CN1153759C - 新的δ-氨基-γ羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物 - Google Patents

新的δ-氨基-γ羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物 Download PDF

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Abstract

式I的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物及其盐具有抑制血管紧张肽原酶的性质，并可用作抗高血压的药物活性成分。其中R1、R2、R3、R4、X、R5、R6、R7和R8如说明书中所定义。

Description

新的δ-氨基-γ-羟基- ω-芳基-链烷酰胺类化合物
本发明涉及式I的新的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物及其盐、本发明化合物的制备方法、含有它们的药物组合物、以及其用作药用活性成分的用途：
Figure C9510503700301
其中
R1为氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基；
R2为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基，任选低级链烷酰化的、卤化的或磺酰化的羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级链烷酰基和/或被低级烷氧羰基取代的氨基-低级烷基；任选氢化的杂芳基-低级烷基；被低级烷基、低级链烷酰基和/或被低级烷氧羰基取代的氨基-低级烷氧基；氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷氧基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基、或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基；
R3为任选卤代的低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷基、任选氢化的杂芳基-低级烷基；未取代的、或者N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的、N-低级链烷酰化的或N-低级链烷磺酰化的、或者被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级链烷酰化的氮杂-低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；氰基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选卤代的低级烷氧基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷氧基；未取代的、或者N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的、N-低级链烷酰化的或N-低级链烷磺酰化的、或者被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级链烷酰化的氮杂-低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基取代的氨基-低级烷氧基；氰基-低级烷氧基、或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基、或与R4一起为低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环；
R4与R3一起为低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或环烷氧基；
X为亚甲基或羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R6为未取代的或N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的或N-低级链烷酰化的氨基；
R7为低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基-低级烷基；和
R8为低级烷基、环烷基、游离的或脂族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；未取代的或N-低级链烷酰化的或N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的或被低级亚烷基、羟基低级亚烷基、低级烷氧基-低级亚烷基或低级链烷酰氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级链烷酰化的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基、未取代的或N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基、未取代的或N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基、或通过碳原子键合的并任选被氢化和/或氧代取代的杂芳基，或被通过碳原子键合的杂芳基取代的并且任选被氢化和/或氧代取代的低级烷基。
芳基和在芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基等中的芳基为例如苯基或萘基，它们可为未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代。
环烷氧基和在环烷氧基-低级烷氧基中的环烷氧基为例如3至8元优选3、5或6元环烷氧基，例如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、以及环丁氧基、环庚氧基或环辛氧基。
环烷基为例如3至8元优选3、5或6元环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基，以及环丁基、环庚基或环辛基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基为例如羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基或N-单低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基。
任选低级链烷酰化、卤化或磺酰化的羟基低级烷氧基为例如低级链烷酰氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、卤代-(羟基)-低级烷氧基或低级链烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基。
未取代的或被低级烷基、低级链烷酰基和/或被低级烷氧羰基取代的氨基-低级烷基为例如氨基-低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基或低级烷氧羰基氨基-低级烷基。
未取代的或被低级烷基、低级链烷酰基和/或被低级烷氧羰基取代的氨基-低级烷氧基为例如氨基-低级烷氧基、低级烷氨基-低级烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基或低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基。
任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基为例如低级烷硫基-低级烷氧基或低级链烷磺酰基-低级烷氧基。
任选氢化的杂芳基-低级烷氧基为例如任选部分氢化或N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、噻唑基-低级烷氧基或尤其是吗啉代-低级烷氧基。
任选氢化的杂芳硫基-低级烷氧基为例如任选部分或全部氢化的杂芳硫基-低级烷氧基，例如噻唑硫基-低级烷氧基或噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基或嘧啶硫基-低级烷氧基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基为例如羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基或N-单低级烷基氨基甲酰基-低级烷基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基-低级烷基。
任选卤化的低级烷基为例如低级烷基或多卤低级烷基。
任选卤化的低级烷氧基为例如低级烷氧基或多卤低级烷氧基。
任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基为例如低级烷硫基-低级烷基或低级链烷磺酰基-低级烷基。
任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基为例如低级烷硫基-低级烷氧基或低级链烷磺酰基-低级烷氧基。
任选氢化的杂芳基-低级烷基为例如任选部分氢化或N-氧化的吡啶基-低级烷基。
任选氢化的杂芳硫基-低级烷基为例如噻唑硫基-低级烷基或噻唑啉硫基-低级烷基、咪唑硫基-低级烷基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷基或嘧啶硫基-低级烷基。
未取代的或N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的、N-低级链烷酰化的或N-低级链烷磺酰化的或被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化或N′-低级链烷酰化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基为：例如氨基-低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级链烷磺酰氨基-低级烷基、多卤低级链烷磺酰氨基-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、N′-低级烷基哌嗪子基-低级烷基或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、硫代吗啉代-低级烷基、S-氧代硫代吗啉代-低级烷基或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基。
任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基为例如低级烷硫基-低级烷氧基或低级链烷磺酰基-低级烷氧基。
未取代的或N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的、N-低级链烷酰化的或N-低级链烷磺酰化的或被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级链烷酰化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷氧基为例如氨基-低级烷氧基、低级烷氨基-低级烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、多卤低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、吡咯烷子基-低级烷氧基、哌啶子基-低级烷氧基、哌嗪子基-低级烷氧基、N′-低级烷基哌嗪子基-低级烷氧基或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷氧基、吗啉代-低级烷氧基、硫代吗啉代-低级烷氧基、S-氧代硫代吗啉代-低级烷氧基或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷氧基。
未取代的或N-单低级烷基化或N，N-二低级烷基化或N-低级链烷酰化的氨基为：例如氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基或低级链烷酰氨基。
游离的或脂族酯化或醚化的羟基-低级烷基为例如羟基-低级烷基、低级链烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级链烯氧基-低级烷基。
未取代的或N-低级链烷酰化、N-单低级烷基化或N，N-二低级烷基化的或被低级亚烷基、被羟基-低级亚烷基、低级烷氧基-低级亚烷基或低级链烷酰氧基-低级亚烷基、被未取代的或N′-低级链烷酰化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基为例如氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、N-单低级烷氨基-低级烷基或N，N-二低级烷基氨基-低级烷基、任选羟基化的或低级烷氧基化的哌啶子基-低级烷基，例如哌啶子基-低级烷基、羟基哌啶子基-低级烷基或低级烷氧基哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、N′-低级烷基哌嗪子基-低级烷基或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基、未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基，例如吗啉代-低级烷基或二甲氨基吗啉代-低级烷基、或任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷基，例如硫代吗啉代-低级烷基或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基。
游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基为例如二羧基-低级烷基、二(低级烷氧羰基)-低级烷基、二(氨基甲酰基)-低级烷基或二(N-单低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基或二(N，N-二低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基为例如羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧羰基-(羟基)-低级烷基或氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基为例如5或6元环的羧基环烷基-低级烷基、低级烷氧羰基环烷基-低级烷基、氨基甲酰基环烷基-低级烷基、或N-单低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基环烷基。
未取代的或N-单低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基或N，N-二低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基为例如氨磺酰基-低级烷基、低级烷基氨磺酰基-低级烷基或二低级烷基氨磺酰基-低级烷基。
未取代的或N-单低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基或N，N-二低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基为例如硫代氨基甲酰基-低级烷基、低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基或二低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基，例如N，N-二甲基硫代氨基甲酰基甲基。
