä siten, että vastaava kaa- • :.ϊ : van II mukainen yhdiste, jossa Ri, R2, R3 ja/tai R4 on ··· ϊ„#ϊ hydroksi, tavalliseen tapaan esimerkiksi emäksisen kon- *.·, 35 densaatioaineen läsnäollessa, saatetaan reagoimaan kaavo- • · * J jen R'i-Y, R'2-Y, R'3-Y ja/tai R’4“Y mukaisen yhdisteen • ·· kanssa, joissa R'i tarkoittaa alempialkyyliä tai mahdolli- 73 1 1 8336 sesti esteröityä tai amidoitua karboksialempialkyyliä, R'2 tarkoittaa alempialkyyliä, alempialkoksialempialkyyliä, alempialkoksialempialkoksialempialkyyliä, sykloalkoksi-alempialkyyliä, mahdollisesti alempialkanoyloitua, halo-5 genoitua tai sulfonyloitua hydroksialempialkyyliä, okso-alempialkyylä, alempialkyyliä, alempialkenyyliä, sykloal-koksialempialkyyliä, alempialkoksialempialkyyliä, alempi-alkoksialempialkenyyliä, alempialkenyylioksialempialkyy-liä, alempialkenyylioksialempialkyyliä, alempialkenyyli-10 oksialempialkyyliä, alempialkanoyylialempialkyyliä, mahdollisesti S-oksidoitua alempialkyylitioalempialkyyliä, alempialkyylitio(hydroksi)alempialkyyliä, aryylialempial-kyyliä, mahdollisesti hydrattua heteroaryylialempialkyy-liä, mahdollisesti hydrattua heteroaryylitioalempialkyy-15 liä, syanoalempialkyyliä tai mahdollisesti esteröityä tai amidoitua karboksialempialkyyliä, R'3 tarkoittaa alempialkyyliä, alempialkoksialempialkyyliä, hydroksialempialkyyliä, aryylialempialkyyliä, halogenoitua alempialkyyliä, syanoalempialkyyliä tai mahdollisesti esteröityä tai ami-20 doitua karboksialempialkyyliä ja R% tarkoittaa alempialkyyliä ja Y tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydrok-siä, erityisesti mineraalihapolla, rikkihapolla tai or- ***** gaanisella sulfonihapolla esteröityjä hydroksiryhmiä, ku- *· • 1· ten halogeenia, mieluimmin klooria, bromia tai jodia, !1.. 25 kaavan 0-SC>2-0-R'a mukaista ryhmää tai alempialkaani- tai ·;··; mahdollisesti sulbstituoitua bentseenisulfonyylioksia, ; .*. erityisesti metaani-, etaani-, bentseeni-, p-tolueeni- «·· · tai p-bromibentseenisulfonyyliä. Reaktio tapahtuu, kuten mainittiin, mieluimmin emäksisen kondensaatioaineen, ku- .. 30 ten alkalimetallikarbonaatin, esimerkiksi kaliumkarbonaa- * · ' « · · tin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten alempial- **j·1 kanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, butanolissa, !#ϊ · tert.-butanolissa tai erityisesti amyylialkoholissa, :***; edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpö- ·*« . 35 tila-alueella, joka on noin 40 °C:sta 140 °C:seen, tar- * * * ^ ' • · · *" * vittaessa muodostuvaa reaktiovettä, esimerkiksi atseo- • · · 1 trooppisesta, poistislaamalla.
74 118336
Kaavan II mukaisten yhdisteiden menetelmän mukaisesti saatavissa olevat suolat voidaan myös sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemäl-5 lä emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metalli-karbonaatilla tai -vetykarbonaatilla tai ammoniakilla tai jollain muulla alussa mainitulla suolaa muodostavalla emäksellä tai hapolla, kuten mineraalihapolla, esim. kloorivetyhapolla, tai jollain muulla alussa mainitulla 10 suolaa muodostavalla hapolla.
Saadut suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä toisen hapon sopivalla metallisuolalla, kuten nat-15 rium-, barium- tai hopeasuolalla, sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon ja siten erottuu reaktiotasapainosta, ja emässuolat vapauttamalla vapaa happo ja muodostamalla suola uudestaan.
20 Kaavan II mukaiset yhdisteet, mukaan lukien niiden suolat, voidaan saada myös hydraattien muodossa tai ne voi- , vat sisältää kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.
• 1 ·· : 1· Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa • • 1·· 25 muodossa ovat hyvin samankaltaisia on edellä esitetyssä *ϊ’1ϊ ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä ja niiden ; suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ym- ··1 « märrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja ja vapaita yhdisteitä.
·· 30 • 1 ^ • ··
Keksintö koskee myös farmaseuttisia valmisteita, jotka • · sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä.
• · • I 9 • · · ··· 1 ···
Keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yh- ]·, 35 disteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmistei- • · » *. den, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiiviainetta • ·· * 1 yhdessä tai seoksessa merkitsevän määrän kanssa epäor- 75 1 1 8336 gaanisia tai orgaanisia, kiinteitä tai nestemäisiä, farmaseuttisesti käyttökelpoisia kantoaineita, valmistamiseksi .
5 Keksinnön mukaisina farmaseuttisina valmisteina kysymykseen tulevat sellaiset, jotka sopivat enteraaliseen, kuten nasaaliseen, rektaaliseen tai oraaliseen, tai paren-teraaliseen, kuten intramuskulaariseen tai intravenoo-siin, annostukseen lämminveriselle (ihmisille ja eläimil-10 le) ja jotka sisältävät tehokkaan annoksen farmakologista aktiiviainetta pelkästään tai yhdessä merkitsevän määrän kanssa farmaseuttisesti käyttäkelpoista kantoainetta. Aktiiviaineen annostus riippuu lämminverisen lajista, painosta, iästä ja yksilöllisestä olotilasta, yksilölli-15 sistä farmakokineettisista ominaisuuksista, hoidettavasta sairaudesta sekä annostustavasta.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät aktiiviainetta noin 1 %:sta noin 95 %:iin, mieluimmin noin 20 %:sta noin 90 20 %:iin. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet voivat olla esim. yksikköannosmuodossa, kuten ampulleina, . pienpulloina, suppositorioina, rakeina, tabletteina tai kapseleina.
• « • ·· ·» J *·· 25 Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet valmistetaan *”*: sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisella liuottani*: mis-, lyofilisoimis-, sekoitus-, granulointi- tai rakeis- **·*: tamismenetelmällä.
« ;·. 30 Mieluimmin käytetään aktiiviaineen liuoksia, niiden li- • >a .···, säksi myös suspensioita ja aivan erityisesti isotonisia, • * *** vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jolloin nämä voi- • · : daan valmistaa juuri ennen käyttöä esim. lyofilisoiduista »·· *.„· valmisteista, jotka sisältävät pelkkää aktiiviainetta tai : ,·. 35 aktiiviainetta yhdessä kantoaineen, esim. mannitolin, ··· } .·.· kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloi- • ·· tuja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilön- 76 118336 täaineita, stabiloimisaineita, kostuttavia aineita ja/tai emulgoivia aineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi ja/tai puskureita ja ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. ta-5 vanomaisella liuottamis- tai lyofilisoimismenetelmällä. Mainitut liuokset tai suspensiot voivat sisältää viskositeettia korottavia aineita, kuten natriumkarboksirnetyyli-selluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, dekstraania, po-lyvinyylipyrrolidonia tai liivatetta.
10
Suspensiot öljyssä sisältävät öljymäisinä komponentteina injektioihin tavallisesti käytettäviä kasviöljyjä, synteettisiä tai puolisynteettisiä öljyjä. Tällaisina mainittakoon erityisesti nestemäiset rasvahappoesterit, 15 jotka sisältävät happokomponentteina pitkäketjuisen rasvahapon, jossa on 8-22, erityisesti 12-22 hiiliatomia, kuten esim. lauriinihapon, tridekyylihapon, myristiiniha-pon, pentadekyylihapon, palmitiinihapon, margariinihapon, steariinihapon, arakidiinihapon, behenhapon tai vastaavia 20 tyydyttymättömiä happoja, kuten esim. öljyhappoa, oleii-nihappoa, erukahappoa, brasidiinihappoa tai linolihappoa, mahdollisesti lisätään antioksidantteja, kuten esim. vi- * tamiini E:tä, β-karotiinia tai 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksitolueenia. Näiden rasvahappoestereiden alkoholi-25 komponentissa on korkeintaan 6 hiiliatomia ja se on yksi- • ··.·· tai useampiarvoinen, esim. yksi-, kaksi- tai kolmiarvoi- : .*. nen alkoholi, esim. metanoli, etanoli, propanoli, bu- • · * t · · · .···. tanoli tai pentanoli tai niiden isomeeri, ennen muuta « · · kuitenkin glykoli ja glyseroli. Rasvahappoestereinä tässä ,, 30 mainittakoon: etyylioleaatti, isopropyylimyristaatti, • · " isopropyylipalmitaatti, Labrafil M 2375 (polyoksietee- * · *·"* niglyserolitrioleaatti, jonka valmistaja on Gattefoss6,
Pariisi), Myglyol 812 (tyydyttyneiden rasvahappojen, joiden ketjunpituus C8-C12 triglyseridi, jonka valmistaja • · · . *. 35 on Chemische Werke Witten/Ruhr, Saksa), erityisesti kui- · · *" \ tenkin kasviöljyt, kuten puuvillansiemenöljy, manteliöl- • « · • * · • · 77 118336 jy, oliiviöljy, risiiniöljy, seesamiöljy, soijapapuöljy ja ennen kaikkea maapähkinäöljy.
Injektiovalmisteiden valmistus tapahtuu tavalliseen ta-5 paan steriileissä olosuhteissa, myös ampullien tai pien-pullojen täyttö sekä säiliöiden sulkeminen.
Farmaseuttiset valmisteet oraaliseen käyttöön voidaan saada siten, että aktiiviaine yhdistetään kiinteisiin 10 kantoaineisiin, saatu seos mahdollisesti granuloidaan ja seos, haluttaessa tai tarvittaessa, sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen valmistetaan tableteiksi, raeytimisksi tai kapseleiksi. Tällöin ne voidaan myös lisätä keinotekoisiin kantoaineisiin, jotka voivat auttaa aktiiviaineen 15 annostamista tai diffusoitumista.
Sopivia kantoaineita ovat erityisesti täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli, tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, 20 esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, myös sideaineet, kuten tärkkelysliisterit, joissa käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelysiä, lii- * * vate, tragantti, metyyliselluloosa, hydroksipropyylime- ·· • *·· tyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja/tai ϊ *.. 25 polyvinyylipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajottavat ai- ·;·*: neet, kuten edellä mainitut tärkkelykset, myös karboksi- • ·*· metyylitärkkelykset, ristiinkytketty polyvinyylipyrroli- ··· · doni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumal-ginaatti. Apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuutta sää- ··' 30 televät aineet ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, • ·· *... steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kai- • ♦ ··· siumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet • · j varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestä- villä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja ··· . \ 35 sokeriliuoksia, jotka mahdollisesti sisältävät arabiku- • « · I mia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia • · · 1 '* ja/tai titaanidioksidia, lakkaliuoksia sopivissa orgaani- 78 1 1 8336 sissa liuottimissa, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi käytetään sopivien selluloosaval-misteiden, kuten etyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin, liuoksia. Kapselit 5 ovat pistokapseleita liivatteesta sekä pehmeitä, suljettuja kapseleita liivatteesta ja pehmittimestä, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää aktiiviaineen granulaatin muodossa esim. yhdessä täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelys-10 ten, ja/tai voiteluaineiden, kuten talkin tai magnesium-stearaatin, kanssa ja mahdollisesti ne sisältävät stabi-lisaattoreita. Pehmeissä kapseleissa aktiiviaine on mieluimmin liuotettu tai suspendoitu sopiviin öljymäisiin apuaineisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai 15 nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voidaan lisätä myös stabilisaattoreita ja/tai antibakteerisia aineita. Tabletteihin tai raepäällysteisiin ja kapselihylsyi-hin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten aktiiviaineannosten identifioimiseksi tai 20 tunnistamiseksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää reniini-inhibitiota vaativien sairauksien, kuten alussa ·« • · ί 1 mainittujen, erityisesti kohonneen verenpaineen ja/tai «t : *·· 25 glaukooman, hoitamiseksi.
• · Lämminverisille, esim. ihmisille, jotka painavat noin 70 kg, annettavat annosmäärät, erityisesti tehokkaat annok-set reniini-entsyymin inhiboimiseksi, verenpaineen alen-30 tamiksi ja/tai glaukoomaoireellisuuden parantamiseksi, • 1 ovat noin 3 mg:sta noin 3 g:aan, mieluimmin noin 10 • » *** mg:sta noin 1 g:aan, esim. noin 20-200 mg/henkilö/päivä, • * · mieluimmin jaettuna 1-4 yksikköannokseen, jotka voivat olla yhtä suuret. Tavalliseen tapaan lapset saavat noin : *·. 35 puolet aikuisten annoksesta. Yksilöllistä tarvetta annos- • · ") | tuksessa voidaan valvoa ja optimaalisesti säädellä esim.
• ·· aktiiviaineen seerumikonsentraation mittauksella.
79 118336
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä; lämpötilat ovat Celsius-asteina, paineet on annettu mbaareissa.
5 HPLC-pylväsdimenssiot: 250 x 4,6 mm HPLC-pylväsmateriaali: Nucleosil®5Ci8 HPLC-eluointiaineet: A) vesi +0,1 til.-% trifluorietikkahappoa B) asetonitriili +0,1 til.-% trifluorietikkahappoa 10 HPLC-gradientti 0: 20-100 % 20 minuutissa + 8 minuuttia 100%:ista B:tä HPLC-gradientti I:
Lineaarinen 60 minuutissa, alkaen seoksesta, jossa 30 til.-% B:tä + 70 til.-% A:ta aina seokseen, jossa on 15 90 til.-% B:tä + 10 til.-% A:ta.
Lyhennys "Rf(A)" tarkoittaa esimerkiksi, että Rf-arvo on mitattu liuotinsysteemissä A. Liuottimien määräsuhde toisiinsa nähden on annettu tilavuusosina.
20
Liuotinsysteemien merkitsemiseksi käytetään pikakromato- grafiässä ja keskipainekromatografiässä samoja lyhennyk- * ’ siä.
·· « * • · t ·* • '·· 25 Massaspektroskopiassa massa-arvot saadaan joko tavan- *“*: omaisilla MS- tai Fast Atom-Bombardment- {FAB-MS-) me- • :*; netelmillä. Annetut massa-arvot tarkoittavat ensi sijassa «·· · protonoimatonta molekyyli-ionia (M)+ tai protonoitua molekyyli-ionia (M+H)+.
.. 30 • i • ·· Käytetyillä lyhenteillä ja lyhennyksillä on seuraavat • * merkitykset: • · * ·,· · Cie-Nucleosil kauppanimi HPLC:n oktadekyylitähteillä päällystetylle Reversed Phase-pylväsmate-; 35 riaalille (Nucleosil®5Ci8, Macherey & Na- ::: ί gel, BDR) * * pFAB-MS Fast-Atom-Bombardment Mass-Spectroscopy 80 118336 FC Flash-Chromatographie HPLC suurtehonestekromatografia
Hyflo® suodatusapuaineen kauppanimi (Fluka,
Buchs, Sveitsi) 5 IR Infrapunaspektroskopia
Kieh.p. torreissa annetussa paineessa mlmiliititra MS massaspektroskopia
Rf aineen kulkeman matkan suhde ajoliuosrin- 10 tämän lähtöpisteestä kulkemaan matkaan DC:ssä
Rt aineen retentioaika HPLC:ssä (minuuteissa) sul.p. sulamispiste (lämpötila) 15
Esimerkki 1: 2(R, S) -metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(p-tert.-butvvlifenvvli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidin 20 hydrokloridi 111 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd- * 1 roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(p-tert.-butyylife- : 1·· nyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidia liuotetaan 2 ml:aan ·· • 1·· 25 4 N suolahappoa dioksaanissa 0 °C:ssa ja sekoitetaan 60 *ί2ϊ minuuttia 20 °C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa • paineessa ja jäännös puhdistetaan FC:llä (50 g piihappo-··· · .'Ϊ1. geeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorime-.•t 30 taani/metanoli, 9:1) = 0,20; Rt(I) = 36,6 ja 37,5 minuut- tia; FAB-MS (M+H)+ =419.
• · • · *«· • · • · · « · · ··· · ··· f · • · ··# • 9 • · · • aa ··· · · • · · • ·· 2 • · 81 118336 Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: a) N-tert.-butoksikarbonvvli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydrok-5 si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(p-tert.-butyylifenyy-li)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi 150 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2-metyleeni-4(S)-hydrok-si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(p-tert.-butyylifenyy-10 li)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia (diastereomeeri I) hyd-rataan 150 mg:n 10%:ista Pd/C-katalyyttiä läsnäollessa 20 ml:ssa tetrahydrofuraania 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan FC:llä (50 g piihappo-15 geeliä, dikloorimetaani/dietyylieetteri, 8:2). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/dietyylieetteri, 8:2) = 0,18.
• m * • · • ·· ·* 9 * • · * * · • * • · · • · · *·* · »*· • · * • · · ·· * 9 • ·· ·♦* • · • · • 9« * 9 9 • 9 * 9 · · ··« · • •9 • ♦ • 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 *99 9 1 9 9 9 9 9 99 9 9 82 118336 b) N-tert.-butoksikarbonyyli-2-metyleeni-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyyli-8-(p-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi 5 695 mg metakryylihappobutyyliamidia liuotetaan 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja -75 °C:ssa lisätään 6,2 ml 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 0 °C:ssa ja sen jälkeen lisätään -75 °C:ssa 9,8 ml 1 M kloorititaanitri-isopropoksidia heksaanissa. Se-10 koitetaan edelleen 15 minuuttia -75 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoittaan samassa lämpötilassa liuos, jossa on 924 mg 2(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-isopropyy-li-5-(p-tert.-butyylifenyyli)-pentanaalia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 15 15 minuuttia -75 °C:ssa ja 70 minuuttia 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään peräkkäin 15 ml 10%:ista vesipitoista sit- ruunahappoliuosta, vettä ja dietyylieetteriä. Tuote uutetaan useita kertoja dietyylieetterillä. Diastereomeeri-seos erotetaan FC:llä (700 g piihappogeeliä, ajoliuoksena 20 dikloorimetaani/dietyylieetteri, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: diastereomeeri I: Rf (dikloorimetaa- ni/dietyylieetteri, 9:1) = 0,21; diastereomeeri II: Rf (dikloorimetaani/dietyylieetteri, 9:1) = 0,14.
·· • · • * ·· ; *·· 25 c) 2 (S) -tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -isopropyyli-5- *ϊ1ϊ (p-tert. -butyylifenyyli) -pentanaali • * • · · • · ·
Iti ·
Liuokseen, jossa on 1 g 2(S)-tert.-butoksikarbonyyliami- no-4(S)-isopropyyli-5-(p-tert.-butyylifenyyli)-pentaani- ··. 30 happometyyliesteriä 20 ml:ssa tolueenia, lisätään hitaas- ♦ ·· ti tipoittain -75 °C:ssa 4,2 ml 1,2 M di-isobutyylialumi- • · *Γ niumhydridiliuosta tolueenissa. Reaktioseosta sekoitetaan • · : vielä 30 minuuttia -70 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään 10 ί : ml metanolia, kaadetaan seokseen, jossa on jäitä ja 10 ml ; 35 IN suolahappoa, ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä.
• * · J Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani) = 0,35.
83 118336 d) 2(S)-tert.-butoksikarbonvvliamino-4(S)-isopropvvli-5-(jp-tert.-butyylifenvvli) -pentaanihappometyyliesteri 5 Liuokseen, jossa on 2,6 g 2(S)-amino-4(S)-isopropyyli-5-(p-tert.-butyylifenyyli)-pentaanihappometyyliesteriä 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 2 ml etyylidi-isopropyyliamiinia ja sen jälkeen liuos, jossa on 2,4 g di-tert.-butyylidikarbonaattia 10 ml:ssa dikloo-10 rimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen haihdutetaan. FCrllä (240 g piihappogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaani) saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani) = 0,50.
15 e) 2(S)-amino-4(S)-isopropyyli-5-(p-tert.-butyylifenyy-li)-pentaanihappometyyliesteri
Liuokseen, jossa on 3,55 g 2(R)-isopropyyli-5(S)-[2(S)- isopropyyli-3-(p-tert.-butyylifenyyli)-propyyli]-2,5-di- 20 hydro-3,6-dimetoksipyratsiinia 36 mlrssa asetonitriiliä, lisätään samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 36 ml 1 N suolahappoa ja sekoitetaan edelleen 3 tuntia. Sen jäi- *!"· keen reaktioliuos kaadetaan seokseen, jossa on 45 ml kyl- ·· • *·· lästettyä NaHCC>3-liuosta ja jäitä, ja suspensio uutetaan j\. 25 dikloorimetaanilla. Haihdutettu uute puhdistetaan FC:llä ····· (700 g piihappogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaani/meta- Ϊ .** noli/NH3, 200:10:1) ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste: ··· ·
Rf (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, 200:10:1) = • ti 0,70.
.. 30 i ·..
·»» • · • · ··* • 9 · 9 9 9 9 9 9 ··* · ··· 9 9 9 9 999 • • ♦ * 9 9 9.9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 99 • * a/1 1 1 8336 84 f) 2(R)-isopropvvli-5(S)-[2(s)-isopropvvli-3-(p-tert butyylifenyyli)-propyylil-2,5-dihvdro-3,6-dimetoksipyrat-siini 5
Liuokseen, jossa on 2,6 ml 2(R)-2,5-dihydro-3,6-dimetok-si-2-isopropyylipyratsiinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen -70 °C:ssa 8,2 ml 1,6 M butyylilitiumliuosta heksaanissa ja 15 minuutin ku-10 luttua sekoittaen liuos, jossa on 2,8 g l-bromi-2 (i?)-iso-propyyli-3-(p-tert.-butyylifenyyli)-propaania 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia -70 °C:ssa ja 3 tuntia -25 °C:ssa, jonka jälkeen annetaan seistä 20 tuntia -10 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan. Jään-15 nökseen lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja vettä ja uutetaan dietyylieetterillä. Haihdutetut uutteet puhdistetaan FC:llä (200 g piihappogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaani/heksaani, 1:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/heksaani, 1:1) = 0,30.
20 g) l-bromi-2(R)-isopropyyli-3-(p-tert.-butyylifenyyli) -propaani ·«1 2 3·1 • · ·· : " Liuokseen, jossa on 2,3 g 2(R)-isopropyyli-3- (p-tert.- ·· j 1·· 25 butyylifenyyli)-propanolia 50 ml:ssa dikloorimetaania, **·" lisätään samalla sekoittaen 0 °C:ssa 3,15 g trifenyyli- [ ;1: fosfiiniä ja sen jälkeen annoksittain 2,14 g N-bromisuk- ·1"· kinimidiä. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 16 tun- • tia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se haihdutetaan.
;·, 30 Jäännöksestä saadaan puhdistamalla FC:llä (100 g piihap- • ·· ]»..t pogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaani/heksaani, 1:1) • · "1 otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani) = 0,49.
• • · « • 1 · ·1· « ··· • ' · • 1 · • · · 2 • · · 3 · • · • · · • ·· • · es ^ 8336 h) 2(R)-isopropyyli-3-(p-tert.-butyylifenyyli)-propanoli
Suspensioon, jossa on 2,41 g LiAlH4:ää 160 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen 0 5 °C:ssa liuos, jossa on 8,63 g 3-[2(R)-isopropyyli-3-(p-tert.-butyylifenyyli)-propanoyyli]-4(R)-bentsyylioksatso-lidin-2-onia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään 0 °C:ssa peräkkäin 5 ml etikkahappoetyyliesteriä, 30 ml tet-10 rahydrofuraanin ja veden l:l-seosta ja sen jälkeen 80 ml 2 N rikkihappoa. Suspensio uutetaan etikkahappoetyyli-esterillä ja haihdutettu jäännös puhdistetaan FC:llä (700 g piihappogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaani). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani) = 0,34; 15 sul.p. = 49-51 °C.
i) 3-Γ2(R)-isopropyvli-3-(p-tert.-butyylifenyyli)-pro-pionyyli]-4(R)-bentsyyli-oksatsolidin-2-oni 20 Liuokseen, jossa on 31 ml 1 M litiumheksametyylidisilat-sidia, lisätään 30 ml tetrahydrofuraania ja sekoitetaan -70 °C:ssa. Nyt lisätään tipoittain liuos, jossa on 3-iso-valeroyyli-4(R)-bentsyylioksatsolidin-2-onia 20 ml:ssa ? *** tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan 1 tunti -70 • *·· 25 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on *ί”ϊ 9,6 g p-tert.-butyylibentsyylibromidia 20 ml:ssa tetra- • ϊ'ί hydrofuraania, ja sekoitetaan vielä 1 tuntia -25 °C:ssa ja »«· i ·*·*» 4 tuntia 0 °C:ssa. Nyt reaktioseokseen lisätään 6 ml kyl- lästettyä ammoniumkloridiliuosta, tetrahydrofuraani pois- ;·. 30 tetaan haihduttamalla ja jäännös uutetaan dietyylieette- • ·· rillä. Uutteen jäännöksestä saadaan puhdistamalla FC:llä • · *;* (700 g piihappogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaani/hek- • · j saani, 1:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- •tmti ni/heksaani, 1:1) = 0,30, sul.p. = 123,5-124 °C.
• '· 35 • · «·· · 1 · • · · • ·· • » 86 118336
Esimerkki 2: 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-etvvli-8-(p-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hyd-rokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä N-tert.-butoksikarbo-nyyli-2(R, S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(s)-etyy-li-8-(p-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)-amidista valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste ja puh-10 distetaan FCrllä (20 g piihappogeeliä, ajoliuoksena di-kloorimetaani/metanoli, 95:5). Otsikossa mainitun yhdisteen Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 0,09; Rt(I) = 43,31 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 405.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti sillä muu-15 toksella, että vaiheessa i) käytetään 3-isovaleroyyli-4(R)-bentsyylioksatsolidin-2-onin sijasta 3-butyroyyli-4(R)-bentsyylioksatsolidin-2-onia.
Esimerkki 3: 20 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(5)-metyyli-8- bifenvvli-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi *·**· Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 100 mg:sta N-tert.- j1·.. butoksikarbonyyli-2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) - ·'·„ 25 amino-7 (S) -metyyli-8-bifenyyli-oktaanihappo (N-butyyli) - • .1·.! amidia valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste ja puh- * ,·. distetaan FC:llä (50 g piihappogeeliä, ajoliuoksena di- • · · φ··.4 kloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan puhdas otsikossa • · « mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = „ 30 0, 11; Rt(I) = 29 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 411.
• · • ·· ··· • · *··** Lähtöaine valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti sillä muu- ·1: toksella, että vaiheessa i) käytetään 3-isovaleroyyli- ««· · 4 (i?)-bentsyylioksatsolidin-2-onin sijasta 3-propionyyli- ' ··· 35 li-4 (R)-bentsyylioksatsolidin-2-onia ja p-tert. -butyyl.i- • t ♦ ?1! · bentsyylibromidin sijasta käytetään p-fenyylibentsyyli-
• · S
*. 1! bromidia.
87 1 1 8 3 36
Esimerkki 4: 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-etvvli-8-(4-propvvlioksimetvvlinaft-2-vvli)-oktaanihappo(N-butyyli)-5 amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 51 mg:sta N-tert.-but-oksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(s)-etyyli-8-(4-propyylioksimetyylinaft-2-yyli)-oktaani-10 happo(N-butyyli)amidia valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste ja puhdistetaan FC:llä (15 g piihappogeeliä, ajo-liuoksena dikloorimetaani/rnetanoli, 8:2). Otsikossa mainitun yhdisteen Rf (dikloorimetaani/rnetanoli, 8:2) = 0,48; FAB-MS (M+H)+ =471.
15 Lähtöaine saadaan esimerkin 1 mukaisesti, jolloin vaihetta i) muutetaan seuraavalla tavalla: 3-f 2(S)-etyyli-3-(4-propyvlioksimetvvlinaft-2-vvli)-20 propionyyli]-4(R)-bentsyylioksatsolidin-2-oni: , Liuokseen, jota sekoitetaan -75 °C:ssa ja jossa on 12 ml 1 M litiumheksametyylidisilatsidi-liuosta, lisätään ti- • · ! ** poittain peräjälkeen 30 ml tetrahydrofuraania ja liuos, ·· ϊ 1·· 25 jossa on 2,97 g 3-butyroyyli-4 (R) -bentsyylioksatsolidin- ***** 2-onia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoi- ; i*; tetaan 1 tunti -75 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoit- ··· · 1· ·*·'· tain liuos, jossa on 3,52 g 4-propoksimetyyli-2-bromime- tyylinaftaliinia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoi-*·, 30 tetaan vielä 1 tunti -30 °C:ssa ja 3 tuntia 0 °C:ssa. Li-
* M
t***t sätään tipoittain 2,7 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliu- • « *" osta 0 °C:ssa, jonka jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja • m ; jäännös jaetaan dietyylieetteriin ja veteen. Orgaanisen
Ml •ttt1 uutteen haihdutus jäännöksestä saadaan puhdistamalla •/. 35 FC:llä (1 kg piihappogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaa- I · · [Γ | ni/heksaani, 3:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloo- rimetaani/heksaani, 3:1) = 0,24; FAB-MS (M+Na)+ = 482.
88 118336
Esimerkki 5: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(5)-isopropvvli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyy-5 li)amidin hydrokloridi 30 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2 (J?)-metyyli-4 (S)-hydroksi-5 (S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-bu-tyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia käsitellään 10 0,6 ml:lla 4 N suolahappoa dioksaanissa esimerkin 1 mu kaisesti ja tuote puhdistetaan FC:llä (15 g piihappogee-liä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,17; Rt (I) = 28,54 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 435.
15 Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: a) N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyy-lifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi 20 860 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2-metyleeni-4(S)-hydrok-t si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-bentsyylioksi-4- tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia hyd- • * • ** rataan 860 mg:n 50%:ista Pd/C-katalyyttiä läsnäollessa 30 · ! f·· 25 ml:ssa metanolia 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja *ϊ’*ί normaalipaineessa. Reaktioseos suodatetaan ja haihdute- j !*J taan. Jäännös puhdistetaan FC:llä (100 g piihappogeeliä, :*"· dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri, 9:1) diastereo- • meerit erottaen. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf ;·, 30 (dikloorimetaani/etikkahappoetyyliesteri, 8:2) = 0,23.
« «· *·· t · t ·
Erottamattoman diastereomeeriseoksen N-tert.-butoksikar- • i,j : bonyyli-2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -iso- M* propyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaani-: 35 happo (N-butyyli) amidin Rf-arvo (etikkahappoetyylieste- . ri/heksaani, 1:1) on 0,38.
• · f • ·« » · 89 118336 a') N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyy-lifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi voidaan valmistaa 5 myös seuraavalla tavalla: 175 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2-metyleeni-4(S)-hydrok-si-5-(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-bentsyylioksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia hyd-rataan 12 mg:n [RU2CI4 (S-Binap)2] · (NEt3) läsnäollessa 30 10 mlissa metanolia 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 30 baarin paineessa. Reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan FC:llä (heksaani/etyyliasetatti, 1:1). Näin saadun otsikossa mainitun yhdisteen (Rf-arvo heksaani/etyyliasetaatissa, 1:1, on 0,15) suojaus poiste-15 taan hydraamalla 90 mg:11a 10%:ista Pd/C-katalyyttiä 10 ml:ssa metanolia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, jolloin saadaan N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4 (S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydrok-si-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 1 kohtien b) - g) mukai-, sesti, jolloin vaiheessa g) käytetty 2(S)-isopropyyli-3- ' (3-bentsyylioksi-4-tert.-butyylifenyyli)-propanoli val- ϊ *** niistetään seuraavalla tavalla: f1·· 25 f · • · • · 1 • · f • f· · ··· • · · • 1 · • t * · • ·· ««· • t • i M· • • · « « · * · · ·«· · IM Ψ · * 1
• M
* · ♦ · · • ♦ · «M · · • · «
• M
• I
90 118336 h) 2(R)-isopropyyli-3-(3-bentsyylioksi-4-tert.-butyyli-fenyyli)-propanoli 5
Liuokseen, jossa on 5,65 g 2(R)-isopropyyli-3-(3-hydrok-si-4-tert.-butyylifenyyli)-propanolia 100 ml:ssa dimetyy-liformamidia, lisätään huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen 11 g kesiumkarbonaattia ja tipoittain liuos, 10 jossa on 3,2 ml bentsyylibromidia 20 mlrssa dimetyyli-formamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan ja jäännös jaetaan dietyyli-eetteriin ja veteen. Orgaanisen faasin haihdutusjäännöksestä saadaan puhdistamalla FCtllä (90 g piihappogeeliä, 15 dikloorimetaani/heksaani, 9:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/heksaani, 9:1) =0,44.
• 1 ·· • · * ·· ·· • · • 1· • · • · ♦ · · * · · • M 1
• M
• 1 · • · 1 * • ·· ·· • · • · ··· • · • « · • · m «·· · ··· • 1 ··· • • 9 9 9 9 9 9 9 • la · 9 9 9 9 • 99 9 · 91 1 1 8336 i) 2(R)-isopropyvli-3-(3-hvdroksi-4-tert.-butyvlifenvv-li)-propanoli
Liuokseen, jota sekoitetaan 0 °C:ssa ja jossa on 12,3 ml 5 bentsyylimerkaptaania 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 49 ml butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa ja sekoitetaan 15 minuuttia 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 12,1 g 3-[2(R)-isopropyyli-3-(3-asetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)-10 propanoyyli]-4{R)-bentsyylioksatsolidin-2-onia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioliuosta sekoitetaan 90 minuuttia 0 °C:ssa ja sen jälkeen se lisätään tipoittain samalla sekoittaen suspensioon, jossa on 4,9 g LiAlH4:ää 100 ml:ssa tetrahydrofuraania 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoite-15 taan 150 minuuttia 0 °C:ssa ja sen jälkeen lisätään peräkkäin tipoittain 26,8 ml etikkahappoetyyliesteriä, 100 ml tetrahydrofuraanin ja veden l:l-seosta ja 400 ml 2 N H2SC>4:ää. Tetrahydrofuraani poistetaan pyöröhaihduttimessa ja jäljelle jäävä suspensio jaetaan dietyylieetteriin ja 20 veteen. Orgaanisen faasin haihdutusjäännöksestä saadaan puhdistamalla FCillä (300 g piihappogeeliä, dikloorime-taani/etikkahappoetyyliesteri, 9:1 ja 200 g piihappogee-liä, etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) otsikossa ·· • 1·· mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, Γ·.. 25 1:2) = 0,43.
• · I .1. k) 3- [2 (R) -isopropyyli-3- (3-asetoksi-4-tert. -butyyli- *· a fenvvli) -propanovvli] -4 (R) -bentswlioksatsolidin-2-oni ♦ · ♦ .. 30 Esimerkin li) mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yh- • · diste lähtemällä 3-asetoksi-4-tert.-butyylibentsyylibro- ♦ · '·;·1 midista ja puhdistamalla FC:llä (piihappogeeli, dikloori- : metaani/heksaani, 7:3), Rf (dikloorimetaani/heksaani, 8:2) ·· t = 0,29.
ti· ♦ · • 1 · • Φ · IM · · • · · • · · • · 92 118336 1) 3-asetoksi-4-tert.-butyylibentsyylibromidi
Liuokseen, jota sekoitetaan 70 °C:ssa ja jossa on 19 g 3-5 asetoksi-4-tert.-butyylitolueenia 900 ml:ssa CCl4:ää, lisätään peräkkäin 16,4 g N-bromisukkinimidiä, 1 g α,α'-at-soisobutyronitriiliä ja 1 g dibentsoyyliperoksidia. Reak-tioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia samalla sekoittaen ja UV-säteilyttäen, suodatetaan ja suodos 10 haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan FC:llä (900 g piihap-pogeeliä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 95:5) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahappoetyylies-teri, 95:5) = 0,40.
15 Esimerkki 6: 2(R,S)-metvvli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(2-hvdroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-bu-tvvli)amidin hydrokloridi 20 Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 20 mg:sta N-tert.-but- oksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino- 7(S)-isopropyyli-8-(2-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)- oktaanihappo(N-butyyli)amidia valmistetaan otsikossa mai- : 1·· nittu yhdiste lohkaisemalla pois N-tert.-butyylioksi- • · • 1·· 25 karbonyyliryhmä 4 N suolahapolla dioksaanissa ja puhdis- *:2: tamalla FC:llä (8 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/me- • :1; tanoli, 9:1). Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,50 .1:·! Rt (I) = 28,47, 28,99 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 435.
• · • · • · · »« • · · ·1Φ • « • 1 · • · · ··· · • · · • · • 1
Mt • · • · • · ·«· t • · · ♦ ·· 2 • · 93 118336 Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: a) N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydrok-si-5(5)-amino-7(S)-isopropyvli-8-(2-hydroksi-4-tert.-bu-tyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi 5
Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan esimerkin 5a) mukaisesti lähtemällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2-mety-leeni-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(2-bentsyylioksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-bu-10 tyyli)amidista ja se puhdistetaan FC:llä (piihappogeeli, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 2:1, etikkahappoetyy-liesteri); Rf (heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 1:1) = 0,36.
15 Tämä lähtöaine saadaan esimerkin 5 mukaisesti, jolloin vaiheessa k) käytetty 2-bentsyylioksi-4-tert.-butyyli-bentsyylibromidi valmistetaan seuraavalla tavalla: 1) 2-bentsyylioksi-4-tert.-butvvlibentsvvlibromidi 20
Huoneen lämpötilassa liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa , on 4 g 2-bentsyylioksi-4-tert.-butyylibentsyylialkoholia * 100 ml:ssa kloroformia, lisätään 2,9 ml trimetyylisilyy- • · • 1 2 3 libromidia. Sekoitetaan 1 tunti, jonka jälkeen reaktio- • · : ’·* 25 seos jaetaan trikloorimetaaniin ja veteen. Orgaanisesta *:2ϊ faasista saadaan Na2S04:llä kuivaamisen ja haihduttamisen * · : jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- ni/heksaani, 8:2) = 0,95.
• · • · : 2 • * • * * • · · ··· · ··» : : · 2 • · · • * * 3 · • · : * · • 1« • * 94 1 1 8336 m) 2-bentsyylioksi-4-tert.-butyylibentsyylialkoholi
Suspensioon, jota sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja 5 jossa on 0,47 g LiAlH4:ää 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti tipoittain liuos, jossa on 6,44 g 2-bentsyylioksi-4-tert.-butyylibentsoehappobentsyyliesteriä 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen siihen lisä-10 tään tipoittain peräkkäin 0,96 ml etikkahappoetyylieste-riä, 6,4 ml tetrahydrofuraanin ja veden l:l-seosta ja 9,6 ml 2 N H2SC>4:ää. Suspensio jaetaan etikkahappoetyylieste-riin ja vesi/kyllästetty natriumkloridiliuokseen ja orgaanisen faasin haihdutusjäännös puhdistetaan FC:llä (150 15 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/heksaani, 6:4). Otsikossa mainitun yhdisteen Rf-arvo (dikloorimetaani/heksaani, 8:2) on 0,24.
n) 2-bentsyylioksi-4-tert.-butyylibentsoehappobentsyy-20 liesteri . Seosta, jossa on 5 g 2-hydroksi-4-tert.-butyylibentsoe- * happoa, 9,1 ml bentsyylibromidia, 17 g kesiumkarbonaat- • · • ** tia, 0,3 g natriumjodidia ja 500 ml asetonia, sekoitetaan ϊ *** 25 20 tuntia samalla keittäen palautus jäähdyttäen, sen jäi- keen suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Haihdutus jäännös • · : jaetaan dietyylieetteriin ja veteen ja orgaanisen faasin ϊΤ: haihdutusjäännös puhdistetaan FC:llä (1000 g piihappogee- liä, dikloorimetaani/heksaani, 1:1). Otsikossa mainitun ;·. 30 yhdisteen Rf-arvo (dikloorimetaani/heksaani, 1:1) on 0,47.
»»» • • · ··♦ • · • 1 1 • 1 · ··· « • · · • · • · • · · • · • · · • « · ··· · · • · · • 1 • · 95 118 3 36
Esimerkki 7: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-etoksikarbonvvlimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaa-5 nihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 62 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2 (R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-etoksikarbonyylimetoksi-4-tert.-bu-10 tyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste ja puhdistetaan FC:llä (20 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Otsikossa mainitun yhdisteen Rf-arvo (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) on 0,33; Rt(I) = 34,5 ja 34,8 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 15 521.
Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: a) N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-etoksikarbonvvlimetoksi-20 4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi , Seosta, jossa on 52 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-me- * tyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8-(3-hyd- • · ϊ “ roksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)ami- ·· : 1·1 25 dia (esimerkki 5a), 47,5 mg kesiumkarbonaattia, 0,012 ml *"1ϊ jodietikkahappoetyyliesteriä ja 5 ml asetonia, keitetään lj1: palautusjäähdyttäen 3 tuntia samalla sekoittaen, jonka ;1·1: jälkeen haihdutetaan. Jäännös jaetaan dietyylieetteriin • ja veteen. Kuivattujen ja yhdistettyhen orgaanisten faa- :1. 30 sien haihdutus jäännöksestä saadaan otsikossa mainittu yh- S 2 ,···. diste raakatuotteena; Rf (dikloorimetaani/dietyylieetteri, '1:2 8:2) = 0,28.
• ♦ • · · • · · ··· 1 ··· • · • · ··· • · I · · • · · ··· · · • · · • ·· 2 • « 96 1 1 8336
Esimerkki 8: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-allvvlioksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-bu-5 tyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 45 mg:sta N-tert.-but-oksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-{3-allyylioksi-4-tert.-butyylifenyy-10 li)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste ja puhdistetaan FC:llä (20 g piihappo-geeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,20; FAB-MS (M+H)+ = 475.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttäen allyylijodidia.
Esimerkki 9: 20 2(R,S)-metvvli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- 8-(3-metoksikarbonvvliallvvlioksi-4-tert.-butyylifenyy- . li)-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi • · • · ϊ '* Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 100 mg:sta N-tert.-but- : '· 25 oksikarbonyyli-2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino- ***** 7 (S) -isopropyyli-8- (3-metoksikarbonyyliallyylioksi-4- • ·
Jt| : tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidia val- ;*:*: mistetaan otsikossa mainittu yhdiste. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaa-30 ni/metanoli, 9:1) = 0,36; Rt(I) = 25, 32 ja 25,8 minuuttia; • · · .*···. FAB-MS (M+H)+ = 533.
• · ·«· * I · : Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä- ··· !,,,ϊ mällä N-tert. -butoksikarbonyyli-2 {R, S) -metyyli-4 (5) -hyd- : .·. 35 roksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.- ··· * .·, · butyylifenyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidia ja 4-bromi- • «· 2-voihappometyyliesteriä.
97 1 1 8 3 3 6
Esimerkki 10: 2 (R, S) -metvvli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8-(3-metoksikarbonyylimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)-ok-5 taanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 91 mg:sta N-tert.-but-oksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-metoksikarbonyylimetoksi-4-tert. -10 butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste ja puhdistetaan FCrllä (15 g piihappogeeliä, etikkahappoetyyliesteri/metanoli, 8:2). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomee-riseoksena: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli, 8:2) = 15 0, 45; Rt (I) = 32,5 ja 33,0 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 507.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd-roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja bromi-20 etikkahappometyyliesteriä.
. Esimerkki 11: * 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- • · Ϊ ** 8-(3-karbamoyylimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaani- »· : *·· 25 happo (N-butyyli) amidi • · : Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 59 mg:sta N-tert.-but- ··· · ** ·'·*· oksikarbonyyli-2 (R,S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino- * 7(S)-isopropyyli-8-(3-karboksamidometoksi-4-tert.-butyy- ··, 30 lifenyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidia valmistetaan ot- • ·« ,···, sikossa mainittu yhdiste ja puhdistetaan FC:llä (20 g • · *1* piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, • · ; 140:10:1). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereo- «·· meeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoni-: !·. 35 akki, 140:10:1) = 0,23 ja 0,32; Rt(I) = 25,08 ja 25,59 mi- • ti TJ nuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 492.
• ·* • · 98 1 1 8 3 3 6 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd-roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja jodi-5 asetamidia.
Esimerkki 12: 2(R, S)-metvvli-4(5)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-Γ3-(pvrid-2-yylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaa-10 nihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 40 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-15 8-[3-(pyrid-2-yylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaa nihappo (N-butyyli) amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,32; Rt(I) = 24,52 ja 25,19 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 526.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä-. mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd- * roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.- • · • *' butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 2-piko- : **· 25 lyylikloridin hydrokloridia.
«·*·· • « I **: Esimerkki 13:
Ml · - ;'i*i 2 (R, S) -metyyli-4 (5) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- 8-[3-(pyrid-4-yylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli1-oktaa-30 nihappo (N-butyyli) amidin hydrokloridi • * *
• M
• * *" Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu * · : yhdiste lähtemällä 46 mg;sta N-tert.-butoksikarbonyyli-
• M
2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- : .·, 35 8-[3-(pyrid-4-yylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaa- ,·] * nihappo (N-butyyli) amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saa- • ·· daan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 99 118336 9:1) = 0,17; Rt(I) = 20,27 ja 20,62 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 526.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä-5 mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd-roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 4-piko-lyylikloridin hydrokloridia.
10 Esimerkki 14: 2(R,S)-metvvli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-Γ 3-(N-oksidopyrid-2-vvlimetoksi)-4-tert.-butyylifenyy-li]-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi 15 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 35 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(N-oksidopyrid-2-yylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli] -oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Otsikossa mainittu 20 yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorime-taani/metanoli, 9:1) = 0,14; Rt(I) = 31,06 ja 31,6 mi- . nuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 542.
* · #· « · : ** Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä- ·1 ! ** 25 mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd- *:**· roksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- (3-hydroksi-4-tert. - · ·.; ϊ butyylifenyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidia ja 2-piko- :Vj lyylikloridi-N-oksidia.
·· • · • ··
• M
• · • · m • · • · · • · ♦ **· · **· • · · ··· • ♦ • · · • t · ·1· · « • 1 · * ·· * · 100 118336
Esimerkki 15: 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-Γ3-(2-etoksikarbonyyliallvvlioksi)-4-tert.-butyylife-nyylil-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 30 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(2-etoksikarbonyyliallyylioksi)-4-tert.-butyylife-10 nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaa-ni/metanoli, 9:1) = 0,28; Rt(I).= 39,3 ja 39,8 minuuttia; FÄB-MS (M+H)+ = 547.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5 (S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja bromime-tyyliakryylihappoetyyliesteriä.
20
Esimerkki 16: , 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- * 8-Γ3-(2-etoksikarbonyylipropyvlioksi)-4-tert.-butvvlife- • · • ** nyyli1-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi 25 *!**: Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu • · •ej Ϊ yhdiste lähtemällä 9 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8-[3-(2-etoksikarbonyylipropyylioksi)-4-tert.-butyylife-30 nyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Otsikossa mainittu • ** .···, yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaa- ni/metanoli, 9:1) = 0,25; Rt(I) = 38,5; 39,0, 39,6 ja 40,2 • · : minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 549.
• · • * ' ··· ♦ j .·, 35 Lähtöaine valmistetaan hydraamalla N-tert.-butoksikarbo- .·] · nyyli-2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -iso- • *· propyyli-8-[3-(2-etoksikarbonyyliallyylioksi)-4-tert.-bu ιοί 1 1 8336 tyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi (esimerkki 15) Raney-nikkelillä etanolissa huoneen lämpötilassa ja 2 baarin Ha-paineessa; Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) = 0,16.
5
Esimerkki 17: 2 iR,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-Γ 3-(metyylitiometoksi)-4-tert.-butyylifenyylil-oktaani-happo (N-butyyli)amidin hydrokloridi 10
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 10 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(metyylitiometoksi)-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaani-15 happo(N-butyyli)amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,2; Rt(I) = 29,32 ja 29,56 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 495.
20 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: • · *· • · : ·· ·· • · : 1· • « t · * 1 ♦ * · · ··· · *·« * · s • 1 1 • · • · • It ·1· : : ··· • · * 1 · • 1 · ti1 ··· s : ··· • · • 1 » f « · ··1 · · • · · t n « · 102 1 1 8336 a) N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R, S)-metyyli-(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(metyylitiometoksi)-4-tert.butvvlifenyyli]-oktaanihappo(N-butvvli)amidi 5 Suspensioon, jota sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja jossa on 7,6 mg 65%:ista NaH-dispersiota 3 ml:ssa dime-tyyliformamidia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 100 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydrok-si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-bu-10 tyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia (esimerkki 5a) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,017 ml klooridimetyylisulfidia 2 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan vielä 24 tuntia, 15 jonka jälkeen haihdutetaan. Jäännös jaetaan eetteriin ja veteen. Orgaanisen faasin haihdutusjäännöksestä saadaan FCrllä (12 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/dietyylieet-teri, 2:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa-ni/dietyylieetteri, 2:1) = 0,33.
20
Esimerkki 18: . 2(R, S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- ] 1 8-Γ3-(metyylisulfonyylimetoksi)-4-tert.-butyylifenvvlil - ϊ 2 oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi f1·· 25 *·'" Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu ί !1i yhdiste lähtemällä 15 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- :1·1: 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (5) -isopropyyli- 8-[3-(metyylisulfonyylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-j·. 30 oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Otsikossa mainittu yhdiste I ··
saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/meta-’!1 noli, 9:1) = 0,75; Rt(l) = 28,3 ja 28,76 minuuttia; FAB-MS
I.F: (M+H) + = 527.
*·· • · • m ··· • · * » · · 1 «·· · · • · · • ·· 2 • · 103 118336 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydrok-si-5(5)-amino-7(S)-isopropyvli-8-[3-(metyylisulfonyylime-toksi)-4-tert.-butyylifenyylil-oktaanihappo(N-butyyli)a-5 midi
Liuokseen, jossa on 74 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R, S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(metyylitiometoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaani-10 happo (N-1butyyli) amidia 0,5 ml:ssa metanolia, lisätään tipoittaan samalla sekoittaen 0 °C:ssa liuos, jossa on 115 mg kaliummonopersulfaatin triplettisuolaa 0,5 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos jaetaan dikloorimetaaniin ja veteen. Orgaanisen 15 faasin haihdutusjäännöksestä saadaan FC:llä (11 g piihap-pogeeliä, etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) = 0,26; FAB-MS (M+H)+ = 627.
20 Esimerkki 19: 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8 — Γ 3—(karboksimetoksi)-4-tert.-butyylifenyylil-oktaani-happo(N-butyyli)amidin hvdrokloridi • Φ • · • ·· ·· • 1·· 25 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu *:**: yhdiste lähtemällä 28 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- • :1: 2 (JR, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- ··· · ;1·1. 8- [3- (karboksimetoksi) -4-tert.-butyylifenyyli] -oktaani- happo(N-butyyli)amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saa-;·, 30 daan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,26; Rt(I) = 26,1 ja 28,0 minuuttia; FAB-MS (M+H) + **:·' = 493.
• · • · 1 • « · • · · · : : Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä- ··· ; |·φ 35 mällä N-tert. -butoksikarbonyyli-2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hyd- • · · I roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.- : butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja bromi- 104 1 1 8336 etikkahappobentsyyliesteriä ja lopuksi bentsyyliryhmä lohkaistaan hydrolyyttisesti (Pd/C - etanoli).
Esimerkki 20; 5 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7[S)-isopropyyli- 8-Γ3-(3,3-dimetvvli-2-oksobutyylioksi)-4-tert.-butyylife-nyyli1-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu 10 yhdiste lähtemällä 42 mgrsta N-tert.-butoksikarbonyyli- 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(3,3-dimetyyli-2-oksobutyylioksi)-4-tert.-butyylife-nyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaa-15 ni/metanoli, 9:1) = 0,3; Rt(I) = 37,3 ja 37,8 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 533.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(RrS)-metyyli-4(S)-hyd-20 roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 1-bro-mipinakoliinia.
• · ·· : ** Esimerkki 21: ·· • *·· 25 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (5) -isopropyyli- *:**: 8- [3- (2-nitrobentsyylioksi) -4-tert. -butyylifenyyli] -ok- • :*: taanihappo (N-butyyli) amidin hydrokloridi ··· • · ♦ • · ·
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu ··. 30 yhdiste lähtemällä 53 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- • ♦♦ [... 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- • · *" 8-[3-(2-nitrobentsyylioksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-ok- • · :.· · taanihappo (N-butyyli) amidia. Otsikossa mainittu yhdiste J : saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/me- ··· • *·. 35 tanoli, 9:1) = 0,35; Rt(I) = 52,0 ja 52,4 minuuttia; FAB- ! MS (M+H)+ = 570.
• · · ♦ ·· • · 105 118336 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd-roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 2-nitro-5 bentsyylikloridia.
Esimerkki 22: 2(R, S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(2-aminobentsyylioksi)-4-tert.-butyylifenyylil-ok-10 taanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan lähtemällä 35 mg:sta 2(R, S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-iso-propyyli-8-[3-(2-nitrobentsyylioksi)-4-tert.-butyylife-15 nyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia (esimerkki 21), jota hydrataan Pt/C-katalyytillä tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa ja puhdistetaan FC:llä (10 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseokse-20 na: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,27; Rt(I) = 30,5 ja 31,3 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 539.
Esimerkki 23: ·» : *** 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- • 1·· 25 8- Γ3- (3-kloori-2 (JR, S) -hydroksipropyylioksi) -4-tert. -bu- ***** tyylifenyyli] -oktaanihappo (N-butyyli) amidin hydrokloridi • · • 1 · • · » *· ·
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu • · t Φ yhdiste lähtemällä 31 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- ··, 30 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- • »1 *... 8 - [3 - (2,3-epoksipropyylioksi) -4-tert. -butyylifenyyli] -ok- · "1 taanihappo(N-butyyli)amidia. Otsikossa mainittu yhdiste • · ·.; | saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/me- tanoli, 9:1) = 0,18; Rt(I) = 31,9 ja 32,3 minuuttia; FAB- : 35 MS (M+H)+ = 527.
• · · *·· · · • · 1 • · · • · 106 118336 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd-roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja epibro-5 mihydriiniä.
Esimerkki 24: 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-Γ3-(3-metyylitio-2(S,R)-hydroksipropyylioksi)-4-tert.-10 butyylifenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydroklori-di
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 15 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-15 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- 8-[3-(3-metyylitio-2(S,R)-hydroksipropyylioksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (di-kloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,32; Rt(l) = 32,6 ja 32,9 20 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 539.
• · • · • · • · · * • · • · • 1» • · • » • · · • · ·1· 1 ·· • · · • · · • Φ • · • ·· ··· • · • m • Φ · • 1 * 1 1 • · · »· · · · • · • · • · • · · • 1 · ··· ® · · • ·· * · 107 118336 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) N-tert.-butoksikarbonyvli-2(R,S)-metyyli-4(5)-hydrok-si-5(S)-amino-7(5)-isopropyyli-8-[3-(3-metyylitio-2(S, R) -hydroksipropyylioksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaanihap-5 po(N-butyyli)amidi
Liuokseen, jossa on 150 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8 - [3-(2,3-epoksipropyylioksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-ok-10 taanihappo(N-butyyli)amidia 10 ml:ssa metanolia, lisätään 18 mg natriummetaanitiolaattia ja pidetään 7 tuntia pa-lautuslämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan dikloorimetaaniin ja veteen. Orgaanisen faasin haihdutusjäännöksestä saadaan FC:llä (20 g piihappogee-15 liä, dikloorimetaani/dietyylieetteri, 1:1) puhdistamisen jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa-ni/dietyylieetteri, 1:1) = 0,33; FAB-MS (M+H)+ = 639.
Esimerkki 25: 20 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- 8-[3-(3-metvvlisulfonvyli-2(S,R)-hydroksipropyylioksi)-4-tert.-butyylifenyylil-oktaanihappo(N-butyyli)amidin * 1 hydrokloridi • · • · • · · ·· • 1·· 25 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu ·"" yhdiste lähtemällä 14 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- • 2 (i?, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-··· · 8- [3- (3-metyylisulfonyyli-2 (S, R) -hydroksipropyylioksi) -4-tert.-butyylifenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia. Ot- ··, 30 sikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: • ··
Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,16; Rt(I) = 26,3 ja *·:2 26,8 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ - 571.
• · • · · • · · ·1« · ««· • · • · ··· ♦ • · • · ♦ • · · ··· · · * · ♦ • ·· 2 • · 10B H 8336 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 18a) mukaisesti 62 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd-roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(3-metyylitio-2(S,R)-hydroksipropyylioksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-5 oktaanihappo(N-butyyli)amidia: Rf (etikkahappoetyylieste-ri) = 0,60; FAB-MS (M+H)+ =671.
Esimerkki 26: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyvli-8-10 [3-(metyylisulfonyviimetoksi)-4-tert.-butyylifenyylil-ok taanihappo (N-3-morfolinopropyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 18 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-15 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(s)-isopropyyli-8- [3-(metyylisulfonyylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaanihappo- (N-3-morf olinopropyyli) amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloo-rimetaani/metanoli, 8:2) = 0,16; Rt(I) = 17,61 minuuttia; 20 FAB-MS (M+H)+ = 598.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) ja 18a) mukaisesti * käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)- : 1·' hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8-(3-hydroksi-4- ·· • 1·· 25 tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo (N-3-morfolinopropyy- "·1: li) amidia ja klooridimetyylisulfidia.