任选氧代取代的、通过碳原子键合的且任选氢化的杂芳基，以及被任选氧代取代的、通过碳原子键合的且任选氢化的杂芳基所取代的在低级烷基中的杂芳基含有：作为任选氢化的杂芳基的例如任选部分氢化的和/或苯并稠合的5元氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、氧杂二氮杂-或四氮杂-芳基或6元的氮杂-或二氮杂-芳基；以及作为低级烷基的例如C1-C7烷基、优选C1-C4烷基。并且上述的杂芳基实例为例如吡咯烷基-低级烷基，例如氧代吡咯烷基-C1-C4烷基；咪唑基-低级烷基，例如咪唑-4-基-C1-C4烷基；苯并咪唑基-低级烷基，例如苯并咪唑-2-基-C1-C4烷基；噁二唑基-低级烷基，例如1，2，4-噁二唑-5-基-C1-C4烷基；吡啶基-低级烷基，例如吡啶-2-基-C1-C4烷基；氧代哌啶基-C1-C4烷基；二氧代哌啶基-C1-C4烷基；氧代噻唑基-C1-C4烷基；氧代-噁唑啉基-C1-C4烷基或喹啉基-低级烷基，例如喹啉-2-基-C1-C4烷基；以及吗啉代羰基-低级烷基或未取代的N-低级链烷酰化的哌啶基-低级烷基。
在上文和下文中，低级基团及化合物应理解为例如那些具有最多达并包括7个碳原子，优选最高达并且包括4个碳原子的基团和化合物。
5元或6元环的羧基环烷基-低级烷基、低级烷氧羰基环烷基-低级烷基、氨基甲酰基环烷基-低级烷基、N-单低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基为：例如ω-(1-羧基环烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-低级烷氧羰基环烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-氨基甲酰基环烷基)-C1-C4烷基、ω-(1-低级烷基氨基甲酰基环烷基)-C1-C4烷基或ω-(1-二低级烷基氨基甲酰基环烷基)-C1-C4烷基，其中环烷基为例如环戊基或环己基；低级烷氧羰基为例如C1-C4烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基；低级烷基氨基甲酰基为例如C1-C4烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基；二低级烷基氨基甲酰基为例如二(C1-C4烷基)氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基；并且低级烷基为例如C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，特别是(1-羧基环戊基)甲基。
5或6元环氧基-低级烷氧基为例如环戊氧基-C1-C4烷氧基或环己氧基-C1-C4烷氧基，例如环戊氧基-甲氧基或环己氧基-甲氧基、2-环戊氧基-乙氧基或2-环己氧基-乙氧基、2-或3-环戊氧基-丙氧基或2-或3-环己氧基-丙氧基或4-环戊氧基-丁氧基或4-环己氧基-丁氧基，特别是环戊氧基-甲氧基或环己氧基-甲氧基。
5或6元环氧基-低级烷基为例如环戊氧基-C1-C4烷基或环己氧基-C1-C4烷基，例如环戊氧基-甲基或环己氧基-甲基，2-环戊氧基-乙基或2-环己氧基-乙基，2-或3-环戊氧基-丙基或2-或3-环己氧基-丙基，2-环戊氧基-2-甲基-丙基或2-环己氧基-2-甲基-丙基，2-环戊氧基-2-乙基-丁基或2-环己氧基-2-乙基-丁基或4-环戊氧基-丁基或4-环己氧基-丁基，特别是环戊氧基-甲基或环己氧基甲基。
氨基-低级烷氧基为例如氨基-C1-C4烷氧基，例如2-氨基乙氧基或5-氨基戊氧基，以及3-氨基丙氧基或4-氨基丁氧基。
氨基-低级烷基为例如氨基-C1-C4烷基，例如2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基为例如氨基甲酰基-C1-C7(羟基)烷基，例如1-氨基甲酰基-2-羟基乙基。
氨基甲酰基-低级烷氧基为例如氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如氨基甲酰基甲氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基或4-氨基甲酰基丁氧基，特别是氨基甲酰基甲氧基。
氨基甲酰基-低级烷基为例如氨基甲酰基-C1-C7烷基，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基丙基、3-(1-氨基甲酰基)丙基、2-(2-氨基甲酰基)丙基、2-(氨基甲酰基-2-甲基)丙基、4-氨基甲酰基丁基、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基或3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁基。
羧基-(羟基)-低级烷基为例如羧基-C1-C7(羟基)烷基，例如1-羧基-2-羟基-乙基。
羧基-低级烷氧基为例如羧基-C1-C4烷氧基，例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基或4-羧基丁氧基，特别是羧基甲氧基。
羧基-低级烷基为例如羧基-C1-C4烷基，例如羧甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基-丙基、2-羧基-2-乙基-丁基或4-羧基丁基，特别是羧甲基。
氰基-低级烷氧基为例如氰基-C1-C4烷氧基，例如氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙氧基或4-氰基丁氧基，特别是氰基甲氧基。
氰基-低级烷基为例如氰基-C1-C4烷基，例如氰甲基、2-氰基甲基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-甲基-丙基、2-氰基-2-乙基-丁基或4-氰基丁基，特别是氰甲基。
二(N-低级烷基或N，N-二低级烷基-氨基甲酰基)-低级烷基为例如二(N-C1-C4烷基-或N，N-二-C1-C4烷基-氨基甲酰基)-C1-C4烷基，例如1，2-二(N-C1-C4烷基-或N，N-二-C1-C4烷基-氨基甲酰基)乙基或1，3-二(N-C1-C4烷基-或N，N-二-C1-C4烷基-氨基甲酰基)丙基。
二(氨基甲酰基)-低级烷基为例如二(氨基甲酰基)-C1-C4烷基，例如1，2-二(氨基甲酰基)乙基或1，3-二(氨基甲酰基)丙基。
二羧基-低级烷基为例如二羧基-C1-C4烷基，例如1，2-二羧基乙基或1，3-二羧基丙基。
二甲基吗啉代-低级烷氧基可为N-氧化的，并且为例如2，6-二甲基吗啉代-C1-C4烷氧基或3，5-二甲基吗啉代-C1-C4烷氧基，例如2，6-二甲基吗啉代-甲氧基或3，5-二甲基吗啉代-甲氧基、2-(2，6-二甲基吗啉代)-乙氧基或2-(3，5-二甲基吗啉代)-乙氧基、3-(2，6-二甲基吗啉代)-丙氧基或3-(3，5-二甲基吗啉代)-丙氧基、2-(2，6-二甲基吗啉代-3-甲基)丙氧基或2-(3，5-二甲基吗啉代-3-甲基)丙氧基、或1-或2-[4-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代)]-丁氧基。
二甲基吗啉代-低级烷基可以为N-氧化的，并为例如2，6-二甲基吗啉代-C1-C4烷基或3，5-二甲基吗啉代-C1-C4烷基，例如2，6-二甲基吗啉代-甲基或3，5-二甲基吗啉代-甲基、2-(2，6-二甲基吗啉代)-乙基或2-(3，5-二甲基吗啉代)-乙基、3-(2，6-二甲基吗啉代)-丙基或3-(3，5-二甲基吗啉代)-丙基、2-(2，6-二甲基吗啉代-3-甲基)-丙基、2-(3，5-二甲基吗啉代-3-甲基)-丙基，或1-或2-[4-(2，6-二甲基吗啉代-或3，5-二甲基吗啉代)]-丁基。
二低级烷氧羰基-低级烷基为例如二低级烷氧羰基-C1-C4烷基，例如1，2-二(甲氧羰基)乙基、1，3-二(甲氧羰基)丙基、1，2-二(乙氧羰基)乙基或1，3-二(乙氧羰基)丙基。
二低级烷基氨基为例如二-C1-C4烷基氨基，例如二甲氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
二低级烷氨基-低级烷氧基为例如N，N-二(C1-C4烷基)氨基-C1-C4烷氧基，例如2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、4-二甲氨基丁氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基。
二低级烷基氨基-低级烷基为例如N，N-二-C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，例如2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、4-二甲氨基丁基、2-二乙氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基。
二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基为例如N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基-氨基甲酰基甲氧基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N-丁基氨基甲酰基)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N-丁基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙氧基或4-(N-甲基氨基甲酰基)丁氧基、4-(N-丁基氨基甲酰基)丁氧基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁氧基，特别是N-甲基-、N-丁基-或N，N-二甲基-氨基甲酰基甲氧基。
二低级烷基氨基甲酰基-低级烷基为例如N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基-2-甲基)丙基或2-(1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁基。
二低级烷基氨磺酰基-低级烷基为例如N，N-二-C1-C4烷基氨磺酰基-C1-C4烷基、N，N-二甲基氨磺酰基-C1-C4烷基，例如N，N-二甲基氨磺酰基甲基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基或4-(N，N-二甲基氨磺酰基)丁基，特别是N，N-二甲基氨磺酰基甲基。
未取代的N-低级链烷酰化的哌啶基-低级烷基为例如1-(C1-C7低级链烷酰基)哌啶-4-基-C1-C4烷基，例如1-乙酰基哌啶基甲基或2-(1-乙酰基哌啶基)乙基。
任选部分氢化的或N-氧化的吡啶基-低级烷氧基为例如任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4烷氧基，例如吡啶基-或N-氧化吡啶基-甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基，特别是3-或4-吡啶基甲氧基。
任选部分氢化或N-氧化的吡啶基-低级烷基为例如任选部分氢化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4烷基，例如吡啶基-或N-氧化吡啶基-甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，特别是3-或4-吡啶基甲基。
卤代-(羟基)-低级烷氧基为例如卤代-C2-C7(羟基)烷氧基，特别是卤代-C2-C4(羟基)烷氧基，例如3-卤代-、例如3-氯-2-羟基-丙氧基。
羟基-低级烷氧基为例如羟基-C2-C7烷氧基，特别是羟基-C2-C4烷氧基，例如2-羟基丁氧基、3-羟基丙氧基或4-羟基丁氧基。
羟基-低级烷基为例如羟基-C2-C7烷基，特别是羟基-C2-C4烷基，例如2-羟基乙基、3-羟基丙基或4-羟基丁基。
羟基哌啶子基-低级烷氧基为例如3-或4-羟基哌啶子基-C1-C4烷氧基，例如3-或4-羟基哌啶子基甲氧基、2-(3-或4-羟基哌啶子基)乙氧基、3-(3-或4-羟基哌啶子基)丙氧基或4-(3-或4-羟基哌啶子基)丁氧基。
羟基哌啶子基-低级烷基为例如3-或4-羟基哌啶子基-C1-C4烷基，例如3-或4-羟基哌啶子基甲基、2-(3-或4-羟基哌啶子基)乙基、3-(3-或4-羟基哌啶子基)丙基或4-(3-或4-羟基哌啶子基)丁基。
咪唑基-低级烷氧基为例如咪唑基-C1-C4烷氧基，例如咪唑-4-基甲氧基、2-(咪唑-4-基)乙氧基、3-(咪唑-4-基)丙氧基或4-(咪唑-4-基)丁氧基。
咪唑基-低级烷基为例如咪唑基-C1-C4烷基，例如咪唑-4-基甲基、2-(咪唑-4-基)乙基、3-(咪唑-4-基)丙基或4-(咪唑-4-基)丁基。
吗啉代羰基-低级烷基为例如吗啉代羰基-C1-C4烷基，例如1-吗啉代羰基乙基、3-吗啉代羰基丙基、或1-(吗啉代羰基-2-甲基)丙基。
吗啉代-低级烷氧基可以是N-氧化的，并且为例如吗啉代-C1-C4烷氧基，例如1-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、或1-(吗啉代-2-甲基)丙氧基。
吗啉代-低级烷基可以为N-氧化的，并且为例如吗啉代-C1-C4烷基，例如吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或1-或2-(4-吗啉代)丁基。
低级链烷酰基为例如C1-C7链烷酰基，特别是C2-C6链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。
低级链烷酰氨基为例如N-C1-C7链烷酰氨基，例如乙酰氨基、或新戊酰氨基。
低级链烷酰氨基-低级烷基为例如N-C1-C4链烷酰氨基-C1-C4烷基，例如2-乙酰氨基乙基。
低级链烷酰氨基-低级烷氧基为例如N-C1-C4链烷酰氨基-C1-C4烷氧基，例如2-乙酰氨基乙氧基。
低级链烷酰基-低级烷氧基(氧代-低级烷氧基)在高于α位的位置上带有低级链烷酰基，并且为例如C1-C7链烷酰基-C1-C4烷氧基，例如4-乙酰基丁氧基。
低级链烷酰氧基-低级烷基在高于α位的位置上带有低级链烷酰氧基，并且为例如C1-C7链烷酰氧基-C1-C4烷基，例如4-乙酰氧基-丁基。
低级链烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基为例如C1-C7链烷磺酰基-C1-C4(羟基)烷氧基，例如3-甲磺酰基-2-羟基-丙氧基。
低级链烷磺酰基-低级烷氧基为例如C1-C7链烷磺酰基-C1-C4烷氧基，例如甲磺酰基甲氧基或3-甲磺酰基-2-羟基-丙氧基。
低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基为例如C1-C7链烷磺酰氨基-C1-C4烷氧基，例如乙磺酰氨基甲氧基、2-乙磺酰氨基乙氧基、3-乙磺酰氨基丙氧基、或3-(1，1-二甲基乙磺酰氨基)丙氧基。
低级链烷磺酰氨基-低级烷基为例如C1-C7链烷磺酰氨基-C1-C4烷基，例如乙磺酰氨基甲基、2-乙磺酰氨基乙基、3-乙磺酰氨基丙基、或3-(1，1-二甲基乙磺酰氨基)丙基。
低级链烷磺酰基-低级烷基为例如C1-C7链烷磺酰基-C1-C4烷基，例如乙磺酰基甲基、2-乙磺酰基乙基、3-乙磺酰基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基)丙基。
低级链烯基为例如C1-C7链烯基，例如乙烯基或烯丙基。
低级链烯氧基为例如C1-C7链烯氧基，例如烯丙氧基。
低级链烯氧基-低级烷氧基为例如C1-C7链烯氧基-C1-C4烷氧基，例如烯丙氧基甲氧基。
低级链烯氧基-低级烷基为例如C1-C7链烯氧基-C1-C4烷基，例如烯丙氧基甲基。
低级烷氧基为例如C1-C7烷氧基，优选C1-C5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、或己氧基或庚氧基。
低级烷氧羰基为例如C1-C7烷氧羰基，优选C1-C5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、或己氧羰基或庚氧羰基。
低级烷氧羰基-(羟基)-低级烷基为例如C1-C4烷氧羰基-C1-C7(羟基)烷基，例如1-甲氧羰基-或1-乙氧羰基-2-羟基-乙基。
低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基为例如C1-C7烷氧羰基氨基-C2-C7烷氧基，优选C2-C5烷氧羰基氨基-C2-C7烷氧基，例如甲氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、乙氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、丙氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、异丙氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、丁氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、异丁氧羰基氨基-C2-C7烷氧基、仲丁氧羰基氨基-C2-C7烷氧基或叔丁氧羰基氨基-C2-C7烷氧基，其中C2-C7烷氧基为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
低级烷氧羰基氨基-低级烷基为例如C1-C7烷氧羰基氨基-C2-C7烷基，优选C2-C5烷氧羰基氨基-C2-C7烷基，例如甲氧羰基氨基-C2-C7烷基、乙氧羰基氨基-C2-C7烷基、丙氧羰基氨基-C2-C7烷基、异丙氧羰基氨基-C2-C7烷基、丁氧羰基氨基-C2-C7烷基、异丁氧羰基氨基-C2-C7烷基、仲丁氧羰基氨基-C2-C7烷基或叔丁氧羰基氨基-C2-C7烷基，其中C2-C7烷基为例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
低级烷氧羰基-低级烷氧基为例如C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氧基，例如甲氧羰基-或乙氧羰基-甲氧基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基-乙氧基、2-或3-甲氧羰基-或2-或3-乙氧羰基-丙氧基或4-甲氧羰基-或4-乙氧羰基-丁氧基，特别是甲氧羰基-或乙氧羰基-甲氧基或3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基-丙氧基。
低级烷氧羰基-低级烷基为例如C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基，例如甲氧羰基-或乙氧羰基-甲基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基-乙基、3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基-丙基或4-乙氧羰基丁基。
低级烷氧基-低级链烯基为例如C1-C4烷氧基-C2-C4链烯基，例如4-甲氧基丁-2-烯基。
低级烷氧基-低级烷氧基为例如C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基，例如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基，3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基或4-甲氧基丁氧基，特别是3-甲氧基丙氧基或4`-甲氧基丁氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基为例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲基，2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙基，3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，特别是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基-丁氧基)乙基。
低级烷氧基-低级烷基为例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如乙氧基-甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基或4-甲氧基丁基，特别是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
低级烷氧基哌啶子基-低级烷基为例如哌啶子基-、羟基哌啶子基-或低级烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，例如哌啶子基甲基、4-羟基哌啶子基甲基或4-C1-C4烷氧基哌啶子基甲基，例如4-甲氧基-哌啶子基甲基。
低级烷基哌啶子基-低级烷基为例如C1-C4烷基哌啶子基-C1-C4烷基，例如4-C1-C4烷基-哌啶子基甲基，特别是4-甲基哌啶子基甲基。
低级烷基可为直链或支链和/或桥连的，并且为例如相应的C1-C7烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、或戊基、己基或庚基。低级烷基R2或R3特别为C2-C7烷基，低级烷基R5或R7特别为支链的C3-C7烷基和低级烷基R8或R3为例如直链、支链或桥连的C3-C7烷基。
低级烷氨基为例如C1-C4烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基。
低级烷氨基-低级烷氧基为例如C1-C4烷氨基-C1-C4烷氧基，例如丙氨基甲氧基、2-甲氨基-、2-乙氨基-、2-丙氨基-或2-丁氨基-乙氧基，3-乙氨基-或3-丙氨基-丙氧基或4-甲氨基丁氧基。
低级烷氨基-低级烷基为例如C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，例如丙氨基甲基、2-甲氨基-、2-乙氨基-、2-丙氨基-或2-丁氨基-乙基，3-乙氨基-或3-丙氨基-丙基或4-甲氨基丁基。
低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基为例如N-C1-C7烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如甲基氨基甲酰基-甲氧基、2-甲基氨基甲酰基乙氧基或3-甲基氨基甲酰基丙氧基。
低级亚烷二氧基为例如亚甲二氧基或亚乙二氧基，但也可为1，3-或1，2-亚丙二氧基。
低级烷基氨磺酰基-低级烷基为例如N-C1-C7烷基氨磺酰基-C1-C4烷基，例如N-甲基-、N-乙基-、N-丙基-或N-丁基-氨磺酰基-C1-C4烷基，例如N-甲基-、N-乙基-、N-丙基-或N-丁基-氨磺酰基甲基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-丁基氨磺酰基)乙基、3-(N-甲基氨磺酰基)丙基、3-(N-丁基氨磺酰基)丙基、或4-(N-甲基氨磺酰基)丁基、4-(N-丁基氨磺酰基)丁基、或4-(N，N-二甲基氨磺酰基)丁基，特别是N-甲基-、N-丁基-、或N，N-二甲基-氨磺酰基甲基。
低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基为例如N-C1-C4烷硫基-C1-C4(羟基)烷氧基，例如2-羟基-3-甲硫基丙氧基。
噁唑基-低级烷基为例如噁唑基-C1-C4烷基，例如2-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基、3-(1，2，4-噁二唑-5-基)丙基或4-(1，2，4-噁二唑-5-基)丁基。
低级烷硫基-低级烷氧基为例如C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，例如甲硫基-C1-C4烷氧基，例如甲硫基甲氧基、2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
低级烷硫基-低级烷基为例如C1-C4烷硫基-C1-C4烷基，例如甲硫基-C1-C4烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或3-甲硫基丙基。
N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷氧基为例如N′-低级链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，例如4-乙酰基哌嗪子基甲氧基。
N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基为例如N′-C2-C7-低级链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，例如4-乙酰基哌嗪子基甲基。
N′-低级烷基哌嗪子基-低级烷基为例如N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，例如4-甲基哌嗪子基甲基。
氧代-低级烷氧基为例如氧代-C1-C4烷氧基，例如3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基。
哌嗪子基-低级烷基为例如哌嗪子基-C1-C4烷基，例如哌嗪子基甲基、2-哌嗪子基乙基或3-哌嗪子基丙基。
哌啶子基-低级烷氧基为例如哌啶子基-C1-C4烷氧基，例如哌啶子基-甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。
哌啶子基-低级烷基为例如哌啶子基-C1-C4烷基，例如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
多卤低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基为例如三氟-C1-C7链烷磺酰基-C1-C4烷氧基，例如三氟甲磺酰氨基丁氧基。
多卤低级链烷磺酰氨基-低级烷基为例如三氟-C1-C7链烷磺酰基-C1-C4烷基，例如三氟甲磺酰氨基丁基。
嘧啶基-低级烷氧基为例如嘧啶基-C1-C4烷氧基，例如嘧啶基甲氧基、2-嘧啶基乙氧基或3-嘧啶基丙氧基。
嘧啶基-低级烷基为例如嘧啶基-C1-C4烷基，例如嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基或3-嘧啶基丙基。
吡咯烷子基-低级烷氧基为例如吡咯烷子基-C2-C4烷氧基，例如2-吡咯烷子基乙氧基或3-吡咯烷子基丙氧基。
吡咯烷子基-低级烷基为例如吡咯烷子基-C1-C4烷基，例如吡咯烷子基甲基、2-吡咯烷子基乙基或3-吡咯烷子基丙基。
S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基为例如S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C4烷基，例如S，S-二氧代硫代吗啉代甲基或2-(S，S-二氧代)硫代吗啉代乙基。
S-氧代硫代吗啉代-低级烷基为例如S-氧代硫代吗啉代-C1-C4烷基，例如S-氧代硫代吗啉代甲基或2-(S-氧代)硫代吗啉代乙基。
氨磺酰基-低级烷基为例如氨磺酰基-C1-C4烷基，例如氨磺酰基-C1-C4烷基，例如氨磺酰基甲基、2-氨磺酰基乙基、3-氨磺酰基丙基或4-氨磺酰基丁基。
四唑基-低级烷基为例如四唑基-C1-C4烷基，例如四唑-5-基甲基、2-(四唑-5-基)乙基、3-(四唑-5-基)丙基或4-(四唑-4-基)丁基。
噻唑啉基-低级烷氧基为例如噻唑啉基-C1-C4烷氧基，例如噻唑啉基-甲氧基，2-噻唑啉基甲氧基或3-噻唑啉基丙氧基。
噻唑啉基-低级烷基为例如噻唑啉基-C1-C4烷基，例如噻唑啉基甲基，2-噻唑啉基乙基或3-噻唑啉基丙基。
噻唑基-低级烷氧基为例如噻唑基-C1-C4烷氧基，例如噻唑基甲氧基，2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙氧基。
噻唑基-低级烷基为例如噻唑基-C1-C4烷基，例如噻唑基甲基，2-噻唑基乙基或3-噻唑基丙基。
硫代吗啉代-低级烷基或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基为例如硫代吗啉代-C1-C4烷基，例如硫代吗啉代-甲基或-乙基，或S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C4烷基，例如S，S-二氧代硫代吗啉代-甲基或-乙基。
根据是否存在不对称碳原子，本发明化合物可以作为异构体混合物，特别是作为外消旋体存在，或者以纯异构体，特别是旋光对映体存在。
具有成盐基团的化合物的盐类特别是酸加成盐类，与碱形成的盐类，或者在存在几个成盐基团的情况下，还可以为混盐或内盐。
所述盐类特别为可药用的或无毒的式I化合物的盐。
所述盐是例如通过具有酸基例如羧基或磺酸基的式I化合物制成的，并且其实施为：例如其与适宜的碱形成的盐，例如由元素周期表中Ia、Ib、IIa和IIb族金属衍生的无毒金属盐类，例如碱金属盐，特别是锂盐、钠盐或钾盐，或碱土金属盐，例如镁盐或钙盐，还有锌盐或铵盐；以及与有机胺类例如未取代的或羟基取代的单-、二-或三烷基胺类，特别是单-、二-或三低级烷基胺类形成的盐；或与季铵碱类形成的盐，例如与甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺、单-、二-或三-(2-羟基-低级烷基)胺类，例如乙醇胺、二乙醇胺、或三乙醇胺、三-(羟甲基)-甲胺或2-羟基-叔丁胺类、N，N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺类例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)-胺或N-甲基-D-葡糖胺、或季铵氢氧化物，例如氢氧化四丁基铵等形成的盐。具有碱性基团例如氨基的式I化合物可以例如与适宜的有机和无机酸形成酸加成盐，所述酸的实例是：例如，氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸(置换掉一个或两个质子)、磷酸(置换掉一个或多个质子)例如正磷酸或偏磷酸或焦磷酸(置换掉一个或多个质子)；有机羧酸、磺酸、或膦酸或N-取代的氨基磺酸类，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embonic acid、烟酸或异烟酸、以及氨基酸类例如上述α-氨基酸类、和甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸，或N-环己基氨基磺酸(形成环己烷氨基磺酸类)或其他酸性有机化合物例如抗坏血酸等。具有酸基和碱性基团的式I化合物还可形成内盐。
为进行分离和纯化，也可以使用不可药用盐。
本发明化合物具有酶抑制性质。具体地讲，它们可抑制天然酶血管紧张肽原酶的作用。后者通过肾脏进入到血液中，在此它分解血管紧张肽原、释放十肽的血管紧张肽I，其然后在肺、肾和其它器官中分解，形成八肽的血管紧张肽原II。该八肽既可直接通过动脉血管收缩又可间接通过从肾上腺释放保留钠离子的激素醛甾酮使血压增加，并伴随细胞外液体积增加。所述增加可归因于血管紧张肽II的作用。血管紧张肽原酶酶促活性的抑制剂会引起血管紧张肽I的形成减少。结果产生了少量血管紧张肽II。那种活性肽激素浓度的下降是血管紧张肽原酶抑制剂的降血压作用的直接原因。
血管紧张肽原酶抑制剂的作用特别可通过体外试验加以实验证明，血管紧张肽I的形成的减少可以在各种体系(人血浆、纯化的人血管紧张肽原酶与人工合成或天然的血管紧张肽原酶)中测定。特别使用了下列体外试验：将人肾中血管紧张肽原酶提取物(0.5mGU[毫-Goldblatt单位]/ml)在37℃和pH7.2条件下在1M含水的2-N-(三-羟基甲基甲基)氨基-乙磺酸缓冲剂溶液中与23μg/ml人工合成的血管紧张肽原酶底物(即十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH)一起保温1小时。所形成的血管紧张肽I的量用放射免疫测定法测定。将各种不同浓度的每一本发明抑制剂加入到保温混合物中。IC50定义为使血管紧张肽I的形成降低50％的具体抑制剂的浓度。在体外体系中，本发明化合物在大约10-6至大约10-10mol/l的最小浓度下具有抑制活性。