• · • · · • · · *·· · N-tert. -butoksikarbonyyli-2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi- 5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-tert.-butyy- ··, 30 lifenyyli)-oktaanihappo (N-3-morfolinopropyyli) amidi vai- • ♦ · mistetaan esimerkin 5a)-1) mukaisesti, jolloin vaiheessa mm * · *;1 5b) vaihetta Ib) vastaten käytetään metakryylihappobutyy- • 1 ·.· · liamidin sijasta metakryylihappo (N-3-morfolinopropyy- : li) amidia.
Φ1· 35 • 1 · • · · ··· · · • » · • · · · 109 118336
Esimerkki 27: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-metoksikarbonvvlimetoksifenvvli)-oktaanihappo(N-butyy-li)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 12 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-metoksikarbonyylimetoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyy-10 li)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloo-rimetaani/metanoli, 9:1) = 0,18; Rt(I) = 21,74 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 451.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä-15 mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5 (S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja bromietikkahappometyy-liesteriä.
20 Lähtöaineena käytetty N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4 (S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksifenyyli) -oktaanihappo (N-butyyli) amidi valmistetaan * esimerkin 5a) -51) mukaisesti, jolloin vaiheessa k) 3- ·· : *· asetoksi-4-tert.-butyylibentsyylibromidin sijasta käyte- • · • *·* 25 tään 3-bentsyylioksibentsyylibromidia, jolloin vaiheessa i) saadaan suoraan 2 (R)-isopropyyli-3-(3-bentsyylioksi-: fenyyli) -propanoli, jonka Rf (dikloorimetaani/heksaani, IM · 1:1) = 0,19.
• · · ' r * • ·
• M
* · · • · • · • · · * • * • * Φ * · * *·· · « · · • · • ·
• M
• · • · ·
I · I
Ml * · * * · • *
* I
no 118336
Esimerkki 28: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyyli-8-[3-(metoksikarbonyylimetoksi)-4-metoksifenyylil-oktaani-happo(N-butvvli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 15 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7{S)-isopropyyli-8-[3-(metoksikarbonyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaani-10 happo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,16; Rt(I) = 19,33 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 481.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä-15 mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5 (S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metok-sifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja bromietikka- happometyyliesteriä.
20 Lähtöaineena käytetty N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4 (S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hyd-roksi-4-metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi valmistetaan seuraavalla tavalla: * · • · • t · * ** • · « t · • · • · • · · * · · • ti 1 • · · • · · M • · • 2
Mt • · * · · · * · * 1 · • t 1 ··· · • · 1 • · • 1 ··1 • · * · · • · · ··· · · • « · • ·· 2 • 1 118336 m ai) N-tert.-butoksikarbonvvli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyyli-8-(3-bentsyylioksi-4-metoksi-fenyyli)-oktaanihappo(N-butvvli)amidi 5 3,5 g N-tert.-butoksikarbonyyli-2-metyleeni-4(S)-hydrok- si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-bentsyylioksi-4-me-toksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia hydrataan 30 ml:ssa absoluuttista metanolia 20 mg:n [RU2CI4((S)-Binap) 2]*NEt3:a läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja 25 baa-10 rin paineessa 5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan FC:llä (200 g piihappogeeliä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 1:1). Otsikossa mainitun yhdisteen Rf-arvo (heksaani/etikkahap-poetyyliesteri, 1:1) = 0,16; FAB-MS (M+H)+ = 599.
15 a2) N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksifenyy-li)-oktaanihappo(N-butvvli)amidi 20 4,7 g N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydrok- si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-bentsyylioksi-4-me- toksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia hydrataan 60 * * ml:ssa metanolia 2,35 g:n 10%:ista Pd/C-katalyyttiä läs- • · ; *· näollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 1 ·· • *·· 25 tunnin ajan. Suodattamalla reaktioseos ja haihduttamalla *:**: suodos suurtyhjössä saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf
• *'· (heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 1:1) = 0,15; FAB-MS
··· φ (M+H) + = 509.
30 Lähtöaineena käytetty N-tert.-butoksikarbonyyli-2-mety- • ·· leeni-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- (3- • * *" bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)- • φ i.i j amidi valmistetaan esimerkin Ib) -i) mukaisesti, jolloin :|**j vaiheessa i) p-tert.-butyylibentsyylibromidin sijasta . *· 35 käytetään 3-bentsyylioksi-4-metoksibentsyylibromidia.
• φ Φ φφφ φ Φ Φ • · · • ΦΦ • Φ ii2 11 8336
Esimerkki 29: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-F3-(N-metyylikarbamovylimetoksi)-4-metoksifenvvlil-oktaanihappo (N-butyyli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 18 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(s)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(N-metyylikarbamonyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-ok-10 taanihappo(N-butyyli)amidia1 Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,21; Rt(I) = 15,54 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 480.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 Seosta, jossa on 29 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(metoksikarbonyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihap-po(N-butyyli)amidia (esimerkki 32), 6 ml dimetyyliform-amidia ja 1 ml metyyliamiinia, pidetään 60 tuntia pommi-20 putkessa huoneen lämpötilassa. Haihduttamalla ja FC:llä (5 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1) saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,55.
♦ · • ·· * j 1·· 25 Esimerkki 30: "2i 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- j [3- (3-metvvlisulfonyylipropvylioksi) -4-metoksifenyyli] - ·1·1· oktaanihappo (N-butyyli) amidin hydrokloridi ;·, 30 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu • ·« yhdiste lähtemällä 30 mg:sta N-tert. -butoksikarbonyyli- *;1 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- • 1 : [3- (3-metyylisulfonyylipropyylioksi) -4-metoksifenyyli] - M· ί<φ>ϊ oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Saadaan otsikossa mainittu |·. 35 yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,29; Rt(I) • · « 2 I" J = 17,83 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 529.
t · 113 118336 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) ja 18a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 3-metyy-5 litiopropyylijodidia ja lopuksi hapetetaan sulfoniksi.
Esimerkki 31: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyvli-8-[3-(3-metyylisulfonvvlimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaa-10 nihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 100 mg:sta N-tert,-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(5)-amino-7(S)-isopropyyli-8-15 [3-(3-metyylisulfonyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaa nihappo (N-butyyli) amidia . Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,5; Rt(I) = 18,0 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 501.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) ja 18a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4- * 1 metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja kloori- : 2· dimetyylisulfidia ja lopuksi hapetetaan sulfoniksi.
f’·· 25 • 1 • · • · t » « · ··· t *•1 9 · · • · · * ·· • · • ·« ··« • · • « ·1» • · • · 1 * · · • Φ· · ··· • · • . · 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 · * · · 2 • M • 9 114 1 1 8336
Esimerkki 32: 2(R)-metyyli-4(5)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyvli-8-[3-(3-metoksipropyylioksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihap-po(N-butyyli) amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 27 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(3-metoksipropyylioksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihap-10 po(N-butyyli)amidia ja puhdistetaan FC:llä (2 g piihap-pogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 95:5). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,15; Rt (I) - 21,9 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 481.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5 (S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 3-metoksipro-pyylij odidia.
20
Esimerkki 33: . 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropvvli-8- m[ * [3-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenyylil-oktaanihappo(N-bu- • * * ** tyyli) amidin hydrokloridi j *·· 25 ***** Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu je*"i yhdiste lähtemällä 68 mg:sta N-tert. -butoksikarbonyyli- :T: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- [3-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo(N-bu-30 tyyli) amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (di- • ** ,···, kloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,32; Rt(I) = 19,84 minuut- "* tia; FAB-MS (M+H)+ = 467.
• » • · t • · · *·· · *· *„,* Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä- Φ j .·. 35 mällä N-tert. -butoksikarbonyyli-2 (R) -metyyli-4 (S) -hydrok- .·, · si-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- (3-hydroksi-4-metoksife- • ·* • · 115 118336 nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 2-metoksietyyli-jodidia.
Esimerkki 34: 5 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyvli-8- Γ3-(3-hydroksipropvylioksi)-4-metoksifenyylil-oktaanihap-po(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu 10 yhdiste lähtemällä 93 mgrsta N-tert.-butoksikarbonyyli- 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(3-hydroksipropyylioksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,24; Rt(I) = 16,13 15 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 467.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5 (S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife-20 nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 3-jodipropanolia.
, Esimerkki 35: • * 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyvli-8- ! ** Γ3-(karbamoyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo(N- ·· ϊ '** 25 butyyli) amidin hydrokloridi
• I
ϊ :*: Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu • 9· · ·*;*· yhdiste lähtemällä 39 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- ·♦, 30 [3-(karbamoyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo- • ♦* #··.# (N-butyyli) amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf *Γ (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,38; Rt(I) = 13,86 mi- : nuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 466.
·· · • · 9 9 ··· • ,·, 35 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä- • · · T | mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydrok- ' ·· • · 116 118336 si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife-nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja jodiasetamidia.
Esimerkki 36: 5 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyvli-8-(3-syaanimetoksi-4-metoksifenvvli)-oktaanihappo(N-butyy-li)amidi
Liuokseen, jossa on 35 mg N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-10 metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-syaanimetoksi-4-metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)-amidia 1 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0 °C:ssa samalla sekoittaen 1,5 ml trifluorietikkahapon ja dikloorime-taanin l:3-seosta, sekoitetaan 3 tuntia 0 °C:ssa, jonka 15 jälkeen haihdutetaan· Jäännös puhdistetaan FC:llä (5 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,19; Rt(I) = 19,59 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ =448.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2{R)-metyyli-4(S)-hydrok- . si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife- »«*·· * nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja jodiasetonitrii- : 1· liä.
·· ? ·· 25 '1" Esimerkki 37: I.·*· 2 (R) -metyyli-4 (5) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- ·*·*· [3- (4-metoksibutoksi) -4-metoksifenyyli] -oktaanihappo (N- * butyyli)amidin hydrokloridi 30 S 1 ·.. Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu « · • · yhdiste lähtemällä 24 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- • · i.· · 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- [3- (4-metoksibutoksi) -4-metoksifenyyli] -oktaanihappo (N- l\·, 35 butyyli) amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf • · · I" | (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,29; Rt(I) = 22,51 mi- *! nuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 495.
117 118336 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydrok-si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife-5 nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 4-metoksipropyy-lij odidia.
Esimerkki 38: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropvvli-8-10 Γ 3-(2-etoksietoksi)-4-metoksifenyylil-oktaanihappo(N-bu- tyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 24 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-15 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- [3-(2-etoksietoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli) amidia . Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (di-kloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,26; Rt(I) = 21,32 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 481.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2{R)-metyyli-4(S)-hydrok-* si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife- i *** nyyli) -oktaanihappo (N-butyyli) amidia ja 2-jodidietyyli- «· • 1·· 25 eetteriä.
• · • · f • · · ··« » ··· • · · • · · ·♦ • » • ·♦ ··« • ♦ • · * • · • · · • ♦ 1 ··· · ··· • · • · ··· • · • « · • ♦ · ··· · · · • ·· • · 118 1 1 8336
Esimerkki 39: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-{3-[2-(2-metok5ietoksi)etoksil-4-metoksifenvvli}-oktaani-happo (N-butyyli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 27 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2{R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-{3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]-4-metoksifenyyli}-oktaani-10 happo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 1:1) = 0,19; Rt(I) = 18,93 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 511.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä-15 mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5 (S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife-nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja l-jodi-2-(2-metoksietoksi)-etaania.
20 Esimerkki 40: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-. (3-pentoksi-4-metoksifenvvli)-oktaanihappo(N-butyyli)ami din hydrokloridi • · • ·· ·· ϊ *·♦ 25 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 53 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- je:‘! 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- ;*·*: (3-pentoksi-4-metoksifenyyli) -oktaanihappo (N-butyyli) ami- dia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime- ", 30 taani/metanoli, 9:1) = 0,25; Rt(I) = 32,01 minuuttia; FAB- • ♦· MS (M+H)+ = 479.
• · ··« • · : Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä- ··* mällä N-tert. -butoksikarbonyyli-2 (R) -metyyli-4 (S) -hydrok- Φ : ,·, 35 si-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- (3-hydroksi-4-metoksife- ,·[ · nyyli) -oktaanihappo (N-butyyli) amidia ja jodipentaania.
« ·· • * „0 118336 119
Esimerkki 41: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (5)-isopropyyli-8-(3-bentsvvlioksi-4-metoksifenvvli)-oktaanihappo(N-butyy-li)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 100 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R) -metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyy-10 li)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloo-rimetaani/metanoli, 9:1) = 0,31 Rt(I) = 44,21 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 499.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä-15 mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydrok-si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife-nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja bentsyylibromi-dia.
20 Esimerkki 42: 2(R)“metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropvyli-8-[3-(3-etoksipropyylioksi)-4-metoksifenvvlil-oktaanihappo- * * (N-butyyli)amidin hydrokloridi ·* · * · · ·· • *·* 25 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu "**: yhdiste lähtemällä 113 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- • :*: 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- ··· i ;*|*. [3- (3-etoksipropyylioksi) -4-metoksifenyyli] -oktaanihappo- (N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf ··. 30 (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,30; Rt(I) = 23,11 mi- nuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 495.
• ♦ ·*♦ • · ;.· j Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä- mällä N-tert. -butoksikarbonyyli-2 (R) -metyyli-4 (S) -hydrok- ; *·φ 35 si-5 (S)-amino-7 (S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife- • ♦ · *1* I nyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidia ja l-etoksi-3-jodi- • ♦· * * propaania.
120 118336
Esimerkki 43: 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropvvli-8-Γ3-(pyrid-4-vylimetoksi)-4-metoksifenvvlil-oktaanihappo-5 (N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 71 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-10 [3-(pyrid-4-yylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo- (N-butyyli)amidia* Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,19; Rt(I) = 32,95 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 500.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydrok-si-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4-metoksife-nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 4-pikolyyliklori-dia.
20
Esimerkki 44: 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(2-etoksikarbonyylimetoksi-4-tert.-butvvlifenyyli)-ok- • · : *" taanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi f*·· 25
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu : yhdiste lähtemällä 67 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- ··« · ·*·*; 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- 8-(2-etoksikarbonyylimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)-ok-;·, 30 taanihappo (N-butyyli) amidia. Otsikossa mainittu yhdiste • ΙΦ *..· saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/meta- • m
"* noli, 9:1) = 0,19; Rt(I) = 35,7 ja 36,5 minuuttia; FAB-MS
(M+H) + - 521.
··· • · • Φ • · · ; 35 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttä- • * * I" I mällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2 (j?, s)-metyyli-4 (s)-hyd- • · * * roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(2-hydroksi-4-tert.- 121 1 1 8336 butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia (esimerkki 6a) ja jodietikkahappoetyyliesteriä.
Esimerkki 45: 5 2 (JR, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- 8-(2-etoksikarbonvyli-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu 10 yhdiste lähtemällä 80 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(2-etoksikarbonyylimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan diastereomeeriseoksena: Rf (dikloorimetaani/meta-15 noli, 9:1) = 0,21; Rt(I) = 27,8 ja 28,39 minuuttia; FAB-MS (M+H) + = 492.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 7a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R,S)-metyyli-4(S)-hyd-20 roksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(2-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia (esimerkki 6a) ja jodiasetamidia.
• · ·· : *·· Esimerkki 46: ·· • ’·· 25 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyvli-8- *:*·: [3- (3-metoksipropyvlioksi) -4,5-etyleenidioksifenvvli] -ok- • taanihappo (N-butyyli) amidin hydrokloridi ··· · • · · • · ·
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu ;·. 30 yhdiste lähtemällä 34 mg:sta N-tert.-butoksikarbonyyli- • ♦· 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- 1 [3- (3-metoksipropyylioksi) -4,5-etyleenidioksifenyyli] - • m ·.: · oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,16; Rt(I) : 35 - 21,83 minuuttia; FAB-MS (M+H.)+ = 509.
* · *·* · • · • · · • ·· • · 122 1 1 8336 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydrok-si-5(S)-amino-7(S)”isopropyyli-8-(3-hydroksi-4,5-etylee-nidioksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 3-5 metoksipropyylijodidia.
N-tert.-butoksikarbonyyli-2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-hydroksi-4, 5-etyleenidi-oksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi valmistetaan 10 esimerkin 28 mukaisesti, jolloin vaiheessa i) 3-bentsyy-lioksi-4-metoksibentsyylibromidin sijasta käytetään 3-bentsyylioksi-4,5-etyleenidioksibentsyylibromidia. Tämä yhdiste valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 a) 5-hydroksi-l,4-bentsodioksaani-7-karboksvvlihappoetvy-liesteri
Liuokseen, jota sekoitetaan 100 °C:ssa ja jossa on 2 g gallushappoetyyliesteriä ja 6,5 g kesiumkarbonaattia 80 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain joka 2 tunnin kuluttua neljä kertaa liuos, jossa on 0,2 ml 1,2- t dibromietaania 4 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitetaan * 1 vielä 2 tuntia 100 °C:ssa, jonka jälkeen reaktioseos *· : 1·· haihdutetaan ja jäännös jaetaan dietyylieetteriin ja ve- ·· • 1·· 25 teen. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja *:2: haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan FC:llä (50 g piihappo- • :1; geeliä, metyleenikloridi/metanoli, 8:1) otsikossa mainit- • · · · tu yhdiste: Rf (metyleenikloridi/metanoli, 8:2) = 0,39.
· • ·
• M
»»· • · • · • · • · · • · · ··· · ··· • · • · ··· • · • · · • » « ··· · · · 2 • ·· • · 123 118336 b) 5-bentsyylioksi-l,4-bentsodioksaani-7-karboksvvlihap-poetyyliesteri
Reaktioseosta, jossa on 900 ml asetonia, 17,4 g hydroksi-5 1,4-bentsodioksaani-7-karboksyylihappoetyyliesteriä, 37,9 g kesiumkarbonaattia, 11 ml bentsyylibromidia ja 7,7 g natriumjodidia, pidetään 3 tuntia palautuslämpötliassa ja lopuksi haihdutetaan. Jäännös jaetaan dietyylieetteriin ja veteen. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla 10 ja haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan FC:llä (900 g pii-happogeeliä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 1:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahappoetyyli-esteri, 2:1) = 0,36.
15 c) 5-bentsvvlioksi-7-hydroksimetvvli-l,4-bentsodioksaani
Liuokseen, jossa on 110 mg litiumaluminiumhydridiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 1,28 g 5-bentsyylioksi-l,4-20 bentsodioksaani-7-karboksyylihappoetyyliesteriä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisätään tipoittain * 1 peräkkäin 0,22 ml etikkahappoetyyliesteriä, 1,5 ml veden
• 2· ja tetrahydrofuraanin l:l-seosta ja lopuksi 2,25 ml 2 N
• · i 1·· 25 rikkihappoa. Reaktioseos jaetaan dietyylieetteriin ja ve- ·;1·: teen. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja • ·1; haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan FC:llä (240 g piihap- ··· · pogeeliä, etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) otsikos-sa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, ... 30 1:2) = 0,18.
• H
·· · • · • 1 ··· • · • » · • · · ··· · ··· • · • · ··« • · • Φ 1 • · · ··· · · • · · • · 1 2 • · 124 11 83 36 d) 3-bentsyylioksi-4,5-etyleenidioksibentsvvlibromidi
Liuokseen, jossa on 0,1 g 5-bentsyylioksi-7-hydroksime-tyyli-1,4-bentsodioksaania 5 ml:ssa kloroformia, lisätään 5 0,07 ml trimetyylisilyylibromidia, sekoitetaan 15 minuut tia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan pyöröhaihdutti-messa. Jäännös liuotetaan heti pieneen määrään etyyliasetaattia, lisätään yhtä suuri tilavuus heksaania ja suodatetaan läpi 15 g:sta piihappogeeliä, jolloin jälkieluoin-10 tiin käytetään heksaanin ja etikkahappoetyyliesterin 4:1-seosta. Haihduttamalla eluaatti saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 3:1) = 0,48.
15 Esimerkki 47:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-(3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksi-propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-20 2,2-dimetyylietyyli)]-amidin hydrokloridi.
Esimerkki 48: * * * Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan « · ! ** valmistaa myös 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-iso- ** • *·· 25 propyyli-8-[4-isopropyyli-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe- "**: nyyli] -oktaanihappo- [N- (2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyy- • ;*: li)]-amidin hydrokloridi.
• · · · »*· • · · • · ·
Esimerkki 49: :·. 30 Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan • · · valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso- *** propyyli-8- [4-tert.-butyyli-3- (3-metoksipropyylioksi) -fe- • · ·,: * nyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyy- ϊ ! li)]-amidin hydrokloridi.
35 • * · • · · • * · · • · • i · • * · · 125 118336
Esimerkki 50:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso-propyyli-8-[4-(3-metyylisulfonyylipropyylioksi)-3-(3-5 metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-morfo-linoetyyli)amidin dihydrokloridi.
Esimerkki 51:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan 10 valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso-propyyli-8-[4-(3-metyylisulfonyylipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamo-yyli-2,2-dimetyylietyyli)]-amidin hydrokloridi.
15 Esimerkki 52:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-iso-propyyli-8-[3,4-di-(3-hydroksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- (N-2-morfolinoetyyli)amidin dihydrokloridi.
20
Esimerkki 53:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan * 1 valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso- ·· • 1·· propyyli-8-[3, 4-di- (3-hydroksipropyylioksi) -fenyyli] -ok- • · • '·· 25 taanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli) ]-amidin *:··; hydrokloridi.
• 1 • · · • · · t1· ·
Esimerkki 54: • 1 · - «
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan 30 valmistaa myös 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-iso- • ·· propyyli-8- [4- (3-N-metyylikarbamoyylipropyyli) -3- (3-me- • · *·“1 toksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-2-morfolino- jj1: etyyli)-amidin dihydrokloridi.
• φ · • · • · • 1 · • · • · · • · · M· · · • · « f · · * ·
Esimerkki 55: 126 1 1 8336
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso-propyyli-8-[4-(2-morfolinoetoksi)-3-(3-metoksipropyyliok-5 si)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2, 2-dimetyy-lietyyli)]-amidin dihydrokloridi.
Esimerkki 56:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan 10 valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso-propyyli-8-[3-(3-metoksipropyylioksi)-4,5-etyleenidiok-sifenyyli]-oktaanihappo-(N-2-morfolinoetyyli)amidin dihydrokloridi .
15 Esimerkki 57:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso-propyyli-8-[3-(3-metoksipropyylioksi)-4,5-etyleenidioksi-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyyli-20 etyyli)]-amidin hydrokloridi.
Esimerkki 58;
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan ·· ! ** valmistaa myös 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-iso- ·· ; 1·· 25 propyyli-8-[3-(3-metoksipropyylioksi)-4,5-metyleenidiok- *·**· sifenyyli]-oktaanihappo-(N-2-morfolinoetyyli) amidin di- : hydrokloridi.
··· · ··· • · · • · «
Esimerkki 59; :·, 30 Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan • ·· valmistaa myös 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-iso- • · *!’ propyyli-8- [3- (3-metoksipropyylioksi) -4,5-metyleenidiok- • · j.i : sifenyyli] -oktaanihappo- [N- (2-karbamoyyli-2,2-dimetyyli- • · · etyyli) ]-amidin hydrokloridi.
35 » · φ v v • · ··· · • · · • ·· • ·
Esimerkki 60: 127 1 1 8 3 3 6
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso-propyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-5 oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2,2-etyleenietyyli)]-amidin hydrokloridi.
Esimerkki 61:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan 10 valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-iso-propyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(3(S)-2-oksopyrrolidin-3-yylimetyyli)]-amidin hydrokloridi.
15 Esimerkki 62: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R) -metyyli-8-[4-metoksi-3-(4-metoksibut-2-enoksi)-fenyylil-oktaanihappo (N-butvvli)amidin hydrokloridi 20 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 66 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy- , liamino-4(S)-hydroksi-7{S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4- ‘ 1 metoksi-3-(4-metoksibut-2-enoksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • · ί 1" (N-butyyli)amidia ja puhdistamalla FC:llä (30 g piihappo- • · ί ’2 25 geeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa "1" mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,26; HPLC Rt(I) - 4 0,4 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 4 93.
• · · • Φ · • · t • Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä-30 mällä 5 (S)-tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi- ,···, 7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- (3-hydroksi-4-metoksife- • · "1 nyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidia (esimerkki 28) ja 4- • · · metoksibut-2-enyylijodidia.
• · · • · • · • · · m • · · • · · • · · · · • · · * · · 2 • · 128 1 1 8336
Esimerkki 63: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaani-happo (N-butyyli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 20 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy-liamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-10 (N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,05; HPLC Rt(I) = 36,22 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ =467.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyvli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksipro-pyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidi 1,34 g 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-20 7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-bentsyylioksi-3-(3- metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)-, amidia hydrataan 400 mg:n 5%:ista Pd/C-katalyyttiä läsnä ollessa 50 mlrssa metanolia 10 minuutin ajan huoneen läm- • · : ** Potilassa ja normaalipaineessa. Reaktioseos suodatetaan ·· : *·· 25 ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan FC:llä (50 g pii- happogeeliä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 1:1). Saa-jj*: daan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahap- poetyyliesteri, 1:1) = 0,16; HPLC Rt = 17,42 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 567.
:·. 30 • " ,···, Lähtöaineena käytetty 5 (S) -tert.-butoksikarbonyyliamino- • · ’I* 4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4-bentsyy- t · : lioksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- • · · (N-butyyli)amidi valmistetaan esimerkin 28al) ja esimer- ; 35 kin lb)-lg) mukaisesti, jolloin vaiheessa g) 2(S)-isopro- • · · [·[ · pyyli-3-(p-tert.-butyylifenyyli) propanolin sijasta käyte- • · · tään 2(S)-isopropyyli-3-[4-bentsyylioksi-3-(3-metoksipro- 118336 129 pyylioksi)-fenyyli]-propanolia. Tämä valmistetaan esimerkin 124i) - m) mukaisesti, jolloin vaiheessa m) 4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-bentsyylialkoholin sijasta käytetään 4-bentsyylioksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-5 bentsyylialkoholia.
Tämä valmistetaan seuraavalla tavalla: b) 4-bentsyylioksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-bentsaldehv-di 10
Suspensioon, jossa on 5,54 g NaH:ta (60%:inen dispersio mineraaliöljyssä) 150 ml:ssa abs.dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 28,8 g 4-bentsyylioksi-3-hydroksibentsaldehydiä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia.
15 Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, 30 minuutin kuluttua lisätään liuos, jossa on 29 g 3-metoksibro-mipropaania 120 mlrssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös jaetaan dietyyli-20 eetteriin ja veteen. Yhdistetyistä orgaanisista faaseista saadaan natriumsulfaatilla kuivaamisen, haihduttamisen ja . jäännöksen FC:llä (100 g piihappogeeliä, dikloorimetaani) ] 1 suoritetun puhdistuksen jälkeen otsikossa mainittu yhdis- • · ! 1‘ te, joka kiteytyy itsestään: Rf (dikloorimetaani/dietyyli- ·· ! 1·1 25 eetteri) = 0,44.
• · * · I · » • · · • I» · *·· • · · • It ·· • 1
• II
··· • · • · *·· • · • · · • · · ··· · ·1· • · • · • ti • · • · · te· ··· · · • · 1 • ·· • · 118336 130 c) 4-bentsyylioksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-bentsyylial-koholi
Suspensioon, jota sekoitetaan 0 °C:ssa ja jossa on 11,74 g 5 natriumboranaattia 530 ml:ssa etanolin ja veden 8^-seosta, lisätään tipoittain liuos, jossa on 31 g 4-bentsyyli-oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-bentsaldehydiä 530 ml:ssa etanolin ja veden 8:2-seosta. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 0 °C:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan. Jäännös jae-10 taan dietyylieetteriin ja veteen. Yhdistetyistä orgaanisista faaseista saadaan natriumsulfaatilla kuivaamisen, haihduttamisen ja FC:llä (100 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/dietyylieetteri, 1:1) suoritetun puhdistuksen jälkeen otsikossa mainittu yhdiste; Rf (dikloorime-15 taani/dietyylieetteri,1:1) = 0,43.
Esimerkki 64: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-bentsyylioksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil -ok-20 taanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi . Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu ] 1 yhdiste lähtemällä 60 mg:sta 5(S) -tert.-butoksikarbo- • · ϊ 2 nyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- *· : 1·· 25 [4-bentsyylioksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok- * *·"! taanihappo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu
j yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 0,08; HPLC
ϊ1ϊ’ϊ Rt(I) = 45,47 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 557.
99 9 · • ·· ··· t · • 1 9 • · · • · · ··· · *·· * • · ·2 • 1 • · 1 9 9 9 ··· · t t 1 · • ·· 2 • · 131 1 1 8336
Esimerkki 65: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)~metyyli-8-[3,4-di-(3-metoksipropyvlioksi)-fenvvlil-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 66 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbo-nyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[3,4-di-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-10 butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,21; Rt(I) = 40,0 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 539.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä-15 mällä 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi- 7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 3-metoksibromipropaania.
20 Esimerkki 66: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-, Γ4-(2,2,2-trifluorietoksi)-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fe- | * nyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi • · • f· ·· f *·· 25 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu *"*ί yhdiste lähtemällä 14 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy- j :'ϊ liamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4- ·*:*; (2,2,2-trifluorietoksi) -3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyy- li]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mai-30 nittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,31; • ·· ]···. HPLC Rt (I) = 28,7 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 549.
• ♦ ·«« • · : Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä- ··· ϊ.,.ί mällä 5 (S)-tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi- : .·. 35 7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4-hydroksi-3- (3-metoksi- • · · \ propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja * · · 2,2,2-trifluorietyylijodidia.
Esimerkki 67: 132 118336 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (s) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8-Γ 4-(3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe-5 nyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 20 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy-liamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-10 (3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-li]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja puhdistamalla FC:llä (2 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,09; HPLC Rt = 11,03 minuuttia; FAB-MS 15 (M+H) + = 525.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksi-20 propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 3-j odipropanolia.
Esimerkki 68: • · ----- - ! ** 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- t · I 1'1 25 [4- (2-aminoetoksi) -3- (3-metoksipropvylioksi) -fenyyli] -ok- *"1ί taanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi • · • · · • · · ·** 1 ·’·1; Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 7,5 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbo- ··, 30 nyyliamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- • ·· *... [4- (2-aminoetoksi) -3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -ok- * · "1 taanihappo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu • ♦ Ϊ,· · yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, i[“i 100:50:1) = 0,28; HPLC Rt = 6,77 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ • 1·. 35 » 510.
• · · ··1 · • · • ·· • · 133 1 18 3 3 6 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä 5 [S] -tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksi-propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 5 jodiasetonitriiliä sekä pelkistämällä lopuksi nitriili-funktio aminoryhmäksi Raney-nikkeli/fo: 11a normaalipaineessa ja 40 °C:ssa etanolissa 4 %:n ammoniakkia läsnäollessa.
10 Esimerkki 69: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-(5-aminopentyylioksi)-3-(3-metoksipropvylioksi)-fenyy-li]-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi 15 Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 22 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4 (S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-(5-aminopentyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu 20 yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, 100:50:1) = 0,11; HPLC Rt = 7,46 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ , = 552.
· f1 * · Ϊ 2 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä- ·· I '·· 25 mällä 5 (S)-tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi- *·2· 7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4-hydroksi-3- (3-metoksi- j i1: propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo (N-butyyli) amidia ja ·1·1· 5-jodivaleriaanahapponitriiliä sekä pelkistämällä lopuksi 9 nitriilifuntkio aminoryhmäksi Raney-nikkeli/H2: Ha normaa- ;·, 30 lipaineessa ja 40 °C:ssa etanolissa 4 %:n ammoniakkia S 2 .·. läsnäollessa.
• · • · • · · • · • 9 · 9 9# • 99 9 999 9 9 9 9 • 99 9 • 9 • 9 9 9 9· ··· 9 9 9 9 9 • 19 2 • 9
Esimerkki 70: 134 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-Γ4-(4-aminobutyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-li1-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 36 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy-liamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-(4-aminobutyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-10 oktaanihappo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, 100:50:1) = 0,15; HPLC Rt (I) = 33,3 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 4-jodibutyronitriiliä sekä pelkistämällä lopuksi nitrii-20 lifunktio aminoryhmäksi Raney-nikkeli/to: 11a normaalipaineessa ja 40 °C:ssa etanolissa 4 %:n ammoniakkia läsnäollessa, jolloin saadaan 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-| 1 2 4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-(4-ami- : 3 nobutyylioksi) ) -3- (3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -oktaa- • · ; ’·· 25 nihappo (N-butyyli) amidi, jonka Rf (dikloorimetaani/me- *!1" tanoli/kons.ammoniakki, 100:50:1) = 0,15; HPLC Rt = 13,55 i :1: minuuttia.
··· · M1 • · i • · · ·· * · * ·· t f·· • · • · ··1 • · • t 1 f · · *·· · ··· • · • · ··· • · • · · • · t ··· · · 2 • · ♦ t ·· 3 • ·
Esimerkki 71: 135 118336 5(5) -amino-4(S)-hydroksi-7(s)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-Γ4-(4-N,N-dimetvvliaminobutvvlioksi)-3-(3-metoksipropvv-lioksi)-fenyylil-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydroklo-5 ridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 30 mg:sta 5(5)-tert.-butoksikarbonyy-liamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-10 (4-N,N-dimetyyliaminobutyylioksi)-3-(3-metoksipropyyliok-si)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia· Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/me-tanoli/kons.ammoniakki, 100:50:1) = 0,21; HPLC Rt = 9,7 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 566.
15 Lähtöaine valmistetaan hydraamalla 19 tuntia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 80 mg 5(S)-tert.-butoksi-karbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-(4-aminiobutyylioksi)-3-(3-metoksipropyyliok-20 si)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia (esimerkki 70), joka on liuotettu 6 ml:aan metanolia, ja mukana käytetään 25 ml 35%:ista formaldehydiliuosta yhdessä 30 mg:n | ’ kanssa 10%:ista Pd/C-katalyyttiä ja yhdiste puhdistetaan ϊ FC:llä (5 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/me- ·· • 1 2·· 25 tanoli/kons.ammoniakki, 350:50:1). Rf "3 (dikloorimetaani/metanoli/ kons.ammoniakki, 350:50:1) = I 0,21; HPLC Rt = 14,18 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 666.
• v· ·
Ml • 1 · • Φ · ·· • · • ·· ··· • · • · ··· • · * · · « · » ··· ·
Ml • · • ·
Ml • ·
• I I I I I
• M · · 2
• · I
3 • M Φ · 136 1 1 8336
Esimerkki 72: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metvvli-8-{4-Γ 4-N-(trifluorimetaanisulfonyyliaminobutyylioksi)-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyylil)-oktaanihappo(N-butyy-5 li)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 27 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy-liamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-{4-10 [4-N-(trifluorimetaanisulfonyyliaminobutyylioksi)-3-(3- metoksipropyylioksi)-fenyyli]}-oktaanihappo(N-butyyli)-amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloori-metaani/metanoli, 9:1) = 0,27; HPLC Rt = 14,67 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ - 670.
15 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-Γ 4-(4-N-trifluorimetaanisul-fonyyliamidobutyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-20 li] -oktaanihappo(N-butyyli)amidi . 50 mg 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksidi ’ 7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-(4-aminobutyylioksi)- • 1 ϊ 2 3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyy- • ® : 1· 25 li) amidia liuotetaan 4 mliaan dikloorimetaania ja tähän lisätään 0 °C:ssa 23 ml trietyyliamiinia ja 13 ml tri- fluorimetaanisulfonihappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoi- :1·1: tetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jonka jälkeen se jaetaan dikloorimetaaniin (3 x) ja kyllästettyyn NaHCCh- ;·. 30 liuokseen (1 x) . Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan • ·· * #···# magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksestä saa- Ί1 daan FC:llä (15 g piihappogeeliä, heksaani/etikkahappo- • 1 : etyyliesteri, 1:1) suoritetun puhdistuksen jälkeen otsi- • · · kossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahappoetyylies- : |·. 35 teri, 1:1) = 0,26; HPLC Rt - 20,02 minuuttia.
• · » ··· · · • · · • ♦· 2 • « 137 11 8336
Esimerkki 73: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-karboksimetoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 70 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4 (S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-karboksimetoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaa-10 nihappo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 7:3) = 0,35; HPLC Rt(I) = 37,18 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 525.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä-15 mällä 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi- 7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja bromietikkahappobentsyyliesteriä sekä lopuksi debentsy-loimalla etanolissa 10%:isella Pd/C-katalyytillä huoneen 20 lämpötilassa ja normaalipaineessa.
. Esimerkki 74: • · * · t ' 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- • * ϊ '* [4-(3-etoksikarbonvylipropvvlioksi)-3-(3-metoksipropvvli- • · : ·· 25 oksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu j yhdiste lähtemällä 27 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy- liamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (i?) -metyyli-8- [4- (3-etoksikarbonyylipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyyliok- :*. 30 si)-fenyyli]-oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Saadaan ot- • *· .···. sikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, '*"* 9:1) = 0,24; HPLC Rt = 18,18 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = : 581.
• * · • ♦ • · ·»» « : ,·. 35 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttä- • * * ,·] j mällä 5 (S)-tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi- • »· 7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksi- 138 1 1 8336 propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 4-jodivoihappoetyyliesteriä.
Esimerkki 75: 5 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyvli-2(R)-metyyli-8- Γ 4-(3-karboksipropvvlioksi)-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fe-nyylil-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu 10 yhdiste lähtemällä 41 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy-liamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-(3-karboksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,20; 15 HPLC Rt(D = 37,65 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 553.
Lähtöaine valmistetaan 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino- 4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-(3-etok- sikarbonyylipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe- 20 nyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidista (esimerkki 74) hydrolysoimalla esterifunktio metanolisessa liuoksessa 2 , ekvivalentilla 1 N natriumhydroksidia, sekoittamalla 24 " ' tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, • · ! ’1 jonka jälkeen jäännöksen pH-arvoon 4 hapotetusta vesipä- · : 2· 25 toisesta liuoksesta etikkahappoetyyliesterillä uuttamalla saatu tuote puhdistetaan FC:llä (dikloorimetaani/meta-Ses": noli, 9:1). Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 0,41.
• »I
• · · • · 1 m m 1 • · • · 1 ··· • · * · ·2 • · • · · • · · ··1 · «·· · • · ·· • · • · · «·· · · · • ·· 2 * ·
Esimerkki 76: 13g 11 8 3 36 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-7(S)“isopropvvli-2(R)-metyyli-8-[4-(4-metoksikarbonvvlibutvvlioksi)-3-(3-metoksipropyvli-oksi)-fenyylil-oktaanihappo(N-butyyli)amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 29 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy-liamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (j?) -metyyli-8- [4-(4-metoksikarbonyylibutyylioksi)-3-(3-metoksipropyyliok-10 si)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,24; HPLC Rt (I) = 42,55 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 581. Lähtöaine valmistetaan esimerkin 17a) mukaisesti käyttämällä 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-15 7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-hydroksi-3-(3-metoksi- propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia ja 5-j odivaleriaanahappometyyliesteriä.
Esimerkki 77: 20 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-(4-karboksibutyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe-nvvli]-oktaanihappo(N-butvvli)amidin hvdrokloridi • · • · • · : ** Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu ·· : ·· 25 yhdiste lähtemällä 10 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyy- liamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4- • m j#J ί (4-karboksibutyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy- li]-oktaanihappo (N-butyyli) amidia. Saadaan otsikossa mai-nittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,34; j·, 30 HPLC Rt = 9,92 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 567.
• ·· ··· • · • » 118336 140 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, tämä liuos hapotetaan pH-ar-voon 4 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.
5 Jäännöksestä saadaan puhdistamalla FC:llä (piihappogeeli, dikloorimetaani/metanoli, 9:1) otsikossa mainittu yhdiste; Rf (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, 350:50:1) = 0,14.
10 Esimerkki 78:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(s)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-15 [N-(3(R)-2-oksopyrrolidin-3-yylimetyyli)]-amidin hydro- kloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(3(S)-2-oksopiperidin-3-yylimetyyli)]-amidin hydroklo-20 ridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- . metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [ ' [N-(3(R)-2-oksopiperidin-3-yylimetyyli)]-amidin hydroklo- : *** ridi, ·· ϊ *·· 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8-[4- "’*! metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- : [N- (3- (karbamoyyli-3, 3-dimetyylipropyyli) ] -amidin hydro- :*·*; kloridi, 5(S)-amino-4(s)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- ;·, 30 metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-[N- • ** ,···, (5 (S) -2-pyrrolidinon-5-yylimetyyli) ] -amidin hydrokloridi, *!* 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- • · : metoksi-3- (4-metoksibutyyli)-fenyyli] -oktaanihappo- [N- ··· (5(R)-2-pyrrolidinon-5-yylimetyyli)]-amidin hydrokloridi, : !·, 35 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- • · j metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • *· • · 118336 141 [N-(6(S)-2-oksopiperidin-6-yylimetyyli)]-amidin hydroklo-ridi, 5{S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-5 [N-(6(R)-2-oksopiperidin-6-yylimetyyli)]-amidin hydroklo ridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-tiatsol-2-yylietyyli)]-amidin dihydrokloridi, 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(4(S)-2-oksatsolidinon-4-yylimetyyli)]-amidin hydro-kloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-15 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(4(R)-2-oksatsolidinon-4-yylimetyyli)]-amidin hydro-kloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-20 [N-(3(S)-2,5-dioksopyrrolidin-3-yylimetyyli)]-amidin hydrokloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-' 1 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- ♦ 2 [N-(3{R)-2,5-dioksopyrrolidin-3-yylimetyyli)]-amidin *· j 1·· 25 hydrokloridi, ***** 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- jt:1| metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- :'·1: [N- (2,6-dioksopiperidin-4-yylimetyyli) ] -amidin hydroklo- ridi tai :1, 30 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8-[4- • ·· metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- • · *" [N-(4(S)-2-oksotiatsolidin-4-yylimetyyli)]-amidin hydro- : kloridi.
··· · • 1 • · · • · • · 1 • · · «·· · · • · · • · · 2 • « 118336 142
Esimerkki 79:
Esimerkeissä 1-46 tai 62-180 kuvatulla tavalla voidaan valmistaa myös 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[3-5 (3-metoksipropoksi)-4,5-etyleenidioksifenyyli]-oktaani-happo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)-amidi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(4(R)-2-oksotiatsolidin-4-yylimetyyli)]-amidin hydro-10 kloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(tetrahydro-2-pyrimidon-5-yylimetyyli)]-amidin hydro-kloridi, 15 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(5)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(N-asetyyli-2-amino-2-metyylipropyyli)]-amidin hydro-kloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(N-formyyli-2-amino-2-metyylipropyyli)]-amidin hydro-, kloridi, ^ * 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- • ♦ ί ** metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- ·· j *·· 25 [N-(4-asetyylipiperatsinyylietyyli) ]-amidin hydrokloridi, '•‘*i 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- S !*: metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- ·*": [N-(2,4-imidatsolindion-5-yylimetyyli)]-amidin hydroklo- ridi, 30 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- • · ,···, metoksi-3- (4-metoksibutyyli) -fenyyli] -oktaanihappo- [N- (2- *1* hydroksipyridin-6-yylimetyyli) ]-amidin hydrokloridi, • * :.ί : 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- ··· metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- : ,·. 35 [N-(2,2-dimetyyli-2-sulfamoyylietyyli) ]-amidin hydroklo- :I: ί ridi, • · * r • M • · 118336 143 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2,2-dimetyyli-2-(N,N-dimetyyli)-sulfamoyylietyyli)]-amidin hydrokloridi, 5 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-oksopiperidin-3(R)-yyli)]-amidin hydrokloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-10 [N-(2-oksopiperidin-3(S)-yyli)]-amidin hydrokloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-oksopiperidin-4-yyli)]-amidin hydrokloridi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-15 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(N-asetyylipiperidin-4-yyli)]-amidin hydrokloridi tai 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(4-metoksibut-l-enyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)]-amidin hydroklo-20 ridi.
Esimerkki 80: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(5)-di-isopropyyli-8-Γ4- I **· metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- • · • '1· 25 (N-butyyli) amidin hydrokloridi • ♦ ; Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu ··· · ·1·** yhdiste lähtemällä 82 mg:sta 5 (S)-tert.-butoksikarbonyy- liamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-(4-;·, 30 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- t ·· (N-butyyli)amidia. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf *" (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,32; HPLC Rt(I) = 42,32 j,:1i minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 509.
• •t • · • 1 • · · • ]·, 35 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 206a) ja 200b) mukaises- * · · | ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-[2(S)-karboksi-3-metyy- 1 libutyyli]-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- 118336 144 oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 200c) ja n-butyyliamiinista.
Esimerkki 81: 5 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-f4- metoksi-3-(2-metoksimetoksietyyli)-fenyyli]-oktaanihap-po(N-butyyli)amidi 50 mg 5(S)-atsido-4(S)-hydroksi-8(R,S)-isobutyroksi-10 2(S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(2-metoksimetok sietyyli) -fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidia hydra-taan 10 ml:ssa metanolia 50 mg:n 10%:ista Pd/C-katalyyt-tiä läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös 15 puhdistetaan FC:llä (2 g piihappogeeliä, dikloorimetaa-ni/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,19; HPLC Rt = 13,42 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 509.
20 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 2-(2-hydroksietvyli)-anisoli
Liuokseen, jossa on 10 g 2-(2-hydroksifenyyli)-etanolia • · ? ** 200 ml:ssa asetonia, lisätään 35,3 g Cs2CC>3:a ja sen jäi- ·· : '·· 25 keen liuos, jossa on 6,5 ml metyylijodidia 40 ml:ssa ase- töniä. Reaktioseosta sekoitetaan 50 minuuttia huoneen !j*: lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös jae- ·*·*· taan dietyylieetteriin ja veteen. Orgaanisista faaseista saadaan yhdistämisen, magnesiumsulfaatilla suoritetun ;·, 30 kuivaamisen, haihduttamisen ja jäännöksen FCrllä (dikloo- • I* rimetaani/dietyylieetteri, 97:3) suoritetun puhdistuksen • 4 *1* jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- 4 4 ;.· ni/dietyylieetteri, 97:3) = 0,34; HPLC Rt = 9,31 minuut- 444 i.„: tia.
: λ 35 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 118336 145 b) 4-bromi-2-(2-hydroksietvvli)-anisoli
Liuokseen, jossa on 10,7 g 2-(2-hydroksietyyli)-anisolia, 195 ml dikloorimetaania ja 130 ml metanolia, lisätään an-5 noksittain 35,72 g tetrabutyyliammoniumtribromidia. Reak-tioseosta sekoitetaan 150 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös jaetaan dietyylieetteriin ja veteen. Orgaanisista faaseista saadaan yhdistämällä, kuivaamalla magnesiumsul-10 faatilla, haihduttamalla ja puhdistamalla jäännös FC:llä (dikloorimetaani) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloo-rimetaani) = 0,26; HPLC Rt = 13,04 minuuttia.
c) 4-bromi-2-(2-metoksimetoksietyyli)-anisoli 15
Liuokseen, jossa on 948 mg 4-bromi-2-(2-hydroksietyyli)-anisolia 30 mlrssa dikloorimetaania, lisätään huoneen lämpötilassa 1,48 g N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,49 g klooridimetyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan 20 edelleen 200 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisätään 1 ml vettä ja 1 ml 25%:ista ammoniumhydrok-. sidiliuosta. Kaksifaasista seosta sekoitetaan voimakkaas- ' * ti 15 minuuttia, jonka jälkeen orgaaninen faasi erote- • · ί ** taan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jään- ! ·· 25 nöksestä saadaan FC:llä (heksaani/dikloorimetaani,1:1) 4 puhdistamisen jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (di-ΐ !*! kloorimetaani) = 0,6; HPLC Rt = 17,33 minuuttia.