在缺盐动物中，血管紧张肽原酶引起血压的降低。人血管紧张肽原酶不同于其他物种的血管紧张肽原酶。为试验人血管紧张肽原酶抑制剂，使用灵长目(狨，Callithrix jacchus)，因为人血管紧张肽原酶与灵长类血管紧张肽原酶在酶促活性区基本上类似。特别使用下列体内试验：将试验化合物在血压正常的清醒可自由活动且在其正常笼子中的体重大约350g的两种性别的狨上进行试验。血压和心率用在降主动脉中的导管测定，并以放射性测量法记录。通过喂给1周的低盐食物及单独肌内注射速尿灵(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激血管紧张肽原酶的内源性释放。注射速尿后16小时，将试验化合物使用注射套管直接施用到股动脉中，或者以悬浮液或溶液的形式通过食管施用到胃中，并评价其对血压和心率的作用。在所述体内试验中，本发明化合物在剂量为约0.003至约0.3mg/kg(i.v.)以及在剂量约为0.31至约30mg/kg(p.o.)时具有降血压作用。
本发明化合物还具有调节性能，尤其是降低内眼压。
在给药本发明式(I)药物活性成份后，可测定内眼压的降低程度，例如测定动物，例如兔或猴。下文描述了两种试验方法，这用于说明本发明，但并非以任何方式欲加以限制。
可以例如如下设计“Fauve de Bourgogne”型兔体内试验，以测定局部施用的组合物的内眼压降低活性。在实验前并且以规则的时间间隔用消球差压力计测定内眼压(IOP)。在施行局部麻醉后，向所述动物的一只眼中以精确标定的浓度(例如0.000001-5％(重量))局部施用适宜配制的试验化合物。例如用生理盐水处理对侧的眼。如此制得的测量值进行统计学评估。
可以例如如下进行Macaca Fascicularis种的猴体内试验，以测定局部施用的组合物的内眼压降低活性。向每只猴的一只眼中以精确标定的浓度(例如0.000001-5％(重量))施用适宜配制的试验化合物。相应地，例如用生理盐水处理猴的另一只眼。在试验开始前，用肌内注射例如氯胺酮麻醉动物。在规则时间间隔，测定内眼压(IOP)。按照“good laboratory practice”(GLP)规则进行试验并评估。
本发明化合物可用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心肥大、心纤维变性、心肌病后梗塞形成、由糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后的再狭窄、内眼压升高、青光眼、异常的血管生长、醛甾酮过多症、焦虑症及识别疾病。
下面所述化合物的基团不应认为是本发明的全部基团；相反，而是用更具体的定义取代一般定义的实例，如果必要，这些化合物基团的部分可以互换或代替上述的定义，或者被删去。
本发明特别涉及式I化合物及其盐，其中
R1为氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；
R2为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、低级链烷酰氧基-低级烷基、羟基-低级烷氧基、卤代-(羟基)-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级烷氧羰基氨基-低级烷基、氨基-低级烷氧基、低级烷氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基、氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、噻唑硫基-低级烷氧基或噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基、嘧啶硫基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基；
R3为低级烷基、多卤低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基，任选部分氢化或N-氧化的吡啶基-低级烷基、噻唑硫基-低级烷基或噻唑啉硫基-低级烷基、咪唑硫基-低级烷基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷基、嘧啶硫基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级链烷磺酰氨基-低级烷基、多卤低级链烷磺酰氨基-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，硫代吗啉代-、S-氧代硫代吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基，氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、环烷基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基-低级烷氧基或萘基-低级烷氧基；低级烷氧基、多卤低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、任选部分或全部氢化的杂芳硫基-低级烷氧基、例如噻唑硫基-低级烷氧基或噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基、嘧啶硫基-低级烷氧基、氨基-低级烷氧基、低级烷氨基-低级烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、多卤低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、吡咯烷子基-低级烷氧基、哌啶子基-低级烷氧基，哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷氧基、吗啉代-低级烷氧基，硫代吗啉代-、S-氧代硫代吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷氧基，氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，或者与R4一起形成低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环；
R4与R3一起形成低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或环烷氧基；
X为亚甲基或羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R6为氨基、低级烷氨基、二-低级烷基氨基或低级链烷酰氨基；
R7为低级烷基、低级链烯基、环烷基，未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基-或萘基-低级烷基；和
R8为低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级链烯氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、任选羟基化的或低级烷氧基化的哌啶子基-低级烷基，例如哌啶子基-低级烷基、羟基哌啶子基-低级烷基或低级烷氧基哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基，未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基，例如吗啉代-低级烷基或二甲基吗啉代-低级烷基，或任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷基，例如硫代吗啉代-低级烷基、S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基，羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、二羧基-低级烷基、二低级烷氧羰基-低级烷基、二氨基甲酰基-低级烷基、二(N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基、羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧羰基-(羟基)-低级烷基或氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基、氰基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基、氨磺酰基-低级烷基、低级烷基-氨磺酰基-低级烷基、二低级烷基氨磺酰基-低级烷基、硫代氨基甲酰基-低级烷基、低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基、二低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基、吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、吡啶基、氧代哌啶基、喹啉基、未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基或吡咯烷基、咪唑基-低级烷基、苯并咪唑基-低级烷基、噁二唑基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基-低级烷基或吡咯烷基-低级烷基、氧代哌啶基-低级烷基、喹啉基-低级烷基、吗啉代羰基-低级烷基、或未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基-低级烷基。
本发明特别涉及式I化合物及其盐，其中：
R1为氢；
R2为低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低级烷氧基；任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、低级链烷酰基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；
R3为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或多卤低级烷氧基，或与R4-起形成低级亚烷二氧基；
R4为氢，或与R3一起形成低级亚烷二氧基；
X为亚甲基或羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R6为氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基或低级链烷酰氨基；
R7为低级烷基；和
R8为低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级链烯氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基，例如2-(C1-C4链烷酰氨基)-2-甲基-丙基，例如2-乙酰氨基-2-甲基-丙基或2-甲酰氨基-2-甲基-丙基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、羟基哌啶子基-低级烷基、低级烷氧基哌啶子基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、二甲基吗啉代-低级烷基、硫代吗啉代-低级烷基、S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧羰基-(羟基)-低级烷基、氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基、5元或6元羧基环烷基-低级烷基、5元或6元低级烷氧羰基-环烷基-低级烷基、5元或6元氨基甲酰基环烷基-低级烷基、5元或6元N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基、氨磺酰基-低级烷基、低级烷基氨磺酰基-低级烷基、或二低级烷基氨磺酰基-低级烷基、咪唑基-低级烷基、氧代吡咯烷基-低级烷基、苯并咪唑基-低级烷基、噁二唑基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、氧代哌啶基-低级烷基或喹啉基-低级烷基、哌啶-4-基-低级烷基或1-(C1-C7低级链烷酰基)哌啶-4-基-低级烷基。
本发明尤其涉及式I化合物及其盐，其中：
R1和R4为氢；
R2为C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，例如3-甲氧基丙氧基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如4-甲氧基丁基；
R3为C1-C4烷基，例如异丙基或叔丁基；或C1-C4烷氧基，例如甲氧基；
R5为氨基；
X为亚甲基；
R5和R7为支链C1-C4烷基，例如异丙基；和
R8为氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如2-或3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基或1-(2-氨基甲酰基-2-甲基)丙基；N-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基、1-(N-甲基氨基甲酰基)丙-2-基、2-(N-甲基-氨基甲酰基)丙-1-基，尤其是2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)丙-1-基；N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基甲基或2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；吗啉代-C1-C4烷基，例如2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或1-(2-吗啉代-2-甲基)丙基；硫代吗啉代-C1-C4烷基，例如2-硫代吗啉代乙基4-(1-C1-C4链烷酰基哌啶基)-C1-C4烷基，例如2-[4-(1-乙酰基)哌啶基]乙基；2-氧代吡咯烷基-C1-C4烷基，例如2-氧代吡咯烷-5(S)-基甲基或2-氧代吡咯烷-5(R)-甲基。
特别有效的是这样的式I化合物及其可药用盐，其中主链的至少一个，例如一个、两个或优选所有4个不对称碳原子具有式Ia中所示的立体化学构型：
Figure C9510503700641
各取代基团如上所定义。
因此，本发明优选涉及式I化合物，其中主链的至少一个，例如一个、两个或优选所有4个不对称碳原子具有式Ia中所述立体化学构型。
本发明非常特别涉及那些上面所定义的、作为优选化合物所述的其中X为亚甲基的式I和Ia化合物。
本发明具体涉及在实施例中所提及的式I化合物及其盐，特别是其可药用盐。
本发明用于制备式I化合物的方法包括：
a)使式II化合物与式III胺反应，形成酰胺键，并除去任何存在的保护基团，
Figure C9510503700651
其中
X1为低级烷基、低级链烷酰基或氨基保护基团，
X2为氢，或与X3一起形成二价保护基团，
X3为氢，或羟基保护基团，或与X2一起为二价保护基团或与
X4一起为一化学键，
X4为游离的或反应活性醚化或酯化的羟基或与X3一起为一化学键，和
R1、R2、R3、R4、X、R5、R6和R7如式I中所定义，
             H2N-R8             (III)
其中
R8具有对式I中所给出的意义；或者
b)在式IV的羧酰胺或在其盐中，通过用氢化剂处理，将基团R7′还原为R7，
其中R1、R2、R3、R4、X、R5、R6、R7和R8如式I中所定义，和
R7′为对应于R7的低级烷基或芳基-低级烷基的低级亚烷基或
芳基-低级亚烷基，如果必要，游离的官能团以被保护的形式存在；或
c)为制备其中R6为氨基的式I化合物，在式V的5-叠氮基羧酸衍生物或其盐中，
Figure C9510503700662
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如式I中所定义，
X′为亚甲基或游离的或酯化或醚化的羟甲基，且存在游离的官能团时，如果必要，以被保护的形式存在，
还原式V中的叠氮基为氨基，如果必要，同时游离出羟甲基X，或使X′还原为亚甲基X，并除去任何存在的保护基团；