4·* 4 ' T u r ··· • · · * * · 44 • · * it ··· • * * · ··· • « • · · * I » ··· · ··· • · • « • 4Φ • t • · · • · ♦ ··♦ 4 t 4 • 44 « 4· • * 118336 146 d) 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4 (R, S) -hvdroksi-4- r4-metoksi-3- (2-metoksimetoksietyyli) -fenyyli1-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 5 Suspensioon, jossa on 763 mg magnesiumlastuja 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään muutama jodikide ja aktivoidaan 30 minuuttia ultraäänihauteessa. Sen jälkeen lisätään 4 tippaa 1,2-dibromietaania, jonka jälkeen tipoittaan liuos, jossa on 8,64 g 4-bromi-2-(2-metoksimetok-10 sietyyli)-anisolia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, siten, että reaktioseos kiehuu palautusjäähdyttäen. Lisäyksen loputtua seosta pidetään vielä 1 tunti palautuslämpöti-lassa. Tämä reaktioseos lisätään nyt 45 minuutissa tipoittaan samalla sekoittaen -75 °C:seen jäähdytettyyn 15 liuokseen, jossa on 2,85 g 3(S)-isopropyyli-5(S)-[1(S)-atsido-3(S)-asopropyyli-4-oksobutyyli]-tetrahydrofuran-2-onia 20 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 150 minuuttia -75 °C:ssa ja sen jälkeen lisätään samassa lämpötilassa liuos, jossa on 1,4 ml jääetik-20 kaa 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, jonka jälkeen 25 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Lopuksi reaktioseos ( saatetaan huoneen lämpötilaan, kaadetaan 60 ml:aan vettä * 1 ja uutetaan 3 x 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä.
• t J 1·· Orgaaniset faasit pestään 50 ml :11a kyllästetyllä keit- • '·· 25 tosuolaliuosta, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaa- *···; tiliä ja haihdutetaan. Puhdistamalla jäännös FC:llä (400 ; ·2 g piihappogeeliä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 8:2) *·ι 1 saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikka-happoetyyliesteri, 7:3) = 0,25; HPLC Rt = 48,10 ja 50,29 j·. 30 minuuttia (diastereomeeriseos) .
• ·· ··· • · • · ··· • · • · · lii ·>· · ··· • · • ♦ ··« f • · ♦ ® · • · ·
Ml « · ·'· ·
• ' M
2 • · 118336 147 e) 3 (S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4(R,S)-isobutyryylioksi-4-[4-metoksi-3-(2-metoksimetok-sietyyll)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 5 Liuokseen, jossa on 300 mg 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4(R,S)-hydroksi-4-[4-metoksi-3-(2-metoksimetoksietyyli)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofu-ran-2-onia 3,5 ml:ssa dikloorimetaani, lisätään 0,25 ml pyridiiniä, 0,31 ml isovoihappoanhydridiä ja 15 mg dime-10 tyyliaminopyridiiniä ja sekoitetaan 80 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jaetaan dikloorime-taaniin (3x), veteen (lx) ja kyllästettyyn keittosuola-liuokseen (2x). Yhdistetyistä orgaanisista faaseista saadaan magnesiumsulfaatilla kuivaamisen, haihduttamisen ja 15 jäännöksen FC:llä (30 g piihappogeeliä, heksaani/etikka-happoetyyliesteri, 8:2) suoritetun puhdistuksen jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahappoetyy-liesteri, 8:2) = 0,26; HPLC Rt = 21,38 ja 21,76 minuuttia (diastereomeeriseos).
20 f) 5(S)-atsido-4(S)-hvdroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- , (R,S)-isobutyryylioksi-8-[4-metoksi-3-(2-metoksimetok- sietyyli)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)-amidi • ·
• M
* f1 : '1· 25 Liuosta, jossa on 170 mg 3 (S) -isopropyyli-5 (S)-{1 (S) - *·1" atsido-3 (S) -isopropyyli-4 (R, S) -isobutyryylioksi-4- [4- * 1 jtj j metoksi-3-(2-metoksimetoksietyyli)-fenyyli]-butyyli}- Ϊ1·1: tetrahydrofuran-2-onia 1,4 ml:ssa butyyliamiinia, sekoi- tetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen :·. 30 haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan FC:llä (heksaani/etik-
• »I
,···, kahappoetyyliesteri, 7:3) suoritetun puhdistuksen jälkeen • · *!1 otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahappoetyy- • 9 : liesteri, 7:3) = 0,25; HPLC Rt = 20,38 ja 20,8 minuuttia ··· !,,.i (diastereomeeriseos) .
• 1 ^ S
t · · ··· · · • · ·
• M
» i 118336 148
Vaiheessa d) käytetty 3(S)-isopropyyli-5(S)-[1{S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4-oksobutyyli]-tetrahydrofuran-2-oni valmistetaan seuraavalla tavalla: 5 g) 2(S),1(S)-di-isopropyyliokt-4-eenidikarboksyylihappo-[bis-(4(5)-bentsyylioksatsolidin-2-oni)1-amidi
Liuokseen, jossa on 11,5 g 4(S)-bentsyyli-3-isovaleroyy-lioksatsolidin-2-onia 32 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisä' 10 tään tipoittain 1 tunnin kuluessa samalla sekoittaen -75 °C:ssa 48 ml litiumheksametyylidisilatsidin 1,0 M liuosta tetrahydrofuraanissa. Sekoitetaan vielä 2 tuntia -75 °C:ssa ja 20 minuuttia -20 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään 10 ml 1,3-dimetyyli-3, 4,5, 6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidonia 15 (DMPU) ja 45 minuutin sisällä liuos, jossa on 4,28 g 1,4-dibromi-2-buteenia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktio-seosta sekoitetaan 15 tuntia -20 °C:ssa, jonka jälkeen re-aktioseos saatetaan 1 tunnissa 0 °C:seen ja lopuksi lisätään -20 °C:ssa 10 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliu-20 osta ja 15 minuutin kuluttua saatetaan huoneen lämpötilaan. Nyt reaktioseos jaetaan dikloorimetaaniin ja kyllästetyn keittosuolaliuoksen ja veden 1:1-seokseen. Or- ’ 1 gaanisista faaseista saadaan yhdistämisen, natriumsulfaa- ·1 ϊ 1·· tiliä kuivaamisen, haihduttamisen ja jäännöksen FC:llä • 1·· 25 (heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 4:1) suoritetun puh- ···1: distuksen jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaa- • ·1; ni/etikkahappoetyyliesteri, 4:1) = 0,30; HPLC Rt = 21,6 ··· · **»·. minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 575; sul.p. 110-111 °C (ki- teytetty etikkahappoetyyliesteri/heksaanista).
:·. 30 • ·· ··· • · • · ««· « • · ♦ · · • · · *·· · ··· • · • · ·1♦ • · • ♦ · • · · ··· · ♦ • » · • ·· • ♦ 118336 149 h) 3(S)-isopropvvli-5(S)-(1(R)-bromi-4-metyyli-3(S)-Γ4(S)-bentsvvlioksatsolidin-2-on-3-yyli)-karbonyyli]-pentyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 5 Liuokseen, jossa on 30 g 2(S),7(S)-di-isopropyyliokt-4-eenidikarboksyylihappo-[bis-(4(S)-bentsyylioksatsolidin-2-oni)]-amidia, 360 ml tetrahydrofuraania ja 120 ml vettä, lisätään samalla sekoittaen 10,5 g N-bromisukkinimi-diä, jolloin lämpötila pidetään jäähauteella huoneen läm-10 pötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen tetrahydrofuraani haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Vesipitoinen jäännös jaetaan dietyylieetteriin (2x200 ml), veteen (2x50 ml) ja kyllästettyyn keittosuolaliuokseen (1x50 ml). Orgaanisista 15 faaseista saadaan yhdistämisen, magnesiumsulfaatilla kuivaamisen, haihduttamisen ja jäännöksen FC:llä (90 g piihappogeeliä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 3:1) suoritetun puhdistamisen jälkeen otsikossa mainittu yhdiste raakatuotteena. Kiteyttämällä di-isopropyylieet-20 teristä saadaan puhdas yhdiste: sul.p. 91-92 °C; Rf (hek-saani/etikkahappoetyyliesteri, 8:2) = 0,28; HPLC Rt = , 19,53 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 494.
• · ·· • · • I1 ·· • · • «t • · • · • · · • · 1 *·· · *·· • « 1 • · · * ·· • ·· ··· • 9 9 · ··· • · • · · • « · ·1· • · • · ··· I · ♦ · · «M 1 • · • 1 · • M • · 118336 150 i) 3 (5).-isopropyyli-5 (5) -f 1 (5) -atsido-4-metyyli-3 (S) -[(4(S)-bentsvvlioksatsolidin-2-on-3-vvli)-karbonyyli]-pentyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 5 Liuokseen, jota sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja jossa on 17,8 g 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(R)-bromi-4-metyyli-3(S)-[(4{S)-bentsyylioksatsolidin-2-on-3-yyli)-karbonyyli] -pentyyli } -tetrahydrofuran-2-onia 180 ml:ssa toluee-nia, lisätään 13,6 g juuri kuivattua tetrabutyyliammoni-10 umatsidia ja 160 tunnin kuluessa, sekoittamalla huoneen lämpötilassa, lisätään vielä 10 g atsidia. Sen jälkeen reaktioseos jaetaan etikkahappoetyyliesteriin ja veteen (2x) ja kyllästettyyn keittosuolaliuokseen (lx). Orgaaniset faasit yhdsitetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja 15 haihdutetaan. Haihdutusjäännöksestä saadaan FC:llä (hek-saani/etikkahappoetyyliesteri, 8:2) ja dietyy-lieetteri/heksaanista kiteyttämällä otsikossa mainittu yhdiste: sul.p. = 102-103 °C; Rf (heksaani/etikkahap-poetyyliesteri, 8:2) = 0,2; HPLC Rt = 18,55 minuuttia; 20 FAB-MS (M+H)+ = 457.
• • · • · • · • ·· ♦ · • ♦ • ♦♦ • ♦ • · • · · • ♦ · ··· · • · · • · · • · · • · • ♦
• M
··♦ • · • · ·«· « · • ♦ · • · · ··· ♦ • · · • · • · • · • · · • · · ··1 · · • · · • ·· • · 118336 151 k) 3(S)-isopropyyli-5(S)-(1(S)-atsido-3(S)-karboksi-4-me-tyylipentyyli)-tetrahydrofuran-2-oni
Liuokseen, jota sekoitetaan -5 °C:ssa ja jossa on 55,3 g 5 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-atsido-4-metyyli~3(S)-[(4(S)- bentsyylioksatsolidin-2-on-3-yyli)-karbonyyli]-pentyyli}-tetrahydrofuran-2-onia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti peräkkäin 175 ml vettä, 74 ml 30%:ista vetyperoksidiliuosta ja 5,9 g litiumhydroksidia. Reaktio-10 seosta sekoitetaan 1 tunti 5 °C:ssa ja 150 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen 3 °C:ssa 30 minuutin kuluessa lisätään 750 ml vesipitoista 1 M natriumsulfiitti-liuosta ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseoksesta poistetaan tetrahydrofuraa-15 nia haihduttamalla ja vesipitoinen liuos pestään 3x 1200 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä, jolloin orgaaniset faasit uutetaan takaisin 3x 100 ml:11a 0,1 N natriumhydrok-sidia. Yhdistettyjen vesipitoisten faasien pH säädetään noin 200 ml:11a 4 N suolahappoa arvoon 1-2 ja uutetaan 20 3x1200 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Orgaanisista faa seista saadaan yhdistämällä, kuivaamalla magnesiumsulfaa-, tiliä ja haihduttamalla raakatuote, joka avautuneen laktonin syklisoimiseksi liuotetaan 500 ml:aan tolueenia • · ! ** ja sekoitetaan yhdessä noin 1 g:n molekyyliseulaa ja noin • 1 : 1·1 25 1 g:n p-tolueenisulfonihappoa kanssa 2 tuntia 50 °C:ssa.
Suodattamalla, haihduttamalla ja puhdistamalla jäännös · jj j FC:llä (heksaani/etikkahappoetyyliesteri/jääetikka, :1!1; 30:60:1) saadaan otsikossa mainittu yhdiste, joka kitey- tyy itsestään: sul.p. = 56-58 °C; Rf (heksaani/etikkahap- j1. 30 poetyyliesteri/jääetikka, 30:60:1) = 0, 62; HPLC Rt = 14,46 ]···. minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 298.
• · • · · · • · · * · · ·1· · • 1 · • · • 1 • · · • · • · · • 1 · ··· 1 · * 1 · • «t • · 118336 152 1) 3 (S) -isopropyyli-5 (s) - (HS) -atsido-3 (S) -isopropyvli-4-oksobutyyli)-tetrahydrofuran-2-oni
Liuokseen, jossa on 1,7 g 3(S)-isopropyyli-5(S)-(1(S)-5 atsido-3(S)-karboksi-4-metyylipentyyli)-tetrahydrofuran-2-onia 20 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain 0 °C:ssa samalla sekoittaen 1,45 ml oksalyylikloridia 10 minuutissa. Sen jälkeen lisätään vielä 0,03 ml dimetyyliformami-dia, jonka jälkeen lämpötila kohotetaan 30 minuutissa 37 10 °C:seen. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia 37 °C:ssa, jonka jälkeen se suodatetaan kirkkaaksi ja haihdutetaan alennetussa paineessa 30 °C:n haudelämpötilassa. Jäännös liuotetaan vielä kaksi kertaa 10 ml:aan tolueenia ja haihdutetaan samalla tavalla. Näin saatu raaka happoklo-15 ridi liuotetaan 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja siihen lisätään -75 °C:ssa 16 ml NaAlH(0-tert.-Bu)3:n 0,34 M liuosta diglymessa (H.C.Brown et ai., J.Org.Chem. (1992) 58.472) 30 minuutissa. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 70 minuuttia -75 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoittain 20 samassa lämpötilassa liuos, jossa on 0,385 ml jääetikkaa 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen 2,1 ml . kyllästettyä NH4Cl-liuosta ja lopuksi 20 ml dietyylieette- * riä. Reaktioseos saatetaan huoneen lämpötilaan ja jaetaan • t • ’1 dietyylieetteriin ja vesi/kyllästettyyn keittosuolaliuok- • · ! 2 25 seen. Orgaanisista faaseista saadaan yhdistämällä, kui- vaarnalla magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla ja puhdis- • · ·.1 j tamalla jäännös FC:llä (heksaani/etikkahappoetyyliesteri, :1Γϊ 95:5) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahap- poetyyliesteri, 2:1) = 0,55; HPLC Rt = 16,41 minuuttia.
30 • · • · · • · • · ··1 • · • · Φ • · · • ·· · • · · • 1 • · • * • m • · · • · 1 M· · • · · ♦ 1· 2 • · 118336 153
Esimerkki 82: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-isopropyyli-8-f 4-(3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo-(N-2-morfolinoetvvli))amidin hydrokloridi 5 30 mg 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8[4-(3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-2-morfo-linoetyyli)amidia liuotetaan 1,5 ml:aan 0 °C:seen jäähdy-10 tettyä suolahapon 4 N liuosta dioksaanissa ja sekoitetaan 10 minuuttia 0 °C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa. Jäännöksestä saadaan puhdistamalla FC:llä (5 g piihappogeeliä, dikloo-rimetaani/metanoli, 98:2) otsikossa mainittu yhdiste: Rf 15 (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,20; Rt = 10,43 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 610.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 2-(3-metoksipropyylioksi)-fenoli 20
Suspensioon, jossa on 8,4 g NaH:ta (60%:inen dispersio , mineraaliöljyssä) 300 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisä tään huoneen lämpötilassa 30 minuutissa liuos, jossa on ! ** 22 g pyrokatekiinia 80 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja se- • « : *·· 25 koitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen li- *:**: sätään tipoittain liuos, jossa on 49,3 g 3-bromipropyyli- : metyylieetteriä 80 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktio- seosta sekoitetaan 80 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se haihdutetaan alennetussa paineessa 30 °C:n hau-30 delämpötilassa. Jäännös jaetaan dietyylieetteriin ja • ·· .···. veteen. Yhdistetyistä orgaanisista faaseista saadaan mag- • · T nesiumsulfaatilla kuivaamisen, haihduttamisen ja jäännök- i.: * sen FC:llä (100 g piihappogeeliä, heksaani/dikloorimetaa- *·· ϊ.,.ϊ ni, 5:95) suoritetun puhdistuksen jälkeen otsikossa mai- : 35 nittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/dietyylieetteri, 96:4) • · · | = 0,35; HPLC Rt = 11,2 minuuttia.
• ·· • ♦ 154 ^ ^ 8336 b) 4-bromi-2-(3-metoksipropvylioksi)-fenoli
Liuokseen, jossa on 2,6 g 2-(3-metoksipropyylioksi)-fenolia, 60 ml dikloorimetaania ja 40 ml metanolia, lisä-5 tään annoksittain huoneen lämpötilassa 6,9 g tetrabutyy-liammoniumtribromidia ja sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan di-etyylieetteriin ja veteen. Yhdistetyistä orgaanisista faaseista saadaan magnesiumsulfaatilla kuivaamisen, haih-10 duttamisen ja jäännöksen FC:llä (700 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/dietyylieetteri, 98:2) suoritetun puhdistuksen jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-taani/dietyylieetteri, 97:3) = 0,50; HPLC Rt = 14,32 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ =262.
15 c) 4-(3-bentsvylioksipropvvlioksi)-3-(3-metoksipropyv-lioksi)-bromibentseeni
Seosta, jossa on 4 g 4-bromi-2-(3-metoksipropyylioksi)-20 fenolia, 2,3 g kaliumkarbonaattia, 3,8 g bentsyyli-(3- bromipropyyli)-eetteriä, spaattelin kärjellinen Nal:tä ja . 15 ml asetonitriiliä, sekoitetaan ja keitetään palautus- jäähdyttäen 30 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos • · ί ** haihdutetaan. Jäännös jaetaan etikkahappoetyyliesteriin ·· i *·* 25 ja veteen. Orgaanisista faaseista saadaan yhdistämällä, ""S kuivaamalla magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla ja puh- : distamalla jäännös FC:llä (heksaani/etikkahappoetyylies- :*·*: teri, 95:5) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaa- ni/etikkahappohappoetyyliesteri, 9:1) = 0,15; HPLC Rt = :·, 30 20, 66 minuuttia.
• M
ΦΦΦ • · Φ Φ • tl Φ φ Φ Φ · · • · · φ Φ · · ΦΦΦ Φ · • · φ φ Φ Φ φ Φ * φ Φ φ · Φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ 118336 155 d) 3(S)-isopropyyli-5(S)- f 1(S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4(R,S)-hydroksi-4-[4-(3-bentsyylioksipropvvlioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 5
Liuokseen, jota sekoitetaan -75 °C:ssa ja jossa on 500 mg 4-(3-bentsyylioksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyyliok-si)-bromibentseeniä 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain hitaasti 1,3 ml butyylilitiumin 0,9 M liuosta 10 heksaanissa. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia -75 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoittain magnesiumbromi-din juuri 44,5 mg:sta magnesiumjauhetta ja 0,158 ml:sta 1,2-dibromietaania 3 ml:ssa tetrahydrofuraania valmistettu suspensio. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia -75 15 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 172 mg 3(S)-isopropyyli-5(S)-[1(S)-atsido-3(S)-isopropyy-li-4-oksobutyyli]-tetrahydrofuran-2-onia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia -75 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoittain samassa lämpötilassa 20 1,2 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Sen jälkeen reaktioseos saatetaan huoneen lämpötilaan, uutetaan 3x , etikkahappoetyyliesterillä. Orgaanisista faaseista saa daan sen jälkeen, kun on pesty vedellä (2x) ja kylläste- * * I ** tyllä keittosuolaliuoksella (lx), kuivattu magnesiumsul- • · ί *·· 25 faatilla, yhdistetty, haihdutettu ja jäännös puhdistettu FC:llä (2x30 g piihappogeeliä, heksaani/etikkahappoetyy-: liesteri, 6:2) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaa- ni/etikkahappoetyyliesteri, 2:1) = 0,23; HPLC Rt = 20,27 ja 21,07 minuuttia (diastereomeeriseos); FAB-MS M+ = 611. 30 t »· ·«· • · * · • · • · · · · • · · · • *· • m • · ··· • · • * 9 • · · ··· · f « • « · • f· • · 118336 156 e) 3(S)-isopropyyll-5(S)-{1(S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4(R,S)-asetoksi-4-[4-(3-bentsyylioksipropvvlioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 5
Liuosta, jossa on 144 mg 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-atsido-3 (S)-isopropyyli-4(R,S)-hydroksi4-[4-(3-bentsyyliok-sipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli } -tetrahydrofuran-2-onia, 1,8 ml etikkahappoanhydridiä 10 ja 0,057 ml pyridiiniä, sekoitetaan 30 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen haihdutetaan huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös jaetaan dikloorimetaaniin (3x) ja vesi/kyllästettyyn keittosuola-liuokseen (3x). Orgaanisista faaseista saadaan yhdistä-15 mällä, kuivaamalla magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla ja puhdistamalla jäännös FC:llä (heksaani/etikkahappo-etyyliesteri, 4:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (hek-saani/etikkahappoetyyliesteri, 2:1) =0,38 ja 0,33; HPLC Rt = 21,76 ja 21,82 minuuttia (diastereomeeriseos); FAB-MS 20 M+ = 653, (M+Na)+ = 676.
. f) 3(S)-isopropyvli-5(S)-{1(S)-amino-3(S)-isopropyvli-4- *t ' [4- (3-hvdroksipropvylioksi) -3- (3-metoksipropvvlioksi) -fe-
* I
ϊ 1 nyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni : 1· 25 '·’*· Liuosta, jossa on 151 mg 3 (S) -isopropyyli-5 (S)-{1 (S) -at- * · I sido-3(S)-isopropyyli-4(R,S)-asetoksi-4-[4-(3-bentsyyli- oksipropyylioksi) -3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -bu- tyyli)-tetrahydrofuran-2-onia 10 ml:ssa etanolia, hydra- ;*, 30 taan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 70 mg:n .···4 PdO:ta läsnäollessa 170 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, • · *1* haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan etanolia ja • · : hydrataan vielä 24 tuntia 140 mg:n PdO:ta läsnäollessa ··· normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Suodattamalla • .·. 35 ja haihduttamalla saadaan otsikossa mainittu yhdiste raa- • · · j katuotteena: Rf (dikloorimetaani/metanoli) = 0,32; HPLC Rt *: = 11,72 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 480.
118336 157
Yhdiste käytetään puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa .
g) 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-tert.-butoksikarbonyyli-5 amino-3(S)-isopropyyli-4-f 4-(3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofu-ran-2-oni
Liuokseen, jota sekoitetaan 0 °C:ssa ja jossa on 106 mg 10 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-amino-3(S)-isopropyyli-4-[4- (3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -butyyli } -tetrahydrofuran-2-onia 4,5 ml:ssa dikloori-metaani, lisätään liuos, jossa on 0,07 ml N-etyylidi-iso-propyyliamiinia 0,1 ml:ssa dikloorimetaani, ja lopuksi 15 tipoittain liuos, jossa on 77 mg di-tert.-butyylidikar-bonaattia 0,4 ml:ssa dikloorimetaania. Sen jälkeen reak-tioseos saatetaan huoneen lämpötilaan, sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan puhdistamalla FC:llä (50 g 20 piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 98:2) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = , 0,34; HPLC Rt = 19,07 minuuttia; FAB-MS M+ = 579, (M+Na) + • 1 = 602.
·· • · • 1· • a • · • ·· • · • · • · · • · · ··· · f · · • · ♦ ·· • · • ·· ··· • · • · ·«· • · • « · • · · • •I · 91· • · • « ··· • · • 9 · • 9 9 • 99 · · • · · • ·· • · 118336 158 h) 5 (S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-(3-hydroksipropvvlioksi)-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-(N-2-morfolinoetyyli)amidi 5
Seosta, jossa on 84 mg 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3-(S)-isopropyyli-4-[4-(3-hydrok-sipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyy-li}-tetrahydrofuran-2-onia, 0,6 ml 4-(2-aminoetyyli)-mor-10 foliinia ja 0,025 ml jääetikkaa, sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja 6 tuntia 45 °C:ssa, jonka jälkeen reaktioseos jaetaan dietyylieetteriin (2x) ja kyllästettyyn NaHCCb-liuokseen (lx) ja veteen (2x). Orgaanisista faaseista saadaan yhdistämällä, kuivaamalla magnesiumsul-15 faatilla, haihduttamalla ja puhdistamalla FC:llä (5 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 98:2) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 0,16; HPLC Rt = 14,49 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 710.
9 · ·« • · • ·· ·· • · • ·· t · • · • * t • · ♦ • 9· · ··· • * · » · · ·· • · • ·* ··♦ • · • · • · • 99 9 · · 9·· « 9·· 9 9 9 · 999 9 9 9 9 9« 9 9 9 999 9 1 9 9 9 9 9 99 9 9 118336 159
Esimerkki 83: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-(N-2-karbamovvli-2,2-dimetyylietvvli)-amidin semifuma-5 raatti
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa on 2,35 g 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-2-10 karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)-amidin hydrokloridia (esimerkki 137) 20 ml:ssa vettä, lisätään peräkkäin 20 g jäitä ja 12 ml 2 N NaOHrta ja lopuksi uutetaan 3x50 ml:11a tert.-butyylimetyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 15 haihdutetaan· Haihdutusjäännökseen lisätään 0,232 g fumaarihappoa 25 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitetaan niin kauan, kunnes muodostuu kirkas liuos ja lopuksi haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 100 ml:sta asetonitriilin ja etanolin 95:5-seosta. Kiteet 20 imusuodatetaan ja kuivataan 60 °C:ssa. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste valkoisena jauheena, jonka sul.p. on 95- , 104 °C.
• · ·· t · • 1· «· • · • ·· • · • · • 1 · • « · »·« 1 »«» • · · • · · ' · *» • ♦
• M
·♦· • 1 * I *·· • · • « · • · 1 ·1· « M1 t 1 • · ··· • · * · · 111 • M « · • · t ♦· • · 118336 160
Esimerkki 84: 5 (S) -amino-2(S),7(s)-di-isopropyyli-4(S)-hydroksi-8-[4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi)-fenyyli]-oktaanihap-po ΓΝ-2-(morfolin-4-yyli)-etyyli]-amidin dihydrokloridi 5 768 mg:aan 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydrok-si-2 ( S) , 7 ( S) -di-isopropyyli-8-[4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi) -fenyyli]-oktaanihappo[N-2-(morfolin-4-yyli)-etyyli]-amidia 0-5 °C:ssa lisätään 4 N suolahappo-10 liuosta dioksaanissa (20 ml) ja seosta sekoitetaan 1 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistetaan lyofilisoimalla suur-tyhjössä, jäännös liuotetaan vedettömään dikloorimetaa-niin, suodatetaan vanun läpi ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään uudestaan pieni määrä 4 N suolahap-15 poa dioksaanissa, saatu liuos lyofilisoidaan ja jäännös kuivataan suurtyhjössä. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste valkoisena amorfisena kiinteänä aineena: Rf (dikloori-metaani/metanoli/kons.ammoniakki, 9:1:0,1) = 0,23; HPLC Rt =14,5 minuuttia, FAB-MS (M+H)+ = 592.
20 * • · ··
• I
• ·· ·· • · • ·1 f • · • · • 1 · • I 1 »n t ··· • · · • · 1 ·1 • 1 • »· **« • t « 1 ··· t • · • · · • · · ·«· · ··· • · • · «·· • · · • · · ··· · · • · · * ♦· • · 118336 161 Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyvli-8-Γ 4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi)-fenyylil-oktaanihappo[N-2-(morfolin-4-5 yyli)-etyylil-amidi
Liuosta, jossa on 756 mg 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi)-fenyyli]-butyyli}-tetrahyd-10 rofuran-2-onia, 4 ml 4-(2-aminoetyyli)-morofliinia ja 0,23 ml jääetikkaa, sekoitetaan 4 tuntia 65 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan. Jäännös jaetaan dietyylieetteriin (30 ml) ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen (10 ml), vesipitoinen faasi uutetaan dietyylieetterillä (2x30 15 ml), yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan puhdistamalla FC:llä (70 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/meta-noli/kons.ammoniakki, 98:2:1, sen jälkeen 96:4:1) otsikossa mainittu yhdiste valkoisena vaahtona: Rf (dikloori-20 metaani/metanoli/kons.ammoniakki, 9:1:0,1) = 0,43; HPLC Rt = 19,8 minuuttia.
• · ·· • » • ·· *· • » • ·1 • · • · • · · • · · ♦ tt · ·#· • · · • · · ·· • · • ♦1 ··· • · • · ♦ ·· • · • 1 · • « · ··· • t • 1 ··· • 1 · « · · • · · ··· · · • · · • 1· • · 118336 162 b) 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-tert.-butoksikarbonyy-liamino-3(S)-isopropyyli-4-Γ 4-tert.-butyyli-3-(3-metoksi-propoksi)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 5 Liuosta, jossa on 1,24 g 3(S)-isopropyyli-5(S)-{4(R,S)-asetoksi-1(S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4(R,S)-[4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi)-fenyyli]-butyyli}-tetrahyd-rofuran-2-onia 25 ml:ssa etanolia, hydrataan 2,4 g:n 5%:ista PdO/C-katalyyttiä (Engelhardt) läsnäollessa 10 huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 28 tuntia. Reaktioseos suodatetaan Celite 545:n läpi, suodatin pestään etanolilla ja jäännös kuivataan suurtyhjössä suoritetun haihdutuksen jälkeen. Näin saatu tuote (843 mg) liuotetaan dikloorimetaaniin ja lisätään 0-5 °C:ssa 15 peräkkäin 0,58 ml N-di-isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jossa on 638 mg di-tert.-butyylidikarbonaattia 5 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja raakatuote puhdistetaan FCrllä (60 g piihappogeeliä, 20 heksaani/etikkahappoetyyliesteri/kons.ammoniakki, 80:20:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste värittömänä , öljynä: Rf (heksaani/etikka-
* happoetyyliesteri/kons.ammoniakki, 50:50:1) = 0,90; HPLC
• Rt = 26,2 minuuttia.
: ’·· 25 * aaaaa • a • · • · · i · · **· · *·· * · · « · · m V· Λ 1 2 3 • ·· * · ·1· · 2 • · · * 1 · M· « • •a • a • 1 3 a • · a a · • a « »·· a a # a a a a aa a a 118336 163 c) 3(S)-isopropvvli-5(5)-{4(R,S)-asetoksi-l-(s)-atsido- 3(5)-lsopropyvli-4(R,S)4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipro-poksi)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 5 Seosta, jossa on 1,15 g 3(S)-isopropyyli-5(S)-{4(R,S)-hydroksi-1(S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4(R,S)-[4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi)-fenyyli]-butyyli}-tetrahyd-rofuran-2-onia, 11 ml etikkahappoanhydridiä ja 0,55 ml pyridiiniä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Re-10 aktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan 100 ml:aan di-kloorimetaania ja 20 ml:aan vettä. Uuttotyövaiheen jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan FC:llä (80 g piihappo-geeliä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 2:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste kellertävänä öljynä: Rf (hek-15 saani/etikkahappoetyyliesteri, 2:1) = 0,66.
d) 3(S)-isopropvvli-5(S)-{4(R,S)-hydroksi-1-(S)-atsido- 3(S)-isopropvvli-4(R,S)-Γ4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi) -fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni 20
Esimerkissä 185c) kuvatulla tavalla 4-tert.-butyyli-3-(3- , metoksipropoksi)-bromibentseeni (2,35 g) liuotettuna 60 *···« * ml:aan tetrahydrofuraania saatetaan reagoimaan 4,86 ml:n * * ϊ ** kanssa 1 N N-butyylilitiumliuosta (heksaanissa) ja sen ·· : *·* 25 jälkeen suspension, jossa on magnesiumbromidia 20 ml:ssa '"** tetrahydrofuraani (valmistettu 380 mg:sta magnesiumjau- Ϊ :*! hetta ja 1,35 ml:sta 1,2-dibromietaani) kanssa. Saatuun :*·*· suspensioon lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,46 g 3(S)-isopropyyli-5(S)-[1(S)-atsido-3(S)-isopropyyli-4-30 oksobutyyli]-tetrahydrofuran-2-onia 6 ml:ssa tetrahydro- a ,···. furaania, -70 °C:ssa 20 minuutin kuluessa ja sekoitetaan m · *1* edelleen tunti. Uuttotyövaiheen jälkeen saatu raakatuote • m ; puhdistetaan FC:llä (300 g piihappogeeliä, heksaani/etik- • •a *...ϊ kahappoetyyliesteri, 5:1, jonka jälkeen 3:1). Saadaan ot- a : 35 sikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisena öljynä: Rf • · · .·. · (heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 2:1) = 0,57; HPLC Rt = • ·· 22,9 ja 24,1 minuuttia (diastereomeeriseos).
118336 164 e) 4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi)-bromibentseeni
Suspensiota, jossa on 2,60 g 5-bromi-2-tert.-butyylifeno-5 lia, 4,34 g 3-metoksipropyylibromiclia ja 5,55 g kesium-karbonaattia 40 ml:ssa asetonia, sekoitetaan 60 °C:ssa yön yli. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen suodatetaan ja suodoksen haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan FC:llä (80 g piihappogeeliä, hek-10 saani/etikkahappoetyyliesteri, 98:2). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste öljynä: Rf (heksaani/etikkahappoetyyli-esteri, 9:1) = 0,56.
Esimerkki 85: 15 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metvvli-8- r4-metoksi-3“(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-[2-(4-hydroksipiperidin-l-vvli)etyylil-amidin dihyd-rokloridi 20 100 mg 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi- 7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksi- . propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(4-hydroksipipe- *m 1 ridin-l-yyli)-etyyli]-amidia liuotetaan 3 ml:aan 4 N suo- • · ϊ 2 lahappoa dioksaanissa 0 °C:ssa ja sekoitetaan 2 tuntia 0 ·« : 1· 25 °C:ssa. Reaktioseos lyofilisoidaan ja saadaan otsikossa ”2S mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,08; HPLC Rt = 8,85 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
··· • · 9 » · · Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Φ· • « • ·· ·«· • · • · • t1 • · · • · · ··· 1 ··· • · • 1
«M
• · • · « • · · · * · ♦ I ·♦ 2 • · 118336 165 a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(5)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvv-lioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(4-hydroksipiperidin-1-yyll)-etyyli]-amidi 5 102 mg 2-{1(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopro-pyyli-4-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-bu-tyyli}-4(R)-metyylitetrahydrofuran-5-onia (esimerkki 105e) ja 0,5 g N-(2-aminoetyyli)-4-hydroksipiperidiiniä 10 sekoitetaan 2 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos puhdistetaan FC:llä (60 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 4:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 4:1) = 0,16.
15 Esimerkki 86: 5(S) -amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-Γ 4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-(N-(2,2-dimetvvli-2-morfolinoetyyli)-amidin dihydro-kloridi 20
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis- , te lähtemällä 120 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami- m[ 1 no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met- • · • 2' oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N- • · ! 3 25 (2,2-dimetyyli-2-morfolinoetyyli) amidia: Rf (dikloorime- "1" taani/metanoli, 9:1) =0,07; HPLC Rt = 9,22 minuuttia; :fab-ms (m+h)+ = 566.
·1 · ' ' t·· • · · • · · Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)-30 tert. -butoksikarbonyyliamino-3 (S) -isopropyyli-4- [4-metok- Φ · · .···. si-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -butyyli}-4 (R) -me- • · ‘T tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 4-(2- • · : amino-1, l-dimetyylietyyli)morfoliinista.
• · · • · • · *·· • · • · 1 • · · *M 1 Φ
• · I
2 • ·· 3 • · 118336 166
Esimerkki 87: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropvyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-Γ2-(trans-2,6-dimetyylimorfolino)etyyli]-amidin di-5 hydrokloridi
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 102 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met-10 oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(trans-2, 6-dimetyylimorfolino)etyyli]amidia: Rf (di-kloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,27; HPLC Rt = 9,56 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 566.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2 — {1(S) — tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-metyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 4 —(2 — aminoetyyli)-trans-2,6-dimetyylimorfoliinista.
20 a) 4-(2-aminoetyyli)-2,6-( trans)-dimetyylimorfoliini 8,20 g 4-(2-ftaloyyliaminoetyyli)-trans-2,6-dimetyylimor- * · ! ** foliinia keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 250 • i 1·· 25 ml:ssa etyylialkoholia yhdessä 2,76 ml:n kanssa hydrat- *"1! siinihydraattia 2 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan : dietyylieetterillä ja sen jälkeen suodatetaan kirkkaaksi.
:1·1· Haihdutetusta suodoksesta saadaan raaka otsikossa mainit- tu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, :·. 30 40:10:1) = 0,21.
• M
• · · • · · • · · • · • 1 · • 1 · * · 1 · f·1 • m • · • · • 1 • · · • · · ··· · · • · · • · · • · 118336 167 b) 4-(2-ftalovvliaminoetvvli)-trans-2, 6-dimetvvlimorfo-liini 10,16 g N-(2-bromimetyyli)-ftaali-imidiä ja 11,50 g 5 trans-2,6-dimetyylimorfoliinia sekoitetaan 30 minuuttia 130 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jaetaan jää/veteen ja etikkahappoetyyliesteriin. Haihdutetut orgaaniset faasit puhdistetaan FC:llä (240 g piihappogeeliä, etikkahappo-etyyliesteri/heksaani, 1:2). Saadaan otsikossa mainittu 10 yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) = 0,39.
Esimerkki 88: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-15 [4-metoksi-3-(3-metoksipropvylioksi)-fenyylil-oktaanihap-po-N-[2-(cis-2,6-dimetyylimorfolino)etyyli]-amidin dihyd- rokloridi
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis-20 te 97 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7 (S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-, metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(cis-2,6- | 1 2 dimetyylimorfolino)-etyyli]amidia: Rf (dikloorimetaani/me-
Ϊ 3 tanoli, 8:2) = 0,21; HPLC Rt = 9,38 minuuttia; FAB-MS
• · • · 25 (M+H)+ = 566.
• · ; Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2 — {1 (S) — *·· · :1·1· tert. -butoksikarbonyyliamino-3 (S) -isopropyyli-4- [4-metok- si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me- ;·. 30 tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 4-(2- • · · aminoetyyli) -cis-2,6-dimetyylimorfoliinista.
• · * · · • · *.: · 4-(2-aminoetyyli)-cis-2,6-dimetyylimorfoliini valmiste- • · · taan esimerkin 87a) ja 87b) mukaisesti cis-2,6-dimetyyli-: 35 morfoliinista.
• · i · · · · • · 1 2 • ·· 3 • · 168 118 3 3 6
Esimerkki 89: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-f 4-metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-(2-piperidinoetyyli)amidin dihydrokloridi 5
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 74 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2{R)-metyyli-8-[4-met-oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-10 (2-piperidinoetyyli)amidia: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,09; HPLC Rt = 9,55 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 536.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)-15 tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me-tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja N-(2-piperidinoetyyli)amiinista.
20 Esimerkki 90: 5(5)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- * 1 po-N-Γ2-(4-metoksipiperidino)-etyyli]-amidin dihydroklo- · i 2·· ridi 25 *:1·: Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis- • ·'· te lähtemällä 7 4 mg:sta 5 (S) -tert. -butoksikarbonyyliami- ··· · no-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4-met-oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-yt 30 [2-(4-metoksipiperidino)etyyli]-amidia: Rf (dikloorime- *... taani/metanoli, 8:2) = 0,12; HPLC Rt = 9,39 minuuttia; • · **;2 FAB-MS (M+H)+ = 566.
• · • · · • · 1 «·· · :3: Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)- • •f )1# 35 tert.-butoksikarbonyyliamino-3 (S)-isopropyyli-4-[4-metok- • · · 2 "1 \ si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me- 3 • "·1 • · 118336 169 tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja l-(2-aminoetyyli)-4-metoksipiperidiinistä.
1-(2-aminoetyyli)-4-metoksipiperidiini valmistetaan esi-5 merkin 87a) ja 87b) mukaisesti 4-metoksipiperidiinistä.
Esimerkki 91: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-r4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihap-10 po-N-(2-tiomorfolinoetyyli)amidin dihydrokloridi
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 110 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met-15 oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N- (2-tiomorfolinoetyyli)amidia: Rf (dikloorimetaani/metano-li, 8:2) = 0,17; HPLC Rt = 9,53 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 554.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok-, si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me- ’ tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 4-(2- « · ί ** aminoetyyli)tiomorfoliinista.
I'*·· 25 ***** Esimerkki 92: 5 (S) -amino-4 (5) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8-:*·*: [4-metoksi-3- (3-metoksipropvvlioksi) -fenyyli] -oktaanihap- po-[N-(3-hydroksipropyyli)]amidin hydrokloridi 30 • ·· .···, Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis- • · *!* te lähtemällä 110 mg:sta 5 (S) -tert. -butoksikarbonyyliami- • · :.j : no-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 {R) -metyyli-8- [4-met- ··* oksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- [N- : 35 (3-hydroksipropyyli) ] amidia; Rf (dikloorimetaani/metanoli, ί 9:1) = 0,07; HPLC Rt = 9,65 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = • ·· * * 483.
118336 170 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me-5 tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 3-ami-no-l-propanolista.
Esimerkki 93: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-10 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihap-po-[N-(4-hydroksibutyyli)1 amidin hydrokloridi
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 112 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-15 no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met-oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(4-hydroksibutyyli)]amidia; Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,07; HPLC Rt - 9,83 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 497.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok- * ' si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me- • * I *·· tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 4-ami- »· • *·· 25 no-l-butanolista.
• · Ψ · « · » • · · ··· · ··· • · · • * * »· • · • »· ·· * « • · • * * • · • · · • · t * ·· · *·· • · * · ··· • * mmm mmm mmm m m m mmm m mm m · 118336 171
Esimerkki 94: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihap-po-[N-(4-asetoksibutyyli)]amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 27 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met-oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-10 (4-asetoksibutyyli)]amidia; Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) - 0,16; HPLC Rt = 11,53 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 539.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyvli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvv-lioksi)-fenyylil-oktaanihappo-[N-(4-asetoksibutyyli)1 amidi 20 Liuokseen, jossa on 116 mg 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4 (S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-. metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- t‘t 1 [N-(4-hydroksibutyyli) ] amidia (esimerkki 93) 5 ml:ssa • · ί 2' tetrahydrofuraania, lisätään 0 °C:ssa 30 ml trietyyli- ·· : 3 25 amiinia, 2 mg 4-(N,N'-dimetyyliamino) pyridiiniä (DMAP) ja 20 ml etikkahappoanhydridiä. Reaktioliuosta sekoitetaan : :1ϊ 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jaetaan di- ·1·1· etyylieetteriin ja vesi/kyllästettyyn keittosuolaliuok- seen. Haihdutetut orgaaniset faasit puhdistetaan FC:llä ;·. 30 (40 g piihappogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaani/meta- * ·· noli,95:5). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste; Rf (di- • · kloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,60.
• · • i i φ 1 « ··· · ··· • · * ·
Mt • f • · · • · t »·« · · • I · 2 • ·· 3 • 1 118336 172
Esimerkki 95: 5(5) -amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-r4-metoksi-3"(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo- [N-(3-syanopropyyli)]amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 107 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met-oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-10 (3-syanopropyyli)]amidia; Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,07; HPLC Rt = 10,76 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 492.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)-15 tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me-tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 4-ami- nobutyronitriilistä.
20 Esimerkki 96: 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-, [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- .1 ' po-[N-(3-metoksipropvyli)]amidin hydrokloridi φ · t ·· • • 1 2 : 3 25 Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis- ***" te lähtemällä 107 mg:sta 5 (S) -tert. -butoksikarbonyyliami- ΐ :1ϊ no-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4-met- oksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- [N- (3-metoksipropyyli)]amidia; Rf (dikloorimetaani/metanoli, ;·, 30 8:2) = 0,34; HPLC Rt = 10,70 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = • ·· 497.
* · • · * · · • · ϊ.ϊ 1 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-(1(5)- Φ · » ϊ,,,ϊ tert.-butoksikarbonyyliamino-3 (S) -isopropyyli-4- [4-metok- )·, 35 si-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -butyyli}-4 {R) -me- 2 φ f Φ | tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 3- 3 φ ΦΦ * 1 metoksipropyyliamiinista.
118336 173
Esimerkki 97: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metvvli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-5 po-ΓΝ-(2-asetyyliaminoetvvli)]amidin hydrokloridi
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 82 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-no-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (jR) -metyyli-8- [4-met-10 oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-asetyyliaminoetyyli)]amidia; Rf (dikloorimetaani/me-tanoli, 8:2) = 0,11; HPLC Rt = 9,54 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 510.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2—{1(S)— tert.-butoksikarbonyyliamino-3(5)-isopropyyli-4-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me-tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja N-asetyylietyleenidiamiinista.
20
Esimerkki 98: . 5(S)-amino-4(S)-hvdroksi-7(S)-isopropvvli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • *** po-{N-[2-(2-pyridvvli)-etyyli] }amidin hydrokloridi !**·· 25 * *ϊ**ϊ Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis- ί !*: te lähtemällä 118 mg:sta 5 (S)-tert. -butoksikarbonyyliami- ·*· •*j*j no-4 (S) -hydroksi-7 (5) -isopropyyli-2 (jR) -metyyli-8- [4-met- oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N- ··, 30 [2-(2-pyridyyli)-etyyli] Jamidia; Rf (dikloorimetaani/me- • ♦·
]..*4 tanoli, 9:1) = 0,09; HPLC Rt = 8,88 minuuttia; FAB-MS
**;·* (M+H) + - 530.
• · • · · • · « ··· · Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)- j *·β 35 tert.-butoksikarbonyyliamino-3 (S)-isopropyyli-4-[4-metok- • « · *** * si-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -butyyli}-4 (R) -me- S *·! • · 118336 174 tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 2-(2-aminoetyyli)-pyridiinistä.
Esimerkki 99: 5 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihap-po-N-Γ2-(N'-oksomorfolino)etyylil-amidin hydrokloridi
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis-10 te lähtemällä 82 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met-oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(N'-oksomorfolino)etyyli]amidia; Rf (dikloorimetaa-ni/metanoli, 8:2) = 0,07; HPLC Rt = 9,04 minuuttia; FAB-MS 15 (M+H)+ = 554.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me-20 tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 4—(2— aminoetyyli)-N-oksomorfoliinista.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: z · - · ' ’1 a) 4- (2-aminoetyyli) -N-oksomorfoliini 25 !1" 2,8 g 4-(2-bentsyylioksikarbonyyliaminoetyyli)-N-oksomor- :1! foliinia hydrataan 0,30 g:n 10%:ista Pd/C-katalyyttiä »· · ’·1. läsnäollessa metanolissa 10 minuutin ajan huoneen lämpö- tilassa ja normaalipaineessa. Reaktioseos suodatetaan ja ·. 30 haihdutetaan. Saadaan raaka otsikossa mainittu yhdiste: ...t 1H-NMR (CD30D) , δ (ppm) = 4,90 (2H,s), 4,20 (lH,m) , 3,87- ·;·1 2,80 (10H,m) , 2,50 (lH,m) .
• m • · Φ · · «·· ··♦ • 1 • · ·· 1 · • · ·♦ • · 118336 175 b) 4- (2-bentsvylioksikarbonvyliaminoetyyli) -N-oksomorfo-liini
Seokseen, jossa on 10,6 g 4-(2-bentsyylioksikarbonyyli-5 aminoetyyli)-morfoliinia 12 ml:ssa metanolia, lisätään 60 °C:ssa samalla sekoittaen 6 annoksessa 12 tunnin aikavälein aina 1,48 ml 30%:ista vetyperoksidia. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään varovasti kyllästettyä natrium-sulfiittiliuosta kunnes peroksidiylimäärää on hävinnyt.
10 Metanoli haihdutetaan ja muodostunut suspensio otetaan talteen etikkahappoetyyliesterin ja metanolin 99:l-seok-seen. Seos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan, jonka jälkeen suodos haihdutetaan. Otsikossa mainittu yhdiste saadaan etikkahappoetyyliesteristä kiteyttämisen 15 jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,17; sul.p. 163 °C.
Esimerkki 100: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropvvli-2(R)-metyyli-8- 20 r4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihap- po-{N-[3-(tert.-butyylisulfonyyli)-propyyli])-amidin hyd- , rokloridi • » S · * : 1' Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis- ** 25 te lähtemällä 110 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami- ·1" no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met- j oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N- T: [3-(tert.-butyylisulfonyyli)-propyyli]}-amidia; Rf (etik- kahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = ·. 30 0, 45; HPLC Rt = 11,27 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 587.
· 1 · * *’ Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)- : tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok- « ·· si-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -butyyli}-4 (R) -me- .·. 35 tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 3-ami- ·[ 1 no-1-(tert.-butyylisulfonyyli)-propaanista.
• · • · 118336 176 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 3-amino-l-(tert.-butyylisulfonyyli)-propaani 1,0 g 3-aminopropyyli-(tert.-butyylisulfonyyli)-propaania 5 liuotetaan 0 °C:ssa 30 mitään vettä. Lisätään peräkkäin 2,14 g kaliumpermanganaattia ja 2 ml 4 N suolahappoa 30 mlrssa vettä ja seosta sekoitetaan yön yli 0 °C:ssa. Tumma suspensio erotetaan suodattamalla ja suodatusjäännös pestään 100 ml:11a kuumaa vettä. Suodokseen lisätään 50 10 ml tolueenia ja se haihdutetaan. Saostuneet kiteet puhdistetaan FC:llä (10 g piihappogeeliä, etikkahappoetyy-liesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyylieste-ri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,20.
15
Esimerkki 101: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metvvli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihap- po-{N-[3-(etyylisulfonyyli)-propyyli]}-amidin hydroklori-20 di . Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdisti ’ te lähtemällä 44 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami- ϊ 1 2 no-4 (S)-hydroksi-7 (S)-isopropyyli-2 (i?)-metyyli-8-(4-met- ·· : 2 25 oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N- [3-(etyylisulfonyyli)-propyyli]}-amidia; Rf (etikkahap- ; · : poetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,26; T: HPLC Rt = 10,40 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 559.
• ·. 30 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)- • · ···. tert. -butoksikarbonyyliamino-3 (S) -isopropyyli-4- [4-metok- *" si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me- : tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 3- • · ,,.ϊ amino-1- (etyylisulfonyyli) -propaanista.
35 • · «· · · · 2 • m 118336 177 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 3-amino-l-(etyylisulfonyyli)-propaani 1,0 g 3-aminopropyylietyylisulfidia laitetaan 35 ml:aan 5 metanolia 0 °C:sssa, lisätään 15,5 g oksonia 35 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 4 tuntia 0 °C:ssa. Lisätään 200 ml vettä ja uutetaan 3x150 ml:11a dikloorimetaania. Haihdutetut orgaaniset uutteet puhdistetaan FC:llä (10 g pii-happogeeliä, etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.am-10 moniakki, 80:15:5). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,15.
Esimerkki 102: 15 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7{S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenvvli]-oktaanihap-po-{N-[2-(etyylisulfonyyli)-etyyli]}-amidin hydrokloridi
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis- 20 te lähtemällä 90 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami- no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met- . oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N- .. [2-(etyylisulfonyyli)-etyyli]}-amidia; Rf (etikkahappo- • 1 | etyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,39; ϊ *** 25 HPLC Rt = 10,50 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 545.
• ♦ j Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)- =1:1: tert.-butoksikarbonyyliamino-3 (S) -isopropyyli-4- [4-metok- si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me-*. 30 tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 2-ami- ···. no-1- (etyylisulfonyyli) -etaanista.
*·· * • · • · ·· 1 ··· * • • · ·· 1 • · • 1 · 118336 178
Esimerkki 103: 5(S) -amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-{N-Γ2-(N-butyylisulfonyyli)-etyylil}-amidin hydroklo-5 ridi
Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdiste lähtemällä 67 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliami-no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met-10 oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N- [2-(N-butyylisulfonyyli)-etyyli]}-amidia; Rf (etikkahappo-etyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,41; HPLC Rt = 12,52 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 588.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me-tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 2-ami-noetyyli-(N-butyyli)sulfonamidista.
20
Esimerkki 104: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- * ' [4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihap- I ** po-{N-[2-(N,N-dimetyylisulfonyyli)-etyyli]}-amidin hydro- 2 5 kloridi t « : ϊ*; Esimerkin 85 mukaisesti saadaan otsikossa mainittu yhdis- • M · ;*·*; te lähtemällä 120 mg:sta 5 (S) -tert.-butoksikarbonyyliami- no-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-met- :·. 30 oksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N- ·· [2-(N,N-dimetyylisulfonyyli)-etyyli] }-amidia; Rf (etik-kahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = .· ; 0,43; HPLC Rt = 11,03 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 560.
i»· * ·*· ]·. 35 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 85a) mukaisesti 2-{l(S)- • · Γ ! tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-[4-metok- ·· * * si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-me- 118336 179 tyylitetrahydrofuran-5-onista (esimerkki 105e) ja 2-ami-noetyyli-(Ν,Ν-dimetyyli)sulfonamidista.
Esimerkki 105: 5 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyii-8- Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyylil-oktaanihap-po-[N-(3-karbamoyylipropyyli)1-amidin hydrokloridi 84 mg 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-10 7(5)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksi- propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(3-karbamoyylipro-pyyli)]-amidia liuotetaan 3 ml:aan 4 N suolahappoa diok-saanissa 0 °C:ssa ja sekoitetaan 2 tuntia 0 °C:ssa. Reak-tioseos lyofilisoidaan ja saadaan otsikossa mainittu yh-15 diste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,04; HPLC Rt = 9,44 minuuttia; HR FAB-MS (M+H)+ = 510.
Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(5)- 20 isopropyyli-2{R}-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyv- lioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(3-karbamoyylipropyy- . li)]-amidi • * ·· • » • ** 115 mg:aan 5(5)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.- • · Ϊ *' 25 butyylidimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyy- *"*· li-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok- ϊ taanihappo-[N-(3-karbamoyylipropyyli)]-amidia 4 ml:ssa ί|Γ: dimetyyliformamidia 0 °C:ssa lisätään 50 mg tetrabutyy- liammoniumfluoridin trihydraattia. Reaktioseosta sekoite- :·. 30 taan vielä 5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen .···, haihdutetaan. Haihdutus jäännökseen lisätään 20 ml kylläs- · tettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja se uutetaan usei- • · : ta kertoja etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaniset faasit »«· pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja haihdute- ί ,·. 35 taan. Jäännös puhdistetaan FC:llä (18 g piihappogeeliä, ; dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainit- • · * tu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) =0,24.
118336 180 b) 5(S)-tert.-butoksikarbonvyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetyylisilyvlioksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metvvli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo-5 [N-(3-karbamovvlipropvvli)]-amidi 128 mg:aan 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-7 (S) -isopropyyli-2 (i?) -metyy-li-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-10 taanihappoa 8 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 0 °C:ssa peräkkäin 67 μΐ trietyyliamiinia, 34 mg 4-aminovoi-happoamidin hydrokloridia ja 38 μΐ syaanifosfonihappo-dietyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja 15 jäännökseen lisätään 20 ml 10%:ista sitruunahappoliuosta ja jäitä. Uutetaan toistuvasti etikkahappoetyyliesterillä ja lopuksi orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Haihdutusjäännös puhdistetaan FC:llä (70 g 20 piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, . 9:1) = 0,38.
• ♦ ·· • 9 • ·· ·· • · * ·· * • · • · • · · • · · -·1 2 · »M . · « • * *· 911 f * 9 • · ·· · 99· *99 • · • · ·· · # * · 2 • · 181 1 1 8336 c) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetvvlisilvylioksi-7(s)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-Γ 4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo 5 4,45 g 5 (S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi- 7(S) -isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksi-propyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappoa (raakaa) sekoitetaan 45 ml:ssa dimetyyliformamidia yhdessä 2,36 g:n kanssa tert.-butyylidimetyylisilyylikloridia ja 2,03 g:n kanssa 10 imidatsolia 6 päivää huoneen lämpötilassa. Haihdutusjäännös jaetaan 10%:iseen sitruunahappoliuokseen ja etikka-happoetyyliesteriin. Haihdutettua orgaanista faasia sekoitetaan 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, 8 ml:ssa vettä ja 20 ml:ssa etikkahappoa 16 tunnin ajan huoneen lämpötilas-15 sa. Haihdutusjäännökseen lisätään jää/vettä ja lopuksi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaanisesta faasista saadaan FC:llä (260 g piihappogeeliä, etikkahappoetyy-liesteri/heksaani, 1:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) = 0,32.
20 d) 5(S)-tert.-butoksikarbonvvliamino-4(S)-hydroksi-7(S)- • isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyy- • · lioksi) -fenyyli] -oktaanihappo • ·
• M
·· • · ί " 25 3,6 g:aan 2-{1(S)-tert.butoksikarbonyyliamino-3(S)-iso- ”"· propyyli-4- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] - • · ·.; · butyyli}-4 {R) -metyylitetrahydrofuran-5-onia 210 ml:ssa =4ϊ1 2ί 1,2-dimetoksietaani/vettä (2:1) lisätään huoneen lämpöti lassa 28,5 ml 1 N litiumhydroksidiliuosta. Reaktioseosta *· 30 sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Haihdu- *·1. tus jäännökseen lisätään jäitä ja 10%:ista vesipitoista • sitruunahappoliuosta. Uuttamalla useita kertoja klorofor- • · •ϊ ϊ millä saadaan raaka otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etik- kahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) = 0,05; HPLC Rt = 16,41 t .1. 35 minuuttia.
• · ·· · « • · 2 • · 182 ^ 1 8336 e) 2-{l(S)-tert.butoksikarbonvvliamino-3(S)-isopropyyli- 4-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-butyyli}- 4 (R) -metvvlitetrahydrofuran-5-oni 5 5,6 g:aan 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydrok- si-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metok-sipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)-amidia (esimerkki 32) 240 ml:ssa kloroformia lisätään huoneen lämpötilassa 2,02 g p-tolueenisulfonihappoa (monohydraat-10 tia) ja sekoitetaan vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan dietyylieet-teriin ja 0,1 N suolahappoon. Orgaanisten faasien haihdutus jäännöksestä saadaan FC:llä (160 g piihappogeeliä, ajoliuoksena etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) 15 otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyylieste-ri/heksaani, 2:1) = 0,47; sul.p. 86-87 °C.
Esimerkki 106: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(s)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-20 [4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- {N-Γ3-(lH-tetratsol-5-yyli)-propyyli1)-amidin hydro-, kloridi
t I
#1 * » ϊ ** Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 47 mg:sta 5(S)-tert.- ·* i **· 25 butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli- 2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe- 1^1*1 nyyli] -oktaanihappo-{N- [3- (lH-tetratsol-5-yyli) -propyy- ·*;*· li]}-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofili- säätiön jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = ··. 30 0, 46; HPLC Rt = 9,97 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 535.
• ·· ··* • · • t *1* Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaises- • · : ti 5 (S)-tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -tert. -butyyli- • •a ϊ,,.ϊ dimetyylisilyylioksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4- : 35 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta * · · VJ (esimerkki 105c) ja 3-(lH-tetratsol-5-yyli) -propyyliamii- • ·· * nista.
118336 183
Esimerkki 107: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropvvli-2(R)-metvvli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvylioksi)-fenyylil-oktaanihap-5 po-{N-Γ3-(lH-imidatsol-5-yyli)-propyylil}-amidin hydro-kloridi
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 43 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-10 2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe- nyyli]-oktaanihappo-{N-[3-(lH-imidatsol-5-yyli)-propyy-li]}-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofili-saation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,13; HPLC Rt = 8,83 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 533.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(5)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta 20 (esimerkki 105c) ja 3-(lH-imidatsol-5-yyli)-propyyliamii-nista.
• .. * Esimerkki 108: i. ** 5 (5) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metvvli-8- * · Ϊ " 25 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihap- po-{N-[3-(3-metvyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-propyylil}- • · ; amidin hydrokloridi ·♦· • · · • · «
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 140 mg:sta 5(S)- Ϊ*.φϊ 30 tert.-butoksikarbonyyliamino-4 (S)-hydroksi-7 (S)-isopro- ,···. pyyli-2 (R) -metyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyyliok- • ♦ si) -fenyyli] -oktaanihappo-{N- [3- (3-metyyli-l, 2, 4-oksadi-:.: I atsol-5-yyli) -propyyli] }-amidia saadaan otsikossa mainit- f 9« ·.,/ tu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/me-
: 35 tanoli, 9:1) = 0,12; HPLC Rt = 11,05 minuuttia; FAB-MS
'% : (M+H)+ = 549.
·· 9 * 118336 184 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta 5 (esimerkki 105c) ja 3-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol~5-yy-li)-propyyliamiinista.
a) 3-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-vvli)-propyyliamiini 10 272 mg 3-metyyli-5-[3-(N-ftaloyyliamino)propyyli]-1,2,4- oksadiatsolia 10 ml:ssa etyylialkoholia sekoitetaan 146 ml:n kanssa hydratsiinihydraattia 2 tunnin ajan keittäen palautusjäähdyttäen. Reaktioseos laimennetaan dietyyli-eetterillä ja lopuksi suodatetaan kirkkaaksi. Haihdute-15 tusta suodoksesta saadaan raaka otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metyylialkoholi/kons.ammoniakki, 40:10:1) = 0,37.
b) 3-metyyli-5-Γ 3-(N-ftalovyliamino)propyylil-1,2,4-oksa-20 diatsolia
Seokseen, jossa on 2,08 g asetamidoksiimia 200 ml:ssa „ tetrahydrofuraania, lisätään huoneen lämpötilassa 0,84 g • · • natriumhydridi-dispersiota (80%:ista) ja sekoitetaan 2
« I
• " 25 tuntia 60 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on ***** 2,47 g 4-(N-ftaloyyliamino)voihappometyyliesteriä 30 • · ·.· · ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan edelleen 3
: tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 1 N
suolahappo/jäähän ja uutetaan toistuvasti 30 etikkahappoetyyliesterillä. Kuivatut orgaaniset faasit _**·. haihdutetaan ja jäännöstä keitetään 60 ml:ssa ksyleeniä 3 * tunnin ajan käyttäen vedenerotinta. Liuotin haihdutetaan ·· · ja jäännöksestä saadaan FC:llä (40 g piihappogeeliä,
• M
etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) otsikossa mainittu t ·*. 35 yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) = ·, j 0,26.
#· • ·
Esimerkki 109: 185 118336 5 (S) -amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyylil-oktaanihap-po-[N-(3-aminopropyyli)]-amidin dihydrokloridi 5
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 125 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2 {R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyyliok-si)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(3-tert.-butoksikarbonyyli-10 aminopropyyli)]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metano-li/kons.ammoniakki, 40:10:1) = 0,08; HPLC Rt = 6,48 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 482.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta (esimerkki 105c) ja 3-tert.-butoksikarbonyyliaminopropyy-20 liamiinista.
Esimerkki 110: * * 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- ·· * *'· f 4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihap- » %. 25 po-[N-(2-dimetvvliaminoetvvli)1-amidin dihydrokloridi • · • ·*· Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 38 mg:sta 5(S)-tert.- .•i*. butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli- • * 2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe-..e 30 nyyli]-oktaanihappo-[N-(2-dimetyyliaminoetyyli) ]-amidia t ·· saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyof ilisaation jäi- • · *··1 keen: Rf (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, jj*S 350:50:1) = 0,03; HPLC Rt = 8,61 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ :1’? = 496.
• tl' . \ 35 • · · • m · *** * Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaises- • · « " ti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli- 118336 186 dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta (esimerkki 105c) ja 2-dimetyyliaminoetyyliamiinista.
5 Esimerkki 111: 5(5)-amino-4(5)-hydroksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-(2-morfolinoetyyli)amidin dihydrokloridi 10 Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 70 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -oktaanihappo-N-(2-morfolinoetyyli)amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf 15 (dikloorimetaani/metanoli/kons.ammoniakki, 350:50:1) = 0,15; HPLC Rt = 8,74 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(5)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(5)-tert.-butyyli-20 dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-raetoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta , (esimerkki 105c) ja 4-(2-aminoetyyli)-morfoliinista.
♦ · ·· * ** Esimerkki 112: ·· --——--» i *’ 25 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- *J**’ [4-metoksi-3- (3-metoksipropvvlioksi) -fenyyli] -oktaanihap- • · ·.· · po-N- (3-morfolinopropyyli) amidin dihydrokloridi *·· • · ♦ • · «
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 37 mg: sta '5 (S)-tert.-*·.β> 30 butoksikarbonyyliamino-4(5)-hydroksi-7(5)-isopropyyli- ;··*, 2 (R) -metyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fe- la* • nyyli]-oktaanihappo-N-(3-morfolinopropyyli)amidia saadaan • · *ϊ t otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf
»M
(dikloorimetaani/metanoli/kons. ammoniakki, 350:50:1) = !\ 35 0, 11; HPLC Rt = 8,68 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
·« * • · • · ·· • · 118336 187 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-7(s)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta 5 (esimerkki 105c) ja 4-(3-aminopropyyli)-morfoliinista.
Esimerkki 113: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-r4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihap-10 po-N-Γ2-(1,1-dioksotiomorfolino)etyyli]amidin dihydroklo-ridi
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 100 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopro-15 pyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(1,1-dioksotiomorfolino)-etyyli]amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofili-saation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,30; HPLC Rt = 9,29 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 586.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-' * dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4- : *·· metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihaposta ·· : *·· 25 (esimerkki 105c) ja 2-(1,1-dioksotiomorfolino)-etyyli- *·*·* amiinista.
• · • « · I · » ··· · • · ♦ • · · ·· • ·
• M
··· • · • · ··· • · * · · • · · ♦ ·· · • «t • · • * ··· t · • · · • · § • M · • * • · ·
• «I
• ·
Esimerkki 114: 188 ^ ^ 8336 5 (S) -amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R) -metyyli-8-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-(2-etoksikarbonyylietvvli)amidin hvdrokloridi 5
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 32 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -oktaanihappo-[N-(2-etoksikarbonyylietyyli)]amidia 10 saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,17; HPLC Rt = 11,31 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 525.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaises-15 ti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta (esimerkki 105c) ja β-alaniinietyyliesterin hydroklori-dista.
20
Esimerkki 115: , 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- * [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • · ί " po-[N-(2-karboksietyyli)]-amidin hvdrokloridi • · _ : ·1 2 25 9
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 60 mg:sta 5(S)-tert.- • 9 S ϊ Ϊ butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli- jTi 2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe nyyli] -oktaanihappo-[N-(2-karboksietyyli)]-amidia saadaan !·. 30 otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf ,···, (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,28; HPLC Rt = 9,74 mi- • · *” nuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 497.
• · • · 9 • · · ··· · 99# S 9 “ 9 • •9 : i i • · ·· · · . · · 2 • · 118336 189 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyy-lioksi)-fenvvlil-oktaanihappo-[N-(2-karboksietyyli)1 -5 amidi 70 mg 5(S)-tert.-butoksiamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2 (R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyyliok-si)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-etyylioksikarbonyylietyy-10 li)]-amidia (esimerkki 114) sekoitetaan 2 ml:ssa metano-lia 224 μ1:η kanssa 1 N natriumhydroksidia 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutetaan, jonka jälkeen lisätään 250 μΐ 1 N suolahappoa ja tuote uutetaan etikka-happoetyyliesterillä. Orgaanisen faasin haihdutusjäännös 15 puhdistetaan FC:llä (10 g piihappogeeliä, ajoliuoksena dikloorimetaani/metanoli, 8:2). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,12.
Esimerkki 116: 20 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-. po-[N-(3-metoksikarbonvylietvvli)-amidin hydrokloridi • m • · • · ί ** Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 90 mg:sta 5(S)-tert.- • · : ’*· 25 butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-7 (S)-isopropyyli- *·**· 2 (R) -metyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fe- • · : nyyli]-oktaanihappo-(N-(3-metoksikarbonyylietyyli)]-ami- :*Γϊ dia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation
jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,13; HPLC
:·. 30 Rt - 10,80 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 525.
• · · • * * • * • · '·’ Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaises- • · : ti 5 (S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4 (S)-tert.-butyyli- • · · dimetyylisilyylioksi-7 (S) -isopropyyli-2 {R) -metyyli-8- [4- : .*. 35 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta ··* · .·. ; (esimerkki 105c) ja 4-aminovoihappometyyliesterin hydro- • ·· kloridista.
Esimerkki 117: 190 1 1 8 3 3 6 (S)-amino-4(S)-hydroksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-Γ 4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihap-5 po-[N-(3-karboksipropyvli)]-amidin hydrokloridi
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 38 mg:sta 5(S)-tert. -butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(s)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe-10 nyyli]-oktaanihappo-[N-(3-karboksipropyyli)}-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,55; HPLC Rt = 9,85 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 511.
15 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 5(S)-tert,-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2 (R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvli-oksi)-fenyylil-oktaanihappo-[N-(3-karboksipropvvli)1 - amidi 20
Esimerkin 115a) mukaisesti valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hyd- * * roksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3- : *** metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- [N- (3-metyy- • a • *·· 25 lioksikarbonyylipropyyli) ] amidista (esimerkki 116).
♦ • a a · • · ♦ • · · an · ··« * · a • · · a aa a a • aa a aaa a a a a aaa a a a aaa aaa aaa a aa# a a a a aaa a a a aaa aaa aaa a a a aaa aaa a a 191 1 1 8336
Esimerkki 118: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihap-po-(N-(2-karbamoyylietvvli)1-amidin hydrokloridi M@ 5
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 93 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe-nyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyylietyyli)]-amidia saa-10 daan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,15; HPLC Rt - 9,33 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 496.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-15 dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta (esimerkki 105c) ja 3-aminopropionihappoamidin hydroklo-ridista.
20 Esimerkki 119: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S) -isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihap- * * po-ΓΝ-(4-karbamoyylibutvvli)1-amidin hydrokloridi M@ • · * · · ·* • *·· 25 Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 85 mg:sta 5(s)-tert.- *ί**ί butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli- : 2 (R) -metyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fe- :*·*; nyyli] -oktaanihappo- [N- (4-karbamoyylibutyyli) ] -amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jäl- ;·. 30 keen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,20; HPLC Rt = • · 9,72 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 524.
• S
»I» • » * Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaises- ti 5 (S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4 (S)-tert.-butyyli- • ]·, 35 dimetyylisilyylioksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4- • · · J metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta • lt • · 118336 192 (esimerkki 105c) ja 5-aminopentaanihappoamidin hydroklo-ridista.
Esimerkki 120: 5 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- r4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo-N- Γ3-(N-metyylikarbamovvli)propyyli}amidin hydroklori-di 10 Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 89 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe-nyyli]-oktaanihappo-N-[3-(N-metyylikarbamoyyli)propyyli]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation 15 jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,04; HPLC Rt = 9,74 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 524.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(5)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-20 dimetyylisilyylioksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta . (esimerkki 105c) ja 4-amino-N-metyylivoihappoamidin hyd- • » rokloridista.
• · • 1 · • · • ** 25 Esimerkki 121: ***" 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- • · ; Γ4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyylil -oktaanihap- po-N-{3- [N- (2-metoksietyyli) karbamovvlil propyyli}amidin hydrokloridi :·. 30 • · .···. Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 92 mg:sta 5 (S)-tert.- * m “S butoksikarbonyyliamino-4(5)-hydroksi-7(S)-isopropyyli- : 2 (R) -metyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fe- ··1 nyyli] -oktaanihappo-N-(3- [N- (2-metoksietyyli) karbamoyy- J 35 li]propyyli}amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste ··· ! ,·, · lyofilisaation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) 1 - 0,28; HPLC Rt = 10,14 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 568.
118336 193 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaisesti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-5 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta (esimerkki 105c) ja 4-aminovoihappo-N-(2-metoksietyyli)-amidin hydrokloridista.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 10 4-aminovoihappo-N-(2-metoksietyyli)amidin hydrokloridi 2,95 g 4-bentsyylioksikarbonyyliaminovoihappo-N-(2-metok-sietyyli)amidia hydrataan 0,24 g:n 10%:ista Pd/C-kata-lyyttiä läsnäollessa 150 ml:ssa metanolia ja 100 ml:ssa 15 0,1 N suolahappoa 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan raaka otsikossa mainittu yhdiste: 1H-NMR (CD3OD) , δ (ppm) = 4,92 (4H,s), 3,53-3,20 (4H,m), 3,34 (3H,s), 2,96 (2H,t,J=12 Hz), 2,37 (2H,t,J=12 Hz), 1,93 20 (2H,m).
. b) 4-bentsyyljoksikarbonyyliaminovoihappo-N-(2-metoksi- ' etyyli) amidi • · • · ·· : *** 25 5,02 g 4-bentsyylioksikarbonyyliaminovoihappometyylieste- *·1" riä sekoitetaan 35 ml:ssa etanolia 15 ml:n kanssa 2-met- jJ ί oksietyyliamiinia 5 päivää keittäen palautusjäähdyttäen.
Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan FC:llä (240 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 95:5).
30 Saadaan otsikosa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/me- • ·· .···. tanoli, 95:5) = 0,33.
* · *·· • · • · 1 • · · ··1 · ··· • · • · • 1 • · t • · ··· · · • · · • ·1 • ·
Esimerkki 122: 194 118336 5(S)-amino-4(S)-hvdroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-r4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenvvlil-oktaanihap-po-N-(4-morfolino-4-oksobutyyli)amidin hvdrokloridi 5
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 110 mg:sta 5(S)~ tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2 (R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-oktaanihappo-N-(4-morfolino-4-oksobutyyli)-10 amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofilisaation jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,06; HPLC Rt = 10,17 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 580.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaises-15 ti 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta (esimerkki 105c) ja 4-aminovoihappo-N'-(4-morfolino)amidin hydrokloridista.
20
Esimerkki 123: , 5(S)-amino-4(S)-hvdroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- * Γ4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihap- • · | *’ po-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetvvlietvvli)1-amidin hydro- : *** 25 kloridi t • i • · ·.· ; Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 66 mg:sta 5(S)-tert.- butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe-30 nyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyy- • ** ,···. li)]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste lyofili- • · säätiön jälkeen: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = i 0,27; HPLC Rt = 12,10 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 524.
»M • · • · ··· : 35 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 105a) ja 105b) mukaises-
··! S
.·. · ti 5 (5)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4 (S)-tert.-butyyli- • ·· dimetyylisilyylioksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4- 118336 195 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihaposta (esimerkki 105c) ja 3-amino-2,2-dimetyylipropionihappo-amidin hydrokloridista.
5 Esimerkki 124: 5(S)“amino-4 (S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropvvli-8-\4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-morfolinoetyyli)amidin dihvdrokloridi 10 3,09 g 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi- 2 (S) , 7 (5)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-morfolinoetyyli)]amidia liuotetaan 40 ml:aan 4 N suolahappoa dioksaanissa 0 °C:ssa ja sekoitetaan 2 tuntia 0 °C:ssa, Reaktioseos lyo-15 filisoidaan ja saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (di-kloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,27; HPLC Rt = 9,52 minuuttia; HR FAB-MS (M+H)+ = 566.
Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(5),-7(S)-di-isopropyyli-8-\4-metoksi-3-(3-metoksipropvvliok-, si)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-morfolinoetvvli)]amidi t » • t • · • ** Seokseen, jossa on 4,18 g 3-tert.-butoksikarbonyyli-5 (S)- ! ’·* 25 {2 (S) - [N-(2-morfolinoetyyli) karbamoyyli]-2 (S)-isopropyy- 9 *’*" lietyyli}-4 (S) -{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-metok- • · ♦J | sipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- ϊ*:*ϊ oksatsolidiinia 160 ml:ssa metanolia 0 °C:ssa, lisätään 1,30 g p-tolueenisulfonihappoa (monohydraatti)* Reak- Ϊ*. 30 tioliuosta sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa.
,···. Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen jäännökseen lisätään • · 200 ml 0,1 N natriumhydroksidia ja uutetaan dikloorime-: taanilla. Haihdutetut orgaaniset uutteet puhdistetaan 1«· FC:llä (230 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, : 35 95:5). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime- •99 · .·. · taani/metanoli, 9:1) = 0,55.
• *· « · 118336 196 b) 3-tert.-butoksikarbonvvli-5(5) - {2 (S) -fN-(2-morfolino-etvvli)-karbamoyylil-2(S)-isopropyvlietvvli}-4(S)~{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyy-li1-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiini 5
Seokseen, jossa on 3,88 g 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-[2(S)-karboksi-3-metyylibutyyli]-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli } -2, 2-dimetyyli-l, 3-oksatsolidiinia 190 ml:ssa dimetyy-10 liformamidia 0 °C:ssa, lisätään peräkkäin 1,09 ml tri-etyyliamiinia, 1,02 ml 4-(2-aminoetyyli)-morfoliinia ja 1,19 ml syaanifosfonihappodietyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan dietyylieetteriin 15 ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös puhdistetaan FC:lä (230 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 95:5). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/meta-20 noli, 95:5) = 0,25.
c) 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metvv- * 1 libutyyli)-4(s)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- ·· I *·· oksipropyyl joksi) -fenyylil -propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- ·· ; 1·· 25 oksat solidiini » • · • :*· 53 g 3-tert.-butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-formyyli-3- ··· · :'i1. metyylibutyyli) -4 (S) -{2 (s) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3- « metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli- •*4 30 1,3-oksatsolidiinia liuotetaan 470 ml:aan tolueenia ja • ·· lisätään peräkkäin 0 °C:ssa 470 ml vettä, 79,1 g kalium- • · *" permanganaattia ja 9,7 g tetrabutyyliammoniumbromidia.
• · j,j | Reaktioseosta sekoitetaan vielä 48 tuntia 0-5 °C:ssa, jon- i***: ka jälkeen lisätään 10 °C:ssa 1,2 1 10%:ista natrium- j 35 sulfiittiliuosta. 30 minuutin kuluttua lisätään 1,95 1 • · · ! 10%:ista sitruunahappoliuosta ja 1,2 1 vettä. Tuote uute- : taan toistuvilla etikkahappoetyyliesteriuutoilla. Haihdu- 118336 197 tetut uutteet puhdistetaan FC:llä (2,3 kg piihappogeeliä, etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 3:7)· Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) = 0,21.
5 d) 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(5)-(2(5)-formvvli-3-metvy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropvvli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiini 10
Seokseen, jossa on 53 g 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(3-hydroksi-2(S)-isopropyylipropyyli)-4(S)-{2(S)-isopro-pyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinia 1,8 l:ssa di-15 kloorimetaania huoneen lämpötilassa, lisätään 100 g mole-kyyliseulaa (0,3 nm) ja 16,6 g N-metyylimorfoliini-N-oksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 minuuttia ja lopuksi lisätään 1,60 g tetrapropyyliammonium-perruteraattia. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia ja lopuk-20 si suodatetaan. Dikloorimetaanilla laimennettu suodos pestään peräkkäin 2 M natriumsulfiittiliuoksella, kylläs- t. tetyllä keittosuolaliuoksella ja 1 M kupari (II)sulfaatil- • · ,, la. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja saadaan raaka otsi- • · ** kossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/hek- ϊ V 25 saani, 1:2) = 0,43.
* · • · • » · • · 1 «·· t • •f • · · • 1 · ·· • 1 • · ·1· • · • · «·· • · • · · • · 1 *·· · ·· • · • ·
Ml • ♦ • · · * · » ·«· · · • · f • 2 2 • · 118336 198 e) 3-tert.-butoksikarbonvvli-5(S)-(3-hydroksi-2(S)-iso-propyylipropyyll)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-propyyli}-2,2-dimetyyli-1,3-oksatsolidiini 5 3,7 g 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(3-bentsyylioksi-2(S)-isopropyylipropyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-1,3-oksatsolidiinia hydrataan 1,0 g:n 5%:ista 10 Pd/C-katalyyttiä läsnäollessa 50 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan FC:llä (140 g piihappogeeliä, etikkahappo-etyyliesteri/heksaani, 1:2). Saadaan otsikossa mainittu 15 yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) = 0,28.
f) 3-tert.-butoksikarbonvvli-5(S)-(3-bentsyylioksi-2(S)-isopropyylipropyyli)-4(5)-{2(5)-isopropyyli-3-[4-metoksi- 20 3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyy- li-1,3-oksatsolidiini (A) ....! ja * * 3-tert.-butoksikarbonvvli-5(R)-(3-bentsyylioksi-2(S)-iso- *· ; ’·· propyylipropyyli) -4 (5) -{2 (5) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- *· I *·· 25 (3-metoksipropyvlioksi) -fenyylil -propyyli}-2,2-dimetyyli- φί"ϊ 1,3-oksatsolidiini (B) • · • * » • · « «·· ·
Seokseen, jossa on 7,0 g 5 (S) -tert. -butoksikarbonyyliami- no-4(R,S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi- ..φ 30 3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktyylibentsyylieette- • ·« riä 1,86 l:ssa dikloorimetaania huoneen lämpötilassa, li- • i *J* sätään 10,9 ml 2,2-dimetoksipropaania ja 10 mg p-toluee- • · | nisulfonihappoa (monohydraatti). Reaktioseosta sekoite- {*“: taan vielä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutusjään- 35 nös puhdistetaan FC:llä (1 kg piihappogeeliä, dikloorime- • · t *" * taani/dietyylieetteri, 96:4). Saadaan otsikossa mainitut • · » '* " yhdisteet: 118336 199 A) Rf (dikloorimetaani/tert.-butyylimetyylieetteri)= 0,36.
B) Rf (dikloorimetaani/tert.-butyylimetyylieetteri)= 0,44.
g) 5(S)-tert.-butoksikarbonvvliamino-4(R,S)-hydroksi-5 2(5),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyv- lloksl)-fenyylll-oktyylibentsyylieetteri 51,1 g magnesiumlastuja laitetaan 1,4 litraan tetrahydro-furaania 55 °C:ssa, 30 minuutin kuluessa lisätään tipoit-10 tain 55 °C:ssa liuos, jossa on 380 g 2(S)-bromimetyyli-3-metyylibutyylibentsyylieetteriä, 30,2 ml 1,2-dibromietaa-nia 0,8 l:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia 55 °C:ssa ja lopuksi jäähdytetään 5 °C:seen. Sen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 15 190 g 2(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-isopropyyli- 5-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-pentanaa-lia 0,7 l:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 3 tuntia 20 kg piihappogeeliä, etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:3). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste diastereomee-riseoksena: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) = 0,26; HPLC Rt = 22,67 ja 22,81 (40:60).
f· • ♦ • ·· *· ϊ 1.· 25 h) 2 (S) -tert. -butoksikarbonvvliamino-4 (S) -isopropyyli-5- *:2: [4-metoksi-3- (3-metoksipropvvlioksi) -fenyylil -pentanaali • · • · 1 • · ·
Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan esimerkin le) -
Ig) mukaisesti, jolloin vaiheessa lg) käytetään 2(S)-iso- *·' 30 propyyli-3-(p-tert.-butyylifenyyli)-propanolin sijasta • ·· 2(R)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-*;· fenyyli]-propanolia. Tämä yhdiste valmistetaan seuraaval- i · ♦ la tavalla: *·· v · • « ··· • ·
• I I
« · « ··# · · m · · • ·· 2 • · 118336 200 i) 2(R)-isopropvyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyyliok-si)-fenyylil-propanoli 186 g 2(R)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyyli-5 oksi)-fenyyli]-propionihappoa 0,5 l:ssa tetrahydrofuraa-nia lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa seokseen, jota sekoitetaan ja jossa on 27,2 g natriumboorihydridiä 1,5 l:ssa tetrahydrofuraania. 45 minuutin kuluttau lisätään tipoittain liuos, jossa on 76,2 g jodia 1 l:ssa tet-10 rahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 4 päivää ja lopuksi lisätään varovasti tipoittain 1 1 metanolia. Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen jäännös otetaan talteen 2 litraan 2 N suolahappoa ja uutetaan useita kertoja etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaniset uutteet pestään 15 peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumtiosulfaattiliu-oksella, vesi/kyllästetyllä keittosuolaliuoksella (1:1), 0,1 N natriumhydroksidilla ja kyllästetyllä keittosuola-liuoksella. Haihdutetut orgaaniset uutteet puhdistetaan FC:llä (2,4 kg piihappogeeliä, etikkahappoetyylieste-20 ri/heksaani, 1:4). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) = 0,28.
• · • t • · • ·« · • t
« M
• • 9 • 9 9 9 9 • · Φ 999 · 999 • · «
I · I
• 99 • 9 « 99 • 999 • · • · ··· • · « · · • · ♦ • 9· ♦ *·« • · · 9·· * 9 9 9 9 9 9 9 999 9 1 9 9 9 9 * 9# 9 9 118336 201 k) 2(R)-isopropvvli-3-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropyvli-oksi)-fenyylil-propionihappo
Seokseen, jossa on 300 g 4(R)-bentsyyli-3-{2(S)-isopro-5 pyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propionyyli}-oksatsolidin~2-onia 4,8 l:ssa tetrahydrofu-raani/vettä (3:1) 0 °C:ssa, lisätään hitaasti 0,434 1 30%:ista vetyperoksidia. Lisätään 31,2 g litiumhydroksi-dia, jonka jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia 0-20 °C:ssa. 10 Reaktioseokseen lisätään sen jälkeen 0-15 °C:ssa 2,55 1 1,5 M natriumsulfiittiliuosta ja sekoitetaan edelleen 30 minuuttia. Lisätään 1 1 kyllästettyä natriumvety-karbonaattiliuosta ja tetrahydrofuraani haihdutetaan pois. Vesipitoinen liuos pestään toistuvasti dikloorime-15 taanilla ja sen jälkeen hapotetaan 2 N suolahapolla (pH 3,0). Uuttamalla dikloorimetaanilla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saadaan otsikossa mainittu yhdiste:
Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 2:1) = 0,30; sul.p. 43, 5-44 °C.
20 t * · t» • · • ·· ·· • · • ·1 • « • 1 • f » • · 1 ··· · ··· • · · * · · • e • · • ♦· »M • · • · • ft • « • · · • f f II· · • Il • · * · *·1 • ·
• I I
• I I IM · ·
• » I
• M • · 118336 202 1) 4(R)-bentsvvli-3-{2(S)-isopropyyli-3-r4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-propionyyli}-oksatsolidin-2-oni 5 Liuokseen, jossa on 600 ml 1 M litiumheksametyylidisilat-sidia, lisätään 600 ml tetrahydrofuraania ja sekoitetaan -70 °C:ssa. Nyt lisätään tipoittain liuos, jossa on 156,6 g 4(R)-bentsyyli-3-isovaleroyylioksatsolidin-2-onia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitetaan 10 75 minuuttia -70 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 145 g 4-metoksi-3-(3-metoksipropyyliok-si) -bentsyylibromidia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 2 tunnin kuluessa -70 °C:sta 0 °C:seen. Reaktioseoksen annetaan olla vielä 18 15 tuntia 4 °C:ssa ja sen jälkeen lisätään samalla sekoittaen 250 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Tetrahydrofu-raani haihdutetaan pois ja jäännös uutetaan etikkahappo-etyyliesterillä. Uutteen jäännöksestä saadaan puhdistamalla FC:llä (2,4 kg piihappogeeliä, etikkahappoetyylies-20 teri/heksaani, 1:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etik-kahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) = 0,30; sul.p. 55-56 °C.
* • · ·· • *** m) 4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -bentsyylibromidi I*'·· 25 "**· Seokseen, jossa on 113,1 g 4-metoksi-3- (3-metoksipropyy- : :*: lioksi)-bentsyylialkoholia 1,31 l:ssa kloroformia ja jota ··· · :*·*; sekoitetaan huoneen lämpötilassa, lisätään 97 ml trime- tyylibromisilaania. 10 minuutin kuluttua liuotin haihdu- :·. 30 tetaan pois ja jäännös puhdistetaan heti FC:llä (900 g • ·* piihappogeeliä, ajoliuoksena etikkahappoetyyliesteri/hek- ♦ · *1* saani, 1:3). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etik- • * ·.· * kahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) = 0,34; sul.p. 50-51 : : °C.
··· : λ 35 • · · J n) 4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -bentsyylialkoholi ♦ ·* • · 118336 203
Seosta, jossa on 7,7 g 3-hydroksi-4-metoksibentsyylialko-holia, 10,35 g kaliumkarbonaattia ja 12,1 g l-bromi-3-metoksipropaania 150 ml:ssa asetonia, sekoitetaan 3 päivää keittäen palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan 5 pois, jonka jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaanisista uutteista saadaan liuottimen poishaihduttamisen jälkeen FC:llä (240 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 96:4) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/hek-10 saani, 2:1) = 0,31.
Esimerkki 125: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-15 N-(3-morfolinopropvyli)amidin dihvdrokloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 120 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-20 li]-oktaanihappo-N-(3-morfolinopropyyli)amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metano-li/kons.ammoniakki, 350:50:1) = 0,12; HPLC Rt = 9,64 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 580.
• · • · • ·1 • 1 : 1·· 25 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 124a) ja 124b) mukaises- *"1J ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- jj1: libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- oksipropyylioksi) -fenyyli] -propyyli} -2,2-dimetyyli-l, 3- oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-(3-aminopropyy- :1. 30 li)morfoliinista.
• ·· • · • · * · *·· • · * · · • φ · ··♦ · ··· • · • · ··· * · • · • · » ·1· · • φ Φ • · · • · 118336 204
Esimerkki 126: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-N-(2,2-dimetvyli-2-morfolinoetvvli)amidin dihydrokloridi 5
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 110 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-li]-oktaanihappo-N-(2,2-dimetyyli-2-morfolinoetyyli)ami-10 dia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-taani/metanoli, 9:1) = 0,05; HPLC Rt = 10,35 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ =594.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 124a) ja 124b) mukaises-15 ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-(2-amino-l,1-di-metyylietyyli)-morfoliinista.
20 a) 4-(2-amino-l,l-dimetyylietyyli)-morfoliini Seokseen, jossa on 3,33 g litiumaluminiumhydridiä 85 · ί ** ml:ssa tetrahydrofuraania huoneen lämpötilassa, lisätään • · • 1·· 25 hitaasti liuos, jossa on 8,33 g 2-metyyli-2-morfolinopro- * "**ί pionihappoamidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktio- : :1: seosta sekoitetaan sen jälkeen vielä 2 tuntia palautus- ;1·1; lämpötilassa. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään pe- * räkkäin 5 ml vettä, 6,67 ml 2 N natriumhydroksidia ja ;·. 30 vielä 5 ml vettä. Suspensio suodatetaan kirkkaaksi ja • ·· ... haihdutetusta suodoksesta saadaan raaka otsikossa mainit- • · tu yhdiste: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) = 3,67 (4H,m), 2,52 · (2H,s), 2,48 (4H,m), 1,37 (2H,leveä s), 0,92 (6H,s).
• · · • · • « • · · • · • · · • · · ··· 1 · • · · • ·1 • · 118336 205 b) 2-metvvli-2-morfolinopropionihappoamidi 57,9 g:aan 2-metyyli-2-morfolinopropionitriiliä lisätään hitaasti samalla sekoittaen 272 ml kons.rikkihappoa (ek-5 soterminen reaktio). Lisätään vettä 43 ml, jonka jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 100-110 °C:ssa. 50 °C:seen jäähdytetty reaktioseos lisätään tipoittain 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 846 ml 20%:ista ammoniakkia 242 ml:ssa vettä. Lopuksi seos uutetaan toistuvasti dikloorimetaanilla. Or-10 gaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutetusta suo-doksesta saadaan raaka otsikossa mainittu yhdiste: XH-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 7,08 (1H,leveä s), 5,38 (1H,leveä s), 3,72 (4H.,m), 2,53 (4H,m), 1,22 (6H,s).
15
Esimerkki 127: 5(S) -amino-4(5)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-tiomorfolinoetyyli)amidin dihydrokloridi 20
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 110 mg:sta 5(S)- tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di- * isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy- : 1 2 3·· li] -oktaanihappo-N- (2-tiomorfolinoetyyli) amidia saadaan • · ; 1·· 25 otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, *:··: 8:2) = 0,33; HPLC Rt = 10,39 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 582.
• · · · • · · • · • · · Lähtöaine valmistetaan esimerkin 124a) ja 124b) mukaises- ··. 30 ti 3-tert. -butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- · · |...t libutyyli) -4 (S) ~{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met- • · *" oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- • · :.· · oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-(2-aminoetyyli)- : : tiomorfoliinista.
• · · · 2 • · · • · · 3 · • · • · · • · · « · 118336 206
Esimerkki 128: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropvvli-8-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(1,l-dimetyyli-2-morfolinoetyyli)amidin dihydrokloridi 5
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 95 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(1,l-dimetyyli-2-morfolinoetyyli)amidia 10 saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- ni/metanoli, 8:2) = 0,42; HPLC Rt = 10,37 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 594.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 124a) ja 1304b) mukai-15 sesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3- metyylibutyyli)-4(S)-{2 (S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-1,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-(2-amino-2,2-dimetyylietyyli)-morfoliinista.
20
Esimerkki 129: . 5(S) -amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropvvli-8-Γ4- ' metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo- * ♦ | ** N-[1(R,S)-metvyli-2-morfolinoetyyli]amidin dihydrokloridi :'** 25 Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 73 mg:sta 5(S)-tert.- butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,1 (S) -di-isopro- • · : pyyli-8-[4-metoksi“3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]- oktaanihappo-N- [ 1 (R, S) -metyyli-2-morfolinoetyyli] amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- :*. 30 ni/metanoli, 8:2) = 0,43; HPLC Rt = 9,98/10,58 minuuttia; * * · . FAB-MS (M+H)+ = 580.
• · ··· • · : Lähtöaine valmistetaan esimerkin 124a) ja 124b) mukaises- • · · ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- : .·. 35 libutyyli) -4 (S)-{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met- ·«· · .·. : oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- • ·· • * 118336 207 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-(2-amino-2(R,S)-metyylietyyli)-morfoliinista.
Esimerkki 130: 5 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5),7(5)-di-isopropvvli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-N-(1-karbamovvli-l-metvvlietvvli)1-amidin hydrokloridi
Seokseen, jossa on 56 mg 5(S)-tert.-butoksikarbonyyli-10 amino-4(S)-hydroksi-2(S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(1-karbamoyyli-l-metyylietyyli)]-amidia 1,5 ml:ssa dikloori-metaania 0 °C:ssa, lisätään 1,5 ml trifluorietikkahappoa. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia 0 °C:ssa. Reaktioseos kaa-15 detaan jäähdytettyyn 1 N natriumhydroksidiin ja tuote uutetaan toistuvasti dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit kuivataan ja lisätään eetteripitoista suolahappoa. Haihdutuksen jälkeen saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,30; HPLC Rt = 11,25; 20 FAB-MS (M+H)+ = 538.
···« • » ·1 •
• M
·· • · • · · • 1 • · • · · • · » • · · · • · · * · • · · • · • ·1 • · · • · • · ··1 • * · · • · · ♦ ·· 1 * · · • • · ··· · • · · * · 1 ·«· · • 1 • · · • · • · 118336 208 Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),-7(S)-di-isopropyyli-8-Γ 4-metoksi-3-(3-metoksipropvvliok-si)-fenyylil-oktaanihappo-ΓΝ-(l-karbamovvli-l-metyyli-5 etyyli)1-amidi
Seokseen, jossa on 82 mg 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-{2-[N-(1-karbamoyyli-l-metyylietyyli)-karbamoyyli]-2 (S)-isopropyylietyyli}-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-10 (3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-1,3-oksatsolidiinia 5 ml:ssa metanolia 0 °C:ssa, lisätään 5 mg p-tolueenisulfonihappoa (monohydraatti). Reaktioliu-osta sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen jäännökseen lisätään 20 ml 15 kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan toistuvasti etikkahappoetyyliesterillä. Haihdutetut orgaaniset uutteet puhdistetaan FC:llä (35 g piihappogee-liä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 20 0,47.
• » • · • ·· • i ♦ 1 • ·· • · • 1 * » · • 1 · *·1 ··· * · · • · · ·· • · • ·« » • 1 • · ··· • · * · t • · · ··1 · ·1» • • ·
Ml • · • t · • · · ·«· · · • · · • 1· • · 209 118336 b) 3-tert.-butoksikarbonvvli-5(5)-{2-ΓΝ-(1-karbamoyyli-l-metvvlietyyli)-karbamoyyli]-2(S)-isopropvvlietvvli}-4(S)-{2(5)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetvvli-l# 3-oksatsolidiini 5
Seokseen, jossa on 119 mg 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2{S)-karboksi-3-metyylibutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyy-li}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinia (esimerkki 124c) 8 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään peräkkäin 106 μΐ 4-metyylimorfoliinia, 66 mg 2-aminoisovoihappoamidin hydro-kloridia ja 91 mg O-bentsotriatsol-l-yyli-Ν,Ν-Ν',N'-tetrametyyliuroniumheksafluorifosfaattia (HBTU). Reak-tioseosta sekoitetaan 8 päivää 40 °C:ssa. Seos haihdute-15 taan ja jäännös jaetaan etikkahappoetyyliesteriin ja kyllästettyyn keittosuolaliuokseen. Orgaaniset faasit haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan FC:llä (60 g piihap-pogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 95:5). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 20 95:5) = 0,30.
, Esimerkki 131: ,* ' 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- • · * " metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- • · ί *' 25 (N-Γ3-(N-metyylikarbamoyyli)-propyyli]}-amidin hydroklo- ···»· , , • · rrdi • * • · · * · · · ;Ύ: Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 101 mg:sta 5(S)- tert.-butoksikarbonyyliamino-4[S)-hydroksi-2(S),7(s)-di-30 isopropyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyy-.···. li] -oktaanihappo-{N- [3- (N-metyylikarbamoyyli) -propyyli] } - amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-ϊ·ϊ ϊ taani/metanoli, 8:2) = 0,32; HPLC Rt = 10,11 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
: !·. 35 • · · ·** · ; Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- *· tv ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- ,ιη 118336 210 libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-amino-N-metyyli-voihappoamidin hydrokloridista.
5
Esimerkki 132: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5) , 7 (5)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N-[3-(N,N-dimetyylikarbamovvli)-propyyli]}-amidin hyd-10 rokloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 91 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(s)-hydroksi-2(S),7(s)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-15 oktaanihappo-{N-[3-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-propyyli])-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-taani/metanoli, 8:2) = 0,36; HPLC Rt = 10,38 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 566.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2{S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- *··1« * 1 oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- ; 2· oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-amino-N,N-dime- ·· ; 1·· 25 tyylivoihappoamidin hydrokloridista.
« ♦ · • · 9 11 • · · ··· · ··· • t · 9 » · • ·· • 9 • 99 • • 1 · • · • · 99· * · • « · * · · 999 9 999 • 1 • « 999 • · 9 9 9 • · · 999 · · 2 9 9 9 t 99 • « 118336 211
Esimerkki 133: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S)# 7(5)-di-isopropyyli-8-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(N,N-dimetyylikarbamovvli)etyylilamidin hydrokloridi 5
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 87 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli)etyyli]amidia 10 saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- ni/metanoli, 8:2) = 0,38; HPLC Rt = 10,31 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises-15 ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(5)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-N,N-dime-tyylipropionihappoamidin hydrokloridista.
20
Esimerkki 134: t 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- “ * metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- ! ** ΓΝ-(l-karbamovylimetyyli]-amidin hydrokloridi f*·· 25 *J··* Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 84 mg:sta 5(5)-tert.- : butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopro- *«« * ·*·*. pyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] - '· oktaanihappo-[N-(1-karbamoyylimetyyli]-amidia saadaan 30 otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, • ·· 8:2) =0,20; HPLC Rt = 9,73 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 'Τ* 510.
• · • · · « · I ··· · ··· Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- j ]·β 35 ti 3-tert. -butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- *** | libutyyli)-4 (S)-{2 (S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- • ·· * ’ oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- 212 118336 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja glysiiniamidin hyd-rokloridista.
Esimerkki 135: 5 5(S)-amino-4 (S)-hydroksi-2(S) , 7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyylietyyli)]-amidin hydrokloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 78 mg:sta 5(S)-tert.-10 butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyylietyyli)amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,24; HPLC Rt = 9,87 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 524.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-[2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli]-4(5)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-20 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-aminopropionihap-poamidin hydrokloridista.
* · ,, Esimerkki 136: * * I. *' 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- • · • *’ 25 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo- ***** N- (3-karbamoyylipropyyli) amidin hydrokloridi • t • * * • · t ··· · :*!*: Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 74 mg:sta 5(S)-tert.- butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopro- j*.>t 30 pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] - • .···, oktaanihappo-N-(3-karbamoyylipropyyli) amidia saadaan ot- 4*" sikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, : 9:1) = 0,06; HPLC Rt = 10,27 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = ·«· :...* 538.
i !*. 35 • · · *·· « ; Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- • ·· ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- 118336 213 libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-aminovoihappoami-din hydrokloridista.
5
Esimerkki 137: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5),7(5)-di-isopropyyli-8-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetvvlietyyli)amidin hydrokloridi 10
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 94 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)amidia 15 saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- ni/metanoli, 8:2) = 0,33; HPLC Rt = 11,26 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises-20 ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(5)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2,2-dime- · ; * tyylipropionihappoamidin hydrokloridista.
!**·· 25 *·*"· Esimerkki 138: ϊ 5 (5) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropvvli-8- [4- ·*· · •*I*j metoksi-3- (3-metoksipropvvlioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- N-Γ2,2-dimetyyli-2-(N-metyylikarbamoyyli)-etyyli]amidin ;·, 30 hydrokloridi • *· *
Mt · *" Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 87 mg:sta 5(S)-tert.- • · ·.· ; butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopro- !*”: pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]- • |·β 35 oktaanihappo-{N- [2,2-dimetyyli-2-(N-metyylikarbamoyyli) - • · · *!* I etyyli] }-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf • ·· • m 118336 214 (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,40; HPLC Rt = 11,69 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 566.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises-5 ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4{S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2,2-dime-tyyli-N-metyylipropionihappoamidin hydrokloridista.
10 a) 3-amino-2,2-dimetvvli-N-metvvlipropionihappoamidin hydrokloridi
Esimerkin 121a) mukaisesti 3-bentsyylioksikarbonyyliami-15 no-2,2-dimetyyli-N-metyylipropionihappoamidista.
b) 3-bentsvvlioksikarbonvvliamino-2,2-dimetyyli-N-metvv-lipropionihappoamidi 20 4,19 g 3-bentsyylioksikarbonyyliamino-2,2-dimetyylipro- pionihappoetyyliesteriä ja 50 ml 33%lista metyyliamiinia . (etanolissa) sekoitetaan 8 päivää 60 °C:ssa pommiputkessa.
* * Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan FC:llä ί ** (220 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 95:5).
• · : ’·· 25 Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- "**! ni/metanoli, 9:1) = 0,51.
• · • · · • * · ··· · ··· • · · • · · ·· • m • ·· ··· • · • · ··· · • · · Φ · · ·*· · »·· • · • · ··· • • Φ φ # φ Φ Φ Φ Φ Φ φ · ® ® φ ® «® ® ® 118336 215 c) 3-bentsvvlioksikarbonvvliamino-2,2-dimetyylipropio-nihappoetyyliesteri
Seokseen, jossa on 29,04 g 3-amino-2,2-dimetyylipropioni-5 happoetyyliesteriä, 500 ml etikkahappoetyyliesteriä ja 250 ml 1 M natriumvetykarbonaattiliuosta 0-5 °C:ssa, lisätään hitaasti 31 ml 90%:ista kloorimuurahaishappobent-syyliesteriä. Sekoitetaan vielä 2 tuntia 0-5 °C:ssa ja reaktioseos uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaani-10 set faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja lopuksi haihdutetaan* Haihdutusjäännös puhdistetaan FC:llä (1 kg piihappogeeliä, ajoliuoksena etikkahap-poetyyliesteri/heksaani, 1:3). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:3) = 15 0,28.
Esimerkki 139: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-20 N-[2-(N-metyylikarbampyyli)etyyli)amidin hydrokloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 92 mg:sta 5(S)-tert.- * ***** butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di-isopro- • · • 1·· pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] - • · ;*.. 25 oktaanihappo-N-[2-(N-metyylikarbamoyyli)-etyyli] amidia *:··· saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- • ·1· ni/metanoli, 8:2) = 0,24; HPLC Rt = 10,40 minuuttia; FAB- !·:·! MS (M+H)+ = 538.
Φ · * 30 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- • · · ti 3-tert. -butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- • · **;·1 libutyyli) -4 (S) -{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met- jf|*: oksipropyylioksi) -fenyyli] -propyyli} -2,2-dimetyyli-l, 3- :***; oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-N-metyyli- * · · . *. 35 propionihappoamidin hydrokloridista.
• · · ··· · • · • · · *· Esimerkki 140: 216 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5)/7(S)-di-isopropyvli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(3-morfolino-3-oksopropvvli)amidin hydrokloridi 5 Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 99 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(3-morfolino-3-oksopropyyli)amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 10 8:2) =0,51; HPLC Rt = 11,35 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 594 .
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-15 libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-aminopropionihap-pomorfolidin hydrokloridista.
20 Esimerkki 141: 5(S) -amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-f4-, metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-(2-karbamovvli-l(R,S)-metyylietyyli)amidin hydrokloridi · • ·· * • · : *·· 25 Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 86 mg:sta 5(S)-tert.- *"" butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro- ; pyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] - :*·*; oktaanihappo- [N- (2-karbamoyyli-l (R, S) -metyylietyyli) - amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime- ;·, 30 taani/metanoli, 8:2) =0,24; HPLC Rt = 10,43/11,16 minuut- • ·· tia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
· • · · · · Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- • · · ϊ,,.ϊ ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- : *·. 35 libutyyli)-4 (S)-{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met- • * * \'·\ J oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- • *® • · 118336 217 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3(R,S)-aminovoihap-poamidin hydrokloridista.
Esimerkki 142: 5 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-Γ 4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N-Γ2-(N-metyvlikarbamoyyli)-1(R,S)-metyylietyylil}amidin hydrokloridi 10 Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 95 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N-[2-(N-metyylikarbamoyyli)-1(R,S)-metyy-lietyyli]}-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf 15 (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,33; HPLC Rt = 10,78/11,45 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-20 libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-. oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3(R,S)-amino-N- metyylivoihappoamidin hydrokloridista.
• · * ·· • · ; *·· 25 Esimerkki 143: *"" 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- : metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenvvlil -oktaanihappo- φ I Λ , I-1 :*·*: (Ν- [2- (N, N-dimetvvlikarbamovvli) -1 (R, S) -metyylietyyli] }- amidin hydrokloridi :·. 30 • ··
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 95 mg:sta 5(S)-tert.- • · *t* butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (5) ,7 (S) -di-isopro- • · · pyyli-8-[4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] - • · · oktaanihappo-{N- [2- (Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli) -1 {R, S) - : )·. 35 metyylietyyli] }-amidia saadaan otsikossa mainittu yh- • « · | diste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,39; HPLC Rt = 11,44/12,04 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 566.
118336 218 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-5 oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3{R,S)-amino-Ν,Ν-dimetyylivoihappoamidin hydrokloridista.
Esimerkki 144; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-Γ 4- metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-ΓΝ-(2-karbamoyyli-l(R)-isopropyylietyyli)]amidin hydro-kloridi 15 Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 71 mgrsta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7 (S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-l(R)-isopropyylietyyli)]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-20 taani/metanoli, 8:2) = 0,27; HPLC Rt = 10,64 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 566.
• * Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- • · ϊ ** ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- * : 1·· 25 libutyyli)-4 (S)-{2 (S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- • · |tj : oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3 (S) -amino-4-metyy- lipentaanihappoamidin hydrokloridista.
• :·. 30 a) 3 (S) -amino-4-metyylipentaanihappoamidin hydrokloridi |···. valmistetaan esimerkin 121a) mukaisesti 3 (R) -bentsyyliok- • « *Γ sikarbonyyliamino-4-metyylipentaanihappoamidista.
• · • · · • · · ·«1 · ··· b) 3(S)-bentsvvlioksikarbonvvliamino-4-metyvlipentaani- * .·. 35 happoamidi • 1 1 — ··· · 9 • · • · • · 219 1 1 8336 2,23 g 3(S)-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-metyylipentaa-nihappoetyyliesteriä ja 50 ml 6 N ammoniakkia (metanolis-sa) sekoitetaan 6 päivää 75 °C:ssa pommiputkessa. Reaktio-seos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etikkahappo-5 etyyliesteristä. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 0,20; sul.p. 171-172 °C.
Esimerkki 145: 10 5(S) -amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo-{N-[2-(N-metyylikarbamoyyli)-1(R)-isopropyylietyyli]}ami-din hydrokloridi 15 Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 81 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(s)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-N-[2-(N-metyylikarbamoyyli)-1(R)-isopropyylietyyli] amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (di-20 kloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,37; HPLC Rt = 10,96 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 580.
* Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises-Ϊ " ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- t· • *·· 25 libutyyli) -4 (S) ~{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met- oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- : oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3 (R) -amino-4-metyy- ·· · · ·*:*· lipentaanihappo-N-(metyyli) amidin hydrokloridista.
··, 30 a) 3 (R) -amino-4-metyylipentaanihappo-N- (metyyli) amidin • ·· ]···, hydrokloridi • t *" valmistetaan esimerkin 121a) mukaisesti 3 (J?)-bentsyyliok- • · ·,: · sikarbonyyliamino-4-metyylipentaanihappo-N- (metyyli) ami- :* : dista.
* · · . *· 35 i i · ^ • · · j b) 3(R)-bentsvvlioksikarbonvvliamino-4-metvvlipentaani- • ·* * * happo-N-(metyyli)amidi 220 1 1 8556 2,23 g 3(R)-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-metyylipentaa-nihappoetyyliesteriä ja 50 ml 33%:ista metyyliamiinia (etanolissa) annetaan seistä 48 tuntia huoneen lämpöti-5 lassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 0,24; sul.p. 190-191 °C.
10 Esimerkki 146: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo-{N— Γ 2 —(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-1(R)-isopropyylietyy-li]}amidin hydrokloridi 15
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 72 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-{N-[2-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-1(R)-isopro-20 pyylietyyli]Jamidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,45; HPLC Rt = 11,76 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 594.
• · ·· ί 1·· Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- • 1·· 25 ti 3-tert. -butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- "·1: libutyyli) -4 (S) -{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met- : !1: oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- »«1 ·'·1· oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3 {R) -amino-4-metyy- lipentaanihappo-N,N-dimetyyliamidin hydrokloridista.