并且如果必要，将具有至少一个成盐基团的可通过上述方法a)至c)之一获得的式I化合物转化为其盐，或将所得的盐转化为游离化合物或转化为不同的盐，和/或分离可能得到的异构体混合物，和/或将本发明式I化合物转化为不同的本发明式I化合物。
在起始原料中的且要避免其反应的官能团，特别是羧基、氨基、羟基和和巯基可以通过适宜的保护基团(常规保护基团)保护，所述保护基团常用于合成肽化合物，且为常用于合成头孢菌素类及青霉素类以及核酸衍生物和糖类。这些保护基团可以已经存在于母体中，并用于保护所讨论的官能团免受有害的副反应，例如酰化反应、醚化反应、酯化反应、氧化反应、溶剂分解反应等。在某些情况下，所述保护基团可以另外使反应选择性地进行，例如立体选择性地进行。保护基团的特性是，它们可以例如生理条件下，例如通过溶剂分解作用、还原作用、光解作用以及酶促作用而易于除去，即不发生不良副反应。然而，保护基团也可以存在于最终产物中。具有被保护官能团的式I化合物可以比相应的具有游离官能基团的化合物在某些其他方面更好的较大的代谢稳定性或药效学性质。
通过这些保护基团对官能团的保护反应、保护基团本身及其除去反应描述于例如标准文献中，例如
J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London and New York 1973，Th.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，New York 1981，″The Peptides″，Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，London and New York 1981，″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，4th edition，Volume 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(″Amino acids，peptides，proteins″)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basle 1982，以及；JochenLehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(″The Chemistryof Carbohydrates：monosaccharides and derivatives″)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974.
方法变体a)(酰胺键的形成)
氨基保护基团X1为例如除低级链烷酰基外的酰基，以及芳基甲基，低级烷硫基，2-酰基-低级链-1-烯基或甲硅烷基。基团X1-N(X2)-也可以叠氮基的形式存在。
除低级链烷酰基外的酰基为例如卤代-低级链烷酰基，例如2-卤代乙酰基，例如2-氯-，2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯-乙酰基；未取代的或取代的，例如卤代-、低级烷氧基-或硝基-取代的苯甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；或在低级烷基的1位具有支链或在1位或2位被适宜取代的低级烷氧羰基，例如叔低级烷氧羰基，例如叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基(它具有一个或两个芳基，该芳基为未取代的或被低级烷基(例如叔低级烷基，例如叔丁基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、羟基、卤素(例如氯)和/或硝基一取代或多取代的苯基)例如苄氧羰基；未取代的或取代的苄氧羰基，例如4-硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、芴基甲氧羰基或取代的二苯基甲氧羰基，例如二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基；芳酰基甲氧羰基(其中芳酰基优选为苯甲酰基，所述苯甲酰基可为未取代的或例如被卤素(例如溴)取代)例如苯甲酰甲氧羰基；2-卤代-低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基；2-(三取代的甲硅烷基)-低级烷氧羰基，例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基，或2-(二正丁基甲基甲硅烷基)乙氧羰基；或三芳基甲硅烷基-低级烷氧羰基，例如2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
在可用作氨基保护基团的2-酰基-低级链-1-烯基中，酰基为例如低级链烷羧酸的相应基团，苯甲酸的相应基团(其中苯甲酸可以是未取代的或被低级烷基(例如甲基或叔丁基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氯)和/或硝基取代)，或特别是碳酸半酯例如碳酸低级烷基半酯的相应基团。相应的保护基团特别是1-低级链烷酰基丙-1-烯-2-基，例如1-乙酰基丙-1-烯-2-基，或低级烷氧羰基丙-1-烯-2-基，例如1-乙氧羰基丙-1-烯-2-基。
甲硅烷基氨基为例如三低级烷基甲硅烷基氨基，例如三甲基甲硅烷基氨基。所述甲硅烷基氨基的硅原子也可以仅被两个低级烷基(例如甲基)、以及被另一式I分子中的氨基或羧基取代。具有这种保护基团的化合物可以例如使用二甲基氯代甲硅烷作为甲硅烷基化剂来制备。
氨基也可以通过转化为质子化形式加以保护；适宜的适应阴离子特别是强无机酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸(例如氯阴离子或溴阴离子)的阴离子，或有机磺酸例如对甲苯磺酸的阴离子。
优选的氨基保护基团X1为碳酸半酯的酰基，例如低级烷氧羰基，特别是叔丁氧羰基或芴基甲氧羰基，示取代的或低级烷基-、低级烷氧基-、硝基-和/或卤素-取代的α-苯基-或α，α-二苯基-低级烷氧羰基，例如苄氧羰基，对硝基苄氧羰基或二苯基甲氧羰基；或2-卤代低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，以及三苯甲游基或甲酰基。
羟基保护基团X3为例如酰基，例如被卤素例如氯取代的低级链烷酰基，例如2，2-二氯乙酰基，或特别是对被保护的氨基所提及的碳酸半酯的酰基。优选的羟基保护基团为例如2，2，2-三氯乙氧羰基、4-硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基或三苯甲游基。其他适宜的羟基保护基X3为三低级烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基、可易于除去的醚化基团，例如烷基，例如叔低级烷基，例如叔丁基、氧杂-或硫杂-脂族或-环脂族，特别是2-氧杂-或2-硫杂-脂族或-环脂族烃基，例如，-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷基，例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或具有5-7个环原子的2-氧杂-或2-硫杂-环烷基，例如2-四氢呋喃基或2-四氢吡喃基，或相应的硫杂类似物，以及还有1-苯基-低级烷基，例如苄基、二苯基甲基或三苯甲游基，其中苯基可以例如被卤素(例如氯)、低级烷氧基(例如甲氧基)、和/或硝基取代。
由X2和X3一起形成的二价保护基团为例如被一个或两个烷基取代的亚甲基，因而为未取代的或取代的亚烷基，例如低级亚烷基，例如异亚丙基、亚环烷基、例如亚环己基，以及羰基或亚苄基。
如果X4为反应活性的醚化或酯化的羟基，则端基-(＝O)-X4为被反应活性官能团修饰的羧酸官能团，并为例如活化的酯或酐的形式。反应活性的酸衍生物也可以就地生成。
所述式II化合物的活化酯类特别为在酯化基团的键连碳原子是不饱和(如乙烯酯型)的那些酯例如乙烯基酯类(可例如通过用乙酸乙烯酯对相应的酯进行酯基转移作用得到；活化的乙烯基酯方法)；氨基甲酰基酯类(可例如通过用异噁唑鎓(isoxazolium)试剂处理相应的酸得到；1，2-噁唑鎓(oxazolium)或Woodward方法)；或1-低级烷氧基乙烯基酯类(可例如通过用低级烷氧基乙炔处理相应的酸得到；乙氧基乙炔方法)；或脒基类型的酯类，例如N，N′-二取代的脒基酯类(可例如通过用适宜的N，N′-二取代的碳化二亚胺(例如N，N′-二环己基碳化二亚胺)处理相应的酸得到；碳化二亚胺方法)；或N，N-二取代的脒基酯类(可例如通过用N，N-二取代的氨腈处理相应的酸得到；氨腈方法)；适宜的芳基酯类，特别是被吸电子取代基适宜取代的苯基酯类(可例如通过用适宜取代的苯酚，例如4-硝基苯酚、4-甲磺酰基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基重氮基苯酚在缩合剂例如N，N′-二环己基碳化二亚胺的存在下处理相应的酸得到；活化的芳基酯类方法)；氰甲基酯类(可例如通过用氯乙腈在碱的存在下处理相应的酸得到；氰甲基酯方法)；硫酯类，特别是未取代的或取代的例如硝基取代的苯硫基酯类(可例如通过用未取代的或取代的例如硝基取代的苯硫酚类处理相应的酸得到，特别是通过酐或碳化二亚胺方法；活化的硫羟酸酯类方法)或特别是氨基或酰氨基酯类(可例如通过用N-羟基氨基或N-羟基酰氨基化合物，例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基哌啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-4-酮处理相应的酸得到，例如通过酐或碳化二亚胺方法；活化的N-羟基酯类方法)。也可使用内酯类，例如γ-内酯类。
式II酸的酐类可以是所述酸的对称的或优选混合酐，例如与无机酸类形成的酐，例如酰基卤，特别是酰基氯(可例如通过用亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯处理相应的酸得到；酰基氯方法)、叠氮化物(可例如通过由相应的酸的酯通过相应的酰肼并将其用亚硝酸处理得到；叠氮化物方法)；与碳酸半酯类(例如碳酸低级烷基半酯类)形成的酐(可例如通过用氯甲酸低级烷基酯类或用1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸得到；混合的O-烷基碳酸酐方法)；或与二卤代的，特别是二氯代的磷酸形成的酐(可例如通过用磷酰氯处理相应的酸得到；磷酰氯方法)；与其他磷酸衍生物形成的酐(例如由苯基-N-苯基磷酰氨基氯化物得到的酐)或与亚磷酸衍生物形成的酐；或与有机酸形成的酐，例如与有机羧酸形成的混合酐(可例如通过用未取代的或取代的低级链烷羧酰卤或苯基-低级链烷羧酰卤例如苯乙酰氯、新戊酰氯或三氯乙酰氯处理相应的酸得到；混合羧酸酐方法)或与有机磺酸类形成的混合酐(可例如通过用适宜的有机磺酰卤例如低级链烷-或芳基-，例如甲-或对甲苯磺酰氯处理相应的酸的盐(例如碱金属盐)得到；混合磺酸酐方法)；以及对称酐类(可例如通过在碳化二亚胺或1-二乙氨基丙炔存在下缩合相应的酸得到；对称酐类方法)。
优选的式II起始原料为式IIa、IIb和IIc化合物：
其中
X1为氨基保护基团，特别是叔丁氧羰基，
X2与X3一起为二价保护基团，特别是低级亚烷基，例如异亚丙基，和
X3在式IIa中为氢或三低级烷基甲硅烷基，特别是叔丁基(二甲基)甲硅烷基，或在式IIb中与X2一起为二价保护基团，特别是低级亚烷基，例如异亚丙基，和
X4为羟基、低级烷氧基或卤素，例如氯。
正如所提到的那样，用作酰化剂的羧酸衍生物也可以就地制备。例如N，N′-二取代的脒基酯类可以就地制备如下：在适宜的N，N′-二取代的碳化二亚胺(例如N，N′-二环己基碳化二亚胺)存在下，使用作酰化剂的酸与式III的起始原料的混合物反应。此外，用作酰化剂的酸的氨基或酰氨基酯类可如下制得：在待酰化的式III起始原料存在下，使相应的酸和氨基起始原料的混合物在N，N′-二取代的碳化二亚胺(例如N，N′-二环己基碳化二亚胺)以及N-羟基胺或N-羟基酰胺(例如N-羟基琥珀酰亚胺)的存在下进行反应，如果必要，在适宜的碱(例如4-二甲氨基吡啶)的存在下反应。
形成酰胺键的缩合反应可以以本身已知的方法进行，例如用描述于下列标准文献中的方法，例如：Houben-Weyl，“Methoden derorganischen Chemie”，4th，edition，Volume 15/II(1974)，Volume IX(1955)，Volume E11(1985)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，“The Peptides”(E.Gross和J.Meienhofer，eds.)，Volumes 1和2，Academic Press，London和New York，1979/1980，或M.Bodansky，“Principles of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin 1984。
游离羧酸与相应的胺的缩合反应可以优选在一种习用缩合剂的存在下进行。习用缩合剂为例如碳化二亚胺类(例如二乙基-、二丙基-、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺或特别是二环己基碳化二亚胺)，以及还有适宜的羰基化合物，例如羰基二咪唑、1，2-噁唑鎓化合物(例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐)，或适宜的酰氨基化合物(例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉)，以及活化的磷酸衍生物，例如二苯基磷酰叠氮、二乙基磷酰基氰、苯基-N-苯基磷酰氨基氯化物、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或六氟磷酸1-苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)鏻。
如果必要，可以加入有机碱，例如具有庞大基团的三低级烷基胺，例如乙基二异丙基胺，和/或杂环碱，例如吡啶、N-甲基吗啉或优选4-二甲氨基吡啶。
活化的酯类、反应活性酐类或反应活性环酰胺类与相应的胺类的缩合反应通常在有机碱(例如简单的三低级烷基胺类(例如三乙胺或三丁胺、或上述有机碱之一))的存在下进行。如果必要，可另外使用缩合剂，例如对游离羧酸所述的那些缩合剂。
酸酐类与胺类的缩合反应可以例如在无机碳酸盐，例如铵或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾)的存在下(通常与硫酸盐一起)进行。
羧酰氯类，例如由式II酸衍生的氯代碳酸衍生物与相应的胺类优选在有机胺(例如上述三低级烷基胺类)或杂环碱类存在下缩合，如果必要在硫酸氢盐的存在下进行。
所述缩合反应优选在惰性非质子传递(优选无水)溶剂或溶剂混合物中进行，例如在羧酰胺(例如甲酰胺或二甲基甲酰胺)、卤代烃(例如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯)、酮(例如丙酮)、环醚(例如四氢呋喃)、酯(例如乙酸乙酯)、或腈(例如乙腈)或其混合物中进行，如果必要可在低温或高温，例如在温度范围为约-40℃至约+100℃，优选约-10℃至约+50℃下进行，在使用芳基磺酰基酯类的情况下，也可在约+100℃至+200℃下进行，并且可在非惰性气氛或在惰性气氛(例如氮气或氩气氛)下进行。
还可使用含水的(例如醇的)溶剂(例如乙醇)、或芳族溶剂(例如苯或甲苯)。作为碱若存在碱金属氢氧化物，则必要时还可加入丙酮。
所述缩合反应也可按照已知的固相合成法技术进行，该方法由R.Merrifield首创，并描述于例如Angew.Chem. 97，801-812(1985)，Naturwissenschaften  71，252-258(1984)或于R.A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.USA  82，5131-5135(1985)中。
优选的该方法变体可如下进行：使作为活化酯的、由式I的羧酸衍生的且具有式IIc结构的内酯(γ-内酯)