!\ 30 • ·· a) 3(R)-amino-4-metyylipentaanihappo-N,N-dimetyyliamidin • · *" hydrokloridi • 1 :.· · valmistetaan esimerkin 121a) mukaisesti 3 (R) -bentsyyliok- sikarbonyyliamino-4-metyylipentaanihappo-N, N-dimetyyli- ; 35 amidista.
• · · ·«· · · • · · • »· • · 118336 221 b) 3(R)-bentsvvlioksikarbonyyliamino-4-metvvlipentaani-happo-N,N-dlmetyyliamidi 2,23 g 3(R)-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-metyylipentaa-5 nihappoetyyliesteriä ja 50 ml 30%:ista dimetyyliamiinia (metanolissa) sekoitetaan 6 päivää 75 °C:ssa pommiputkes-sa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan FC:llä (dikloorimetaani/metanoli, 97:3)· Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 10 0,40.
Esimerkki 147: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(5)-di-isopropyyli-8-Γ 4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-15 [N-(1(5)-karbamovvli-2-hvdroksietvyli)1 amidin hydroklori- di
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 82 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-20 pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-[N-(1(S)-karbamoyyli-2-hydroksietyyli)]-amidia , saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- * ni/metanoli, 8:2) = 0,16; HPLC Rt = 10,09 minuuttia; FAB- i *** MS (M+H)+ = 540.
**· 25 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti': ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- libutyyli) -4 (S) -{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met- • oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- :·. 30 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja L-seriiniamidin • ·· « ,1··. hydrokloridista.
··1 • · • · · * · 1 #·♦ · *·· * · • · ··· * • · • « t « · 1 ··· « » · · • Φ · • · 118336 222
Esimerkki 148: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-\4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-ίΝ-(1(5),2-dikarbamoyylietyyli)]-amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 68 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-[N-(1(S), 2-dikarbamoyylietyyli)]-amidia saa-10 daan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/me-tanoli, 8:2) = 0,12; HPLC Rt = 9,54 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 567.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises-15 ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja L-asparagiinihappo-diamidin hydrokloridista.
20
Esimerkki 149: . 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-Γ 4- ] * metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- * · ? " TN-(1(S),3-dikarbamovvlipropvvli)]-amidin hydrokloridi I**·· 25 *"*· Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 83 mg:sta 5(S)-tert.- jj*: butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S) ,7(S)-di-isopro- ·*;*; pyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -ok- ' taanihappo-[N-(1(S),3-dikarbamoyylipropyyli)]-amidia saa-30 daan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/me- I »·
,···. tanoli, 8:2) = 0,13; HPLC Rt = 9,50 minuuttia; FAB-MS
"** (M+H) + = 581.
• · • · · • · · • · * m ·*· *.,#ί Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- : 35 ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- • · · j libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- • · oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- 223 1 1 8336 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja L-glutaarihappo-diamidin hydrokloridista.
Esimerkki 150: 5 5 IS)-amino-4(5)-hydroksi-2(S) , 7 (S)-di-isopropvvli-8-f4- metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-ΓΝ-(1(5)-karbamovvlipropvvli)1-amidin hydrokloridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 90 mg:sta 5(S)-tert.-10 butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-[N-(1(S)-karbamoyylipropyyli)]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,30; HPLC Rt = 10,73 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 15 538.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(5)-{2(5)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-20 oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(S)-aminovoihappo- , amidin hydrokloridista.
• « ·· ί ** Esimerkki 151: ·· j **· 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- ’·**· metoksi-3- (3-metoksipropvvlioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- !,·1· [N- (1(5) -karbamoyyli-2 (S) -metyylibutyyli) 1 -amidin hydro- ·1·1· kloridi ;·, 30 Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 73 mg:sta 5(S)-tert.- • »· .···, butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopro- • "1 pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok- • · : taanihappo- [N- (1 (S)-karbamoyyli-2 (S) -metyylibutyyli) ]- • · · •„,i amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime- ,·, 35 taani/metanoli, 8:2) = 0,36; HPLC Rt = 11,59 minuuttia; t 1 · FAB-MS (M+H)+ = 566.
• M • · 118336 224 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert·-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-5 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja L-isoleusiiniamidin hydrokloridista.
Esimerkki 152: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-10 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2(R,S)-karbamoyyli-2(R,S)-metyylietyyli]-amidin hydro-kloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 93 mg:sta 5(S)-tert.-15 butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-N-[2(R, S)-karbamoyyli-2(R,S)-metyylietyyli]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-taani/metanoli, 8:2) = 0,28; HPLC Rt = 10,19/10,31 minuut-20 tia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti * ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- ί *" libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- ·· Ϊ *·· 25 oksipropyylioksi)-fenyyli] -propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- *·"· oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2[R,S)- ί^ϊ'ϊ metyylipropionihappoamidin hydrokloridista.
»·· * · · • · * « ·· • · • 99 m ··· • · • · 9 9 9 9 « 9 9 9 9 999 9 999 9 9 9 9 • 9« 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 1 9 9 9 9 9 99 9 9 225 1 1 8336
Esimerkki 153: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenvvlil-oktaanihappo-N-[2(R,S)-(N-metvvlikarbamoyyli)-2(R,S)-metvvlietvvlil-5 amidin hydrokloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 93 mgrsta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-10 taanihappo-N-[2(R,S)-(N-metyylikarbamoyyli)-2(R,S)-metyy-lietyyli]-ämidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,31; HPLC Rt = 10,76/ 10,85 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4{S)-{2 (S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2(R,S)-20 metyylipropionihappo-N-metyyliamidin hydrokloridista.
a) 3-amino-2{R, S)-metyylipropionihappo-N-metyyliamidin * ' hydrokloridi • ! *·· valmistetaan esimerkin 121a) mukaisesti 3-bentsyylioksi- • *·· 25 karbonyyliamino-2 (R, S) -metyylipropionihappo-N-metyyliami- *:**: dista.
• · * · · • » · ··· · b) 3-bentsvylioksikarbonvyliamino-2 (R, S) -metyylipro-pionihappo-N-metyyliamidi :·. 30 • ·· 2,52 g 3-bentsyylioksikarbonyyliamino-2(R,S)metyylipro- *;· pionihappometyyliesteriä ja 50 ml 33%:ista metyyliamiinia • · ·.· · (etanolissa) sekoitetaan 48 tuntia huoneen lämpötilassa.
:***: Reaktioseos haihdutetaan ja otsikossa mainittu yhdiste . 35 saadaan kiteyttämällä jäännös etikkahappoetyyliesteristä: *" ! Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 0,42; sul.p. 128- • · · *’ 129 °C.
118336 226 c) 3-bentsvvlioksikarbonvvliamino-2(R,5)metyylipropioni-happometyyliesteri 5 Seoksen, jossa on 22,6 g 3-bentsyylioksikarbonyyliamino-2(R,S)-metyylipropionihappoa, 230 ml metanolia ja muutama tippa kons.rikkihappoa, annetaan seistä 24 tuntia. Reak-tioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan FC:llä (220 g piihappogeeliä, dikloorimetaani). Saadaan otsikossa 10 mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95:5) = 0,60.
d) 3-bentsyvlioksikarbonyyliamino-2(R,S)metyylipropioni-happo 15
Seokseen, jossa on 25 g 3-amino-2(R,S)-metyylipropionihappoa 533 ml:ssa 1 N natriumhydroksidia 0 °C:ssa, lisätään liuos, jossa on 41,7 ml kloorimuurahaishappobentsyy-liesteriä (90%:inen) tolueenissa. Reaktioseosta sekoite-20 taan vielä 30 minuuttia 0 °C:ssa. Lisätään 400 ml dietyy-lieetteriä, jonka jälkeen vesipitoinen faasi erotetaan ja . lisätään 140 ml 4 N suolahappoa. Orgaanisesta faasista l 1 saadaan uuttamalla dietyylieetterillä raaka otsikossa • · ϊ 2 mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = : 25 0,41.
• · • · • · ♦ • ♦ · ··♦ · ♦ ♦♦ • · ♦ • ♦ · ·♦ • · • ·· ··♦ • ♦ • · ··· t · ♦ · · • · · *·· ♦ ··· • · • · ··· ♦ · • · ♦ • · · ··· · · • · · • ·· 2 • ♦ 118336 227
Esimerkki 154: 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropvvli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli)-1(S)-metyylietyyli)1-amidin hydro-5 kloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 445 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-10 li]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-l(S)-metyylietyyli)]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-taani/metanoli, 8:2) = 0,24; HPLC Rt = 10,27 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3(S)-aminovoihap-20 poamidin hydrokloridista.
. Esimerkki 155: „* * 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di-isopropvvli-8- [4- • · | ** metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • 25 [N- (2-karbamoyyli) -1 (R) -metyylietyyli] -amidin hvdroklori- ***** äi • · • « · • * · ·· ·
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 110 mg:sta 5 (S)- tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di- 30 isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy- .···, li] -oktaanihappo- [N- (2-karbamoyyli-l (R) -metyylietyyli) ] - • · ·* amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime- • * J.: : taani/metanoli, 8:2) = 0,24; HPLC Rt = 10,92 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
:35 • ♦ · ··· · .·, j Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- ·· ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- 118336 228 libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3(R)-aminovoihap-poamidin hydrokloridista.
5
Esimerkki 156: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropvyli-8-\4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-N-[(2(S)-karbamoyyli)-2(S)-metyylietyylil-amidin hydro-10 kloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 350 mg:sta 5(5)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-15 li]-oktaanihappo-N-[2(S)-karbamoyyli-2(S)-metyylietyyli]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste (diastereomeeri A): Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,19; HPLC Rt = 10,50 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
20 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(5)-hydroksi-2(S) 7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvliok-si)-fenyylil-oktaanihappo-N-Γ2(S)-karbamoyyli-2(5)-metvv- • *** lietyyli] -amidi (diastereomeeri A) f*·· 25 ja "**ί 5 (5) -tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (5) -hydroksi-2 (S), - j,|*· 7 (5) -di-isopropvvli-8- Γ4-metoksi-3- (3-metoksipropyyliok- ;;*· si) -fenyyli] -oktaanihappo-N- Γ2 (5) -karbamoyyli-1 (R) -metyy- .lietyyli]-amidi (diastereomeeri B) ·· 30 • · · v · ·
Seokseen, jossa on 1,29 g 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)- * · *" {2-[N-(2-karbamoyyli-2(R,S)-metyylietyyli)-karbamoyyli]- • · :,· · 2 (S) -isopropyylietyyli}-4 (S)-{2 (S) -isopropyyli-3- [4-met- oksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -propyyli}-2,2- : 35 dimetyyli-1,3-oksatsolidiinia 50 ml:ssa metanolia 0 • · | °C:ssa, lisätään 40 mg p-tolueenisulfonihappoa • ·· * * (monohydraatti). Reaktioliuosta sekoitetaan 18 tuntia 118336 229 huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen, jäännökseen lisätään 10(L ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan toistuvasti etikkahappoetyyliesterillä. Haihdutetut orgaaniset 5 uutteet puhdistetaan erottamalla FC:llä (5x60 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainitut yhdisteet: diastereomeeri A: Rf (dikloorimetaani/metanoli,95:5)=0,19 diastereomeeri B: Rf (dikloorimetaani/metanoli,95:5)=0,14.
10 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyyli-butyyli)-4(S)~{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metok-sipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-15 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2(R,S)-metyylipropionihappoamidin hydrokloridista.
Esimerkki 157: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-f 4- 20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-[2 [R)-karbamovvli-2(R)-metyylietyylil-amidin hydro- , kloridi • · ·· • t ! " Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 370 mg:sta 5(S)- • · : 1 2·· 25 tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di- "3 isopropyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyy- j j1I li] -öktaanihappo-N- [2 (R) -karbamoyyli-2 (R) -metyylietyyli] - ·3· amidia (diastereomeeri B, esimerkki 156a) ) saadaan otsi- kossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) :·. 30 = 0,19; HPLC Rt = 10,39 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
• ·· *
Mt • ' · • · ··· • · • · · * · ··· « • · · • · • · ··· · • · f 2 • · · 3 · • « • · · · 1 • · 118336 230
Esimerkki 158: 5 (S) -amino-4 (S) -"hydrOksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- f 4-metöksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-{N-[2(R) -(N-metvvlikarbamoyyli)-2(R)-metyylietyyli 1}-ami-5 din hydrokloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 60 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliämino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-10 taanihappo-N- [2 (R) - (N-metyylikarbamoyyli) -2 (R) -metyyli- etyyli] -amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (di-kloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,31; HPLC Rt = 10,33 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ =552.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) mukaisesti 3- tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-{2-[N-(2(R)-(N-metyylikarba-moyyli)-2(R)-metyylietyyli)-karbamoyyli]-2(S)-isopropyy-lietyyli}-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3-ok-20 satsolidiinista.
a) 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-{2-[N-(2(R)-(N-metyyli- karbamovyli)-2(R)-metyylietyyli)-karbamoyyli]-2(S)-iso- : *** propyylietyyli} -4 (S) - {2 (S) -isopropyyli-3- [ 4-metoksi-3- (3- • » • *·· 25 metoksipropyylioksi) -fenyyli] -propyyli}-2,2-dimetyyli- 1,3-oksatsolidiini • * · · » * · • >i ·
Seoksen, jossa on 120 mg 3-tert.-butoksikarbonyyli-5 (S)-{2(S)-[N-(2(R)-metoksikarbonyyli)-2(R)-metyylietyyli)- *·, 30 karbamoyyli] -2 (S) -isopropyylietyyli}-4 (S) - {2 (S) -isopro- • ·· pyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]- • · *“ propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinia 5 ml:ssa • · ;,· · 33%:ista metyyliamiiniliuosta (etanolissa), annetaan olla ! 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdu- • 35 tetaan ja jäännös puhdistetaan FC:llä (30 g piihappogee- • · · "* ! liä, dikloorimetaani/metanoli, 95:5). Saadaan otsikossa • * · • ·· • · 118336 231 mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 95.5) = 0,30. .
b) 3-tert.-butoksikarbonvvli-5(S)-{2(5)-[N-(2(R)-metok- 5 sikarbonyyli)-2(R)-metyylietyyli)-karbamovvlil-2(S)-iso-propvvlietvvli}-4(s)-{2(s)-isopropvvli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-propyyli}-2,2-dimetyyli- 1.3- oksatsolidiini 10 Otsikossa mainittu yhdiste valmistetaan esimerkin 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyylibutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli- 1.3- oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2(R)-15 metyylipropionihappometyyliesterin hydrokloridista.
c) 3-amino-2(R)-metyylipropionihappometyyliesterin hydro-kloridi 20 2,1 g 3-atsido-2(R)-metyylipropionihappometyyliesteriä hydrataan 1,4 g:n 10%:ista Pd/C-katalyyttiä läsnäollessa . 50 ml:ssa tetrahydrofuraania 4 tunnin ajan huoneen lämpö- • · .. tilassa pH:ssa 6,0 (pH-staati: 2 N suolahappo). Reak- • · ’* tioseos suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä iso- • · ' ** 25 propanoli/dietyylieetteristä saadaan otsikossa mainittu *·"· yhdiste: 1H-NMR (DMS0-d6), δ (ppm): 7,95 (3H,leveä s), !.·*: 3,65 (3H, s) , 3,12-2,78 (3H,m) , 1,15 (3H,d); sul.p. 122- :T: 125 ÖC.
ϊ*. 30 Esimerkki 159: • #· - .*··, 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,1 (S) -di-isopropvyli-8- [4- • · *" metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo- : {N- [2 (S) - (N-metyylikarbamovvli) -2 (S) -metyylietyyli 1 }- ··· amidin hydrokloridi • *· 35 • · · ··· · ; Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 81 mg:sta 5(S)-tert.- * ·* butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro- 118336 232 pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-{N-[2(S)-(N-metyylikarbamoyyli)-2(S)-metyyli-etyyli]}-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 8:2) = 0,31; HPLC Rt = 10,50 5 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 158a)-c) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyylibu-tyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksi-10 propyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksat-solidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2(S)-metyylipro-pionihappometyyliesterin hydrokloridista.
Esimerkki 160: 15 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-Γ 4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo-[N-(2-karboksi-2,2-dimetvvlietyyli)]-amidin hydrokloridi
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 71 mg:sta 5(S)-tert.-20 butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-, taanihappo-[N-(2-karboksi-2,2-dimetyylietyyli)]-amidia * saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- ϊ ** ni/metanoli, 8:2) = 0,52; HPLC Rt = 10,95 minuuttia; ΡΑΒΙ ’·· 25 MS (M+H)+ = 553.
• · : i1J Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) mukaisesti 3- ··· ♦ ' tert. -butoksikarbonyyli-5 (S) -{2 (S) - [N- (2-karboksi-2,2- dimetyylietyyli)-karbamoyyli]-2(S)-isopropyylietyyli}- :·. 30 4 (S) -{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyy- /··. lioksi) -fenyyli] -propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3-oksatsoli- • « *!1 diinista.
« · • · · • · · ··· · ··· • · • · ··♦ • · ♦ · · • · · ··· · · ♦ ♦ ♦ • ·· • · 118336 233 a) 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-{2(5)-ΓΝ-(2-karboksi-2,2-dimetyy.lietvvli) -karbamovvli]-2 (5) -isopropyylietyy-li}-4(S)-{2 (S)-isopropyyli-3-r4-metoksi-3-(3-metoksipro-pyyliolcsi) -fenyylil -propyyli} -2,2-dimetyyli-l,3-oksatso-5 lidiini
Seosta, jossa on 36 mg 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-{2(S)-[N-(2-etyylioksikarbonyyli-2,2-dimetyylietyyli)-karbamoyyli]-2(S)-isorpopyylietyyli}-4(S)-{2(S)-isopro-10 pyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinia, 1 ml etanolia ja 0,1 ml 2 N kaliumhydroksidia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja lisätään 0,1 ml 2 N suolahappoa, jonka jälkeen uutetaan 15 toistuvasti dietyylieetterillä. Haihdutetut uutteet puhdistetaan FC:llä (18 g piihappogeeliä, dikloorimetaa-ni/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) = 0,45.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 124b) mukaisesti 3- tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyylibu-. tyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksi- * propyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksat- • · : ** solidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2,2-dimetyyli- • · ί " 25 propionihappoetyyliesteristä.
• · • · !.: : Esimerkki 161: :T: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5),7(5)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N- (2-karboksi-2,2-dietyylietvvl·i) 1 -amidin hydrokloridi * ··· • · • * ** Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 136 mg:sta 5(S)- i.i i tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di- • · · isopropyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyy-j 35 li] -oktaanihappo- [N- (2-karboksi-2,2-dietyylietyyli) ] -ami- • m · ,*. : dia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaa- • ·* • · 118336 234 ni/metanoli, 8:2) = 0,26; HPLC Rt = 12,53 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 581.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) mukaisesti 3-5 tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-{2(S)-[N-(2-karboksi-2,2-dietyylietyyli)-karbamoyyli]-2(S)-isopropyylietyyli}-4(S)-[{2{S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyy-lioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsoli-diinista.
10 a) 3-tert.-butoksikarbonvyli-5(S)-{2-[N-(2-(2-karboksi-2,2-dietyylietyyli)-karbamoyyli]-2(5)-isopropyylietyyli}-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyvli-oksi)-fenyyli1-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiini 15
Seosta, jossa on 258 mg 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-{2- [N-(2-(2-etyylioksikarbonyyli-2,2-dietyylietyyli)-karbamoyyli] -2(S)-isopropyylietyyli}-4 (S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyy-20 li}-2,2-dimetyyli-l, 3-oksatsolidiini, 6 ml etanolia ja 0,69 ml 2 N kaliumhydroksidia, sekoitetaan 24 tuntia 80 , °C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan ja lisätään 0,69 ml 2 N
* suolahappoa, jonka jälkeen uutetaan toistuvasti dietyyli- • 1 • 2 eetterillä. Haihdutetut uutteet puhdistetaan FC:llä (35 !'1· 25 mg piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saa- *ϊ2: daan otsikossa mainittu yhdiste Rf (dikloorimetaani/me- ϊίϊ tanoli, 9:1) = 0,50.
··· t r r r ··· • · · • · · Lähtöaine valmistetaan esimerkin 124b) mukaisesti 3- 30 tert.-butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyylibu- ,···. tyyli) -4 (S) -{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-metoksi- • · *ί1 propyylioksi) -fenyyli] -propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3-oksat- : solidiinista (esimerkki 124c) ja 3-amino-2,2-dietyylipro- ··· pionihappoetyyliesteristä.
• "· 35 • · 1 ··· 1 · * · · • ·· 2 • · 235
Esimerkki 162: 118336 5(S) -amino-4(S) -hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-i(1-karboksisvklopentvvli)-metyyli]amidin hydrokloridi 5
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 142 mg:sta 5(S)~ tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -oktaanihappo-N-[(1-karboksisyklopentyyli)-metyyli]-10 amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-taani/metanoli, 8:2) = 0,26; HPLC Rt = 12,18 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ - 579.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a), 161a) ja 124b) 15 mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyylibutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli- 1,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 1-(aminometyy-li)syklopentaani-l-karboksyylihappoetyyliesteristä.
20
Esimerkki 163: , 5 (S) -amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-Γ4- ' * metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- * ” (N-Γ2-(lH-tetratsol-5-yyli)-etyyli]}-amidin hydrokloridi !*··· 25 *ϊ**Σ Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 100 mg:sta 5(5)- : :*: tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di- ··· · ·*·*; isopropyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyy- * li]-oktaanihappo-{N-[2-1(H-tetratsol-5-yyli)-etyyli]}- ;·. 30 amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime- • *· ]···, taani/metanoli, 8:2) = 0,19; HPLC Rt = 12,30 minuuttia; *·;·* FAB-MS (M+H)+ = 54 9.
• · • · · • · · * ·* Φ • · · !###! Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- l\·, 35 ti 3-tert. -butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- • ♦ ♦ | libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- • ♦· oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- 118336 236 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2-(lH-tetratsol-5-yyli)-etyyliamiinista.
Esimerkki 164; 5 5(5)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(5)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil-oktaanihappo-N-[1 (S) -(5-oksopvrrolidin-2-yyli)metyyli1-amidin hydro-kloridi 10 Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 100 mg:sta 5(5)- tert.-butoksikarbonyyliamino-4(5)-hydroksi-2(S), 7(5)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-li]^oktaanihappo-N-[(1-karboksisyklopentyyli)-metyyli]-amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime-15 taani/metanoli, 8:2) = 0,27; HPLC Rt = 12,55 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 550.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(5)-(2(5)-karboksi-3-metyy-20 libutyyli)-4(5)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-. oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 5(5)-(aminometyy- li)-2-pyrrolidonista.
• · • ·· • · • ** 25 Esimerkki 165: '·**· 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (5) -di-isopropyyli-8- Γ4- • · Ϊ.Ι : metoksi-3- (3-metoksipropvylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- N- r 1 (R) - (5-oksopyrrolidin-2-vvli)metyyli] -amidin hydro-kloridi :·. 30 • ·* .·*·. Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 95 mg:sta 5 (5)-tert.- • · *" butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro- * · : pyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -ok- • * · taanihappo-N- [ (1 (R) - (5-oksopyrrolidin-2-yyli)metyyli] - : 35 amidia saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorime- • · · ; taani/metanoli, 8:2) = 0,31; HPLC Rt = 12,24 minuuttia; ‘ ‘ FAB-MS (M+H)+ = 550.
118336 237 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert. t-butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S) -karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-5 oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 5(R)-(aminometyy-li)-2-pyrrolidonista.
Esimerkki 166: 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7[S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N-[(N,N-dimetvvli)-karbamoyylimetvvlil}-amidin hydroklo-ridi 15 Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 56 mgrsta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-{N-[(N,N-dimetyyli)-karbamoyylimetyyli]}-amidia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yh-
20 diste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,42; HPLC Rt = 11,82 minuuttia; FAB-MS
. (M+H)+ = 538.
• · • · • · ί ** Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- • · : 1·· 25 ti 3-tert. -butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S) -karboksi-3-metyy- libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-U j oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2 (S)-aminoetikka-happo-(N,N-dimetyyli)-amidin hydrokloridista.
30 • ·· • · · · • 1 ··· * · i 1 1 * · »M · • · · • 1 • · " · · · * · • · · • » » • M · · • 1 · • ·# * · 238
Esimerkki 167: 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-Γ 4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N- ΓΝ- (morfolin-4-yyli) karbamovylimetyyli] amidin hydro-5 kloridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 76 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-10 taanihappo-N-[N-(morfolin-4-yyli)karbamoyylimetyyli]- amidia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons- ammoniakki, 80:15:5) = 0,43; HPLC Rt = 10,66 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 580.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-\2 (S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3-20 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2-aminoetikkahappo-N-(morfolin-4-yyli)amidin hydrokloridista.
Esimerkki 168: J ** 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8- Γ4- • · : ’·· 25 metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- [N-(1(5)-karbamoyylietvvli)1-amidin hydrokloridi • 1 • 1 1 • · ·1· ·
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 64 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-30 pyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -ok- • ·· taanihappo-[N-(1(S)-karbamoyylietyyli)]-amidia saadaan *11 lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf ·.· 1 (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,42; HPLC Rt = 10,48 minuuttia; FAB-MS (M+H) + : !·. 35 = 524.
φ · · · • · « • ·· • · 239 1 1 8336 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 130b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-5 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(S)-aminopropioni-happoamidin hydrokloridista.
Esimerkki 169: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5),7(S)-di-isopropyyli-8-Γ4-10 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-fl(S)-r(N-metyyli)-karbamoyyli]-etyyli)-amidin hydro-kloridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 31 mgrsta 5(S)-tert.-15 butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-N-{1(S)-[(N-metyyli)-karbamoyyli]-etyyli}-amidia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniak-20 ki, 80:15:5) = 0,38; HPLC Rt = 11,08 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 538.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- : 1' ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- ·· : 1·1 25 libutyyli) -4 (S) -{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met- *ί2ί oksipropyylioksi) -fenyyli] -propyyli]-2,2-dimetyyli-l, 3- ϊ oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2 (S) -aminopropioni- ·1· · ·':1· happo-(N-metyyli)-amidin hydrokloridista.
·· • · • ·· • · · • · • 1 M· * • · • · · • » · • · · · »M • · · • · · • · • · · » I I ··· 1 · • · 1 • ·» 2 * · 240
Esimerkki 170: 118336 5(S) -amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-oktaanihappo-N-{1(S)-[(N,N-dimetyyli)-karbamoyyli]-etyyli}-amidin hvd-5 rokloridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 86 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-10 taanihappo-N-{1(S)-[(N,N-dimetyyli)-karbamoyyli]-etyyli}-amidia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,50; HPLC Rt = 11,53 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-20 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(S)-aminopropioni-happo-(N,N-dimetyyli)-amidin hydrokloridista.
Esimerkki 171: • · - ϊ ** 5 (S) -amino-4 (S) -hvdroksi-2 (S) , 7 (5) -di-isopropyyli-8- [4- f· : '* 25 metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- *:**: N-{ 1 (5) -N- [ (morfolin-4-yyli) -karbamoyylil -etyyli}-amidin : hvdrokloridi *«· · 1 ··* • · · • · ·
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 51 mg:sta 5(S)-tert.-;·, 30 butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopro-
• M
.···, pyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -ok- » * taanihappo-N-{1 (S) -N- [ (morfolin-4-yyli) -karbamoyyli] - • · :.· : etyyli}-amidia saadaan lyof ilisaation jälkeen otsikossa ··· mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metano-: 35 li/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,51; HPLC Rt = 11,29 mi- Φ · · nuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 594.
* ·· • · 118336 241 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)~{2 (S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-5 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(S)-aminopropioni-happo-N-(morfolin-4-yyli)-amidin hydrokloridista.
Esimerkki 172: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-Γ 4-10 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[1(S)-karbamovylibutyylilamidin hydrokloridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 49 mg:sta 5(S)-tert.~ butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopro-15 pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-N-[1(S)-karbamoyylibutyyli]amidia saadaan lyo-filisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etik-kahappoetyyliesteri) = 0,38; HPLC Rt = 10,67 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 552.
20 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 130b) mukaises-. ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- * libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- • · • ** oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3- i*" 25 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(S)-aminopentaani- "*'· happoamidin hydrokloridista.
• · • · · • « · ·· · :T: Esimerkki 173: f 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-Γ4- :*» 30 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-
• M
.··*. N- [1 (S) -karbamovvli-2-metvvlipropvvli] -amidin hydroklori- * · • di • · • * • I · ··· · ···
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 65 mg:sta 5(S)-tert.- : 35 butoksikarbonyyliamino-4 (S)-hydroksi-2 (S) , 7 (S)-di-isopro- ··· · ,·. · pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok- • ·· taanihappo-N-[1(S)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli]-amidia 242 1 1 8336 saadaah lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,47; HPLC Rt = 11,22 minuuttia; PAB-MS (M+H)+ = 552.
5 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 130b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-10 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(S)-amino-3-metyy-livoihappoamidin hydrokloridista.
Esimerkki 174: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(5)-di-isopropvvli-8-Γ4-15 metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[1(S)-(N-metyylikarbamoyyli)-2-metvvlipropvvlilamidin hydrokloridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 58 mg:sta 5(S)-tert.-20 butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-, taanihappo-N-[1(S)-(N-metyylikarbamoyyli)-2-metyylipro- pyyli]amidia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa * · | '1 mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/meta- ϊ 1·· 25 noli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,51; HPLC Rt = 11,87 mi- ""· nuuttia; FAB-MS · (M+H)+ = 566.
* · * 1 1 • · ♦ ··· · Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises-ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-30 libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-.···, oksipropyylioksi) -fenyyli] -propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- • i *" oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(S)-amino-3-metyy- : livoihappo-(N-metyyli) amidin hydrokloridista.
• n • m • ·
• M
• · • t · • · · ·«1 · · * · · • ·1 • ·
Esimerkki 175: 243 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S) ,7(S)-di-isopropvyli-8-[4^ metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[1(S)-(N,N-dimetyylikarbamovvli)-2-metyylipropvvli]-5 amidin hydrokloridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 80 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-10 taanihappo-N-[1(S)-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-2-metyyli-propyyli]amidia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/meta-noli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,62; HPLC Rt = 12,36 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 580.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-20 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(s)-amino-3-metyy-livoihappo-(Ν,Ν-dimetyyli)amidin hydrokloridista.
*•»«1 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla.
·· : ** a) 2(S)-amino-3-metvylivoihappo-(N,N-dimetyyli)amidin *· I **· 25 hydrokloridi « • · j:1: 0,85 g 2(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3-metyylivoihap- ·1:1· po-(N,N-dimetyyli) amidia liuotetaan 10 ml:aan 4 N suola- happoa dioksaanissa 0 °C:ssa ja sekoitetaan 7 tuntia 0 ;·. 30 °C:ssa. Reaktioseos lyofilisoidaan ja saadaan otsikossa • ·· mainittu yhdiste: Rf • · *11 (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons. ammoniakki, 80:15:5) = 0,23.
·«· • · • Φ *«· • · • · · • · · **· 1 · • · · • 1· • · 118336 244
Esimerkki 176: 5 (S) -amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropvvli-8-Γ4-metoksi-3-(3-metoksipropyvlioksi)-fenyyli1-oktaanihappo-N-{ 1 (5)-[N-(morfolin-4-yvli)karbamoyyli]-2-metyylipropvv-5 li}amidin hydrokioridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 74 mg:sta 5(S)-tert. -butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-10 taanihappo-N-{1(S)-[N-(morfolin-4-yyli)karbamoyyli)-2- metyylipropyyli}amidia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/me-tanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,59; HPLC Rt = 11,81 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ =622.
15 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2 (S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-20 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2(S)-amino-3-metyy-libutaanihappo-N-(morfolin-4-yyli)amidin hydrokloridista.
Esimerkki 177: ! ** 5 (S) -amino-4 (S) -hvdroksi-2 (S) ,7(5) -di-isopropvvli-8- [4- I *** 25 metoksi-3- (3-metoksipropyvlioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- N-[2-(N-metyylisulfonyyli)etyyli 1 amidin hydrokioridi • · « » 1 • · 1 ··1 i :1·1: Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 90 mg:sta 5(S)-tert.- butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopro- Ϊ1. 30 pyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -ok- ,···. taanihappo-N-[2-(N-metyylisulfonyyli) etyyli] amidia saa- • 1 daan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf · :,i : (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons. ammoniakki, C..: 80:15:5) = 0, 52; HPLC Rt = 11,50 minuuttia; FAB-MS (M+H) + : !·. 35 = 574.
* · ·
Hi i ♦ • · · • ·· • · 245 1 1 8336 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaisesti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy-libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-5 oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2-aminoetyyli-(N-metyyli)-sulfonamidista.
Esimerkki 178: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyvli-8-Γ4-10 metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-{2-[N-(morfolin-4-yyli)-sulfonyyli]etyyli}amidin hydro-kloridi
Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 98 mg:sta 5(S)-tert.-15 butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7[S)-di-isopro-pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok-taanihappo-N-{2-[N-(morfolin-4-yyli)-sulfonyyli]etyyli}-amidia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.am-20 moniakki, 80:15:5) = 0,53; HPLC Rt = 11,63 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 630.
* * ' Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- • · • ** ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- ·♦ • ** 25 libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met- *♦1" oksipropyylioksi) -fenyyli] -propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- *_·1· oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 2-aminoetyyli-N- :1·1: (morfolin-4-yyli)-sulfonamidista.
30 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: • ·· a) 2-aminoetyyli-N- (morfolin-4-yyli) -sulfonamidi * · ··· * · : 3, 0 g 2-ftaloyyliaminoetyyli-N- (morfolin-4-yyli) -sulfon- ·1« amidia 20 ml:ssa metanolia sekoitetaan 20 ml:n kanssa : .·. 35 hydratsiinihydraattia 2 tunnin ajan keittäen palautus- #·· · .·. ; jäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään • ·· 1,0 ml konsentroitua suolahappoa ja 15 ml metanolia. Re- 118336 246 aktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Lisätään 10 ml 10%:ista kaliumhydroksidiliuosta, jonka jälkeen otsikossa mainittu yhdiste uutetaan dikloorimetaanilla: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, 5 80:15:5) = 0,26.
b) 2-ftaloyyliaminoetvvli-N-(morfolin-4-yyli)-sulfonamidi
Seokseen, jossa on 5,0 g 2-ftaloyyliaminoetyylisulfonyy-10 likloridia 40 ml:ssa dikloorimetaania -12 °C:ssa, lisätään 4,77 ml morfoliinia. Sekoitetaan 30 minuuttia 0 °C:ssa ja reaktioseos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyylieste-15 ri/metanoli/kons.ammoniakki, 80:15:5) = 0,68.
Esimerkki 179: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-20 N-Γ2-(N-asetvvli)-piperidin-4-yyli)etyyli]amidin hydro-kloridi * Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 42 mg:sta 5(S)-tert.- • · • " butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopro- i *** 25 pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok- taanihappo-N-[2-(N-asetyyli)-piperidin-4-yyli)etyyli]ami- • · Ϊ dia saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yh- ϊ*ϊ*ϊ diste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniak
ki, 80:15:5) = 0,51; HPLC Rt = 12,06 minuuttia; FAB-MS
:·. 30 (M+H)+ = 606.
• ·· ··· • · • m "* Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 124b) mukaises- * * ! ti 3-tert. -butoksikarbonyyli-5 (S) - (2 (S)-karboksi-3-metyy- ·«« libutyyli) -4 (S) -{2 (S) -isopropyyli-3- [4-metoksi-3- (3-met-; .*. 35 oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l, 3- M· · ; oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-(2-aminoetyyli) - • ·* (N-asetyyli)-piperidiinin hydrokloridista.
118336 247 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 4-(2-aminoetyyli)-(N-asetyyli)-piperidiinin hydroklo-ridi 5 valmistetaan esimerkin 175a) mukaisesti 4-(2-tert.-butok-sikarbonyyliaminoetyyli)-(N-asetyyli)-piperidiinistä.
b) N-asetyyli-4-(2-tert.-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-piperidiini 10 0,5 g 4-(2-tert.-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-piperi-diiniä ja 0,61 ml trietyyliamiinia liuotetaan 5 ml:aan dikloorimetaania ja 0 °C:ssa lisätään 0,22 ml asetyyli-kloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 7 tuntia huoneen läm-15 pötilassa ja lopuksi lisätään vettä. Yhdistetty orgaaninen faasi haihdutetaan ja puhdistetaan FC:llä (10 g pii-happogeeliä, etikkahappoetyyliesteri/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyylies-teri/metanoli, 9:1) = 0,39.
20
Esimerkki 180: . 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- * 1 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- : ** N-[(N-asetyylipiperidin-4-yyli)metyyli]amidin hydroklori- :**·· 25 di • · : Esimerkin 130 mukaisesti lähtemällä 71 mg:sta 5(S)-tert.- »·· · butoksikarbonyyliamino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 {S) -di-isopro- pyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok- :·. 30 taanihappo-N-[ (N-asetyylipiperidin-4-yyli) metyyli] amidia • ·· saadaan lyofilisaation jälkeen otsikossa mainittu yhdis- • · ”1 te: Rf (etikkahappoetyyliesteri/metanoli/kons.ammoniakki, I.:1: 80:15:5) = 0,44; HPLC Rt = 12,83 minuuttia; FAB-MS (M+H) + = 629.
··» • 1· 35 • · · ^ • · · * Lähtöaine valmistetaan esimerkin 130a) ja 130b) mukaises- • · # 1 ti 3-tert.-butoksikarbonyyli-5(S)-(2(S)-karboksi-3-metyy- 118336 248 libutyyli)-4(S)-{2(S)-isopropyyli-3-[4-metoksi-3-(3-met-oksipropyylioksi)-fenyyli]-propyyli}-2,2-dimetyyli-l,3-oksatsolidiinista (esimerkki 124c) ja 4-aminometyyli-(N-asetyyli)-piperidiinin hydrokloridista.
5
Esimerkki 181: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)amidin hydrokloridi 10
Esimerkin 105 mukaisesti lähtemällä 25 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-N- (2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)amidia saadaan 15 otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/meta-noli/kons.ammoniakki, 350:50:1) = 0,30; HPLC Rt = 13,31 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ =550.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 82d), 82e), esimerkin 20 83d), esimerkin 83 ja esimerkin 105 mukaisesti, jolloin esimerkin 82d) vaiheessa 4-(3-bentsyylioksipropyylioksi)-. 3-(3-metoksipropyylioksi)-bromibentseenin sijasta käyte- * tään 4-metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-bromibentseeniä.
• · • ·· t ·· : '·· 25 Tämä valmistetaan seuraavalla tavalla: a) 4-metoksi-3- (4-metoksibutyyli) -bromibentseeni • m • · · • · · ··· · ϊ*Γ: Liuosta, jossa on 50 g 4-metoksi-3-(4-metoksi-2-butenyy- Φ li)-bromibentseeniä 700 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydra-30 taan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2,5 g:n • ·· .···. 5%:ista Pt/C-katalyyttiä läsnäollessa 2 tuntia. Reaktio- • · *" seos suodatetaan. Suodos haihdutetaan. Suodoksesta saatu • m : haihdutus jäännös puhdistetaan FC:llä (1,6 kg piihappogee- • ·· :.„ϊ liä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 20:1). Tislaamalla : .·. 35 suurtyhjössä saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (hek- • · · .·] ; saani/etikkahappoetyyliesteri, 10:1) = 0,38; HPLC Rt = *" 19,92 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 273.
118336 249 b) 4-metoksi-3-(4-metoksi-2-butenvvli)-bromibentseeni
Liuokseen, jota sekoitetaan 5 °C:ssa ja jossa on 110,8 g 5 natrium-bis-(trimetyylisilyyli)-amidia 1200 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään 251,1 g 3-metoksipropyylitrife-nyylifosfoniumbromidia. Reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 100 g 5-bromi-o-anisaldehydä 1000 ml:ssa 10 tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 tunti 0 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään tipoittain 0 °C:ssa 1 litra kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Haihdutetaan, jonka jälkeen jäännös uutetaan 4 x etikkahappoetyy-liesterillä. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja kylläs-15 tetyllä keittosuolaliuoksella ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan FC:llä (500 g piihappogeeliä, heksaani/etik-kahappoetyyliesteri, 5:1). Tislataan suurtyhjössä, jonka jälkeen saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaa-ni/etikkahappoetyyliesteri, 4:1) =0,61.
20
Esimerkki 182: . 5(S) -amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-f 4- ' metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyylil -oktaanihappo- • · • ** N-Γ2-(N,N-dimetyylikarbamovyli)etyyli]amidin natriumdive- ·· : *** 25 tysitraatti • · 768 mg 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 1 (S) -di-isopropyyli- :*·*; 8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaani- happo-N-[2-(Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli)etyyli]amidin hydro- ;·, 30 kloridia (esimerkki 134) sekoitetaan 50 ml:ssa 0,1 N nat- • * · ,···. riumhydroksidia ja uutetaan toistuvasti dikloorimetaanil- • · *1* la. Uutteet haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan • · * etanolia. Liuokseen, jota sekoitetaan, lisätään peräkkäin • · · 274 mg sitruunahappomonohydraattia, 50 ml vettä ja 1,30 : 35 ml 1 N natriumhydroksidia. Lopuksi liuos haihdutetaan • · * [·[ | kuiviin ja jäännös otetaan talteen 100 ml:aan vettä ja • · · l-yofilisoidaan. Lyofilisaatti liuotetaan metanoliin ja 250 118336 suodatetaan kirkkaaksi, suodos haihdutetaan ja jäännös kuivataan suurtyhjössä huoneen lämpötilassa. Saadaan otsikossa mainittu yhdiste valkoisena amorfisena kiinteänä aineena, jonka sul.p. on 80 °C.
5
Esimerkki 183: 5(S) -amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-morfolinoetyyli)amidin dihydrokloridi 10
Esimerkin 124 mukaisesti lähtemällä 100 mg:sta 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2-(4-morfolino)etyyli]-amidia saadaan ot-15 sikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 10:1) = 0,21; HPLC Rt = 12,69 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = 564.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 a) 5(S)-tert.-butoksikarbonvvliamino-4(S)-hvdroksi-2(S),- 7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fe- . nyyli]-oktaanihappo-N-[2-(4-morfolino)etyyli]-amidi • · ·· » 1 ϊ ’1 Liuokseen, jossa on 100 mg 3 (S) -isopropyyli-5 (S)-{1 (S) - ·· I 1·1 25 tert.-butoksikarbonyyliamino-3 (S) -isopropyyli-4-[4-metok- si-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofu- j#j1: ran-2-onia (valmistus: katso esimerkki 181) 2 ml:ssa 4- :1·1: (2-aminoetyyli) -morfoliinia, lisätään 10 ml etikkahappoa.
Reaktioseosta sekoitetaan 39 tuntia 80 °C:ssa, jonka jäl- J1. 30 keen haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Puhdistamalla .··· jäännös FC:llä (dikloorimetaani/metanoli, 10:1) saadaan ‘I1 otsikossa mainittu yhdiste raakatuotteena. Kiteyttämällä • · : dietyylieetteri/heksaanista saadaan otsikossa mainittu • 1 · !,,,i yhdiste: sul.p. 94-96 °C; Rf (dikloorimetaani/metanoli, : !·. 35 10:1) = 0,35; HPLC Rt = 17,42 minuuttia; FAB-MS (M+H)+ = • · · ··« · 664.
·· • · 118336 251
Esimerkki 184: 5(S)-amino-4(S),8(R,S)-dihydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyy-li-8-[4-metoksi-3-(2-metoksimetoksietyyli)-fenyyli]-oktaanihappo- (N-butyyli)-amidi 5
Seosta, jossa on 40 mg 5(S)-atsido-4(S),8(R,S)-dihydrok-si-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(2-metoksimetoksietyyli) -fenyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli)-amidia 10 ml:ssa metanoli/etikkahappoa (9:1), hydrataan 20 mg:n 10 10%:ista Pd/C-katalyyttiä läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan FC:llä (2,4 g piihap-pogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) 15 = 0,17; HPLC Rt = 11,44 ja 12,63 minuuttia (diastereomee- riseos); FAB-MS (M+H)+ = 525.
a) 5(S)-atsido-4(S),8(R,S)-dihydroksi-2(S),7(S)-di-iso-propyyli-8-Γ 4-metoksi-3-(2-metoksimetoksietvvli)-fenyy-20 li]-oktaanihappo(N-butyyli)-amidi . Liuosta, jossa on 400 mg 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)- ’ atsido-4{R,S)-hydroksi-3(S)-isopropyyli-4-[4-metoksi-3- • · : " (2-metoksimetoksietyyli)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofu- • · I 1· 25 ran-2-onia (esimerkki 81d) ja 3,8 ml n-butyyliamiinia, sekoitetaan 16 tuntia 50 °C:ssa ja lopuksi haihdutetaan.
« · ϊ,; Ϊ Jäännöksestä saadaan puhdistamalla FC:llä (50 g piihappo- :1s1r geeliä, heksaani/etikkahappoetyyliesteri, 1:1) otsikossa mainittu yhdiste: Rf (heksaani/etikkahappoetyyliesteri, :·.φ> 30 1:1) = 0, 44; HPLC Rt = 16,13 ja 17,03 minuuttia (diastere- ,···. omeeriseos) .
• · ·«· · • · · • · 1 *·· · • · · • · ··1 • · • 1 · • 1 1 «·· · · • · 1 M * · 118336 252
Esimerkki 185: 5(S)-amino-4(S),8(S tai R)-dihydroksi-2(5),7(5)-di-iso-propyyli-8-\4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietvvli)-amidin 5 hydrokloridi
Seosta, jossa on 60 mg 5(S)-atsido-4(S) , 8(S tai R)-dihydroksi-2 (S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metok-sipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-10 2,2-dimetyylietyyli)-amidia ja 6 ml etanoliamiinia 8 ml:ssa etanolia, hydrataan 120 mg:n 5%:ista PdO/C-kata-lyyttiä läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 2 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 0,5 ml:aan dioksaania ja 15 siihen lisätään 23 μΐ 4 N suolahappoa dioksaanissa.
Lyofilisaation jälkeen saadaan otsikossa mainittu yhdiste: HPLC Rt = 10,74; FAB-MS (M+H)+ = 568.
Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 a) 5(S)-atsido-4[S),8(S tai R)-dihydroksi-2(S),7(S)-di- isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyy- , li]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)- • * amidi • * - • · • ·· • · ! ** 25 150 mg 3 (S) -isopropyyli-5 (S) - [ {1 (S) -atsido-4 (S tai R) - ""*· hydroksi-3(S)-isopropyyli-4-[4-metoksi-3-(3-metoksipro- • · ·,· ϊ pyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-onia (esi- merkki 185b) diastereomeeri B) ja 109 mg 3-amino-2,2-di- metyylipropionihappoamidia sekoitetaan keittäen palautus- ;*.>t 30 jäähdyttäen 3 ml:ssa trietyyliamiinia 30 mg:n kanssa 2- ,··*. hydroksipyridiiniä 24 tuntia. Liuotin haihdutetaan, jonka • · *·* jälkeen jäännös dietyylieetterissä pestään toistuvasti ί.ί I vedellä. Haihdutetut orgaaniset uutteet puhdistetaan ·*· ·...· FC:llä (10 g piihappogeeliä, dikloorimetaani/metanoli, : 35 95:5) = 0,22; HPLC Rt = 14,88 minuuttia.
♦ t • · • · « * ·· * · 118336 253 b) 3(S)-isopropyyli-5(S)-[{1(S)-atsido-4(S tai R)-hydrok-si-3(S)-isopropvvli-4-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvliok-si)-fenyylil-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni (A) ja 5 3(S)-isopropyyli-5(S)-f{1(S)-atsido-4(S tai R)-hydroksi- 3(S)-isopropvvli-4-[4-metoksi-3-(3-metoksipropvvlioksi)-fenyylil-butyyli}-tetrahvdrofuran-2-oni (B)
0,5 g 3(S)-isopropyyli-5(S)-[{1(S)-atsido-4(R, S)-hydrok-10 si-3(S)-isopropyyli-4-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyyliok-si)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-onia (diastereo-meeriseos) erotetaan preparatiivisella HPLC:llä käyttäen Kromasil 7 C18:aa (EKA-Nobel A.B. Ruotsi); liikkuva faasi A) vesi, B) asetonitriili; gradientti: 20 %:sta- 80 %:iin 15 40 minuutissa. Saadaan molemmat puhtaat diastereomeerit A
ja B (ensin euloituu isomeeri A). Eluoidut fraktiot haihdutetaan, jonka jälkeen vesipitoinen jäännös uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan* Saadaan otsikossa 20 mainitut yhdisteet: diastereomeeri A) HPLC Rt = 18,53 minuuttia ja B) HPLC Rt = 19,49 minuuttia.
····· * c) 3 (S) -isopropyyli-5 (S) - [ {1 (S) -atsido-4 (R, S) -hydroksi- • « * ** 3(S)-isopropvvli-4-r4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)- : 25 fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-oni • · • · j Seokseen, jossa on 12,1 g 4-metoksi-3-(3-metoksipropyyli- oksi) -bromibentseeniä ja 9,7 ml 4-metyylimorfoliinia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain -75 °C:ssa ;·. 30 45, 1 ml 1 N n-butyylilitiumliuosta (heksaanissa) . Reak- • #* ,···. tioseosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia -75 °C:ssa ja 'V lopuksi siihen lisätään -75°C - -60 °C:ssa magnesiumbromi- • · : din suspensio tetrahydrofuraanissa (juuri valmistettu 1,6 g:sta magnesiumjauhetta, 5,7 ml:sta 1,2-dibromietaania :35 150 ml:ssa tetrahydrofuraania). Reaktioseosta sekoitetaan ··· · ,·, · vielä 30 minuuttua, jonka jälkeen lisätään -75 °C:ssa • ·· liuos, jossa on 8,84 g 3(S)-isopropyyli-5(S)-[1(S)-atsi- 118336 254 do-3(S)-isopropyyli-4-oksobutyyli]-tetrahydrofuran-2-onia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia -75 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään 70 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Lopuksi reaktio-5 seos kaadetaan 180 ml:aan kyllästettyä keittosuolali-uos/vettä (1:1) ja uutetaan etikkahappohappoetyylies-terillä (2x360 ml). Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Puhdistamalla jäännös FC:llä (240 g piihappogeeliä, etikkahappoetyylieste-10 ri/heksaani, 1:2) saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:2) = 0,16; HPLC Rt = 18,53 ja 19,49 minuuttia (diastereomeeriseos).
d) 4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-bromibentseeni 15
Liuokseen, jossa on 64,6 g 5-bromi-2-metoksifenolia 350 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 66,0 g kaliumkarbonaattia ja 3-metoksi-l-bromipropaania huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 14 tuntia palautuslämpötilassa.
20 Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen jäännökseen lisätään 1200 ml jää/vettä ja uutetaan eetterillä. Orgaaniset uut-, teet pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuiva- * taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Tislaamalla • · * ** suurtyhjössä saadaan otsikossa mainittu yhdiste: Rf (hek- * · • · ϊ ** 25 saani/etikkahappoetyyliesteri, 4:1) = 0,33; kieh.p. = ***** 126-129 °C/1,4 mbaaria; HPLC Rt = 16,38 minuuttia; MS (M+) = 274, 276.
• ·* • · * • · ·
Esimerkki 186: ·*·,. 30 5 (S) -amino-4 (S) , 8 (R tai S) -dihydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-iso- ,···, propyyli-8- [4-metoksi-3- (3-metoksipropvvlioksi) -fenyyli] - • · *·' oktaanihappo-N- (2-karbamoyyli-2,2-dimetvvlietyyli) -amidin ; hvdrokloridi ··· • · • · ···
J 35 Esimerkin 185 mukaisesti lähtemällä 5 (S) -atsido-4 (S) , 8 (R
• t» · ,·. · tai S) -dihydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8-[4-metoksi- • ·· 3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-kar- 118336 255 bamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)-amidista saadaan otsikossa mainittu yhdiste: HPLC Rt = 10,68 minuuttia, FAB-MS (M+H)+ = 568.
5 Lähtöaine valmistetaan esimerkin 185a) mukaisesti 3(S)-isopropyyli-5(S)-{1(S)-atsido-4(R tai S)-hydroksi-3(S)-isopropyyli-4-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-li]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-onista [esimerkki 185b) diastereomeeri A].
10
Esimerkki 187:
Liivateliuos
Jonkin edellä esitetyissä esimerkeissä mainitun kaavan I 15 mukaisen yhdisteen, joka toimii aktiiviaineena, steriili-suodatettu vesipitoinen liuos, jossa on 20 % syklodekst-riiniä liuotinapuaineena, sekoitetaan steriilin liivate-liuoksen, joka sisältää fenolia säilöntäaineena, kanssa aseptisissa olosuhteissa niin, että 1,0 ml:11a liuosta on 20 seuraava koostumus: , aktiiviaine 3 mg 4···· t, ' liivate 150,0 mg • · | *' fenoli 4,7 mg ! *’ 25 tisl. vettä, jossa 20 % syklodekstriiniä 1,0 ml ***** liuotinapuaineena • · lit • · · • M ·
Esimerkki 188: φ 1".......
Steriili kuiva-aine injektioon :·. 30 • rnm m .···. Liuotetaan 5 mg jotain edellä mainituissa esimerkeissä • » *" mainittua kaavan I mukaista yhdistettä aktiiviaineena 1 • · I · « : ml:aan vesipitoista liuosta, jossa on 20 mg mannitolia ja
Ml *...· 20 % syklodekstriiniä liuotinapuaineena. Liuos steriili- : .·. 35 suodatetaan ja aseptisissa olosuhteissa täytetään 2 ml:n
4φ| I
,·, · ampulliin, syväjäädytetään ja lyofilisoidaan. Ennen käyt- • ·♦ töä lyofilisaatti liuotetaan 1 ml:aan tislattua vettä tai 118336 256 1 ml:aan fysiologista keittosuolaliuosta. Liuos käytetään intramuskulaarisesti tai intravenoosisti. Tämä koostumus voidaan täyttää myös kaksiosaisiin ruiskuampulleihin.
5 Esimerkki 189:
Nenäsuihke
Seokseen, jossa on 3,5 ml Myglyol 812'. ta ja 0,08 g bent-syylialkoholia, suspensoidaan 500 mg jonkin edellä maini-10 tuissa esimerkeissä mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen, joka toimii aktiiviaineena, hienojakoista (<5,0 pm) jauhetta. Tällä suspensiolla täytetään säiliö, joka on varustettu annostusventtiilillä. Venttiilin kautta säiliö täytetään 5,0 g:11a Freon 12:ta paineessa. Freon liuote-15 taan ravistelemalla Myglyol-bentsyylialkoholiseokseen.
Tämä suihkesäiliö sisältää noin 100 yksikköannosta, jotka voidaan annostaa yksitellen.
Esimerkki 190: 20 Lakkatabletit , 10 000 tabletin, joista jokainen sisältää 100 mg aktiivi- * ainetta, valmistamiseksi käytetään seuraavia aineosia: * ·· ·· J *·· 25 aktiiviaine 1000 g ***" maissitärkkelys 680 g • * •mi ! kolloidinen piihappo 200 g :*·*: magnesiumstearaatti 20 g steariinihappo 50 g :*. 30 natriumkarboksimetyylitärkkelys 250 g • ** #···, vesi q.s.
• · ··· • · · Seos, jossa on jokin edellä mainituissa esimerkeissä mai- ·*· nittu kaavan I mukainen yhdiste aktiiviaineena, 50 g : ,·. 35 maissitärkkelystä ja kolloidista piihappoa, valmistetaan ·«· · ,·, · tärkkelysliisterillä, jossa on 250 g maissitärkkelystä ja
• M
2,2 kg demineralisoitua vettä, kosteaksi massaksi. Tämä 118336 257 painetaan läpi seulasta, jonka silmäkoko on 3 mm, ja kuivataan 45 °C:ssa 30 minuuttia pyörrekerroskuivaajassa* Kuivattu granulaatti painetaan läpi seulasta, jonka silmäkoko on 1 mm, sekoitetaan etukäteen seulotun seoksen (1 5 mm:n seula) kanssa, jossa on 330 g maissitärkkelystä, magnesiumstearaatti, steariinihappo ja natriumkarboksime-tyylitärkkelys, ja puristetaan hiukan kuperiksi tableteiksi .
• · ·· • * • ftft « • ft • · • · * • * • · • · · • · · • M · ft·· • ft · • · * • ft • « ft ·· ft «·· ft ft ft ft • ft· ft ft ft ft ft ft ft ft ft • •ft ft ·· ft ft ft ft • •ft ft ft ft ft ft ft • ft ft ··· * ft ft ft ft ft ft ft* ft ft

Claims (45)

118336 258 1. ö-amino-y-hydroksi-co-aryylialkaanihappoamidit, joilla 5 on kaava I OH R7 h 10 * <y I R4 15 tunnettu siitä, että Ri tarkoittaa vetyä, hydroksia, Ci-C7-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksia tai karboksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, N-Ci-C7-alkyylikarba-20 moyyli-Ci-C4-alkoksia tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli- Ci-C4-alkoksia, R2 tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä syk- loalkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci- ·*·,, C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci- •
25 C4-alkyyliä, hydroksia, Ci-C7-alkanoyylioksi-C2-C4-alkyy- ; liä, hydroksi-C2-C7-alkoksia, halogeeni-C2-C7- (hydrok- • · · "j/ si)alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-(hydroksi) ai- * · ♦ koksia, amino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4- < alkyyliä, N,N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci- • « : 30 C4-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkoksikarbonyy- liamino-C2-C7-alkyyliä, mahdollisesti osittain hydrattua • pyridyyli-tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyliä, amino-Ci-··· * .**·. C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, N,N-di-Ci- ··** C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4- * · · *· *ϊ 35 alkoksia, Ci-C7-alkoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksia, *. *: alkanoyyliryhmän korkeammassa kuin α-asemassa sisältävää Ci-C7-alkahoyyli-C2-C4-alkoksia, Ci-C7-alkoksia, 3-8 -jä- 118336 259 senistä sykloalkoksia, C2-C7-alkenyylioksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkok-sia, Ci-C4~alkoksi-C2-C4-alkenyyliä, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4-alkoksiaf Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkenyylioksia, C2-C7-5 alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-alkok-sia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyli-tio-Ci-C4-(hydroksi) alkoksia, substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4-alkyy-liaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai 10 trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli- tai naftyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti osittain hydrattua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti N-oksidoitua morfolino-Ci-C4-alkoksia, syano-Ci-C4-alkoksia, 15 karboksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4~ alkoksia, karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, N-Ci-C7~alkyylikarba-moyyli“Ci-C4-alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyyli-karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-al kyyliä, karbamoyyli-Ci-C7-alkyy-20 liä tai N-mono- tai N, N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, R3 tarkoittaa vetyä, Ci-Cv-alkyyliä, polyhalogeeni-Ci-C4- • · alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä • · *mm *" sykloalkoksi-Ci-C4-alkyyliä, hydroksi-C2~C7“alkyyliä, Οχ- • · • '* 25 C4-alkyylitio-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4- • * alkyyliä, tiatsolyylitio-Ci-C4-alkyyliä, tiatsolinyylitio- • m ;.· ; Ci-C4-alkyyliä, imidatsolyylitio-Ci-C4-alkyyliä, mahdol- • · · ϊ.ϊ i lisesti N-oksidoitua pyridyylitio-Ci-C4-alkyyliä, pyrimi- dinyylitio-Ci-C4-alkyyliä, mahdollisesti osittain hydrat- ·*·,, 30 tua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyliä, .·*·. amino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, • « · N,N-di-Ci-C4-älkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkanoyy- • · · Σ liamino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4- • · ’...* alkyyliä, trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4- * :*·.· 35 alkyyliä, pyrrolidino-Ci-C4-alkyyliä, piperidino-Ci-C4~ • « : alkyyliä, piperatsino-Ci-C4-alkyyliä, N'-Ci-C4-alkyylipipe- • · ratsino-Ci-C4-alkyyliä, N'-C2-C7-alkanoyylipiperatsino-Ci- 118336 260 C4~alkyyliä, morfolino-Ci-C-j-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S-oksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S,S-diokso-tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, syano-Ci-C4-alkyyliä, karbok-si-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-al kyyllä, 5 karbamoyyli-Ci-C7-alkyyliä, N-mono- tai N,N-di-Ci~C4-alkyy-likarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä sykloalkyy-liä, substituoimatontä tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkok-silla, hydroksilla, Ci-C4-alkyyliaminolla, di-Ci-C4~alkyy-liaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mo-10 no-, di- tai trisubstituoitua fenyyliä tai naftyyliä, hydroksia, Ci-C4-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci-C4-alkoksia, hydroksi-C2-C7-alkoksia, substituoimatontä tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, C1-C4-15 alkyyliaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli-Ci-C4-alkoksia tai naftyyli-Ci-C4-alkoksia, polyhalogeeni-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti 20 osittain hydrattua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksia, morfolino-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyylitio-Ci-C4-alkoksia, tiatsolinyylitio- • « Ci-C4-alkoksia, imidatsolyylitio-Ci-C4-alkoksia, mahdolli- • · ** sesti N-oksidoitua pyridyylitio-Ci-C4-alkoksia, pyrimi- • · • " 25 dinyylitio-Ci-C4-alkoksia, amino-Ci-C4-alkoksia, C1-C4- * * alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, N,N-di-Ci-C4~alkyyliamino-Ci- • · :.· * C4-alkoksia, Ci-C7-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkoksia, C1-C7- *·· ϊ.ί ί alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkoksia, trifluori-Ci-C7- alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, pyrrolidino-C2-C4-alkok- 30 siä, piperidino-Ci-C4-alkoksia, piperatsino-Ci-C4-alkyyliä, .**·. N'-Ci-C4-alkyylipiperatsino-Ci-C4~alkyyliä, N'-C2-C7- «»· alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4- • · :·ί ϊ alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S-oksotiomorfolino- Cx-C4-alkyyliä, S, S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, « 35 syano-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4-alkoksia, CX-C4- * * .·. : alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, karbamoyyli-Ci-C7- • · alkoksia tai N-mono- tai N, N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli- 261 1 1 8336 Ci-C4-alkoksia tai R3 yhdessä R4:n kanssa tarkoittaa C1-C4-alkyleenidioksia tai kondensoitunutta bentso- tai syklo-heksenorengasta, R4 tarkoittaa yhdessä R3:n kanssa Ci-C4-alkyleenidioksia 5 tai kondensoitunutta bentso- tai sykloheksenorengasta tai se tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, hydroksia, Ci-C4-al-koksia tai 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, X tarkoittaa metyleeniä tai hydroksimetyleeniä, R5 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä tai 3-8 jäsenistä sykloalkyy-10 liä, Rs tarkoittaa aminoa, Ci-C4-alkyyliaminoa, di-Ci-C4-alkyy-liaminoa tai N-Ci-C7-alkanoyyliaminoa, R7 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, C2-C7-alkenyyliä, 3-8 -jäsenistä sykloalkyyliä tai substituoimatonta tai C1-C4-15 alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4-alkyy- liaminolla, di-Cl-C4-al·kyyl·iaIαinol·l·a, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli- tai naftyyli-Ci-C4-alkyyliä ja Rg tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, sykloalkyyliä, hydroksi-C2-20 C7-alkyyliä, Ci-C7-alkanoyylioksi-C2-C4-alkyyliä, C1-C4- alkoksi-Ci-C4-alkyyllä, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyliä, amino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, ,, N, N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkanoyy- *' liamino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4- • * * " 25 alkyyliä, trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4- *·**· alkyyliä, pyrrolidino-Ci-C4~alkyyliä, piperidino-Ci-C4- * · ·.· · alkyyliä, hydroksipiperidino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4~alkok- : sipiperidino-Ci-C4-alkyyliä, piperatsino-Ci-C4-alkyyliä, N' -Ci-C4-alkyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, N' -C2-C7- • 30 alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4_ Φ .···. alkyyliä, dimetyylimorfolino-Ci^C4-alkyyliä, morfolinokar- · · •t bonyyli-'Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S, S- • · · :·ϊ ! dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, karboksi-Ci-C4~alkyyliä, ··· Ci-C4~alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyllä, karbamoyyli-Ci-C7- ;\ϊ 35 alkyyliä, N-mono- tai N,N-di-Cx-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci- • · .·. : C4_alkyyliä, dikarboksi-Ci-C4-alkyyliä, di-Ci-C4~alkoksi- • *· karbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, dikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyllä, 262 ^ ^ 833 6 di-(N-mono- tai N,N-di)-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, karboksi-Ci-C7- (hydroksi) alkyyliä, C1-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C7-(hydroksi)alkyyli tai karbamoyyli-C1-C7-(hydroksi)alkyyliä, 5- tai 6-jäsenistä 5 karboksisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, C1-C4-alkoksikarbonyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä tai N-mono- tai N, N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, syano-Ci-C4-alkyyllä, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-10 alkyyliä, tiokarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyli- tiokarbamoyyli-Ci-C4-alkyyllä, di-Ci-C4-alkyylitiokarbamo-yyli-Ci-C4-alkyyliä, sulfamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, N-C1-C7-alkyylisulfamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, N,N-di-Ci-C4-alkyylisul-famoyyli-Ci-C4~alkyyliä, C-atomin välityksellä sitoutuvaa, 15 mahdollisesti osittain hydrattua, oksosubstituoitua ja/tai bentsokondensoitua 5-jäsenistä atsa-, diatsa-, triatsa-, oksadiatsa- tai tetra-atsa-aryylitähdettä tai 6-jäsenistä atsa- tai diatsa-aryylitähdettä, ja niiden suolat. 20
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset kaavan I yhdisteet, tunnetut siitä, että .. Ri tarkoittaa vetyä, • · ** R2 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4~alkyyliä, * · : ** 25 Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkoksi- * · Ci-C4-alkyyliä, substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, Ci- • · *.· · C4-alkoksilla, hydroksilla, halogeenilla, nitrolla ja/tai Mt :#i : aminolla substituoitua fenyyli-Ci-C4-alkoksia, pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyylitio-Ci-·*·,, 30 C4-alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, C1-C7- .··*. alkanoyyli-C2-C4-alkoksia, syano-Ci~C4-alkoksia, karboksi- * · · • Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, • * · ϊ·ί · karbamoyyli-Ci-C7-alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4- * · · ai kyylikarbamoyyli-Ci-C4-al koksia, •\i 35 R3 tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, hydroksia, Ci-Ci-al- • « : koksia tai polyhalogeeni-Ci-C4-alkoksia tai yhdessä R4in • · kanssa Ci-C4-alkyleenidioksia, 118336 263 R4 on vety tai se tarkoittaa yhdessä R3:n kanssa Ci-C4-al-kyleenidioksia, X tarkoittaa metyleeniä tai hydroksimetyleeniä, Rs tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä tai 3-8 -jäsenistä sykloal-5 kyyllä, Re tarkoittaa aminoa, Ci-C4-alkyyliaminoa, di-Ci-C4-alkyy-liaminoa tai N-Ci-C7-alkanoyyliaminoa, R7 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä ja Rs tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, hydroksi-C2-C7-alkyyliä, Ci-
10 C7-alkanoyylioksi-C2-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkyy- liä, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyliä, amino-Ci-C4-alkyy- liä, N-Ci-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkyy- liamino-Ci-C4-alkyyliä, N, N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4- alkyyliä, piperidino-Ci-C4-alkyyliä, hydroksipiperidino-
15 Ci-C4-alkyyliä/ Ci-C4-alkoksipiperidino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4-alkyyliä, dimetyylimorfolino-Ci-C4-alkyy- liä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S,S-dioksotiomorfolino- Ci-C4-alkyyliä, karboksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksikar- bonyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyyli-Ci-C7-alkyyliä, N-mono- 20 tai N,N-di-Ci~C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbok- si-Ci-C7- (hydroksi) alkyyliä, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C7- . (hydroksi)alkyyliä tai karbamoyyli-Ci-C7-(hydroksi)alkyy- • .. liä, 5 tai 6-jäsenistä karboksisykloalkyyli-Ci-C4-alkyy- • ♦ I ** liä, 5- tai 6- jäsenistä Ci-C4-alkoksikarbonyylisykloal- • * : ** 25 kyyli-Ci-C4-alkyyliä, 5- tai 6-jäsenistä karbamoyylisyk- a '**· loalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, 5- tai 6- jäsenistä N-mono- tai • · ·,· · N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyylisykloalkyyli-Ci-C4-alkyyliä, ί^ί’ϊ syano-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkyy llä, sulfamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, imidatsolyyli-Ci-C4-alkyy- ;*.t4 30 liä, oksopyrrolidinyyli-Ci-C4-alkyyliä, bentsimidatsolyy- « ,*··. li-Ci-C4-alkyyliä, oksadiatsolyyli-Ci-C4-alkyyliä, pyridyy- # ·] li-Ci-C4-alkyyliä, oksopiperidinyyli-Ci-C4-alkyyliä tai • · · ··· ϊ kinolinyyli-Ci-C4-alkyyliä, piperidin-4-yyli-Ci-C4-alkyyliä • * * tai l-Ci-C7-alkanoyylipiperidin-4-yyli-Ci-C4-alkyyliä, ·*. ϊ 35 ja niiden suolat. • · • · • · • ·· • · 118336 264
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset kaavan I yhdisteet, tunnetut siitä, että Ri ja R4 tarkoittavat vetyä, R2 tarkoittaa Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkoksia tai Ci-C4~alkok-5 si-Ci-C4-alkyyliä, R3 tarkoittaa Ci-C4-alkyyliä tai Ci-C4-alkoksia, Rö on amino, X on metyleeni, R5 ja R7 tarkoittavat haarautunutta Ci-C4-alkyyliä ja 10 Re tarkoittaa karbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4~alkyyli-karbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, N,N-di-Ci~C4-alkyylikarbamoyy-li-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, 4-(l-Ci-C4-alkanoyylipiperidyyli) -C1--C4-alkyyliä tai 2-oksopyrrolidinyyli-Ci-C4-alkyyliä, 15 ja niiden suolat.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, tunnetut siitä, että ainakin yhdellä pääketjun asymmetrisellä C-atomilla on 20 kaavassa Ia *:··: OH r7 h :·. FL f I M !.; r. ^ i;:’’:* R5 ^ . · · · rU j • 1 1 oi • · · I r4 : *·· 30 • · · esitetty stereotaksia, jolloin tähteet tarkoittavat kul-; loinkin samaa kuin edellä, ja niiden farmaseuttisesti • · 1 ··· I .···. käyttökelpoiset suolat. • 9 • 99 9 • 9 ·.*·; 35 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaiset yhdisteet, • · joilla on kaava I tai Ia, joissa X tarkoittaa metyleeniä, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat. 265 118336
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5(S)— amino-4(S)-hydroksi-2{S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metok-si-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2- 5 karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)amidi tai sen suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5 (S).-amino-4 (S) , 8 (R, S) -dihydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3- (2-metoksimetoksietyyli) -fenyyli] -ok-10 taanihappo-N-(butyyli)amidi, 5(S)-amino-4(S) , 8(R)-dihydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N- (2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)-amidi, 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-15 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)amidi, 5(S)-amino-2(S),7(s)-di-isopropyyli-4(S)-hydroksi-8-[4-tert.-butyyli-3-(3-metoksipropoksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-[2-(morfolin-4-yyli)-etyyli]-amidi 20 tai kulloinkin yhdisteen suola. . 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on t| * 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- • · • " 8-(p-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)amidi; ! ** 25 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-etyyli-8-(p- t ’·*’· tert. -butyylifenyyli) -oktaanihappo (N-butyyli) amidi; ;tj ϊ 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (5) -amino-7 (S) -metyyli-8- bif enyyli-oktaanihappo (N-butyyli) amidi ; 2 (i?, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -etyyli-8- (4-;*.i 30 propyylioksimetyylinaft-2-yyli) -oktaanihappo (N-butyyli) - ,···. amidi; • · **] 2 {R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- • · * ί.Ι ί (3-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo (N-butyy- • i* li) amidi; .'.J 35 2 {R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (5) -amino-7 (S) -isopropyyli- • · .·. · 8-(2-hydroksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo (N- *· ** butyyli)amidi; 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(5)-amino-7(S)-isopropyyli-8- (3-etoksikarbonyylimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)-ok- taanihappo(N-butyyli)amidi; 266 118336 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-5 (3-allyylioksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo(N-bu tyyli) amidi; 2(R, S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyyli-8-(3-metoksikarbonyyliallyylioksi-4-tert.-butyylifenyyli) -oktaanihappo(N-butyyli)amidi; 10 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (s)-isopropyyli- 8-(3-metoksikarbonyylimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli) -oktaanihappo(N-butyyli) amidi; 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-karbamoyylimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaani-15 happo(N-butyyli)amidi; 2 (i?, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8-[3-(pyrid-2-yylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaanihappo (N-butyyli) amidi; 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-20 8-[3-(pyrid-4-yylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaa nihappo (N-butyyli)amidi; . 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- * 8-[3-(N-oksidopyrid-2-yylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyy- • · ί " li]-oktaanihappo(N-butyyli)amidi; ·· I*" 25 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- *·"· 8-[3-(2-etoksikarbonyyliallyylioksi)-4-tert.-butyylife- • · ϊφϊ j nyyli] -oktaanihappo (N-butyyli) amidi; :T: 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- 8-[3-(2-etoksikarbonyylipropyylioksi)-4-tert.-butyylife-30 nyyli]-oktaanihappo (N-butyyli) amidi; • ,···. 2 (R, S) -metyyli-4 (5) -hydroksi-5 (S) -amino-7 ($) -isopropyyli- • * T 8-[3-(metyylitiometoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaa- • · :.:: nihappo (N-butyyli) amidi; It· !,..i 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- ; 35 8-[3-(metyylisulfonyylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]- Φ #i ; oktaanihappo (N-butyyli) amidi; * la • · 118336 2 (R, S) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli- 8-[3-(karboksimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaani- happo(N-butyyli) amidi; 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyyli-5 8-[3-(3,3-dimetyyli-2-oksobutyylioksi)-4-tert.-butyylife nyyli] -oktaanihappo(N-butyyli)amidi; 2{R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyyli-8-[3-(2-nitrobentsyylioksi)-4-tert*-butyylifenyyli]-oktaanihappo (N-butyyli)amidi; 10 2{R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- 8-[3-(2-aminobentsyylioksi)-4-tert.-butyylifenyyli]-oktaanihappo (N-butyyli) amidi; 2(RrS)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyyli- 8-[3-(3-kloori-2(R,S)-hydroksipropyylioksi)-4-tert.-bu- 15 tyylifenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidi; 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- 8-[3-(3-metyylitio-2(S,R)-hydroksipropyylioksi)-4-tert.- butyylifenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidi; 2{R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli- 20 8-[3-(3-metyylisulfonyyli-2(S,R)-hydroksipropyylioksi)-4- tert.-butyylifenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli)amidi; , 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(5)-isopropyyli-8- ] * [3-(3-metyylisulfonyylimetoksi)-4-tert.-butyylifenyyli]- • « ϊ " oktaanihappo(N-3-morfolinopropyyli)amidi; ·· J *·· 25 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- *·*'! (3-metoksikarbonyylimetoksif enyyli) -oktaanihappo (N-butyy- ί :'ϊ li) amidi; a*· a ϊ*Γϊ 2 (J?) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- [3-(metoksikarbonyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaani-;·. 30 happo (N-butyyli) amidi; a «· ,···, 2 (f?) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- a a *!* [3- (N-metyylikarbamoyylimetoksi) -4-metoksifenyyli] -oktaa- a a ϊ,ϊ: nihappo (N-butyyli) amidi; :,„l 2(R)-metyyli-4(5)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- a .·. · 35 [3-(3-metyylisulfonyylipropyylioksi)-4-metoksifenyyli] - a · a j oktaanihappo (N-butyyli) amidi; • ta a a 2 (f?) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- [3-(metyylisulfonyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaani- happo (N-butyyli)amidi; 268 118336 2 (i?) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8-5 [3-(3-metoksipropyylioksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihap- po(N-butyyli)amidi; 2 (i?) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8-[3-(2-metoksietoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo(N-butyyli) amidi; 10 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- [3-(3-hydroksipropyylioksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo (N-butyyli)amidi; 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-[3-(karbamoyylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo(N-15 butyyli)amidi; 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(3-syaanimetoksi-4-metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli) amidi; 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-20 [3-(4-metoksibutoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo(N- butyyli)amidi; . 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- * [3-(2-etoksietoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo(N-bu- • * ϊ ** tyyli) amidi; • t I *** 25 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- {3-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]-4-metoksifenyyli}-oktaani- * · |t| | happo (N-butyyli) amidi; 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- (3-pentoksi-4-metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyyli)ami- !\ 30 di; • *· ,···, 2 (R) -metyyli-4 (S) -hydroksi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyyli-8- • · “* (3-bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-oktaanihappo(N-butyy- • · i.l i li) amidi; ··· 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- .·. · 35 [3- (3-etoksipropyylioksi) -4-metoksifenyyli] -oktaanihappo- ,·, · (N-butyyli) amidi; • ·· 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- [3-(pyrid-4-yylimetoksi)-4-metoksifenyyli]-oktaanihappo- (N-butyyli)amidi; 269 118336 2(R, S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(5)-amino-7(S)-isopropyyli-5 8-(2-etoksikarbonyylimetoksi-4-tert.-butyylifenyyli)- oktaanihappo(N-butyyli)amidi; 2(R,S)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8-(2-etoksikarbonyyli-4-tert.-butyylifenyyli)-oktaanihappo (N-butyyli)amidi; 10 2(R)-metyyli-4(S)-hydroksi-5(S)-amino-7(S)-isopropyyli-8- [3-(3-metoksipropyylioksi)-4,5-etyleenidioksifenyyli]-oktaanihappo (N-butyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[4-(3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyy-15 li]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)]-amidi; 5(5)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-isopropyyli-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)]-amidi; 20 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S)/7(5)-di-isopropyyli-8-[4- tert.-butyyli-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaa-. nihappo-[N-(2-karbamoyyli-2f2-dimetyylietyyli)]-amidi; * 5 (S)-amino-4 (5)-hydroksi-2 (S), 7 (S)-di-isopropyyli-8-[4- • » ! ** (3-metyylisulfonyylipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyyliok- • · ϊ ·· 25 si)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-2-morfolinoetyyli)amidi; t *·'*· 5 (S) -amino-4 (5) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- • · Jtj .* (3-metyylisulfonyylipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyyliok- ;*j*j si) -fenyyli] -oktaanihappo- [N- (2-karbamoyyli-2,2-dimetyy- lietyyli)]-amidi; i*,tt 30 5 (S) -amino-4 (5) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8- [3, 4- .···, di-(3-hydroksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-2- ♦ · T morfolinoetyyli)amidi; • · :.: : 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8- [3, 4- «*· ϊ,,,ί di- (3-hydroksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- [N- (2- ,·. ϊ 35 karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli) ] -amidi; • *· • · • · · • ·* • t 270 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[4-(3-N-metyylikarbamoyylipropyyli)-3-(3-metoksipropyyliok-si)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-morfolinoetyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-5 (2-morfolinoetoksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[3-(3-metoksipropyylioksi)-4,5-etyleenidioksifenyyli]-ok-10 taanihappo-N-(2-morfolinoetyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[3-(3-metoksipropyylioksi)-4,5-etyleenidioksifenyyli]-oktaanihappo- [N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)]-amidi; 5(5)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[3-15 (3-metoksipropyylioksi)-4,S^metyleenidioksifenyyli]-oktaanihappo-N- (2-morfolinoetyyli)amidi; 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[3-(3-metoksipropyylioksi)-4, 5-metyleenidioksifenyyli]-oktaanihappo- [N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)]-amidi; 20 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- , [N-(2-karbamoyyli-2,2-etyleenietyyli)]-amidi; ····♦ * 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- • · ί ** metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- ·· : ** 25 [N- (3 (S) -2-oksopyrrolidin-3-yylimetyyli) ] -amidi; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- • · ! ! : [4-metoksi-3-(4-metoksibut-2-enoksi)-fenyyli]-oktaanihap- **·*; po- (N-butyyli) amidi; 5(5)-amino-4(S) -hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- :*, 30 [4-hydroksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaani- • ·· ,···, happo- (N-butyyli) amidi; • · *ϊ* 5 (S) -amino-4 (5) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- φ · I [4-bentsyylioksi~3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -ok- ··· ·.„· taanihappo- (N-butyyli) amidi; ,·, j 35 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- *· *« ,·, ♦ [3, 4-di-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N- • ·· butyyli)amidi; 118336 271 u 5(5)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-(2,2,2-trifluorietoksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe-nyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 5(5)-amino-4(5)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2{R)-metyyli-8-5 [4-(3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe- nyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 5(5)-amino-4(5)-hydroksi-7(5)-isopropyyli-2{R)-metyyli-8-[4-(2-(2-aminoetoksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 10 5(5)-amino-4(5)-hydroksi-7(5)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-(5-aminopentyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 5(5)-amino-4(5)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4- (4-aminobutyylioksi) -3- (3-metoksipropyyl.ioksi) -fenyy-15 li]-oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 5(5)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2{R)-metyyli-8-[4-(4-N,N-dimetyyliaminobutyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi) -fenyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (i?) -metyyli-8-20 {4-[4-N-(trifluorimetaanisulfonyyliaminobutyylioksi)-3- (3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]}-oktaanihappo-(N-butyyli ) amidi; ] * 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (i?) -metyyli-8- • · • " [4-karboksimetoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-ok- ** j *** 25 taanihappo- (N-butyyli) amidi; 5 {S) -amino-4 (5) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (i?) -metyyli-8- jj*: [4-(3-etoksikarbonyylipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyyli- :*·*· oksi) -fenyyli] -oktaanihappo- (N-butyyli) amidi; 5(S)-amino-4 (S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-:*. 30 [4- (3-karboksipropyylioksi) -3- (3-metoksipropyylioksi) -fe- #···τ nyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli) amidi; • · 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2{R)-metyyli-8- • · : [4-(4-metoksikarbonyylibutyylioksi) -3- (3-metoksipropyyli- ··· \##ϊ oksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli) amidi; ,·, j 35 5(5) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- • ·· j [4-(4-karboksibutyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fe- • ·♦ nyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 118336 272 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-5 metoksi-3-(2-metoksimetoksietyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-(N-butyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-(3-hydroksipropyylioksi)-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli] -oktaanihappo-N-(2-morfolinoetyyli)amidi; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N- [2-(4-hydroksipiperidin-l-yyli)etyyli]amidin di-hydrokloridi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-15 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N- [2-(trans-2, 6-dimetyylimorfolino)etyyli]amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N- [2-(cis-2, 6-dimetyylimorfolino)etyyli]amidi; 20 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-(2-piperidinoetyyli)amidi; ***** 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- · ; *·· [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihap- j 1·· 25 po-N-[2-(4-metoksipiperidino)-etyyli]-amidi; ···*: 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- • »1j [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- po-N-(2-tiomorfolinoetyyli) amidi; • · · * 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- ..t 30 [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihap- • ·· po- [N- (3-hydroksipropyyli) ] amidi; • · *·;·1 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- ! [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- i***! po- [N- (4-asetoksibutyyli) ] amidi; / . 35 5(5)-amino-4(5)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- S ·· *. I [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • · 1 po- [N- (3-syanopropyyli) ] amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- po-[N-(3-metoksipropyyli)]amidi; 273 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-5 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-[N-(2-asetyyliaminoetyyli)]amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-{N-[2-(2-pyridyyli)-etyyli]}-amidi; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-[2-(N-oksomorfolino)etyyli]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-15 po-{N-[3-(tert.-butyylisulfonyyli)-propyyli]}-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-{N-[3-(etyylisulfonyyli)-propyyli]}-amidi; 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-20 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po—{N—[2-(etyylisulfonyyli)-etyyli]}-amidi; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- • φ .. [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • · j4 " po-(N-[2-(N-butyylisulfonyyli)-etyyli]}-amidi; • ** 25 5 (S)-amino-4 (S)-hydroksi-7 (S)-isopropyyli-2 (i?)-metyyli-8- ’:*** [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihap- • · :.· · po-{N- [2-(Ν,Ν-dimetyylisulfonyyli) -etyyli] }-amidi; : 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-30 po-{N-[3-(lH-tetratsol-5-yyli)-propyyli]}-amidi; .***. 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • · · ί po-{N-[3-(lH-imidatsol-5-yyli)-propyyli]}-amidi; ··· 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (R) -metyyli-8- ;\i 35 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • · .*. : po-{N- [3- (3-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli) -propyyli] }- • ·· • · amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- po-[N-(3-aminopropyyli)]-amidi; 274 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-5 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-[N-(2-dimetyyliaminoetyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7{S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-(2-morfolinoetyyli)amidi; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-(3-morfolinopropyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-15 po-N-[2-(1,1-dioksotiomorfolino)etyyli]amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-N-(2-etoksikarbonyylietyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-20 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-[N-(2-karboksietyyli)]-amidi; . 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • * I ** po-[N-(3-metoksikarbonyylietyyli)]-amidi; ·· • *·· 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (j?) -metyyli-8- « [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-: **; po- [N- (3-karboksipropyyli) ] -amidi; ;'·*· 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 [R) -metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- j*. 30 po-[N-(2-karbamoyylietyyli) ]-amidi; • ·· 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-7 (S) -isopropyyli-2 (j?) -metyyli-8- • · *" [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • · ·.· · po- [N- (4-karbamoyylibutyyli) ] -amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- j 35 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- • ·· I po-N-{3- [N- (2-metoksietyyli) karbamoyyli]propyyli}amidi; • f · c Φ ·· * · 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap- po-N-(4-morfolino-4-oksobutyyli)amidi; 275 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-7(S)-isopropyyli-2(R)-metyyli-8-5 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihap-po-[N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(1,l-dimetyyli-2-morfolinoetyyli)amidi; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[1(£,S)-metyyli-2-morfolinoetyyli]amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-15 [N-(1-karbamoyyli-l-metyylietyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(1-karbamoyylimetyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(2-karbamoyylietyyli)]-amidi; , 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4- * metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • · ! ** N-[2-(N-metyylikarbamoyyli) etyyli] amidi; ·· i **· 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-jj*: N-(3-morfolino-3-oksopropyyli)amidi; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 {S) -di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-:*. 30 {N- [2- (Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli) -1 (R, S) -metyylietyyli] }- t * t*”# amidi; • · (S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- • · : metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- ··· ϊ,.,ϊ [N-(2-karbamoyyli-l (K)-isopropyylietyyli) ]-amidi; .*! j 35 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- • ·· | metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- • · · • · 118336 276 {N-[2-(N-metyylikarbamoyyli)-1(R)-isopropyylietyyli]}-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-5 {N-[2-(Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli)-1(R)-isopropyylietyy li] }-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-l(S)-karbamoyyli-2-hydroksietyyli)]-amidi; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-l(S),2-dikarbamoyylietyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-15 [N-l(S),3-dikarbamoyylipropyyli)]-amidi; 5[S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-l(S)-karbamoyylipropyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-l(S)-karbamoyyli-2(S)-metyylibutyyli)]-amidi; , 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- * metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • * | ** N-[2(R,S)-karbamoyyli-2(R,S)-metyylietyyli]-amidi; : ** 25 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- ***’: metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- • · ίφ· · [N- (2-karbamoyyli-l (S) -metyylietyyli) ] -amidi; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- 30 [N- (2-karbamoyyli-l [R) -metyylietyyli) ] -amidi; .·*. 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8-[4- • · ’V metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- : N- [2 (S) -karbamoyyli-2 (S) -metyylietyyli] -amidi; ··· 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- .'.J 35 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- .·. : {N-[2 (S) -(N-metyylikarbamoyyli)-2 (S)-metyylietyyli] }- • ·· amidi; 118336 277 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(2-karboksi-2,2-dimetyylietyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- 5 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(2-karboksi-2,2-dietyylietyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-[(1-karboksisyklopentyyli)-metyyli]amidi; 10 5. (S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- {N-[2-(lH-tetratsol-5-yyli)-etyyli]}-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-
15 N-[1(S)-(5-oksopyrrolidin-2-yyli)metyyli]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-[1(R)-(5-oksopyrrolidin-2-yyli)metyyli]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- 20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-[N-(morfolin-4-yyli)karbamoyylimetyyli]amidi; . 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- t) * metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • · | ** [N-(1 (S)-karbamoyylietyyli) ]-amidi; Ϊ " 25 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- *·"· metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • · •J · N-{1(S)-[(N-metyyli)-karbamoyyli]-etyyli}-amidi; :T: 5{S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- j*.^ 30 N-{ 1 (S) -[ (N,N-dimetyyli) -karbamoyyli] -etyyli}-amidi; .♦··. 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,1 (S) -di-isopropyyli-8- [4- • · metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo-: N-{1 (S) -N- [ (morfolin-4-yyli)-karbamoyyli] etyylijamidi; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 {S) -di-isopropyyli-8- [4-; 35 metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- j N- [ 1 (S) -karbamoyylibutyyli] amidi; ·· · 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S), 7 (S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-[1(S)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli]-amidi; 278 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-5 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[1(S)-(N-metyylikarbamoyyli)-2-metyylipropyyli]amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[1(S)-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-2-metyylipropyyli]ami-10 di; 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-{1(S)-[N-(morfolin-4-yyli)karbamoyyli]-2-metyylipropyyli } amidi; 15 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-[2-(N-metyylisulfonyyli)etyyli]amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-
20 N-{2-[N-(morfolin-4-yyli)-sulfonyyli]etyyli}amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[4- . metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • · N-[(N-asetyylipiperidin-4-yyli)metyyli]amidi; 118336 279 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S), 7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(3(5)-2-oksopiperidin-3-yylimetyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- 5 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(3(R)-2-oksopiperidin-3-yylimetyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-2(S),7(5)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(3-karbamoyyli-3,3-dimetyylipropyyli)]-amidi; 10 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-2(S)/7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-[N- (5(5)-2-pyrrolidinon-5-yylimetyyli)]-amidi; 5(5)-amino-4(5)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-[N- 15 (5(R)-2-pyrrolidinon-5-yylimetyyli)]-amidi; 5(5)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(5)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(6(5)-2-oksopiperidin-6-yylimetyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-2(5),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- 20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- [N-(6(R)-2-oksopiperidin-6-yylimetyyli)]-amidi; . 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-2(5), 7(S)-di-isopropyyli-8-[4- * metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- *' [N-(2-tiatsol-2-yylietyyli) ]-amidi; ί ** 25 5 (S) -amino-4 (5) -hydroksi-2 (S) , 1 (S) -di-isopropyyli-8-[4- ***** metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- !.· * [N- (4 (S) -2-oksatsolidinon-4-yylimetyyli) ] -amidi; :]ϊ*ϊ 5 (S) -amino-4 (5) -hydroksi-2 (5) ,7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- ϊ*.^ 30 [N- (4 (R) -2-oksatsolidinon-4-yylimetyyli) ] -amidi; ,···. 5 (S) -amino-4 (5) -hydroksi-2 (S) , 7 (5) -di-isopropyyli-8- [4- * · ** metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- !*! : [N- (3 (5) -2, 5-dioksopyrrolidin-3-yylimetyyli) ] -amidi; ·*· !..,* 5 (5) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (5) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- f .·. ! 35 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • · .·. · [N- (3 (R) -2,5-dioksopyrrolidin-3-yylimetyyli) ] -amidi; • »t * * 118336 280 5(S)-amino-4(S) -hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2,6-dioksopiperidin-4-yylimetyyli)]-amidi: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-5 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(4(S)-2-oksotiatsolidin-4-yylimetyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[3-(3-metoksipropoksi)-4,5-etyleenidioksi-fenyyli]-oktaani-happo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)-amidi; 10 5 (S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(4(R)-2-oksotiatsolidin-4-yylimetyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-15 [N-(tetrahydro-2-pyrimidon-5-yylimetyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(N-asetyyli-2-amino-2-metyylipropyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(N-formyyli-2-amino-2-metyylipropyyli)]-amidi; . 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4- * metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • · ί ** [N-(4-asetyylipiperatsinyylietyyli)]-amidi; ** i *** 25 5 (S)-amino-4 (S)-hydroksi-2 (S) , 7 (S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo-jj': [N-(2,4-imidatsolindion-5-yylimetyyli)]-amidi; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4-metoksi-3-(4-metoksibutyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-!1. 30 hydroksipyridin-6-yylimetyyli) ]-amidi; .···. 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,7 (S) -di-isopropyyli-8- [4- • · 11 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- • · : [N-(2/2-dimetyyli-2-sulfamoyylietyyli) ]-amidi; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroksi-2 (S) ,1 (S) -di-isopropyyli-8- [4- ,·.^ϊ 35 metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- ,·, | [N- (2,2-dimetyyli-2 (Nf N-dimetyyli) -sulfamoyylietyyli) ] - • ·· amidin hydrokloridi; 118336 281 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5),1(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-oksopiperidin-3(R)-yyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(5)-hydroksi-2(5),7(5)-di-isopropyyli-8-[4-5 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-oksopiperidin-3(S)-yyli)]-amidi; 5(5)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(2-oksopiperidin-4-yyli)]-amidi; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-[N-(N-asetyylipiperidin-4-yyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(4-metoksibut-l-enyyli)-fenyyli]-oktaanihappo-15 [N-(2-karbamoyyli~2, 2-dimetyylietyyli)]-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(3-morfolinopropyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5),7(5)-di-isopropyyli-8-[4-20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-(2-morfolinoetyyli)amidi; . 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- " metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- * ** {N-[2-(N-metyylikarbamoyyli)-1(R,S)-metyylietyyli]}- • ϊ ** 25 amidi; 5 (S) -amino-4 (5) -hydroksi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyyli-8- [4-JJ*: metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- I*": N- (3-karbamoyylipropyyli) amidi ; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(5)-di-isopropyyli-8-[4-J*. 30 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- .···. {N- [2 (R) - (N-metyylikarbamoyyli) -2 {R) -metyylietyyli] }-a- *" midi; M: 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(5),7(5)-di-isopropyyli-8-[4- ·· metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo- ϊ 35 N-(2-tiomorfolinoetyyli) amidi; • ·* • * • · • * · • ·« ♦ · 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo- N-[2-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)etyyli]amidi; 282 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-5 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-l(R,5)-metyylietyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2(R)-karbamoyyli-2(R)-metyylietyyli]-amidi; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),1(S)-di-isopropyyli-8-[4- metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-(2-karbamoyyli-2,2-dimetyylietyyli)amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-15 N-[2-(N-asetyyli)-piperidin-4-yyli)etyyli]amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-{N-[(N,N-dimetyyli)-karbamoyylimetyyli]}-amidi; 5(S)-amino-4(S)-hydroksi-2(S),7(S)-di-isopropyyli-8-[4-20 metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-oktaanihappo-N-[2(R,S)-(N-metyylikarbamoyyli)-2(R,S)-metyylietyyli]-. . amidi; ' tai kulloinkin yhdisteen suola. • 1 • ·» * • · : 1· 25 91 Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät tavan- omaisten farmaseuttisten apuaineiden lisäksi farmaseut- • · ϊ j | tisena aktnviaineena jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mu- kaisen yhdisteen vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti käyttökelpoisessa suolamuodossa. !\ 30 • ·· ,···. 10. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukaisten • · "1 uusien 5-amino-Y-hydroksi-m-aryylialkaanihappoamidien ja f · : niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että n1 a) kaavan II mukainen yhdiste * · 35 • 1· • · · * 1 · • 1« • · 118336 283 X, x-o X‘Y° Rs ™· r4 10 jossa Xi tarkoittaa Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkanoyyliä tai amino-suojaryhmää, X2 tarkoittaa vetyä tai yhdessä X3:n kanssa kaksiarvoista suojaryhmää;
15 X3 tarkoittaa vetyä, hydroksisuojaryhmää tai yhdessä X3:n kanssa kaksiarvoista suojaryhmää tai yhdessä X4:n kanssa suoraa sidosta ja X4 tarkoittaa mahdollisesti reaktiokykyistä eetteröityä tai esteröityä hydroksia -tai yhdessä X3:n kanssa suoraa 20 sidosta ja Ri, Ra, R3, R4, X, Rs, Rö ja R7 tarkoittavat samaa kuin ····; patenttivaatimuksen 1 kaavassa I, i1. saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa ·· • 1
25 H2N - Ra (III) • · • · • · · jossa Re tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, amidisidoksen • · · *** 1 muodostuessa ja esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan pois, tai f1·· 30 »M • 1 · «O ♦ « * · · • 1 · *** · *·1 • · • 1 ··· * 9 ♦ · · • M • # · * · · • 4· • · 118336 284 b) kaavan IV mukaisessa karboksyylihappoamidissa OH RV H FL I Jl N
5 Re ° f (TV), *
10 R* jossa Ri, R2, Rz, R4, X, Rs, Re, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksen 1 kaavassa I, ja R* 7 tarkoittaa Ci-C4-alkyyli- tai aryyli-Ci-C4-alkyyliryh-mää R7 vastaavaa Ci-C4-alkylideeni- tai aryyli-Ci-C4-alky-15 lideeniryhmää, jolloin vapaat funktionaaliset ryhmät ovat mahdollisesti suojatussa muodossa, tai sen suolassa ryhmä R'7 pelkistetään R7:ksi käsittelemällä hydrausaineella, tai 20 c) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Re tarkoittaa aminoa, valmistamiseksi kaavan V mukaisessa 5-atsidokar- ····· boksyylihappo johdannaisessa • · • · • ·· Γ·.. OH Rr H- • 25 I I I • · b4 b8 • ♦ · 1 II ***:: d JL x' J o 11Γ w· J%. J RS :"··· 30 R3^ γ R4 ··· H • · • · · • · · jossa Ri, R2, R3, R4, Rs, R7 ja R8 tarkoittavat samaa kuin • · patenttivaatimuksen 1 kaavassa I, • ·,*·· 35 X' tarkoittaa metyleeniä tai mahdollisesti esteröityä tai * · !.*·: eetteröityä hydroksimetyyliä ja vapaat funktionaaliset ryhmät ovat mahdollisesti suojatussa muodossa, 118336 285 tai sen suolassa atsidoryhmä pelkistetään aminoksi, haluttaessa hydroksimetyyli X vapauttamalla tai pelkistämällä X' metyleeniksi X, ja esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan pois, 5 ja haluttaessa jonkin edellä mainitun menetelmän a) - c) mukaisesti saatavissa oleva kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, muutetaan sen suolaksi tai saatavissa oleva suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai 10 mahdollisesti saatavissa oleva isomeeriseos erotetaan ja/tai keksinnön mukainen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan toiseksi keksinnön mukaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
11. Kaavan II mukaiset S-amino-y-hydroksi-co-aryylialkaa- niamidit X* x. -O 11 R, X, \X\/\n 20 7 ·=··; m ** r4 • · • · · 25 tunnetut siitä, että . , Ri tarkoittaa vetyä, hydroksia, Ci-C7-alkoksia, 3-8 -jä- • · · •*| · senistä sykloalkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkoksia tai * * ♦ *·* * karboksi-Ci-C4~alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4- alkoksia, karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, N-Ci-C7-alkyylikarba- ·· • *·· 30 moyyli-Ci~C4-alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4~alkyyli- karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, : R2 tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä syk- • · · "1/ loalkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4~alkyyliä, Ci-C4-alkoksi-Ci- *!* C4-alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci- • ·
35 C4-alkyyliä, hydroksia, Ci-C7-alkanoyylioksi-C2-C4-alkyy- liä, hydroksi-C2-C7-alkoksia, halogeeni-C2-C7^ (hydrok-si)alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4- (hydroksi) ai- 118336 286 koksia, amino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N,N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, N-Ci-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkoksikarbonyy-liamino-C2-C7-alkyyliä, mahdollisesti osittain hydrattua 5 pyridyyli-tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyliä, amino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, N,N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkanoyyliamino-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkoksikarbonyyliamino-C2-C7-alkoksia, alkanoyyliryhmän korkeammassa kuin α-asemassa sisältävää 10 Ci-C7-alkanoyyli-C2-C4-alkoksia, Ci-C7-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, C2-C7-alkenyylioksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkok-sia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkenyyliä, C2-C7-alkenyylioksi-Ci-C4~alkoksia, Ci-C4-alkoksi-C2-C4-alkenyylioksia, C2-C7-15 alkenyylioksi-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkyylitio-Ci-C4-alkok-sia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyli-tio-Ci-C4- (hydroksi) alkoksia, substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, Ci-C4_alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4-alkyy-liaminolla, di-Ci-C4~alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai 20 trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli- tai naftyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti osit-, tain hydrattua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4- ’ alkoksia, tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksia, mahdollisesti N- • · Ϊ ** oksidoitua morfolino-Ci-C4-alkoksia, syano-Ci-C4-alkoksia, ·· : ** 25 karboksi-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4- alkoksia, karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, N-Ci-C7-alkyylikarba-ϊ#| I moyyli-Ci-C4-alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4~alkyyli- :*·*: karbamoyyli-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4~alkyyliä, C1-C4- alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, karbamoyyli-Ci-C7-alkyy-30 liä tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4- « .*··. alkyyliä, • · *** R3 tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, polyhalogeeni-Ci-C4- • * i alkyyliä, Ci-C4“alkoksi-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä ··· sykloalkoksi-Ci-C4-alkyyliä, hydroksi-C2-C7-alkyyliä, Ci- .·. : 35 C4-alkyylitio-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Cx-C4- .·. · alkyyliä, tiatsolyylitio-Ci-C4-alkyyliä, tiatsolinyylitio- * ·* Ci-C4-alkyyliä, imidatsolyylitio-Ci-C4-alkyyliä, mahdol- 118336 287 lisesti N-oksidoitua pyridyylitio-Ci-C4-alkyyliä, pyrimi-dinyylitiO“Ci-C4-alkyyliä, mahdollisesti osittain hydrat-tua pyridyyli- tai N-oksidopyridyyli-Ci-C4-alkyyliä, amino-Ci-C4-alkyyliäf Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliä,
5 N/N-di-Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkyyliäf N-Ci-C4-alkanoyy-liamino-Ci-C4-alkyyliäf Ci-C4-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkyyllä, trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-alkyyliä, pyrrolidino-Ci-C4-alkyyliä, piperidino-Ci-C4-alkyyliä, piperatsino-Ci-C4-alkyyliä, N'-Ci-C4-alkyylipipe-10 ratsino-Ci-C4-alkyyliä, N' -C2-C-7-alkanoyylipiperatsino-Ci-C4-alkyyliä, morfolino-Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S-oksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S,S-diokso-tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, syano-Ci-C4-alkyyliä, karbok-si-Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkyyliä, 15 karbamoyyli-Ci-C7-alkyyliä, N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyy-likarbamoyyli-Ci-C4-alkyyliä, 3-8 -jäsenistä sykloalkyy-liä, substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkok-silla, hydroksilla, Ci-C4-alkyyliaminolla, di-Ci-C4-alkyy-liaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä mo-20 no-, di- tai trisubstituoitua fenyyliä tai naftyyliä, hydroksia, Ci-C4-alkoksia, 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, . Ci-C4-alkoksi-C2"C4-alkoksia, 3-8 -jäsenistä, sykloalkoksi- * Ci-C4-alkoksia, hydroksi-C2-C7-alkoksia, substituoimatonta • · : ** tai Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4- »t : ** 25 alkyyliaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ***** ja/tai trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoi- • · j tua fenyyli-Ci~C4-alkoksia tai naftyyli-Ci-C4-alkoksia, Ci- :*:*; C4-alkoksia, polyhalogeeni-Ci-C4-alkoksia, Ci-C4-alkyyli- tio-Ci-C4-alkoksia, Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, ;·. 30 mahdollisesti osittain hydrattua pyridyyli- tai N-oksido- .···. pyridyyli-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyyli-Ci-C4-alkoksia, mor- • · *** folino-Ci-C4-alkoksia, tiatsolyylitio-Ci-C4-alkoksia, • · : tiatsolinyylitio-Ci-C4-alkoksia, imidatsolyylitio-Ci-C4- • · · alkoksia, mahdollisesti N-oksidoitua pyridyylitio-Ci~C4- .·. : 35 alkoksia, pyrimidinyylitio-Ci-C4~alkoksia, amino-Ci-C4- • · ; alkoksia, Ci-C4-alkyyliamino-Ci-C4-alkoksia, N,N-di-Ci-C4- • · · alkyyliamino-Ci-C4~alkoksia, Ci-C7~alkanoyyliamino-Ci-C4- 118336 288 ai koksia, Ci-C7“alkaanisulfonyyliamino-Ci-C4-al koksia, trifluori-Ci-C7-alkaanisulfonyyli-Ci-C4-alkoksia, pyrroli-dino-C2-C4-alkoksia, piperidino-Ci-C4-alkoksia, piperatsi-no-Ci-C4-alkyyliä, N' -Ci-C4-alkyylipiperatsino-Ci-C4-alkyy-5 liä, N'-C2-C7-alkanoyylipiperatsino-Ci-C4”alkyyliä, morfo-lino-Ci-C4-alkyyliä, tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S-okso-tiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, S,S-dioksotiomorfolino-Ci-C4-alkyyliä, syano-Ci-C4-alkoksia, karboksi-Ci-C4*-alkoksia, Ci-C4-alkoksikarbonyyli-Ci-C4-alkoksia, karbamoyyli-Ci-C7-10 alkoksia tai N-mono- tai N,N-di-Ci-C4-alkyylikarbamoyyli-Ci-C4-alkoksia tai R3 yhdessä R4:n kanssa tarkoittaa C1-C4-alkyleenidioksia tai kondensoitunutta bentso- tai syklo-heksenorengasta, R4 tarkoittaa yhdessä R3:n kanssa Ci-C4-alkyleenidioksia 15 tai kondensoitunutta bentso- tai sykloheksenorengasta tai se tarkoittaa vetyä, Ci-C7-alkyyliä, hydroksia, Ci-C4-al-koksia tai 3-8 -jäsenistä sykloalkoksia, X tarkoittaa metyleeniä tai hydroksimetyleeniä, Rs tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä tai 3-8 jäsenistä sykloalkyy-20 liä, R7 tarkoittaa Ci-C7-alkyyliä, C2-C7-alkenyyliä, 3-8 -jä-, senistä sykloalkyyliä tai substituoimatonta tai C1-C4- * alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, hydroksilla, Ci-C4-alkyy- * · ϊ ** liaminolla, di-Ci-C4-alkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai ·* : ** 25 trifluorimetyylillä mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyli- tai naftyyli-Ci-C4-alkyyliä, ί#ϊ : Xi tarkoittaa aminosuojaryhmää, :*·*; X2 tarkoittaa vetyä tai yhdessä X3:n kanssa kaksiarvoista • suojaryhmää, :*. 30 X3 tarkoittaa vetyä, hydroksisuojaryhmää tai yhdessä X2:n • * * ,···, kanssa kaksiarvoista suojaryhmää tai yhdessä X4:n kanssa • · *" suoraa sidosta ja • · : X4 tarkoittaa mahdollisesti reaktiokykyistä eetteröityä • · · ί...1 tai esteröityä hydroksia tai se tarkoittaa yhdessä X3in ,*. : 35 kanssa suoraa sidosta, Φ mm • m ,·. ; ja niiden suolat. • · · • · 118336 289