(其中X为亚甲基)与式III化合物反应，在反应物中存在的游离官能团，除参与反应的基团外，如果需要可以以如上所述的被保护的形式存在，并且如上所述，可以除去任何保护基团。内酯环的打开及形成酰胺键是在上述条件下、任选在适宜的催化剂的存在下进行的。具体地讲，γ-内酯IIc可以与伯胺III在没有溶剂或在极性溶剂，例如低级醇(例如甲醇或乙醇)、极性醚(例如四氢呋喃或二噁烷)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺)、脲(例如N，N′-二甲基-N，N′-丙烯基脲)、低级烷氧基-低级链烷醇(例如二甘醇单甲醚)、在二甲亚砜或在所述溶剂混合物中或在一种或多种所述溶剂与水的混合物中、在温度为室温至150℃，优选约20℃至100℃，并且在催化剂(例如2-羟基吡啶和/或三乙胺)存在下进行反应。上述描述适用于保护基团。
在另一优选的该方法变体中，所用起始原料为其中X为亚甲基的式IIb化合物，该化合物与式III反应物在氰基膦酸二酯(例如氰基膦酸二乙酯)和叔有机胺(例如三低级烷基胺，例如三甲胺)的存在下，并在极性溶剂，例如腈(例如乙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺)、脲(例如N，N′-二甲基-N，N′-丙烯基脲)、低级烷氧基-低级链烷醇(例如二甘醇单甲醚)中，在二甲亚砜或在上述溶剂混合物中或在一种或多种上述溶剂与水的混合物中，在温度为-30℃至100℃，优选20℃至80℃下进行反应，上述描述适用于保护基团。
式II起始原料可以例如如下制备；使式IV化合物与式VII化合物反应，得到式VIII化合物，
Figure C9510503700781
其中X5为游离的或反应活性的酯化的羟基，特别是卤素，例如溴，
Figure C9510503700782
选择性水解4-苄基-2-氧代-噁唑烷-1-基羰基为羧基，例如通过氢氧化锂/过氧化氢；例如通过硼氢化钠/碘在四氢呋喃中将羧基还原为羟甲基；例如用N-溴琥珀酰亚胺/三苯膦在二氯甲烷中卤化羟甲基，并使式IX反应产物与式X化合物反应，
Figure C9510503700791
其中X12为卤代甲基，
其中R10和R11可相同或不同，为低级烷氧基；水解所得式XI化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，且R10和R11可相同或不同，为低级烷氧基；
用氨基保护基团X1保护所得式XII化合物的氨基，
并且如果必要，使所得其中R9是甲酰基的式XIII化合物与式XVII化合物反应，
Figure C9510503700802
其中Y1为金属基团，特别是碱土金属基团，例如式-MgHal基团，其中Hal为溴、氯或碘，并且OR为醚化的羟基，例如未取代的或取代的苄氧基，以形成相应的式XVIII化合物，
保护该化合物的氨基和羟基，例如通过二价保护基团-X2-X3-，例如低级亚烷基，特别是异亚丙基；在如此保护的式XIX化合物中，
还原性地游离末端羟基，并将末端羟甲基转变为甲酰基，例如通过用N-甲基吗啉-N-氧化物和过钌酸四丁基铵在氯仿中处理进行转化，并以习用方式将所得醛氧化为酸，例如通过用高锰酸钾处理进行氧化，或将所得末端醇按适当操作直接氧化为酸，例如通过用碘酸钠/氯化钌处理，并且在每种情况下，如果必要，将羧基官能团进行反应活性修饰。
式IIc化合物可以如下制得：保护式XV化合物的羟基，
例如通过将其与低级链烷酸酐，特别是异丁酸酐在二甲氨基吡啶存在下在二氯甲烷中反应进行保护；在所得式XVI化合物中，
其中R为氢或羟基保护基团，例如特别是异丁酰基，还原叠氮基为氨基，例如通过用Pd/炭进行催化氢化反应，如果必要，也可用氢还原性置换基团-OR，并任选引入保护基团X1。
为制备式IIa化合物，可按习用方式水解式IIc化合物，并伴随内酯环的打开，例如通过用氢氧化锂在含水溶剂例如DME/水中处理进行水解，可任选引入羟基保护基团X3，并且如果必要，可对末端羧基进行反应活性修饰。
方法变体b)(将低级亚烷基或芳基-低级亚烷基R′7还原为低级烷基或芳基-低级烷基R7)。
在式IV起始原料中，将不参与反应的官能团用在a)中所提及的适宜的保护基团进行保护。
适于氢化烯属双键的氢化试剂为在所述方法反应条件下可选择性地还原该双键或可使其比存在于式IV化合物中的酰胺键更迅速地被还原的那些氢化试剂。
特别适宜的氢化试剂为例如在适宜催化剂存在下的氢气。
适宜于氢化反应的催化剂为例如镍、铁、钴或钌。或贵金属或其氧化物，例如钯或铑或其氧化物，任选将其载于适宜载体上，例如硫酸钡、氧化铝或活性炭，或以骨架催化剂的形式存在，例如阮内镍，
(接下页)但特别为均相或非均相的金属-或贵金属-配位体复合物，更特别地是那些能在带有基团R4的碳原子处产生在每一具体情况中所需构型的催化剂。
这种催化剂特别是钌或钌盐(例如Ru(II)卤化物，例如RuCl2、Ru2Cl2或RuHCl，任选卤化的Ru(II)的低级链烷酸盐，例如Ru(OAc)2或Ru(OOC-CF3)2)，与(S)-二(2，2′-二苯基膦基)-1，1′-联萘(S-BINAP)或其含有非苯基的取代的苯基(例如对甲苯基或对甲氧基苯基的衍生物形成的复合物，以及与(S)-二(2，2′-二苯基膦基)-5，5′-二甲基-联苯等形成的钌复合物等。用该类复合物进行的氢化反应优选在醇类(例如低级链烷醇类)或烷基卤(例如二氯甲烷)中，在压力范围为约1至100巴，优选20至30巴，且在温度范围为约10°至80℃，优选15°至25℃下进行。
常用于催化氢化反应中的其他溶剂为极性有机或无机溶剂，例如水、醇类、酯类、二噁烷、冰醋酸或这些溶剂的混合物。所述氢化反应是在温度为0℃至250℃，优选室温至约100℃，并且在氢气压力为1至200巴的条件下进行的。氢化方法参见例如“Organikum，Organisch-Chemisches Grundpraktikum”，17th revised edition，VE8 Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1988。
式IV的羧酰胺类可例如如下制得：使式XIII的醛与适宜的金属取代的酰胺化合物按常规方式缩合，
Figure C9510503700851
其中R9为甲酰基，
所述金属取代的酰胺化合物可例如通过使式XX化合物与丁基锂和氯化钛三异丙基氧化物反应获得，
方法变体c)(叠氮基的还原)
在式V起始原料中，不参与反应的官能团通过在方法a)中所述的一种保护基团保护。
适宜于还原叠氮基的还原剂为那些在所述方法的还原条件下可选择性地还原一任选官能化的羟基或叠氮基或可使其比存在于式I化合物中的酰胺基团更迅速地还原的还原剂。
所述还原反应优选在适宜的重金属催化剂例如阮内镍或铂或钯催化剂，例如铂或钯/活性炭的存在下用氢气进行。
式V中间体可以例如制备如下：使E-1，4-二溴丁-2-烯首先与式VII化合物反应，然后与式XXI化合物反应，以形成相应的式XXII化合物，
Figure C9510503700861
将该化合物例如通过用习用的卤化剂，例如单质卤，特别是溴或碘，或优选用N-卤代琥珀酰亚胺，特别是N-溴代琥珀酰亚胺，在1，2-二甲氧基乙烷(DME)中处理，转化成相应的式XXIII化合物，
其中Hal为卤素：
分离所需的关于R5和R7的异构体，并在此异构体中，用叠氮基置换卤原子，例如通过用叠氮化四苄基铵在甲苯中处理进行置换，并在所得的式XXIV化合物中，
Figure C9510503700872
其中R5和R7如上所定义，且Bz为苄基，将4-苄基-2-氧代-噁唑烷-1-基羰基选择性地水解为羧基，例如通过用碱金属氢氧化物在碱性水解剂的存在下进行处理，特别是用氢氧化锂在过氧化氢的存在下进行处理而水解；用酸催化剂重新关闭可能已被打开的内酯环；在所得的式XXV化合物中，
其中R9为羧基，
将羧基转化为甲酰基，例如通过用草酰氯将其转化为酰氯，并随后还原该氯羰基，例如用氢化钠三叔丁氧基铝在四氢呋喃中还原；使所得的其中R9为甲酰基的式XXV化合物与式XIV化合物按习用方式反应，
其中M为金属基团，特别是碱土金属基团，例如式Mg-Hal(Hal＝卤素，特别是溴)基团，例如在醚溶剂(例如四氢呋喃)中，在冷却条件(例如在温度范围约为-80℃至0℃)下进行；如果必要，醚化或特别是酯化所得式XV化合物的羟基，
Figure C9510503700891
例如暂时保护该羟基，可通过将其与低级链烷酸酐，特别是异丁酸酐，在二甲氨基吡啶存在下在二氯甲烷中反应进行保护；使所得式XVI化合物与式III的胺按常规方式(例如在方法变体a)中所述方法)进行反应，
Figure C9510503700892
其中基团-OR为游离的或酯化的或醚化的羟基，优选R为羟基保护基团，例如特别是异丁酰基，
       H2N-R8                  (III)，
其中R8为式I中所给出的定义之一，并且如果必要，从基团-OR中释放出羟甲基，或用氢还原性地置换基团-OR。
非所需的式I最终产物的组成部分的保护基团(例如羧基-、氨基-、羟基-和/或巯基-保护基)的除去(该步骤可以在上述方法变体之后进行)是用本身已知的方法进行的，例如通过溶剂分解作用，特别是水解作用、醇解作用或酸解作用，或通过还原作用特别是氢解作用或化学还原，以及光解作用进行，如果必要可逐步或同时进行，也可使用酶催反应。保护基团的除去描述于例如上文中涉及保护基团部分中所提及的标准文献中。
例如，被保护的羧基(例如叔低级烷氧羰基、在2位被三取代的甲硅烷基取代或在1位被低级烷氧基或被低级烷硫基取代的低级烷氧羰基、或未取代的或取代的二苯基甲氧羰基)可通过用适宜的酸处理转化为游离的羧基，所述酸为例如甲酸或三氟乙酸，如果必要加入亲核化合物，例如苯酚或苯甲醚。未取代的或取代的苄氧羰基可以例如通过氢解作用，即通过用氢气在金属氢化催化剂(例如钯催化剂)的存在下处理而游离出来。此外，适宜取代的苄氧羰基(例如4-硝基苄氧羰基)可以也通过还原作用，例如通过用碱金属连二亚硫酸盐(例如连二亚硫酸钠)，或用还原性金属(例如锌)、或还原性金属盐，例如Cr(II)盐(例如氯化铬(II))处理而转变为游离羧基，通常在形成氢试剂(它与金属一起能够产生初生态氢)，例如酸，特别是适宜的羧酸，例如未取代的或取代的例如羟基取代的低级链烷羧酸，例如乙酸、甲酸、乙醇酸、二苯基乙醇酸、乳酸、扁桃酸、4-氯扁桃酸或酒石酸存在下，或在醇或硫醇存在下进行，优选加入水。如上所述，通过用还原性金属或金属盐处理，2-卤代-低级烷氧羰基(如果必要，在将2-溴-低级烷氧羰基转化为相应的2-碘-低级烷氧羰基之后)或芳酰基甲氧羰基也可以被转化为游离羧基。芳酰基甲氧羰基也可通过用亲核的，优选成盐试剂，例如苯硫酚钠盐或碘化钠处理而解离。2(三取代的甲硅烷基)-低级烷氧羰基例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基也可通过用产生氟阴离子的氢氟酸的盐(例如碱金属氟化物、例如氟化钠或钾)处理而转化为游离羧基，如果必要，在大环多醚(“冠醚”)的存在下进行；或用有机季碱的氟化物，例如氟化四低级烷基铵或氟化三低级烷基芳基铵(例如氟化四乙基铵或氟化四丁基铵)，在非质子传递性、极性溶剂(例如二甲亚砜或N，N-二甲基乙酰胺)存在下处理而转化为游离羧基。以有机甲硅烷基氧基羰基形式被保护的羧基，例如三低级烷基甲硅烷基氧基羰基，例如三甲基甲硅烷基氧基羰基可以按常规方式通过溶剂分解作用，例如通过用水、醇或酸、或此外的氟化物(如上所述)处理而游离出来。酯化的羧基也可以例如通过酯酶或适宜的肽酶用酶催化方法游离出来。
被保护的氨基是按本身已知的方法，并根据保护基团的性质，以各种方法，优选用溶剂分解作用或还原作用游离出来。2-卤代-低级烷氧羰基氨基(如果必要在将2-溴-低级烷氧羰基氨基转化为2-碘-低级烷氧羰基氨基之后)、芳酰基甲氧羰基氨基或4-硝基苄氧羰基氨基可以例如通过用适宜的还原剂，例如锌在适宜的羧酸(例如含水乙酸)存在下处理而解离。芳酰基甲氧羰基氨基还可以通过用亲核的，优选成盐试剂，例如苯硫酚钠处理而解离，并且4-硝基苄氧羰基氨基也可通过用碱金属连二亚硫酸盐(例如连二亚硫酸钠)处理而解离。未取代的或取代的二苯基甲氧羰基氨基、叔低级烷氧羰基氨基或2-(三取代的甲硅烷基)-低级烷氧羰基氨基，例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基氨基可以通过用适宜的酸例如甲酸或三氟乙酸处理而解离；未取代的或取代的苄氧羰基氨基可以例如通过氢解作用，即通过在适宜的氢化催化剂(例如钯催化剂)存在下用氢气处理而解离；未取代的或取代的三芳基甲氨基或甲酰氨基可以例如通过用酸，例如无机酸(例如盐酸)或有机酸(例如甲酸、乙酸或三氟乙酸)，如果必要在水的存在下处理而解离；以甲硅烷基氨基的形式被保护的氨基可以例如通过水解或醇解作用游离出来。被2-卤代乙酰基例如2-氯乙酰基保护的氨基可以通过用硫脲在碱的存在下处理，或用硫醇盐(例如硫脲的碱金属硫醇盐)处理，并随后进行溶剂分解作用，例如醇解或水解所得缩合产物而游离出来。被2-(三取代的甲硅烷基)-低级烷氧羰基，例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基保护的氨基也可以通过用可形成氟阴离子的氢氟酸盐处理而转变为游离的氨基，正如上面在游离相应的被保护的羧基时所提出的那样。同样，直接键合到杂原子(例如氮)上的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基可以用氟离子除去。
以叠氮基形式保护的氨基可通过下述方式转化为游离的氨基；例如通过在氢化催化剂(例如氧化铂、钯或阮内镍)的存在下用氢气催化氢化，通过用巯基化合物，例如二硫苏糖醇或巯基乙醇还原，或通过在酸例如乙酸存在下用锌处理。催化氢化作用优选在惰性溶剂，例如卤代烃(例如二氯甲烷)中、或在水或在水与有机溶剂(例如醇或二噁烷)的混合物中，在约20℃至25℃、或在冷却或加热下进行。
被适宜的酰基、三低级烷基甲硅烷基或未取代的或取代的1-苯基-低级烷基保护的羟基或巯基按类似于相应被保护的氨基的方法进行游离。被2，2-二氯乙酰基保护的羟基或巯基可例如通过碱性水解游离，而且以叔低级烷基或2-氧杂-或2-硫杂-脂族或-环脂族烃基保护的羟基或巯基可通过酸解，例如通过用无机酸或强羧酸(例如三氟乙酸)处理而除去。被吡啶基二苯基甲基保护的巯基可以例如用汞(II)盐在pH2-6条件下或用锌/乙酸或用电解还原方法游离出来；乙酰氨基甲基和异丁酰氨基甲基可以例如通过与汞(II)盐在pH2-6条件下反应除去；2-氯乙酰氨基甲基可以例如用1-哌啶子基甲酰胺除去；并且S-乙硫基、S-叔丁硫基和S-磺基可以例如通过用苯硫酚、巯基乙酸、苯硫酚钠或1，4-二硫苏糖醇进行硫解作用除去。通过二价保护基团，优选例如通过被低级烷基，例如低级亚烷基(例如异亚丙基)、亚环烷基(例如亚环己基或亚苄基)单取代或二取代的亚甲基一起保护的两个羟基或相邻的氨基和羟基可以通过酸性溶剂分解作用，特别是在无机酸或强有机酸存在下游离出来。2-卤代-低级烷氧羰基也可使用上述还原剂，例如还原性金属(例如锌)、还原性金属盐(例如铬(II)盐)或使用硫化合物(例如连二亚硫酸钠或优选硫化钠和二硫化碳)除去。
在存在几个被保护的官能团时，如果必要可以这样选择保护基团，以使一个以上这种基团可以例如通过酸解，例如通过用三氟乙酸处理、或用氢气和氢化催化剂(例如钯/炭催化剂)处理同时除去。相反，所述基团也可选择得使其不同时被除去，而是使其按所需顺序除去或使其中某些基团被除去。
在上述每种方法中，假若反应条件允许，也可使用盐形式的起始化合物。
按所述方法获得的式I化合物可以按习用方式转化为不同的式I化合物。
例如，在按所述方法获得的式I化合物中，羟甲基X可以被还原性地还原为亚甲基，例如通过在钯/炭存在下的催化氢化作用进行。
此外，在按所述方法获得的式I化合物中，以游离或反应活性形式存在的羧基可以被酯化或酰胺化，或者酯化或酰胺化的羧基可以被转化为游离羧基。
为酯化或酰胺化式I化合物中羧基，如果必要可使用游离酸，或可将游离酸转化为上述反应活性衍生物之一，并与醇、氨、或与伯胺或仲胺反应，在酯化情形中，游离酸或反应活性盐(例如铯盐)可以与醇的反应活性衍生物反应。例如羧酸的铯盐可以与相应于醇的卤化物或磺酸酯反应。羧基的酯化也可以用其他习用烷基化剂，例如用重氮甲烷、米尔文盐类或1-取代的3-芳基三氮烯类化合物进行。
为了将酯化或酰胺化的羧基转化为游离羧基，可以使用一种上述方法除去羧基保护基团，或者如果必要，使用在Organikum，17thedition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1988中所述反应条件下的碱性水解反应。
在按所述方法获得的式I化合物中，酯化的羧基通过与氨或与伯胺或仲胺，任选在适宜缩合剂或催化剂的存在下的氨解作用而转化为未取代的或取代的酰胺。氨解反应可以按照在Organikum，15thedition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin(East)1976中对这种反应所述的反应条件下进行。
按所述方法可获得的式I化合物中存在的游离氨基可以被酰化或烷基化，例如以引入不为氢的基团R8。酰化和烷基化反应可以按照对保护基团所提及的一种方法或按照在Organikum，17th edition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin(East)1988中所提及的一种方法进行。
此外，按所述方法可获得的式I化合物中存在的游离羟基，例如作为基团R8的组成部分，可以被酰化。所述酰化反应可用酰化剂按照对保护基团所述的一种方法或按照在Organikum，17th edition，VEB Deutscher Verlas der Wissenschaften，Berlin(East)1988中所提及的一种方法进行。
在按所述方法可获得的式I化合物中，可以由硫化物得到相应的亚砜或砜，即将硫基氧化为亚磺酰基或磺酰基，或将亚磺酰基氧化为磺酰基，并且也可将硫代吗啉代氧化为S-氧-或S，S-二氧-硫代吗啉代。
氧化为砜的反应可以用多数习用的氧化剂进行。特别优选使用可在所述式I化合物中存在其他官能团例如氨基或羟基时将硫基基团或硫化物的硫选择性地氧化的氧化剂，例如芳族或脂族过氧羧酸，例如过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、过甲酸、或三氟过乙酸。用过氧羧酸的氧化反应可在常用于该目的的适宜溶剂，例如氯代烃类(例如二氯甲烷或氯仿)、醚类(例如乙醚)、酯类(例如乙酸乙酯)等中，在温度为-78℃至室温，例如-20℃至+10℃，优选约0℃下进行。  过氧羧酸也可就地生成，例如用过氧化氢在任选含有乙酐的乙酸或甲酸中，例如用30％至90％过氧化氢在乙酸/乙酐中制备。其他过氧化化合物也是适宜的，例如在低级链烷醇/水混合物，例如甲醇/水或乙醇/水中，或在乙酸水溶液中，在温度为-70℃至+30℃，例如-20℃至室温下的过氧单硫酸钾，还有在甲醇或甲醇/水混合物中在温度为0℃至50℃，例如约室温下的偏过碘酸钠。若使用化学计量学用量的所述氧化剂，也可能得到相应的亚砜类化合物。
如果必要，可以通过还原所得式I化合物中的磺酰基或砜基团，得到相应的硫基化合物或相应的硫化物，例如用氢化二异丁基铝在醚或四氢呋喃中进行。
在式I化合物中，也可以用一种在式I中所述的醚化羟基置换羟基R1、R2、R3和/或R4，这可通过使相应的其中R1、R2、R3和/或R4为羟基的式I化合物按常规方式，例如在碱性缩合剂存在下与式R1′-Y、R2′-Y、R3′-Y和/或R4′-Y化合物进行反应，其中R1′为低级烷基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，R2′为低级烷基，低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基，任选低级链烷酰化的、卤代的或磺酰化的羟基-低级烷基、氧代-低级烷基、低级链烯基、环烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷基、芳基-低级烷基、任选氢化的杂芳基-低级烷基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷基、氰基-低级烷基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，R3′为低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基芳基-低级烷基、卤代的低级烷基、氰基-低级烷基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，和R4′为低级烷基，和Y为反应活性酯化的羟基，特别是由无机酸、硫酸或由有机磺酸酯化的羟基、式O-SO2-O-RA′基团、低级链烷磺酰氧基或未取代的或取代的苯磺酰氧基，特别是甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对溴苯磺酰氧基，或者Y为卤素(优选氯、溴或碘)。所述反应优选在碱性缩合剂，例如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下，在惰性溶剂，例如低级链烷醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇或特别是戊醇)中，优选在高温，例如在温度范围为约40°至140℃下进行，如果必要通过蒸馏，例如通过共沸蒸馏除去所得的反应水。
也可以将按所述方法获得的式I化合物的盐按本身已知的方式转化为游离化合物，例如通过用碱，例如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐、或氨、或其他在开始所提及的成盐碱、或用酸，例如无机酸，例如用盐酸、或其他在开始所提及的成盐酸处理来进行。
所得盐可以按本身已知方式转化为不同的盐；酸加成盐，例如通过用不同酸的适宜的金属盐，例如钠盐、钡盐或银盐，在适宜溶剂(在其中所生成的无机盐是不溶性的，因此从反应平衡中除去)中处理；以及碱性盐类，通过释放游离酸并将其再转化成一种盐而制备。
式I化合物，包括其盐类也可以以水合物的形式得到，或可以包括用于结晶的溶剂化物形式。
作为游离形式的新化合物与以其盐形式存在的新化合物之间密切联系的结果，上文和下文中任何涉及游离化合物及其盐的叙述应理解为如果必要和方便的话，还分别包括相应的盐和游离化合物。
立体异构体混合物，也即是说非对映异构体和/或对映体的混合物，例如外消旋混合物可以按本身已知的方式通过适宜的分离操作分离成相应的异构体。例如，非对映异构体的混合物可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配法等分离为各个非对映异构体。外消旋体可以例如通过与旋光化合物例如旋光酸或碱反应、通过在载有旋光化合物的柱材料上的色谱法或通过酶促方法，例如通过两种对映体中仅一种的选择性反应，将旋光对映体转化为非对映异构体而进行彼些分离。这种分离可以在起始原料之一阶段或对式I化合物本身进行。
式I化合物中，在各个手性中心的构型可以选择性地翻转。例如，连有亲核取代基(例如氨基或羟基)的不对称碳原子的构型可以通过二级亲核取代的反应进行翻转，任选地将键连的取代基转化为适宜的疏核离去基团，然后再与能引进该原取代基的试剂反应；或者具有羟基的碳原子的构型可以通过类似于欧洲专利申请EP-A-0 236 734中的氧化和还原反应进行翻转。
此外有利地是，对羟基进行反应活性官能团修饰，并随后将其用羟基置换，并伴随构型翻转。为此，使式I中所示氨基和羟基通过二价基团特别是羰基桥连，得到式XXVI化合物：
Figure C9510503700981
该化合物经用亚硫酰氯处理后再次解离，并伴随构型翻转。
本发明还涉及本发明方法的下列形式：其中使用在本发明方法的任何阶段作为中间体得到的化合物作为起始原料，并进行其余的步骤；或者所述方法在任何阶段被中断：或者在所述反应条件下形成起始原料；或者起始原料以反应活性衍生物或盐的形式使用；或者可按本发明方法制得的化合物在所述方法条件下生成，并进而就地加工。优选使用这样的起始原料，它们可产生上面作为非常优选或非常特别优选化合物所述的化合物。
本发明还涉及新的起始原料，它们是特别为制备本发明化合物而研制的，特别是该组起始原料生成在前面作为优选化合物所述的式I化合物的那组起始原料，本发明还涉及这些起始原料的制备方法以及其作为中间体的用途。
本发明涉及式II化合物，正如所提及的那样，它适宜作为制备式I化合物的中间体。
因此，本发明还涉及式II化合物及其盐、其制备方法和其作为制备药物活性成分特别是式I药物活性成分的中间体的用途：
其中
R1为氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基；
R2为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、任选低级链烷酰化的、卤化的或磺酰化的羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基-、低级链烷酰基-和/或被低级烷氧基-羰基取代的氨基-低级烷基；被低级烷基、低级链烷酰基和/或被低级烷氧羰基取代的氨基-低级烷氧基；氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷氧基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基、或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基；
R3为任选卤代的低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基、任选氢化的杂芳基-低级烷基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷基；未取代的或N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的、N-低级链烷酰化的或N-低级链烷磺酰化的或被低级亚烷基、未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级链烷酰化的氮杂-低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；氰基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选卤代的低级烷氧基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷氧基；未取代的或N-单低级烷基化的或N，N-二低级烷基化的、N-低级链烷酰化的或N-低级链烷磺酰化的或被低级亚烷基、被未取代的或N′-低级烷基化的或N′-低级链烷酰化的氮杂-低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基取代的氨基-低级烷氧基；氰基-低级烷氧基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷氧基；或与R4一起为低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环；
R4与R3一起为低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或为氢、羟基或低级烷氧基；
X为亚甲基或羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R7为低级烷基或芳基-低级烷基；
X1为氨基保护基团；
X2为氢或与X3一起为二价保护基团；
X3为氢、羟基保护基团或与X2一起为二价保护基团或与X4一起为一化学键；和
X4为游离的或反应活性醚化的或酯化的羟基，或与X3一起为一化学键。
在按本发明制备的式II化合物中，变量R1、R2、R3、R4、X、R5和R7优选如式I中所定义，且变量X1、X2、X3和X4优选如式II中所定义。
本发明特别涉及式II化合物及基盐，其中
R1为氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；
R2为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、低级链烷酰氧基-低级烷基、羟基-低级烷氧基、卤代-(羟基)-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级烷氧羰基氨基-低级烷基、氨基-低级烷氧基、低级烷基氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基、氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、噻唑硫基-低级烷氧基或噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基、嘧啶硫基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基；
R3为低级烷基、多卤低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基，任选部分氢化或N-氧化的吡啶基-低级烷基、噻唑硫基-低级烷基或噻唑啉硫基低级烷基、咪唑硫基-低级烷基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷基、嘧啶硫基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级链烷磺酰氨基-低级烷基、多卤低级链烷磺酰氨基-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，硫代吗啉代-、S-氧代硫代吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基，氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、环烷基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基-低级烷氧基或萘基-低级烷氧基；低级烷氧基、多卤低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、任选部分或全部氢化的杂芳硫基-低级烷氧基，例如噻唑硫基-低级烷氧基或噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基、嘧啶硫基-低级烷氧基、氨基-低级烷氧基、低级烷基氨基-低级烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、多卤低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、吡咯烷子基-低级烷氧基、哌啶子基-低级烷氧基，哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷氧基，吗啉代-低级烷氧基，硫代吗啉代-、S-氧代硫代吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷氧基，氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，或与R4一起形成低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环；
R4与R3一起形成低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或为氢、羟基或低级烷氧基；
X为亚甲基或羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R7为低级烷基，或未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低级烷基；
X1为低级烷氧羰基，或未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、硝基和/或被卤素取代的α-苯基-或α，α-二苯基-低级烷氧羰基，或为2-卤代-低级烷氧羰基；
X2为氢，或与X3一起为羰基或低级亚烷基；
X3为氢、三低级烷基甲硅烷基，或与X2一起为羰基或低级亚烷基，或与X4一起为一化学键；和
X4为低级烷氧基、苯基-低级烷氧基或羟基，或与X3一起为一化学键。
本发明更特别地涉及下述的式II化合物及其盐，其中
R1和R4为氢；
R2为低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低级烷氧基；任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、低级链烷酰基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；
R3为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或多卤低级烷氧基，或与R4一起形成低级亚烷二氧基；
X为亚甲基或羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R7为低级烷基，