12. Patenttivaatimuksen 11 mukaiset yhdisteet, joilla on kaava Ild O 5 h r R, Ra'^iiT/XvY^ (nd)’
10. Rs R» J R4 tunnetut siitä, että 15 Ri ja R4 tarkoittavat vetyä, R2 tarkoittaa Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkoksia tai Ci-C4-alkok-si-Ci-C4-al kyyliä, R3 tarkoittaa Ci-C4-alkyyliä tai Ci-C4-alkoksia, X on metyleeni,
20 R5 ja R7 tarkoittavat haarautunutta Ci-C4-alkyyliä ja Xi tarkoittaa Ci-C7-alkoksikarbonyyliä tai mahdollisesti ••••j Ci-C4-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, nitrolla ja/tai halo- geenillä substituoitua a-fenyyli-Ci-C4-alkoksikarbonyyliä, ··. ja niiden suolat. • 1· 25 • · . , 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, joka on ♦ ♦ · ••j* 3 (S) -isopropyyli-5 (S) - {1 (S) -tert. -butoksikarbonyyliamino- • · m *·* * 3 (S) -isopropyyli-4- [4- (3-hydroksipropyylioksi) -3- (3- metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-tetrahydrofuran-2-j *·· 30 oni, 3 (S) -isopropyyli-5 (S) -{1 (S) -bentsyylioksikarbonyyliamino- : ,·. 3 (S) -isopropyyli-4- [4-metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) - • · · ,*··[ fenyyli]-butyyli }-tetrahydrofuran-2-öni, • · *·* 5 (S) -tert. -butoksikarbonyyliamino-4 (S)-tert. -butyyli- • · *: 35 dimetyylisilyylioksi-7 (S)-isopropyyli-2 (R) -metyyli-8-[4- • · ·.*·· metoksi-3- (3-metoksipropyylioksi) -fenyyli] -oktaanihappo, 118336 290 5(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-4(S)-hydroksi-7(S)-iso-propyyli-2(R)-metyyli-8-[4-metoksi-3~(3-metoksipropyy-lioksi)-fenyyli]-oktaanihappo, tai 2-{1(S)-tert.-butoksikarbonyyliamino-3(S)-isopropyyli-4-,5 [4-metoksi-3-(3-metoksipropyylioksi)-fenyyli]-butyyli}-4(R)-raetyylitetrahydrofuran-5-oni tai kulloinkin yhdisteen suola. 10 1. ö-amino-y-hydroxi-co-arylalkansyraamider raed formeln I OH. R7 H R1
15. J o 8 * K4 20 kännetecknade dä rav, att •..♦Ϊ Rl betecknar väte, hydroxi, Ci-C7-alkoxi, en cykloalkoxi ·♦. med 3-8 medlemmar, Ci-C4-alkoxi-C2-C4-alkoxi eller karboxi- • ·· ··. Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkoxi, karbamoyl- . 25 Ci-C4-alkoxi, N-Ci-C7-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoxi eller . * N, N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoxi, • · · •*| · R2 betecknar väte, Ci-Ci-alkyl, en cykloalkyl med 3-8 • ·*· *·* * medlemmar, Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-al- koxi-Ci-C4-alkylf en cykloalkoxi-Ci-C4-alkyl med 3-8 • a ; *·· 30 medlemmar, hydroxi, Ci-C7-alkanoyloxi-C2-C4-alkyl, hydroxi- C2-C7-alkoxi, halogen-C2-C7- (hydroxi) alkoxi, C1-C7-; [·, alkansulfonyl-Ci-C4-(hydroxi) alkoxi, amino-Ci-C4-alkyl, C±- * · t [II/ C4-alkylamino-Ci-C4-alkyl, N,N-di-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4- *** alkyl, N-Ci-C4~alkanoylamino-Ci-C4-alkyl, C1-C7- * · :/*i 35 alkoxikarbonylamino-C2-C7~alkyl, en eventuellt delvis i[*.j hydrerad pyridyl- eller N-oxidopyridyl-Ci-C4-alkyl, amino- Ci-C4-alkoxi, Ci~C4-alkylamino-Ci-C4-alkoxi, N,N-di-Ci-C4- 118336 291 alkylamino-Ci-Ci-alkoxi, Ci-C4-alkanoylamino-Ci-C4-alkoxi, Ci-C7-alkoxikarbonylamino-C2-C7-alkoxi, en Ci-C7-alkanoyl~ C2-C4~alkoxi som innehäller en alkanoylgrupp i högre än α- positionen, Ci-C7-alkoxi, en cykloalkoxi raed 3-8 5 medlemmar, C2-C7~alkenyloxi, en cykloalkoxi-Ci-C4-alkoxi med 3-8 medlemmar, Ci~C4~alkoxi-C2-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxi- C2-C4-alkenyl, C2-C7-alkenyloxi-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxi- C2-C4-alkenyloxi/ C2-C7-alkenyloxi-Ci-C4-alkyl, C1-C4- alkyltio-Ci-C4-alkoxi, Ci-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-alkoxi, Ci-
10 C4-alkyltio-Ci-C4- (hydroxi) alkoxi, en osubstituerad eller med Ci-C4~alkyl, Ci-C4-alkoxi, hydroxi, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen och/eller trifluormetyl mono- , di- eller trisubstituerad fenyl- eller naftyl-Ci-C4- alkoxi, en eventuellt delvis hydrerad pyridyl- eller N- 15 oxidopyridyl-Ci-C4-alkoxi, tiazolyl-Ci-C4-alkoxi, en eventuellt N-oxiderad morfolino-Ci-C4-alkoxi, cyano-Ci-C4- alkoxi, karboxi-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4- alkoxi, karbamoyl-Ci-C4-alkoxi, N-Ci-C7-alkylkarbamoyl-Ci- C4-alkoxi eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-
20 Ci“C4~alkoxi, karboxi-Ci“C4-alkyl, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci- C4-alkyl, karbamoyl-Ci-C7-alkyl eller N-mono- eller N,N- . di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkyl, ] * R3 betecknar väte, Ci-C7-alkyl, polyhalogen-Ci-C4-alkyl, • · • " Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkyl, en cykloalkoxi-Ci-C4-alkyl med 3- • · : 25 8 medlemmar, hydroxi-C2-C7-alkyl, Ci-C4-alkyltio-Ci-C4- ’·**· alkyl, Ci-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-alkyl, tiazolyltio-Ci-C4- • · I alkyl, tiazolinyltio-Ci-C4-alkyl, imidazolyltio-Ci-C4- :*·*: alkyl, en eventuellt N-oxiderad pyridyltio-Ci-C4-alkyl, pyrimidinyltio-Ci-C4-alkyl, en eventuellt delvis hydrerad 30 pyridyl- eller N-oxidopyridyl-Ci-C4-alkyl, amino-Ci-C4- ,···. alkyl, Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkyl, N,N-di-Ci-C4- • · *** alkylamino-Ci-C4-alkyl, N-Ci-C4-alkanoylamino-Ci-C4-alkyl, • « :.: : Ci-C4-alkansulfonylamino~Ci-C4-alkyl, trifluor-Ci-C7~ • · · alkansulfonylamino-Ci-C4-alkyl, pyrrolidino-Ci-C4-alkyl, .·. : 35 piperidino-Ci-C4-alkyl, piperazino-Ci-C4-alkyl, N'-Ci-C4- .·, · alkylpiperazino-Ci-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino- • ·· Ci-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-Ci-C4- 118336 292 alkyl, S-oxotiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S,S-dioxo- tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, cyano-Ci-C4-alkyl, karboxi-Ci-C4- alkyl, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkyl, karbamoyl-Ci-C7- alkyl, N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4- 5 alkyl, en cykloalkyl med 3-8 medlemmar, en osubstituerad eller med Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxi, hydroxi, Ci-C4- alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen och/eller trifluormetyl mono-, di- eller trisubstituerad fenyl eller naftyl, hydroxi, Ci-C4-alkoxi, en cykloalkoxi med 3- 10. medlemmar, Ci-C4“*alkoxi-C2-C4-alkoxi, en cykloalkoxi-Ci- C4-alkoxi med 3-8 medlemmar, hydroxi-C2-C7-alkoxi, en osubstituerad eller med Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxi, hydroxi, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen och/eller trifluormetyl mono-, di- eller trisubstituerad fenyl-Ci-
15 C4-alkoxi eller naftyl-Ci-C4-alkoxi, polyhalogen-Ci-C4- alkoxi, Ci-C4-alkyltio-Ci-C4-alkoxi, Ci-C7-alkansulfonyl-Ci- C4-alkoxi, en eventuellt delvis hydrerad pyridyl- eller N- oxidopyridyl-Ci-C4-alkoxi, tiazolyl-Ci-C4-alkoxi, morfoli- no-Ci-C4-alkoxi, tiazolyltio-Ci-C4-alkoxi, tiazolinyltio-
20 Ci-C4-alkoxi, imidazolyltio-Ci-C4-alkoxi, en eventuellt N- oxiderad pyridyltio-Ci-C4-alkoxi, pyrimidinyltio-Ci-C4- . alkoxi, amino-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoxi, ,) * N,N-di-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoxi, Ci-C7-alkanoylamino- • · • ** Ci-C4-alkoxi, Ci-C7-alkansulfonylamino-Ci~C4-alkoxi, Ϊ '** 25 trifluor-Ci-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-alkoxi, pyrrolidino-C2- *·*" C4-alkoxi, piperidino-Ci-C4-alkoxi, piperazino-Ci-C4-alkyl, |tj : N' -Ci-C4-alkylpiperazino“Ci-C4-alkyl, N'-C2-C7~alkano- ylpiperazino-Ci-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S-oxotiomorfolino-Ci-C4-alkyl,
30 S, S-dioxotiomorfolino-Ci-C4-alkyl, cyano-Ci-C4-alkoxi, kar- .···, boxi-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkoxi, • · karbamoyl-Ci-C7-alkoxi eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4- • · : alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoxi eller R3 tillsammans med R4 • · · betecknar Ci-C4-alkylendioxi eller en kondenserad benso-,*.t: 35 eller cyklohexenoring, ,·. · R4 betecknar tillsammans med R3 en Ci-C4-alkylendioxi eller • ·· en kondenserad benso- eller cyklohexenoring eller den 118336 293 betecknar väte, Ci-C7-alkyl, hydroxi, Ci-C4-alkoxi eller en cykloalkoxi med 3-8 medlemmar, X betecknar metylen eller hydroximetylen, Rs betecknar Ci-C7-alkyl eller en cykloalkyl med 3-8 5 medlemmar, Rs betecknar amino, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino eller N-Ci-C7-alkanoylamino, R7 betecknar Ci-C7-alkyl, C2-C7-alkenyl, en cykloalkyl med 3-8 medlemmar eller en osubstituerad eller med Ci-C4-10 alkyl, Ci-C4-alkoxi, hydroxi, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen och/eller trifluormetyl mono-, di-eller trisubstituerad fenyl- eller naftyl-Ci-C4-alkyl och Re betecknar Ci-C7-alkyl, cykloalkyl, hydroxi-C2-C7-alkyl, Ci-C7-alkanoyloxi-C2-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkyl, C2-15 C7-alkenyloxi-Ci-C4-alkyl, amino-Ci-C4-alkyl, N-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkyl, N,N-di-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkyl, N-Ci-C4-alkanoylamino-Ci-C4-alkyl, C1-C7-alkansulfonylamino-Ci-C4-alkyl, trifluor-Ci-C7-alkansulfonylamino-Ci-C4-alkyl, pyrrolidino-Ci-C4-alkyl, 20 piperidino-Ci-C4-alkyl, hydroxipiperidino-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxipiperidino-Ci-C4-alkyl, piperazino-Ci-C4-alkyl, , N'-Ci-C4-alkylpiperazino-Ci-C4-alkyl, N'-C2-C7-alkano- * ylpiperazino-Ci-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, • ί ** dimetylmorfolino-Ci-C4-alkyl, morfolinokarbonyl-Ci-C4- i *** 25 alkyl, tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S, S-dioxotiomorfolino-Ci- *Σ**Ϊ C4-alkyl, karboxi-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4- jj*: alkyl, karbamoyl-Ci-C7-alkyl, N-mono- eller N,N-di-Ci-C4- :*·*: alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkyl, dikarboxi-Ci-C4-alkyl, di-Ci- C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkyl, dikarbamoyl-Ci-C4-alkyl, di- 30 (N-mono- eller N, N-di) -Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkyl, .···. karboxi-Ci-C7~ (hydroxi) alkyl, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C7- • · *Γ (hydroxi) alkyl eller karbamoyl-Ci-C7-(hydroxi) alkyl, en • · : karboxicykloalkyl-Ci-C4-alkyl med 5 eller 6 medlemmar, Ci- • ·· :...Σ C4-alkoxikarbonylcykloalkyl-Ci-C4-alkyl, .·. : 35 karbamoylcykloalkyl-Ci-C4-alkyl eller N-mono- eller N,N- • ·· '•m · di-Ci-C4-alkylkarbamoylcykloalkyl-Cx-C4-alkyl, cyano-Ci-C4- • ·· alkyl, Ci-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-alkyl, tiokarbamoyl-Ci-C4- 118336 294 alkyl, Ci-C4-alkyltiokarbamoyl-Ci-C4-alkyl, CU-C1-C4-alkyltiokarbamoyl-Ci-C4-alkyl, sulfamoyl-Ci-C4-alkyl, N-Ci-C7“alkylsulfamoyl-Ci-C4-alkyl, N, N-di-Ci-C4-alkylsulfamoyl-Ci-C4-alkyl, en via C-atom bunden, eventuellt delvis 5 hydrerad, oxosubstituerad och/eller bensokondenserad aza-, diaza-, triaza-, oxadiaza- eller tetra-aza-arylrest med 5 medlemmar eller en aza- eller diaza-arylrest med 6 medlemmar, och salter därav. 10
2. Föreningar enligt patentkravet 1 med formeln I, kännetecknade därav, att Ri betecknar väte, R2 betecknar Ci~C7-alkyl, Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkyl, C1-C4- 15 alkoxi-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkyl, en osubstituerad eller med Ci-C4-alkyl, Ci-C4~alkoxi, hydroxi, halogen, nitro och/eller amino substituerad fenyl-Ci-C4-alkoxi, pyridyl- eller N-oxidopyridyl-Ci-C4- alkoxi, Ci-C4-alkyltio-Ci-C4-alkoxi, Ci-C7-alkansulfonyl-Ci-
20 C4-alkoxi, Ci-C7-alkanoyl-C2-C4-alkoxi, cyano-Ci-C4-alkoxi, karboxi-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkoxi, , karbaraoyl-Ci-C7-alkoxi eller N-mono- eller N,N-di-Ci-C4- m[ 1 alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoxi, * · ί 2 R3 betecknar väte, Ci-C7-alkyl, hydroxi, Ci-C4~alkoxi eller • · : 1·1 25 polyhalogen-Ci-C4-alkoxi eller tillsammans med R4 C1-C4- *ί2ί alkylendioxi, : R4 är väte eller den betecknar tillsammans med R3 en C1-C4- «·· · ;1·1· alkylendioxi, X betecknar metylen eller hydroximetylen, :1, 30 R5 betecknar Ci-C7-alkyl eller en cykloalkyl med 3-8 • ·· #···# medlemmar, • · *11 R6 betecknar amino, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino • · :.: : eller N-Ci-C7-alkanoylamino, ·Φ· ϊ.,,ί R7 betecknar Ci-C7~alkyl och
35 Re betecknar Ci-C7-alkyl, hydroxi-C2-C7-alkyl, Ci-C7-al- • · 2 I kanoyloxi-C2-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkyl, C2-C7- • ·® * 1 alkenyloxi-Ci-C4-alkyl, amino-Ci-C4-alkyl, N-C1-C4- 118336 295 alkanoylamino-Ci-Ci-alkyl, N-Ci-CU-alkylamino-Ci-Ci-alkyl, N,N-di”Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkyl, piperidino-Ci-C4-alkyl, hydroxipiperidino-Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxipiperidino-Ci-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, 5 dimetylmorfolino-Ci-C4-alkyl/ tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S, S-dioxotiomorfolino-Ci-C4-alkyl, karboxi-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkylf karbamoyl-Ci-C7-alkyl, N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkyl, karboxi-Ci-C7~ (hydroxi) alkyl, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C7-10 (hydroxi) alkyl eller karbamoyl-Ci-C7- (hydroxi) alkyl, en karboxicykloalkyl-Ci-C4-alkyl med 5 eller 6 medlemmar, en Ci-C4-alkoxikarbonylcykloalkyl-Ci-C4-alkyl med 5 eller 6 medlemmar, en karbamoylcykloalkyl-Ci-C4-alkyl med 5 eller 6 medlemmar, en N-mono- eller N,N-di-Ci-C4~ 15 alkylkarbamoylcykloalkyl-Ci-C4-alkyl med 5 eller 6 medlemmar, cyano-Ci-C4-alkyl, Ci-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-alkyl, sulfamoyl-Ci-C4-alkyl, imidazolyl-Ci-C4-alkyl, oxopyrrolidinyl-Ci-C4-alkyl, bensimidazolyl-Ci-C4-alkyl, oxadiazolyl-Ci-C4-alkyl, pyridyl-Ci-C4-alkyl, 20 oxopiperidinyl-Ci-C4-alkyl eller kinolinyl-Ci-C4-alkyl, piperidin-4-yl-Ci-C4-alkyl eller l-Ci-C7-alkanoylpiperidin-, 4-yl-Ci-C4-alkyl, och salter därav. ·· • · • ·· · : *·· 25 3. Föreningar enligt patentkravet 1 med formeln I, kännetecknade därav, att : :*: Ri och R4 betecknar väte, ·»* « ;*·*· R2 betecknar Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkoxi eller Ci-C4-alkoxi- Ci-C4~alkyl, ;·, 30 R3 betecknar Ci-C4~alkyl eller Ci-C4-alkoxi, • ·· .···. R6 är amino, • · *1* X är metylen, • · :,· R5 och R? betecknar en förgrenad Ci-C4~alkyl och * ·· ί,,.ϊ Re betecknar karbamoyl-Ci-C4-alkyl, N-Ci-C4-alkylkarbamoyl- ,·[ j 35 Ci-C4-alkyl, N, N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkyl, • ·· I morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, 4-(l-Ci- • ·· • · 118336 296 C4-alkanoylpiperidyl)-Ci-C4-alkyl eller 2-oxopyrrolidinyl- Ci-C4-alkyl, och salter därav. 5 4. Föreningar enligt nägot av patentkraven 1-3 med formeln I, kannetecknade därav, att ätminstone en asymmetrisk C-atom i huvudkedjan har stereotaxia som visas i formeln la
10 OH R7 H Be. I JL T1 Re ^ if" öa)
15. Rf^ r4 varvid resterna i varje enskilt fall betecknar detsamma 20 som ovan, och deras farmaceutiskt användbara salter. ····· 5. Föreningar enligt nägot av patentkraven 1-4 med Ϊ*. formeln I eller Ia, väri X betecknar metylen, och ··. farmaceutiskt användbara salter därav. • M 25 • · ., 6. Föreningen enligt patentkravet 1, vilken förening är ♦ * 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- • · · *·* * metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2- karbamoyl-2,2-dimetyletyl)amid eller ett sait därav. !**·· 30 ···
7. Föreningen enligt patentkravet 1, vilken förening är : 5 (S) -amino-4 (S) , 8 (R,S) -dihydroxi-2 (S), 1 (S) -di-isopropyl- • a · ,···] 8- [4-metoxi-3- (2-metoximetoxietyl) -fenyl] -oktansyra-N- (butyl) amid, a » ΣΛ: 35 5(S)-amino-4(S),8(R)-dihydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8- • e \*·: [4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2- karbamoyl-2,2-dimetyletyl)-amid, 118336 297 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2-karbamoyl~2,2-dimetyletyl)amid, 5(S)-amino-2(S),1(S)-di-isopropyl-4(S)-hydroxi-8-[4-5 tert.-butyl-3-(3-metoxipropoxi-fenyl]-oktansyra-2-(morfolin-4-yl)-etyl]-amid eller i varje enskilt fall ett sait av föreningen.
8. Föreningen enligt patentkravet 1, vilken förening är 10 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(p- tert.-butylfenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-etyl-8-(p-tert.-butylfenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; 2{R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-metyl-8-15 bifenyl-oktansyra(N-butyl)amid; 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-etyl-8-(4-propyloximetylnaft-2-yl)-oktansyra(N-butyl)amid; 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-hydroxi-4-tert.-butylfenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; 20 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(2- hydroxi-4-tert.-butylfenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; . 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3- | * etoxikarbonylmetoxi-4-tert.-butylfenyl)-oktansyra(N-buty- :*" 1)amid; { *** 25 2 (R) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- (3- allyloxi-4-tert. -butylfenyl) -oktansyra (N-butyl) amid; : 2 (R, S) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- (3- metoxikarbonylallyloxi-4-tert. -butylfenyl) -oktansyra (N-butyl)amid; ϊ\ 30 2(R, S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(5)-isopropyl-8-(3- 9 99 ]···# metoxikarbonylmetoxi-4-tert. -butylfenyl) -oktansyra (N- *1* butyl) amid; 9 9 :.:: 2 (R, S) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S)-isopropyl-8-(3- • a* ϊ.,.ϊ karbamoylmetoxi-4-tert. -butylfenyl) -oktansyra (N-buty- Λ: 35 l)amid; • 99 9 9 9 9 9 9 9 • ·* • 9 298 118336 2 (jR, S) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3-(pyrid-2-ylmetoxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-buty-1)amid; 2 (R, S) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3-5 (pyrid-4-ylmetoxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-buty-l)amid; 2(RfS)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(N-oxidopyrid-2-ylmetoxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra (N-butyl)amid; 10 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3- (2-etoxikarbonylallyloxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra (N-butyl)amid; 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(2-etoxikarbonylpropyloxi)-4-tert.-butylfenyl]-ok-15 tansyra(N-butyl)amid; 2(R, S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(metyltiometoxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-buty-1)amid; 2(R, S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-20 (metylsulfonylmetoxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; . 2(RfS)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3- * (karboximetoxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-buty- • '*’ l)amid; *« i *' 25 2 {Rf S) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8-[3- *·'** (3, 3-dimetyl-2-oxobutyloxi) -4-tert. -butylfenyl] -ok- • · •t; j tansyra (N-butyl) amid; !*S*: 2 (R, S) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3- (2-nitrobensyloxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-buty- I*. 30 l)amid; • «· ' ,···, 2 (R, S) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3- ^" (2-aminobensyloxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-buty- ϊ·ϊ : 1) amid; ··* 2 (R, S) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3- « 35 (3-klor-2 (R, S) -hydroxipropyloxi) -4-tert. -butylfenyl] -ok- • · : tansyra (N-butyl) amid; • *· • * 118336 299 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(3-metyltio-2{S,R)-hydroxipropyloxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(5)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-5 (3-metylsulfonyl-2(S,R)-hydroxipropyloxi)-4-tert.-butylfenyl] -oktansyra(N-butyl)amid; 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(3-metylsulfonylmetoxi)-4-tert.-butylfenyl]-oktansyra(N-3-morfolinopropyl)amid; 10 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(5)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3- metoxikarbonylmetoxifenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; 2 (i?) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3-(metoxikarbonylmetoxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; 15 2(R)-metyl-4(5)-hydroxi-5(S)-amino-7(5)-isopropyl-8-[3- (N-metylkarbamoylmetoxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7 (S)-isopropyl-8-[3-(3-metylsulfonylpropyloxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N-20 butyl)amid; 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-. (metylsulfonylmetoxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N- * butyl) amid; ** 2 {R) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3- I " 25 (3-metoxipropyloxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N- ***" butyl) amid; 2 (R) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (5) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3- :|"i (2-metoxietoxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; 2 (i?) -metyl-4 (5) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (5) -isopropyl-8- [3- 30 (3-hydroxipropyloxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra (N- .···. butyl) amid; • JV 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(5)-isopropyl-8-[3- :.: : (karbamoylmetoxi) -4-metoxifenyl] -oktansyra (N-butyl) amid; ' »»» 2(R)-metyl-4(5)-hydroxi-5(S)-amino-7(5)-isopropyl-8-(3- * : 35 cyanmetoxi-4-metoxifenyl)-oktansyra (N-butyl) amid; ,·, J 2 (R) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3- • ·· (4-metoxibutoxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; 118336 300 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(5)-amino-7(S)-isopropyl-8-[3-(2-etoxietoxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-{3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-4-metoxifenyl}-oktansyra(N-bu-5 tyl)amid; 2(R)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-pentoxi-4-metoxifenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; 2(R)-metyl-4(5)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(3-bensyloxi-4-metoxifenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; 10 2 (j?) -metyl-4 (5) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S’) -isopropyl-8- [3- (3-etoxipropyloxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; 2 (i?) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3-(pyrid-4-ylmetoxi)-4-metoxifenyl]-oktansyra(N-butyl)amid; 2(R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(2-15 etoxikarbonylmetoxi-4-tert.-butylfenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; 2{R,S)-metyl-4(S)-hydroxi-5(S)-amino-7(S)-isopropyl-8-(2-etoxikarbonyl-4-tert.-butylfenyl)-oktansyra(N-butyl)amid; 2 (i?) -metyl-4 (S) -hydroxi-5 (S) -amino-7 (S) -isopropyl-8- [3-20 (3-metoxipropyloxi)-4,5-etylendioxifenyl]-oktansyra(N-butyl ) amid; , 5(S)-amino-4 (S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-(3- * hydroxipropyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra- • ** [N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl)]-amid; ·· i ** 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 1 (S) -di-isopropyl-8-[4- f ***** isopropyl-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (2- jj’j karbamoyl-2,2-dimetyletyl) ]-amid; ϊ*5": 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- tert.-butyl-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-30 karbamoyl-2,2-dimetyletyl) ] -amid; ,···, 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8- [4-(3- • · *!* metylsulfonylpropyloxi) -3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] - • ® : oktansyra- (N-2-morfolinoetyl) amid; ί,,,ϊ 5 (5) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8- [4-(3- ,*, ϊ 35 metylsulfonylpropyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-ok- 9 ·· j tansyra- [N- (2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl) ] -amid; • ·* • · 301 118336 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S) , 7(S)-di-isopropyl-8-[3,4-di-(3-hydroxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N-2-mor-folinoetyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[3,4-di-5 (3-hydroxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-(3-N-metylkarbamoylpropyl)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2-morfolinoetyl)amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-(2- morfolinoetoxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S), 7(S)-di-isopropyl-8-[3-(3-metoxipropyloxi)-4,5-etylendioxifenyl]-oktansyra-N-(2-15 morfolinoetyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S), 7(S)-di-isopropyl-8-[3-(3-metoxipropyloxi)-4,5-etylendioxifenyl]-oktansyra-[N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[3—(3— 20 metoxipropyloxi)-4,5-metylendioxifenyl]-oktansyra-N-(2-morfolinoetyl)amid; . 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S) , 7(S)-di-isopropyl-8-[3-(3- #··♦· #* * metoxipropyloxi)-4f5-metylendioxifenyl]-oktansyra-[N-(2- • · • ** karbamoyl-2,2-dimetyletyl) ]-amid; i ** 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8-[4- ***** metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (2-kar- • · · bamoyl-2,2-etylenetyl) ] -amid; ϊ]ϊ*ί 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) ,7 (S) -di-isopropyl-8- [4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3(S)-2-1*.^^ 30 oxopyrrolidin-3-ylmetyl) ] -amid; .···. 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (J?) -metyl-8- [4- • m *** metoxi-3- (4-metoxibut-2-enoxi) -fenyl] -oktansyra- (N- • *· :.: : butyl)amid; ··# *,.,* 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (5) -isopropyl-2 (R) -metyl-8- [4- 35 hydroxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N- • · .·. · butyl)amid; • ·· • · 118336 302 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8- [4-bensyloxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N-butyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[3,4-5 di-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N-butyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-(2,2,2-trifluoretoxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra- (N-butyl) amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2[R)-metyl-8-[4-10 (3-hydroxipropyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-ok tansyra- (N-butyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-(2-(2-aminoetoxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N-butyl)amid; 15 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- (5-aminopentyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra- (N-butyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(5)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-(4-aminobutyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-20 (N-butyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- , (4-N,N-dimetylaminobutyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-feny- ‘ 1]-oktansyra-(N-butyl) amid; ' 1 2’ 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-{4- ·· I 3 25 [4-N-(trifluormetansulfonylaminobutyloxi)-3-(3- metoxipropyloxi)-fenyl]}-oktansyra-(N-butyl)amid; jj'j 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- :1·1; karboximetoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- (N- butyl)amid; ϊ\^ 30 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- ,···, (3-etoxikarbonylpropyloxi) -3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] - • · oktansyra-(N-butyl)amid; • · ; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (R) -metyl-8- [4- ··· (3-karboxipropyloxi) -3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -ok- : 35 tansyra-(N-butyl) amid; • ·· • ·. · • · · 2 • ·· 3 • · 303 118336 5 (5)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2 (R)-metyl-8-[4-(4-metoxikarbonylbutyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N-butyl)amid; 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2 (R)-metyl-8-[4-5 (4-karboxibutyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra- (N-butyl)amid; 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N-butyl)amid; 10 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-2(5),7(5)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(2-metoximetoxietyl)-fenyl]-oktansyra-(N-butyl)amid; 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-2(S), 7(S)-di-isopropyl-8-[4-(3-hydroxipropyloxi)-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-15 N-(2-morfolinoetyl)amid; 5 (5) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (i?) -metyl-8- [4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(4-hydroxipiperidin-l-yl)etyl]amid dihydroklorid; 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2 (R)-metyl-8-[4-20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(trans-2,6-dimetylmorfolino)etyl]amid; , 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2 (R)-metyl-8-[4- * metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(cis- • · • " 2,6-dimetylmorfolino)etyl]amid; ·· ; *·· 25 5 (5) -amino-4 (5) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (R) -metyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2- • · j#j I piperidinoetyl) amid; 5 (S) -amino-4 (5) -hydroxi-7 (5) -isopropyl-2 (R) -metyl-8- [4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(4-ί·, 30 metoxipiperidino)-etyl]-amid; f···, 5 (5) -amino-4 (5) -hydroxi-7 (5) -isopropyl-2 (R) -metyl-8- [4- * · *1* metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra-N- (2- tiomorfolinoetyl) amid; 5(5)-amino-4(5)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2 (R)-metyl-8-[4- .·, j 35 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3- *· *· ,·, · hydroxipropyl) ] amid; • ·· • · 118336 304 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(4-acetoxibutyl)]amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8~[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3-cyanopropyl)]amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3-metoxipropyl)]amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-acetylaminoetyl)]amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[2-(2-15 pyridyl)-etyl]}-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(N-oxomorfolino)etyl]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- 20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[3- (tert.-butylsulfonyl)-propyl]}-amid; . 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- | * metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[3- i ** (etylsulfonyl)-propyl] }-amid; ·· j *·· 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (i?) -metyl-8-[4- *ί**ί metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra-{N- [2- : (etylsulfonyl)-etyl] }-amid; ·*·** 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 {R) -metyl-8- [4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[2-(N-;·. 30 butylsulfonyl)-etyl] }-amid; * m· 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (R) -metyl-8- [4- • * "* metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[2-(N,N- • m : dimetylsulfonyl) -etyl] }-amid; ί,,.ϊ 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (R) -metyl-8- [4- ,·* : 35 metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra-{N- [3- (1H- • »· | tetrazol-5-yl)-propyl] }-amid; m ·· • « 118336 305 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[3-(1H-imidazol-5-yl)-propyl]}-amid; 5(5)-amino-4(5)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[3-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-propyl]}-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3-aminopropyl)]-amid; 10 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-dimetylaminoetyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2-15 morfolinoetyl)amid; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (J?) -metyl-8- [4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(3-morfolinopropyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(5)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(1,1-dioxotiomorfolino)etyl]amid; , 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2- • * Ϊ ** etoxikarbonyletyl) amid; • *·· 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (5) -isopropyl-2 {R) -metyl-8-[4- *i'" metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N-2- ! ;*: karboxietyl) ]-amid; *·· · ** ·*·*; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (R) -metyl-8- [4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3- ··. 30 metoxikarbonyletyl) ]-amid; • ·· ]···β 5 (5) -amino-4 (S) -hydroxi-7 (S) -isopropyl-2 (i?) -metyl-8- [4- *" metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3- • · : karboxipropyl) ] -amid; ϊ#>ίϊ 5 (S) -amino-4 (5) -hydroxi-7 (5) -isopropyl-2 (R) -metyl-8- [4- X; 35 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2- • ·· 1' l karbamoyletyl) ] -amid; • ·· * · 118336 306 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(s)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(4-karbamoylbutyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-raetoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-{3-[N-(2-metoxietyl)karbamoyl]propyl}amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(4-morfolino-4-oxobutyl)amid; 10 5(£>)-amino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopropyl-2(R)-metyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(1,1-15 dimetyl-2-morfolinoetyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S) ,7(S)-di-isopropyl-8-(4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[1(R, S)-metyl-2-morfolinoetyl]amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(1- karbamoyl-l-metyletyl)]-amid; , 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- ' metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(1- • · • " karbamoylmetyl)]-amid; * · : **· 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8-[4- *·'" metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (2- > karbämoyletyl) ] -amid; :|Γ: 5 (S) -amino-4 (5) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(N-V." 30 metylkarbamoyl)etyl]amid; .···. 5 {S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- * · *" metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(3- • m : morfolino-3-oxopropyl) amid; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8- [4-.·. : 35 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[2-(N,N- .·. · dimetylkarbamoyl) -1 (R, S) -metyletyl] Jamid; • ·· • · 118336 307 (S) -amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-karbamoyl-1(R)-isopropyletyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[2-(N-metylkarbamoyl)-1(R)-isopropyletyl]}-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[2-(N, N-dimetylkarbamoyl)-1(R)-isopropyletyl]}-amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-l(S)-karbamoyl-2-hydroxietyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-l(S),2-15 dikarbamoyletyl)]-amid; . 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-l(S), 3-dikarbamoylpropyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-l(S)-karbamoylpropyl)]-amid; . 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2{S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- ’ metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-l(S)- • * • " karbamoyl-2(S)-metylbutyl)]-amid; ** : *** 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 1 (S) -di-isopropyl-8-[4- metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra-N- [2 (R, S) -·.: : karbamoyl-2 {R, S) -metyletyl] -amid; :T: 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-i\ 30 karbamoyl-1(S)-metyletyl)]-amid; .*·*. 5 (5)-amino-4 (S)-hydroxi-2 (S) , 7 (S)-di-isopropyl-8-[4- • · *·* metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (2- : karbamoyl-1 (R) -metyletyl) ] -amid; • * * 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (s) -di-isopropyl-8-[4- .*♦ : 35 metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra-N- [2 (S) - .·. : karbamoyl-2 (5)-metyletyl]-amid; • ♦· • · 118336 308 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[2(S)-(N-metylkarbamoyl)-2(S)-metyletyl]}-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-karboxi-2,2-dimetyletyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-karboxi-2,2-dietyletyl)]-amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[(1-karboxicyklopentyl)-metyl]amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S), 7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N-[2-(1H-15 tetrazol-5-yl)-etyl]}-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[1(S)-(5-oxopyrrolidin-2-yl)metyl]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[1(R)-(5-oxopyrrolidin-2-yl)metyl]-amid; . 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- ' metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[N- j *’ (morfolin-4-yl) karbamoylmetyl] amid; I ** 25 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- *·"* metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(1(S)- • · ·#· ϊ karbamoyletyl) ] -amid; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 1 (S) -di-isopropyl-8- [4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-{1(S)-Ϊ*. 30 [ (N-metyl)-karbamoyl]-etyl}-amid; .···. 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) f 7 (S) -di-isopropyl-8 - [4- * * *** metoxi-3- (3-metoxipropyloxi)-fenyl] -oktansyra-N-{1 (S) - • · : [ (N,N-dimetyl)-karbamoyl] -etyl}-amid; 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- .*. : 35 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl] -oktansyra-N-{1 (S) -N- · · .·. : [ (morfolin-4-yl)-karbamoyl] etyl }amid; • · • · 118336 309 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2{S),1[S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[1(S)-karbamoylbutyl]amid; 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[1(S)-karbamoyl-2-metylpropyl]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[1(S)-(N-metylkarbamoyl)-2-metylpropyl]amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[1(S)-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-metylpropyl]amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-{1(S)-[N-15 (morfolin-4-yl)karbamoyl]-2-metylpropyl}amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S), 7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(N-metylsulfonyl)etyl]amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4- 20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-{2-[N- (morfolin-4-yl)-sulfonyl]etyl}amid; . 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- #* * metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[(N- • · : ** acetylpiperidin-4-yl) metyl] amid; i *·* 25 5 (5)-amino-4 (S)-hydroxi-2 (S), 7 (S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3- (4-metoxibutyl) -fenyl] -oktansyra-N- (2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl) amid; :]:*· 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(N,N-30 dimetylkarbamoyl) etyl] amid; .*··. 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- • · metoxi-3- (4-metoxibutyl) -fenyl] -oktansyra-N- (2- ί.ί : morfolinoetyl) amid; ··· 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- .·. : 35 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3 (i?)-2- • « .·. : oxopyrrolidin-3-ylmetyl) ]-amid; • ·· • · 118336 310 5(S')-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3(S)-2-oxopiperidin-3-ylmetyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3 (i?)-2-oxopiperidin-3-ylmetyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3-karbamoyl-3,3-dimetylpropyl)]-amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(4-metoxibutyl)-fenyl]-oktansyra-[N-(5(S)-2-pyrrolidinon-5-ylmetyl)]-amid; 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-2(5),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(4-metoxibutyl)-fenyl]-oktansyra-[N-(5(R)-2-15 pyrrolidinon-5-ylmetyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(6(S)-2-oxopiperidin-6-ylmetyl)]-amid; 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-(4-20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(6(R)-2-oxopiperidin-6-ylmetyl)]-amid; . 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- * metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2- • * • ** tiazol-2-yletyl) ]-amid; : *** 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S) -di-isopropyl-8-[4- ***** metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (4 (S) -2- • ♦ ίφϊ | oxazolidinon-4-ylmetyl) ]-amid; :T; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7{S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (4 (i?) -2-:*.tt 30 oxazolidinon-4-ylmetyl) ]-amid; ,···, 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- • « *" metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(3(S)- • · i 2,5-dioxopyrrolidin-3-ylmetyl) ]-amid; «·* *.„: 5 (S) -amino-4 (5) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- : 35 metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (3 (R) - • * · ,·. : 21 5-dioxopyrrolidin-3-ylmetyl) ] -amid; • · • 311 1 1 8336 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S), 7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2,6-dioxopiperidin-4-ylmetyl)]-amid: 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(4(5)-2-oxotiazolidin-4-ylmetyl)]-amid; 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-2(S) , 7 (S)-di-isopropyl-8-[3-(3-metoxipropoxi)-4,5-etylendioxi-fenyl]-oktansyra-N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl)-amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(5),7(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(4(R)-2-oxotiazolidin-4-ylmetyl)]-amid; 5(5)-amino-4(5)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-15 (tetrahydro-2-pyrimidon-5-ylmetyl)]-amid; 5(5)-amino-4(S)-hydroxi-2(S), 7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(N-acetyl-2-amino-2-metylpropyl)]-amid; 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-2{S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-20 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(N-formyl-2-amino-2-metylpropyl)]-amid; 5(S)-amino-4(5)-hydroxi-2(5),7(5)-di-isopropyl-8-[4- „ * metoxi-3-(3-metoxip.ropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(4- * · * " acetylpiperazinyletyl)]-amid; : ** 25 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8-[4- *·*"· metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (2,4- • ® · imidazolindion-5-ylmetyl)]-amid; :T: 5(5)-amino-4(5)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(4-metoxibutyl)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-j·. 30 hydroxipyridin-6-ylmetyl) ]-amid; .···. 5 (S)-amino-4 (5)-hydroxi-2 (S) , 7 (5)-di-isopropyl-8-[4- Λ · *·* metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra- [N- (2,2- : dimetyl-2-sulfamoyletyl) ]-amid; ··· 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8- [4-: 35 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2,2- .·, · dimetyl-2 (Ν,Ν-dimetyl)-sulfamoyletyl) ]-amid hydroklorid; * ·· • · 118336 312 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-oxopiperidin-3(R)-yl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-oxopiperidin-3(S)-yl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-oxopiperidin-4-yl)]-amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-[N-(N-acetylpiperidin-4-yl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(4-metoxibut-l-enyl)-fenyl]-oktansyra-[N-(2-15 karbamoyl-2,2-dimetyletyl)]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(3-morfolinopropyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-20 metoxsi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2-morfolinoetyl)amid; . 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),1(S)-di-isopropyl-8-[4- "l ‘ metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[2-(N- • · | ** metylkarbamoyl)-1 {R, S) -metyletyl] }-amid; : *** 25 5 (5) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 1 (S) -di-isopropyl-8-[4- *·**· metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra-N- (3- ·,· · karbamoylpropyl) amid; ίΤϊ 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-(N-[2{R)- i*.<t 30 (N-metylkarbamoyl) -2 (R) -metyletyl] }-amid; .···. 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra-N- (2- :.: : tiomorfolinoetyl) amid; 5 (S) -amino-4 (5) -hydroxi-2 (S) , 7 (S) -di-isopropyl-8- [4- .’.J 35 metoxi-3- (3-metoxipropyloxi) -fenyl] -oktansyra-N- [2- (N,N- ,·, : dimetylkarbamoyl) etyl] amid; • ·· • · 118336 313 5 (S) -amino-4 (S) -hydroxi-2 (S), 7 (S)-di-isopropyl-8- [4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl·]-oktansyra-N-(2-karbamoyl-1(R,S)-metyletyl)amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-5 metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2(£)-karbaraoyl-2(R)-metyletyl]-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-(2-karbamoyl-2,2-dimetyletyl)amid; 10 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(5),7(S)-di-isopropyl-8-[4- metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2-(N-acetyl)-piperidin-4-yl)etyl]amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-{N-[(N,N-15 dimetyl)-karbamoylmetyl]}-amid; 5(S)-amino-4(S)-hydroxi-2(S),7(S)-di-isopropyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra-N-[2(R,S)-(N-metylkarbamoyl)-2(R,S)-metyletyl]-amid; eller I vraje enskilt fall ett sait därav. 20
9. Farmaceutiska sammansättningar , vilka utom sedvanliga ·;··· farmaceutiska hjälpmedel innehäller som farmaceutiskt Ϊ*. ^ aktivt ämne nagon förening enligt patentkraven 1-8 i fri ··, form eller i farmaceutiskt användbar saltform. • ·· 25 • · . . 10. Förfarande för framställning av nya S-amino-y-hyd- • * · roxi-o-arylalkansyraamider med formeln I enligt # · « *·* * patentkravet 1 och salter därav, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II I**·· 30 ··· ί : y y .O • * · I | I • · · A I I ··· * JL JL : : Ri Xi r7 •it * | * ·* · R2 Λ J =.··: 35 XY X Λ.: ^ I I (K). R. 118336 314 väri Xi betecknar Ci-C4-alkyl/ Ci-C4-alkanoyl eller en aminoskyddsgrupp, X2 betecknar väte eller tillsammans med X3 en tvävärdig 5 skyddsgrupp; X3 betecknar väte, en hydroxiskyddsgrupp eller tillsammans med X2 en tvävärdig skyddsgrupp eller tillsammans med X4 en rak bindning och X4 betecknar en eventuellt reaktionsduglig företrad eller 10 förestrad hydroxi eller tillsammans med X3 en rak bindning och Ri^ R2, R3, R4, X/ Rs, R6 och R7 betecknar detsamma som i formeln I av patentkravet 1, omsättes med en amin med formeln III 15 H2N - R8 (III) väri Rs betecknar detsamma som i formeln I, med bildande av en amidbindning och de förekommande skyddsgrupperna 20 avlägsnas, eller ·:*·· b) i en karboxylsyraamid med formeln IV • » . oh r-7 h
25 Q \ JL A Jk T IT f (IV). «rV * : *♦· 30 I ... K4 : : ··· : .·, väri Ri, R2, R3, R4, X, Rs, Rö, R7 och R8 betecknar detsamma ··· * ,··/ som i formeln I av patentkravet 1, och m « "* R* 7 betecknar en Ci-C4~alkyliden- eller aryl-Ci-C4-alkyli“ • * ·.**: 35 dengrupp, som motsvarar Ci-C4-alkyl- eller aryl-Ci-C4~ • · ·,**: alkylgruppen R7, 118336 315 varvid de fria funktionella grupperna eventuellt är i skyddad form, eller i ett salt därav gruppen R'7 reduceras till R7 genom att behandla med ett hydreringsmedel, eller 5 c) för framställning av föreningar med formeln I, väri Re betecknar amino, i ett 5-azidokarboxylsyraderivat med formeln V OH fV H
10 No J 1 N R1 I I ][ He XX r 0 cv, 15- k väri Ri, R2, R3, R4, Rs, R7 och Rs betecknar detsamma som i formeln I av patentkravet 1,
20 X' betecknar metylen eller en eventuellt förestrad eller företrad hydroximetyl och de fria funktionella grupperna ·:··; eventuellt är i skyddad form, ·*·„ eller i ett sait därav en azidogrupp reduceras tili • Ϊ*. amino, om sä önskas, genom att frigöra hydroximetyl X • 25 eller genom att reducera X' tili metylen X, och de • t .^ förekommande skyddsgrupperna avlägsnas, • · · och, om sä önskas, en enligt nägot av de föregäende • · 1 ·* förfarandena a) - c) erhällbar förening med formeln I, vilken innehäller ätminstone en saltbildande grupp, i *** 30 omvandlas till dess sait eller ett erhällbart sait ··« omvandlas tili en fri förening eller tili ett annat sait : och/eller en eventuellt erhällbar isomerblandning av M t ,··*, skiljs och/eller en förening med formeln I enligt * · j·* uppfinningen omvandlas tili en annan förening med formeln V*i 35 I enligt uppfinningen. • · * · · • «« • · 11. ö-amino-y-hydroxi-m-arylalkanamider med formeln II 118336 316 X. X. .O /N jL 1 νΙΐΛ s «γ r r4 kannetecknade därav, att
10 Ri betecknar väte, hydroxi, Ci-C7-alkoxi, en cykloalkoxi med 3-8 medlemmar, Ci-C4-alkoxi-C2-C4-alkoxi eller karboxi- Ci-C4~alkoxi, Ci-C4~alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkoxi, karbamoyl- Ci-C4-alkoxi, N-Ci-C7-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoxi eller N- mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoxi,
15 R2 betecknar väte, Ci-C7-alkyl, en cykloalkyl med 3-8 medlemmar, Ci-C4-alkoxi-Ci-C4-alkyl, Ci-C4~alkoxi-Ci-C4-al- koxi-Ci-C4-alkyl, en cykloalkoxi-Ci-C4-alkyl med 3-8 medlemmar, hydroxi, Ci-C7-alkanoyloxi-C2~C4-alkyl, hydroxi- C2-C7~alkoxi, halogen-C2-C7- (hydroxi) alkoxi, C1-C7- 20 alkansulfonyl-Ci-C4-(hydroxi) alkoxi, amino-Ci-C4~alkyl, Ci- C4-alkylamino-Ci-C4-alkyl, N, N-di-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4- *:·*: alkyl, N-Ci-C4-alkanoylamino-Ci-C4-alkyl, C1-C7- ·*·.. alkoxikarbonylamino-C2-C7-alkyl, en eventuellt delvis • hydrerad pyridyl- eller N-oxidopyridyl-Ci-C4-alkyl, amino- ...,· 25 Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoxi, N,N-di-Ci-C4- • · • alkylamino-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkanoylamino-Ci-C4-alkoxi, • · · "I,* Ci-C7-alkoxikarbonylamino-C2-C7-alkoxi, en alkanoylgrupp * · t * * högre än i α-positionen innehallande Ci-C7-alkanoyl-C2-C4- < alkoxi, Ci-C7-alkoxi, en cykloalkoxi med 3-8 medlemmar, * *· 30 C2-C7~alkenyloxi, en cykloalkoxi-Ci-C4~alkoxi med 3-8 #·Μ medlemmar, Ci-C4-alkoxi-C2-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxi-C2-C4- I .*. alkenyl, C2-C7-alkenyloxi-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxi-C2-C4~ *·* · .·*·. alkenyloxi, C2-C7-alkenyloxi-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkyltio-Ci- * · ^ C4-alkoxi, Ci-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkyltio- • ♦ · *· *ϊ 35 C1-C4-(hydroxi)alkoxi, en osubstituerad eller med C1-C4- • · *.**: alkyl, Ci-C4-alkoxi, hydroxi, C1-C4-alkyla1ru.no, di-Ci-C4- alkylamino, halogen och/eller trifluormetyl mono-, di- 118336 317 eller trisubstituerad fenyl- eller naftyl-Ci-C4-alkoxi, en eventuellt delvis hydrerad pyridyl- eller N-oxidopyridyl- Ci-C4-alkoxi, tiazolyl-Ci-C4-alkoxi, en eventuellt N- oxiderad morfolino~Cx-C4-alkoxi, cyano-Ci-C4-alkoxi, 5 karboxi-Ci-C4-alkoxi, Cx-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkoxi, karbamoyl-Ci-C4-alkoxi, N-Ci-C7-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkoxi eller N-mono- eller N, N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl-Cx-C4- alkoxi, karboxi-Ci-C4-alkyl, Ci-C4~alkoxikarbonyl-Cx-C4- alkyl, karbamoyl-Cx-C7-alkyl eller N-mono- eller N,N-di-
10 Ci-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-alkyl, R3 betecknar väte, Cx-C7-alkyl, polyhalogen-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxi-Ci-C4~alkyl, en cykloalkoxi-Ci-C4-alkyl med 3- 8 medlemmar, hydroxi-C2-C7-alkyl, Cx-C4-alkyltio-Ci-C4- alkyl, Cx-C7-alkansulfonyl-Cx-C4-alkyl, tiazolyltio-Ci-C4- 15 alkyl, tiazolinyltio-Ci-C4-alkyl, imidazolyltio-Ci-C4~ alkyl, en eventuellt N-oxiderad pyridyltio-Ci-C4-alkyl, pyrimidinyltio-Ci-C4-alkyl, en eventuellt delvis hydrerad pyridyl- eller N-oxidopyridyl-Ci-C4-alkyl, amino-Ci-C4- alkyl, Ci-C4-alkylamino-Ci-C4~alkyl, N,N-di-Cx-C4_ 20 alkylamino-Ci-C4-alkyl, N-Cx-C4-alkanoylamino-Cx-C4-alkyl, Ci-C4-alkansulfonylamino-Ci-C4-alkyl, trifluor-Cx-C7- . alkansulfonylamino-Ci~C4-alkyl, pyrrolidino-Ci-C4-alkyl, „ ' piperidino-Ci-C4-alkyl, piperazino-Ci-C4-alkyl, N'-Cx-C4- • · • *’ alkylpiperazino-Ci-C4~alkyl, N'-C2-C7-alkanoylpiperazino- • I : ** 25 Ci-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-Ci-C4- alkyl, S-oxotiomorfolino-Cx-C4~alkyl, S,S-dioxo- • · ·.· · tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, cyano-Ci-C4-alkyl, karboxi-Ci-C4- ϊΤί alkyl, Cx-C4-alkoxikarbonyl-Cx-C4-alkyl, karbamoyl-Cx-C7- alkyl, N-mono- eller N,N-di-Cx-C4-alkylkarbamoyl-Ci-C4-.·. 30 alkyl, en cykloalkyl med 3-8 medlemmar, en osubstituerad ,···. eller med Ci-C4~alkyl, Ci-C4-alkoxi, hydroxi, CX-C4- • alkylamino, di-Cx-C4-alkylamino, halogen och/eller • I · ··! S trifluormetyl mono-, di- eller trisubstituerad fenyl ··· eller naftyl, hydroxi, Ci-C4-alkoxi, en cykloalkoxi med 3- : 35 8 medlemmar, Ci-C4-alkoxi-C2-C4-alkoxi, en cykloalkoxi-Cx- • · ,·, ; 04-alkoxi med 3-8 medlemmar, hydroxi-C2-C7-alkoxi, en • ·· osubstituerad eller med Cx-C4~alkyl, Ci-C4~alkoxi, hydroxi, 118336 318 Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino, halogen och/eller trifluormetyl mono-, di- eller trisubstituerad fenyl-Ci-C4-alkoxi eller naftyl-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxi, polyhalogen-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkyltio-Ci-C4-alkoxi, Ci-5 C7~alkansulfonyl-Ci-C4-alkoxi, en eventuellt delvis hydrerad pyridyl- eller N-oxidopyridyl-Ci-C4-alkoxi, tiazolyl-Ci-C4-alkoxi, morfolino-Ci-C4-alkoxi, tiazolyltio-Ci-C4-alkoxi, tiazolinyltio-Ci-C4-alkoxi, imidazolyltio-Ci-C4-alkoxi, en eventuellt N-oxiderad pyridyltio-Ci-C4-10 alkoxi, pyrimidinyltio-Ci-C4-alkoxi, amino-Ci-C4-alkoxi, Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoxi, N, N-di-Ci-C4-alkylamino-Ci-C4-alkoxi, Ci-C7-alkanoylamino-Ci-C4-alkoxi, C1-C7-alkansulfonylamino-Ci-C4-alkoxi, trifluor-Ci-C7-alkansulfonyl-Ci-C4-alkoxi, pyrrolidino-C2-C4-alkoxi, 15 piperidino-Ci-C4-alkoxi, piperazino-Ci-C4-alkyl, N'-Ci-C4-alkylpiperazino-Ci-C4-alkyl, Ν' -C2-C7-alkanoylpiperazino-Ci-C4-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl, tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, S-oxotlomorfolino-Ci-C4-alkyl, S,S-dioxo-tiomorfolino-Ci-C4-alkyl, cyano-Ci-C4-alkoxi, karboxi-Ci-20 C4-alkoxi, Ci-C4-alkoxikarbonyl-Ci-C4-alkoxi, karbamoyl-Ci-C7-alkoxi eller N-mono- eller N, N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl- . Ci-C4-alkoxi eller R3 tillsammans med R4 betecknar Ci-C4- • · ,, alkylendioxi eller en kondenserad benso- eller cyklo- I. *' hexenoring, • · * ** 25 R4 betecknar tillsammans med R3 en Ci-C4-alkylendioxi eller f ’ * en kondenserad benso- eller cyklohexenoring eller den t · :,· j betecknar väte, Ci-C7-alkyl, hydroxi, Ci-C4-alkoxi eller en ·«· ϊ,ϊ ϊ cykloalkoxi med 3-8 medlemmar, X betecknar metylen eller hydroximetylen, ·*·„ 30 R5 betecknar Ci-C7-alkyl eller en cykloalkyl med 3-8 medlemmar, • · Mi , ·, R7 betecknar Ci-C7~alkyl, C2-C7-alkenyl, en cykloalkyl med t « · ··· · 3-8 medlemmar eller en osubstituerad eller med Ci-C4- ♦ ***· *··.* ' alkyl, Ci-C4-alkoxi, hydroxi, Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4- ·*·,· 35 alkylamino, halogen och/eller trifluormetyl mono-, di- • * .·. : eller trisubstituerad fenyl- eller naftyl-Ci-C4-alkyl, • *♦ Xi betecknar en aminoskyddsgrupp, 118336 319 X2 betecknar väte eller tillsammans med X3 en tvävärdig skyddsgrupp, X3 betecknar·väte, en hydroxiskyddsgrupp eller tillsammans med X2 en tvävärdig skyddsgrupp eller tillsammans med X4 5 en direkt bindning och X4 betecknar en eventuellt reaktionsduglig företrad eller förestrad hydroxi eller den betecknar tillsammans med X3 en rak bindning, och salter därav. 10
12. Föreningar enligt patentkravet 11 med formeln lid .O H O-f
15, N 1 R2^Jsv x J J li ιΓ (nd)’
20 I *···· • · ·*·,, kännetecknade därav, att Ri och R4 betecknar väte, • ι· «
25 R2 betecknar Ci-C4-alkQxi-Ci-C4-alkoxi eller Ci-C4-alkoxi- . Ci-C4-alkyl, * · · “*,* R3 betecknar Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-alkoxi, ϊ ί · ** X ar metylen, Rs och R7 betecknar en förgrenad Ci-C4-alkyl och • · ϊ " 30 Xi betecknar Ci-C7-alkoxikarbonyl eller en eventuellt med ··· Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxi, nitro och/eller halogen : substituerad a-fenyl-Ci-C4-alkoxikarbonyl, **# · ,···, och salter därav. • · • •t • · • * · *. *! 35 13. Föreningen enligt patentkravet 11, vilken förening är !.**ϊ 3 (S) -isopropyl-5 (S) -{1 (S) -tert. -butoxikarbonylamino-3 (S) - 4 320 118336 isopropyl-4-[4-(3-hydroxipropyloxi)-3-(3-metoxipropy-loxi)-fenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-on, 3(S)-isopropyl-5 (S)-{1(S)-bensyloxikarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-5 butyl}-tetrahydrofuran-2-on, 5(S)-tert.-butoxikarbonylamino-4(S)-tert.-butyldimety-lsilyloxi-7(5)-isopropyl-2 (R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra, 5(S)-tert.-butoxikarbonylamino-4(S)-hydroxi-7(S)-isopro-10 pyl-2{R)-metyl-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-oktansyra, eller 2-{1(S)-tert.-butoxikarbonylamino-3(S)-isopropyl-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropyloxi)-fenyl]-butyl}-4(R)-metyltetrahydrofuran-5-on 15 eller i varje enskilt fall ett salt av föreningen. • · ·· • · • ·· «· • # • ·· • · % » • · t • · · ·«· · ··« • · · • 1 · ·· « · • ·· «·· • · • · *·· * • · • · · « · · ·«· · »·· • · • · *·· • · • « · • ·· • · · • · · * ·· * ·
FI951771A 1994-04-18 1995-04-12 Uudet delta-amino-gamma-hydroksi-omega-aryylialkaanihappoamidit, niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja menetelmissä käyttökelpoiset välituotteet FI118336B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH116994 1994-04-18
CH116994 1994-04-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI951771A0 FI951771A0 (fi) 1995-04-12
FI951771A FI951771A (fi) 1995-10-19
FI118336B true FI118336B (fi) 2007-10-15

Family

ID=4204102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI951771A FI118336B (fi) 1994-04-18 1995-04-12 Uudet delta-amino-gamma-hydroksi-omega-aryylialkaanihappoamidit, niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja menetelmissä käyttökelpoiset välituotteet

Country Status (27)

Country Link
US (5) US5559111A (fi)
EP (1) EP0678503B1 (fi)
JP (1) JP3240322B2 (fi)
KR (1) KR100353779B1 (fi)
CN (2) CN1153759C (fi)
AT (1) ATE183997T1 (fi)
AU (1) AU699616B2 (fi)
BR (1) BR1100656A (fi)
CA (1) CA2147056C (fi)
CY (4) CY2208B1 (fi)
CZ (1) CZ287935B6 (fi)
DE (4) DE59506707D1 (fi)
DK (1) DK0678503T3 (fi)
ES (1) ES2137478T3 (fi)
FI (1) FI118336B (fi)
GR (1) GR3031997T3 (fi)
HK (1) HK1070881A1 (fi)
HU (2) HUT71701A (fi)
IL (1) IL113403A (fi)
LU (2) LU91373I2 (fi)
MY (1) MY119161A (fi)
NL (2) NL300296I2 (fi)
NO (4) NO310410B1 (fi)
NZ (1) NZ270936A (fi)
RU (1) RU95105970A (fi)
TW (2) TW366341B (fi)
ZA (3) ZA953052B (fi)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
CN1210268C (zh) * 1997-12-16 2005-07-13 沃尼尔·朗伯公司 ((环)烷基取代的)－γ－氨基丁酸衍生物(=GABA类似物),其制备和在治疗神经病中的用途
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6423850B1 (en) 1999-06-18 2002-07-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US6833460B2 (en) * 1999-06-18 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
WO2001009079A1 (de) * 1999-07-29 2001-02-08 Speedel Pharma Ag 2-alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren herstellung
BR0112128A (pt) * 2000-07-03 2003-05-13 Speedel Pharma Ag Processo para a preparação de (r)-2-alquil-3-fenil-1-propanóis
WO2002002508A1 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
ATE267800T1 (de) * 2000-07-25 2004-06-15 Speedel Pharma Ag Verfahren zur herstellung von substituierten octanoyl-amiden
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE60123911T2 (de) * 2000-12-14 2007-05-31 Speedel Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von Aryloctanoyl-amiden
JP3440082B2 (ja) 2001-02-19 2003-08-25 科学技術振興事業団 電気自動車用インホイールモーター
US7153675B2 (en) 2001-05-15 2006-12-26 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted carboxylic esters
MXPA03011502A (es) * 2001-06-11 2004-03-26 Upjohn Co Aminoalcoholes sustituidos utiles en tratamiento de enfermedad de alzheimer.
BR0213357A (pt) * 2001-10-18 2004-10-26 Novartis Ag Compostos orgânicos
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
ES2369216T3 (es) * 2002-05-17 2011-11-28 Novartis Pharma Ag Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, un bloqueador del canal de calcio y un diurético.
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
US20060089355A1 (en) * 2002-06-11 2006-04-27 Michel Maillard Methods of treating alzheimer's disease using aromatically substituted w-amino-alkanoic acid amides and alkanoic acid diamides
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
BR0313743A (pt) * 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US7049469B2 (en) 2002-10-24 2006-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for preparing (R)-salbutamol
US7351738B2 (en) 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20040266743A1 (en) * 2003-05-09 2004-12-30 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor
EP1660488A1 (en) * 2003-08-25 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
BRPI0417017A (pt) 2003-11-26 2007-02-21 Novartis Ag compostos orgánicos
GB0327839D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
PE20050596A1 (es) * 2003-12-19 2005-10-18 Novartis Ag Microemulsion que comprende un inhibidor renina
WO2005070406A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Novartis Ag Combination of organic compounds
TW200535131A (en) * 2004-01-23 2005-11-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
DE602005025344D1 (de) * 2004-01-23 2011-01-27 Novartis Ag Aminoalkoholderivate und deren wirkung als renininhibitoren
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
US20070191487A1 (en) * 2004-03-17 2007-08-16 Rigassi-Dietrich Petra G Galenic formulations of organic compounds
PE20142101A1 (es) * 2004-03-17 2014-12-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren
EP1725530A1 (en) * 2004-03-19 2006-11-29 Speedel Experimenta AG Organic compounds
DE602005012481D1 (de) * 2004-03-19 2009-03-12 Speedel Experimenta Ag 2,7-substituierte 5-amino-4-hydroxy-8-(1h-indol-5-yl)-octanamid derivate als renin inhibitoren zur behandlung von bluthochdruck
WO2005095876A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Cucumber Limited Delivery and storage of goods
GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
PL1799199T3 (pl) 2004-10-08 2012-09-28 Novartis Ag Zastosowanie inhibitorów reniny do zapobiegania lub leczenia dysfunkcji rozkurczowej albo rozkurczowej niewydolności serca
TW200631929A (en) * 2004-12-10 2006-09-16 Speedel Experimenta Ag ω -phenyloctanamides
TW200633983A (en) * 2004-12-10 2006-10-01 Speedel Experimenta Ag 5-Amino-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-8-methyl-nonanamides
WO2006083924A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1-acylamino-2-hydroxy-3-amino-w-arylalkanes as renin inhibitors
EP1856032A1 (en) * 2005-03-11 2007-11-21 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides useful as renin inhibitors
CN101171230A (zh) * 2005-03-11 2008-04-30 斯皮德尔实验股份公司 用作肾素抑制剂的杂环取代的链烷酰胺
ES2337826T3 (es) * 2005-03-17 2010-04-29 Basf Se Metodo para la produccion de derivados opticamente activos de acido 3-fenilpropionico y productos de reaccion del mismo.
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
PL1904469T3 (pl) * 2005-07-11 2012-02-29 Novartis Ag Nowe pochodne pirokatechiny
EP1745778A3 (en) 2005-07-20 2007-03-07 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohols as therapeutic compounds
EP1910272A4 (en) 2005-07-22 2010-08-04 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF THE RENINE
US8058307B2 (en) * 2005-09-17 2011-11-15 Novartis Ag Alcanoic acid amides substituted by saturated O-heterocycles
EP1764098A1 (en) * 2005-09-17 2007-03-21 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohols derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
AR056197A1 (es) 2005-09-17 2007-09-26 Speedel Experimenta Ag Derivados de 7-metilimidazol[1,2-a]piridin-6-il-8-metil-nonamidas como inhibidores de la renina, composciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension arterial
GB0519764D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2009514809A (ja) * 2005-10-18 2009-04-09 ニコックス エス エイ レニン阻害剤のニトロ誘導体
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
GB2431645A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431648A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431649A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431646A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431642A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
DE102005052195A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
TW200804241A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Novartis Ag New salt
GB0605688D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2007123718A1 (en) * 2006-03-31 2007-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1-HETEROCYCLYLAMINO-2-HYDROXY-3-AMINO-ω-ARYLALKANES
US8084485B2 (en) * 2006-03-31 2011-12-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 6-(aminoalkyl)indazoles
MX2008012729A (es) * 2006-04-03 2008-10-14 Novartis Ag Inhibidores de renina para el tratamiento de hipertension.
CA2656079C (en) 2006-06-23 2012-08-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic amine compound
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
TW200815324A (en) * 2006-06-23 2008-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Straight chain amine compound
CA2657258A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
EP1911762A1 (en) 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Amino alcohols and their use as renin inhibitors
JP2010508370A (ja) * 2006-11-07 2010-03-18 ノバルティス アーゲー ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形
US20100130616A1 (en) * 2006-11-09 2010-05-27 Novartis Ag Salt of aliskiren with orotic acid
EP1938812A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
AR065792A1 (es) * 2007-03-21 2009-07-01 Speedel Experimenta Ag Proceso para preparar (r o s) -5- (1 -azido-3-(6-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi) -piridin-3-ilmetil) -4-metil- pentil) -3-alquil-dihidro-furan-2-ona
EP1972335A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Krka Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR20100016137A (ko) * 2007-04-03 2010-02-12 노파르티스 아게 신규한 방법
US8088954B2 (en) 2007-07-11 2012-01-03 Dsm Ip Assets B.V. Preparation of a saturated aldehyde
US20090076062A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
US20090082458A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched aliskiren
WO2009040373A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Novartis Ag Galenical formulations of aliskiren
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
PE20090982A1 (es) 2007-11-05 2009-08-13 Novartis Ag Derivados de piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp)
JP2011503185A (ja) 2007-11-13 2011-01-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ヘミフマル酸アリスキレンの多形形態及びその調製プロセス
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
US8759365B2 (en) 2007-12-03 2014-06-24 Novartis Ag Organic compounds
EP2075244A1 (en) 2007-12-24 2009-07-01 DSMIP Assets B.V. New route to building block for making renin inhibitors
CN102014881A (zh) 2008-02-22 2011-04-13 韩兀生物制药株式会社 药物制剂
EP2275093A2 (en) 2008-04-10 2011-01-19 HanAll Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical formulation
TW201008902A (en) * 2008-05-23 2010-03-01 Teva Pharma Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof
CN102143939A (zh) * 2008-06-06 2011-08-03 特瓦制药工业有限公司 阿利吉仑游离碱的固体形式
EP2143425A1 (de) 2008-07-11 2010-01-13 Ratiopharm GmbH Direktverpresste Aliskiren-Tabletten
WO2010024772A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
EP2163245A1 (en) 2008-09-10 2010-03-17 Novartis Ag Renin inhibitors for the treatment of psoriasis
SI2189442T1 (sl) 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
RU2535090C2 (ru) 2009-01-28 2014-12-10 Новартис Аг Галеновы препараты органических соединений
EA201190091A1 (ru) 2009-02-05 2012-01-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Активируемый влагой способ грануляции
WO2010091277A2 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of aliskiren compounds
CN102348452A (zh) 2009-03-20 2012-02-08 诺瓦提斯公司 缬沙坦和阿利吉仑的固定剂量组合的盖仑制剂
US20120003308A1 (en) 2009-03-20 2012-01-05 Sonali Bose Pharmaceutical Composition Comprising Aliskiren
AU2010230260A1 (en) 2009-04-01 2011-11-10 Lek Pharmaceuticals D.D. A process for dimethylation of active methylene groups
RU2550691C2 (ru) * 2009-08-11 2015-05-10 Новартис Аг Раскрытие циклов лактонов и лактамов
WO2011028919A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
WO2011048523A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 CarboDesign LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure aryloctanoic acids as aliskiren
WO2011051853A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
JP2013510145A (ja) * 2009-11-09 2013-03-21 メディヴィル・アクチエボラーグ １，３−オキサゾリジン化合物およびレニン阻害剤としてのそれらの使用方法
US20110113995A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Lindsay Corporation Method and apparatus for planting and irrigation
US20110137047A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-09 CarboDesign LLC Process for enantiomerically pure 8-Aryloctanoic acids as Aliskiren
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
CN102140068B (zh) * 2010-01-30 2015-03-11 浙江华海药业股份有限公司 阿利吉仑中间体3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的制备方法
WO2011098258A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Ratiopharm Gmbh Salts of aliskiren
WO2011116115A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Novartis Ag Aliskiren composition comprising a medium chain fatty acid, their process of manufacturing
TR201002256A1 (tr) 2010-03-24 2011-10-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Stabil aliskiren formülasyonları
EP2382967A1 (de) 2010-04-21 2011-11-02 ratiopharm GmbH Aliskiren in Form einer festen Dispersion
EP2382969A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multicoated Aliskiren formulations
CN102241650B (zh) * 2010-05-14 2014-05-07 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法
IT1400961B1 (it) * 2010-06-04 2013-07-05 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di aliskiren
TW201202178A (en) 2010-06-04 2012-01-16 Chemo Iberica Sa Process for producing Aliskiren
IT1402925B1 (it) * 2010-12-10 2013-09-27 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di aliskiren
CN101913998A (zh) * 2010-07-06 2010-12-15 上海朴颐化学科技有限公司 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法
WO2012034065A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren
PT2630118E (pt) 2010-10-19 2015-02-10 Mylan Lab Ltd Síntese do aliskiren
CN102001920B (zh) 2010-11-09 2013-05-15 常州制药厂有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN102161627A (zh) * 2011-02-24 2011-08-24 中国药科大学 ω-(N取代-氨基烷基)辛酰胺
EP2551260A1 (en) 2011-07-28 2013-01-30 Chemo Ibérica, S.A. Chemical process for opening ring compounds
CN102942477B (zh) * 2011-08-14 2015-12-02 浙江华海药业股份有限公司 辛烯酸衍生物及其制备方法
CN102351734B (zh) * 2011-09-05 2014-02-26 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克仑的制备方法
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
US8703976B2 (en) * 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
WO2013061224A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of aliskiren
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
CN103172533B (zh) * 2011-12-20 2016-05-04 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN103204834A (zh) * 2012-01-11 2013-07-17 南京欧信医药技术有限公司 阿利克伦中间体及其制备方法和应用
US9090537B2 (en) 2012-02-17 2015-07-28 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of aliskiren
WO2013124868A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Mylan Laboratories Limited Solid form of aliskiren intermediate
ITMI20120354A1 (it) * 2012-03-07 2013-09-08 Friulchem Spa Processo per la produzione di aliskirene
WO2013144979A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Maylan Laboratories Ltd Process for the preparation of aliskiren
WO2013167715A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Novartis Ag Dispensing device
WO2013171767A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of aliskiren
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
JP6521463B2 (ja) * 2013-06-27 2019-05-29 ディーピーエックス ホールディングス ビー．ブイ． 流動層を用いるグリニャール試薬の調製
EP3807898A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition
CN112679448B (zh) * 2020-12-31 2022-08-19 苏州昊帆生物股份有限公司 N-(2-氨基乙基)吗啉的制备方法
CN115340472B (zh) * 2022-09-19 2024-05-07 合肥工业大学 一种谷氨酸衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337207A (en) * 1980-09-04 1982-06-29 Regents Of The University Of California Biologically active catecholamine derivatives
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
JPH02124884A (ja) * 1988-07-08 1990-05-14 Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo Ｎ―置換アミド誘導体
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities

Also Published As

Publication number Publication date
US5654445A (en) 1997-08-05
TW402582B (en) 2000-08-21
CY2007027I2 (el) 2009-11-04
HU9501076D0 (en) 1995-06-28
EP0678503A1 (de) 1995-10-25
HUT74074A (en) 1996-10-28
NL300386I1 (nl) 2009-07-01
DE122011100052I1 (de) 2012-01-19
US5646143A (en) 1997-07-08
FI951771A0 (fi) 1995-04-12
CY2011015I1 (el) 2014-04-09
NZ270936A (en) 1997-06-24
CN1266118C (zh) 2006-07-26
NL300296I1 (nl) 2007-12-03
NO2009011I1 (no) 2009-06-02
CY2009006I2 (el) 2010-07-28
CN1153759C (zh) 2004-06-16
HK1070881A1 (en) 2005-06-30
IL113403A0 (en) 1995-07-31
NL300296I2 (nl) 2008-02-01
RU95105970A (ru) 1997-01-10
CZ287935B6 (cs) 2001-03-14
NO951441D0 (no) 1995-04-12
ZA953052B (en) 1995-10-18
US5705658A (en) 1998-01-06
DE122009000020I1 (de) 2009-08-06
CA2147056A1 (en) 1995-10-19
TW366341B (en) 1999-08-11
JP3240322B2 (ja) 2001-12-17
ZA953050B (en) 1995-11-08
HUT71701A (en) 1996-01-29
FI951771A (fi) 1995-10-19
ES2137478T3 (es) 1999-12-16
KR950032037A (ko) 1995-12-20
ATE183997T1 (de) 1999-09-15
CZ97695A3 (en) 1995-11-15
MY119161A (en) 2005-04-30
LU91564I2 (fr) 2009-07-06
CY2011015I2 (el) 2014-04-09
CA2147056C (en) 2005-10-25
CY2009006I1 (el) 2010-07-28
IL113403A (en) 2001-07-24
US5559111A (en) 1996-09-24
NO310410B1 (no) 2001-07-02
CN1117960A (zh) 1996-03-06
DK0678503T3 (da) 2000-03-20
JPH0881430A (ja) 1996-03-26
NO2007011I1 (no) 2007-12-11
DE122007000071I1 (de) 2008-01-31
NO2009011I2 (no) 2010-11-22
HU9501078D0 (en) 1995-06-28
DE59506707D1 (de) 1999-10-07
LU91373I2 (fr) 2007-12-31
HU226860B1 (en) 2009-12-28
AU699616B2 (en) 1998-12-10
DE122007000071I2 (de) 2009-01-02
NO2011020I1 (no) 2011-09-26
EP0678503B1 (de) 1999-09-01
CY2007027I1 (el) 2009-11-04
AU1642195A (en) 1995-10-26
NO2007011I2 (fi) 2011-07-25
US5627182A (en) 1997-05-06
GR3031997T3 (en) 2000-03-31
NO951441L (no) 1995-10-19
CY2208B1 (en) 2002-11-08
ZA953051B (en) 1995-10-18
KR100353779B1 (ko) 2003-01-08
BR1100656A (pt) 2000-06-06
CN1550491A (zh) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI118336B (fi) Uudet delta-amino-gamma-hydroksi-omega-aryylialkaanihappoamidit, niitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja menetelmissä käyttökelpoiset välituotteet
US5641778A (en) Aromatically substituted ω-amino-alkanoic acid amides and alkanoic acid diamides
JP3187535B2 (ja) 医薬的に活性なヒドラジン誘導体およびその製造方法
SK282339B6 (sk) Étery izosterov substrátu aspartát-proteázy, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú
JPH05230095A (ja) 治療薬としての新規５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサン酸誘導体
SK63498A3 (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
WO2003103653A1 (en) Methods of treating alzheimer&#39;s disease using aryl alkanoic acid amides
AU626361B2 (en) Retroviral protease inhibitors
JP4728248B2 (ja) Ｐａｒ−２アンタゴニスト
SK115193A3 (en) Antiretroviral active acylderivatives
CA2622375A1 (en) Alcanoic acid amides substituted by saturated o-heterocycles
JPH0649093A (ja) モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド
JP4799408B2 (ja) 新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物の使用

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Ref document number: 118336

Country of ref document: FI

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20070038

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Free format text: SPC C20090016

Spc suppl protection certif: C20090016

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: 311

Extension date: 20200412

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Free format text: PRODUCT NAME: YHDISTELMAE, JOKA KAESITTAEAE ALISKIREENIAE TAI SEN FARMASEUTTISESTI HYVAEKSYTTAEVAEAE SUOLAA JA AMLODIPIINIAE TAI SEN FARMASEUTTISESTI HYVAEKSYTTAEVAEAE SUOLAA

Spc suppl protection certif: C20110025

SPCL Withdrawal, rejection or dismissal of a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: C20110025

SPCL Withdrawal, rejection or dismissal of a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: L20090016

MA Patent expired