X1为低级烷氧羰基，或未取代或被低级烷基、低级烷氧基、硝基和/或被卤素取代的α-苯基-低级烷氧羰基；
X2为氢，或与X3一起为低级亚烷基；
X3为氢，或与X2一起为低级亚烷基，或与X4一起为一化学键；和
X4为羟基，或与X3一起为一化学键。
本发明特别涉及式II化合物及其盐，其中主链上至少一个，例如一个、两个或优选所有不对称碳原子具有式IId中所示立体化学构型：
每一变量如上所定义。
本发明非常特别涉及式IId化合物及其盐，其中
R1和R4为氢；
R2为C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，例如3-甲氧基丙氧基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如3-甲氧基丁基；
R3为C1-C4烷基，例如异丙基或叔丁基；或C1-C4烷氧基，例如甲氧基：
X为亚甲基；
R5和R7为支链C1-C4烷基，例如异丙基；和
X1为C1-C7烷氧羰基，例如叔丁氧羰基。
本发明具体地涉及在实施例中所提及的式II和IId化合物及其盐。
制备式II化合物的本发明方法如下：
d)为制备式IIc化合物，在式XVI化合物中，
其中
R为羟基保护基团，
将该叠氮基还原为氨基，并且如果必要，从基团-OR中释放出羟基，或者用氢还原性置换基团-OR，并引入保护基团X1；及
e)为制备式IIa化合物，使式IIc化合物按常规方式水解，并引入羟基保护基团X3，并且如果必要，对该末端羧基进行反应活性修饰；或
f)为制备式IIb化合物，在式XIX化合物中，
Figure C9510503701072
使其末端羟基还原性游离出来，并且首先用常规方式将该末端羟甲基转化为甲酰基，例如在方法变体a)中所指出的那样，并将所生成的甲酰基按常规方式氧化为酸，或将末端羟基直接氧化为酸；并且如果必要，将羧基官能团进行反应活性修饰；如果必要除去任何存在的保护基团；以及如果必要，将按本发明方法获得的化合物转化为盐，或者将按本发明方法获得的盐转化为游离化合物或转化为不同的盐；和/或分离可能获得的异构体混合物。
式XVI和XIX起始原料例如可按方法变体a)中所述方法进行制备。
按本发明方法获得的式II化合物可按常规方式转化为不同的式II化合物。
例如，在按本发明方法获得的式II化合物中，羟甲基X可以例如通过在钯/炭存在下的催化氢化作用还原性地还原为亚甲基。
此外，在按本发明方法获得的式II化合物中，游离或反应活性形式的羧基可被酯化或酰胺化，或者酯化或酰胺化的羧基可以被转化为游离的羧基。
为酯化或酰胺化式II化合物中的羧基，如果必要可使用游离酸，或可将游离酸转化为上述反应活性衍生物之一，并使该游离酸与醇、氨、或与伯胺或仲胺反应，在酯化情形中，游离酸或反应活性盐(例如铯盐)可以与醇的反应活性衍生物反应。例如羧酸的铯盐可以与相应于醇的卤化物或磺酸酯反应。羧基的酯化也可以用其他习用烷基化剂，例如用重氮甲烷、米尔文盐类或1-取代的3-芳基三氮烯类化合物进行。
为了将酯化或酰胺化的羧基转化为游离羧基，可以使用一种上述方法除去羧基保护基团，或者如果必要，使用在Organikum，17thedition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1988中所述反应条件下的碱性水解反应。
在式II化合物中，也可以用一种在式II中所述的醚化羟基置换羟基R1、R2、R3和/或R4，这可通过使相应的其中R1、R2、R3和/或R4为羟基的式II化合物按常规方式，例如在碱性缩合剂存在下与式R1′-Y、R2′-Y、R3′-Y和/或R4′-Y化合物反应进行，其中R1′为低级烷基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，R2′为低级烷基，低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基，任选低级链烷酰化的、卤代的或磺酰化的羟基-低级烷基、氧代-低级烷基、低级烷基、低级链烯基、环烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷基、任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷基、低级烷硫基二(羟基)-低级烷基、芳基-低级烷基、任选氢化的杂芳基-低级烷基、任选氢化的杂芳硫基-低级烷基、氰基-低级烷基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，R3′为低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、芳基-低级烷基、卤代的低级烷基、氰基-低级烷基或游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，和R4′为低级烷基，和Y为反应活性酯化的羟基，特别是由无机酸、硫酸或由有机磺酸  酯化的羟基、式O-SO2-O-RA′基团、低级链烷磺酰氧基或未取代的或取代的苯磺酰氧基，特别是甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对溴苯磺酰氧基，或者Y为卤素(优选氯、溴或碘)。所述反应优选在碱性缩合剂，例如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下，在惰性溶剂，例如低级链烷醇(例如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇或特别是戊醇)中，优选在高温，例如在温度范围为约40°至140℃下进行，如果必要通过蒸馏，例如通过共沸蒸馏除去所得的反应水。
也可以将按所述方法获得的式II化合物的盐按本身已知的方式转化为游离化合物，例如通过用碱，例如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐、或氨、或其他在开始所提及的成盐碱、或用酸，例如无机酸，例如用盐酸、或其他在开始所提及的成盐酸处理来进行。
所得盐可以按本身已知方式转化为不同的盐：酸加成盐，例如通过用不同酸的适宜的金属盐，例如钠盐、钡盐或银盐，在适宜溶剂(在其中所生成的无机盐是不溶性的，因此从反应平衡中除去)中处理；以及碱性盐类，通过释放游离酸并将其再转化成一种盐而制备。
式II化合物，包括其盐类也可以以水合物的形式得到，或可以包括用于结晶的溶剂化物形式。
作为游离形式的新化合物与以其盐形式存在的新化合物之间密切联系的结果，上文和下文中任何涉及游离化合物及其盐的叙述应理解为如果必要和方便的话，还分别包括相应的盐和游离化合物。
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物。
药理学上可接受的本发明化合物可以用于例如制备药物组合物，该药物组合物包含有效量的本发明的活性成分，以及与之掺合的相当大量的可药用的无机或有机、固体或液体载体。
本发明的药物组合物是用于对温血动物(人类与动物)进行肠内给药(例如经鼻、直肠或口服给药)、或肠胃外给药(例如肌内或静脉内给药)的组合物，它包含有效剂量的单独的药理活性成分或还包含相当大量的可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和具体症状、具体的药物动力学数据、待治疗的疾病以及给药方式等。
药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％活性成分。本发明的药物组合物可以例如以单位剂型存在，例如以安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂的形式存在。
本发明药物组合物可以本身已知的方式，例如通过常规的溶解、冷冻干燥、混合、造粒或成糖膏剂的方法制备。
优选使用活性成分的溶液、以及悬浮液，特别是等渗水溶液或悬浮液，例如在只包含活性成分或还包含载体(例如甘露糖醇)的冷冻干燥过的组合物中，可以在使用前配制这种溶液或悬浮液。本发明药物组合物可以灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐类和/或缓冲剂，并且可按本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解或冷冻干燥方法。所述溶液或悬浮液可以包含增粘物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在油中的悬浮液包含作为油组分的常用于注射目的的植物油、合成油或半合成油类。作为这类具体的液体脂肪酸酯可以提及的是其中含有作为酸组分的具有8至22，特别为12至22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸。如果需要，可加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。所述脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是含单羟基或多羟基，例如单羟基、二羟基或三羟基的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但特别是乙二醇和甘油。因此可提及下列脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(三油酸聚氧乙烯甘油酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”链长C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酯，Chemische Werke Witten/Ruhr，Germany)，但是特别地为植物油类，例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油及更特别地为花生油。
注射用组合物可在无菌条件下按常规方式制备；同样的条件也适用于将组合物装入安瓿或小瓶中并密封容器。
用于口服的药物组合物可按下述方式制得，即使活性成分与固体载体混合，如果需要，将所得混合物造粒，如果需要或必要，在加入适合的赋形剂后将混合物加工成片剂、糖衣片或胶囊剂。也可将它们掺入塑料载体中，这种塑料载体使活性成分定量扩散或释放。
适宜的载体特别为填料，例如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纤维素制备物和/或各种磷酸的钙盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，例如使用例如玉米、小麦、稻或马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮的浆糊，和/或如果需要还有崩解剂，例如上述淀粉类，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如藻酸钠。赋形剂特别为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖衣片是用适宜的、任选肠用的包衣提供，特别是使用可包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩的糖溶液，或在适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者为制备肠用包衣，使用适宜的纤维素(例如邻苯二甲酸乙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)的溶液。胶囊剂为干填充胶囊剂(由明胶组成)以及还有软的密封的胶囊剂(由明胶和增塑剂，例如甘油或山梨糖醇组成)。干填充胶囊剂可以包含以颗粒形式存在的活性成分，以及例如填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)，和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)，和需要时的稳定剂。在软胶囊剂中，活性成分优选溶于或悬浮于适宜的油状赋形剂中，例如脂油类、石蜡油或液体聚乙二醇类，同样可以加入稳定剂和/或抗菌剂。染料或颜料可以加入到片剂或糖衣片包衣或至胶囊剂包衣中，例如用于辨别目的，或用于指示活性成分的不同剂量。
本发明还涉及式I化合物在治疗对血管紧张肽原酶的抑制产生应答的疾病，例如在开始所述疾病，特别是高血压和/或青光眼中的应用。
例如对于体重约为70kg的温血动物，例如人的给药剂量，特别是在抑制酶即血管紧张肽原酶、降低血压和/或在改善青光眼症状中有效的剂量是，每人每天约3mg至约3g，优选约10mg至1g，例如约20mg至200mg，优选分成1至相同剂量的4次单次剂量给药。通常，儿童所给剂量约为成人的一半。对每一个人所必需的剂量可以例如通过测定活性成分的血清浓度来监测，并调节至一最佳水平。
下列实施例用于说明本发明；温度以摄氏度给出，压力以毫巴给出。
HPLC-柱尺寸：250×4.6mm
HPLC-柱填充物：Nucleosil 5 C18
HPLC-洗脱剂：A)水+0.1％(体积)三氟乙酸
             B)乙腈+0.1％(体积)三氟乙酸
HPLC-梯度0：20-100％B(20分钟)+8分钟100％B
HPLC-梯度I：线性60分钟，
             从30％(体积)B+70％(体积)A
             至90％(体积)B+10％(体积)A
缩写“Rf(A)”代表例如该Rf值是在溶剂系统A中测定的。溶剂彼此之间的用量比始终以体积份数给出。
上述相同的缩写也用于指示快速色谱法与中压色谱法的洗脱系统。
质谱法测定是按常规MS或按“快原子轰击”(FAB-MS)方法获得的。在前者中，质量数据是指脱质子的分子离子(M)+或质子化的分子离子(M+H)+。
所用的简短的名称及缩写词具有下列意义：
C18-Nucleosil  载有十八烷基的HPLC的反相柱材料的商标名
                   (Nucleosil5 C18，Macherey & Nagel，FRG)
pFAB-MS            快原子轰击质谱法
FC                 快速色谱法
HPLC               高性能液相色谱
Hyflo           过滤助剂的商标名(Fluka，Buchs，
                   Switzerland)
IR                 红外光谱法
b.p.               在所指示的压力(托)下的沸点
ml                 毫升
MS                 质谱法
Rf                 在TLC中物质的迁移与从起点至洗脱剂前沿的距
                   离之比
Rt                 在HPLC中物质的保留时间(分钟)
m.p.               熔点(温度)。
实施例1：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(对叔丁基苯基)辛酰胺盐酸盐
在0℃将111mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(对叔丁基苯基)辛酰胺溶于2ml 4N氯化氢二噁烷溶液中，然后在20℃搅拌60分钟。减压蒸发浓缩反应混合物，残余物经FC纯化(50g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，得到标题化合物的非对映异构体混合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝36.6和37.5分；FAB-MS(M+H)+＝419。
原料制备如下：
a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(对叔丁基苯基)辛酰胺
将150mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亚甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(对叔丁基苯基)-辛酰胺(非对映异构体I)在150mg 10％Pd/C存在下于20ml四氢呋喃中在室温和常压下氢化2小时。过滤反应混合物并通过蒸发浓缩。残余物经FC(50mg硅胶，二氯甲烷/乙醚＝8∶2)纯化，得到标题化合物的非对映异构体混合物，Rf＝0.18(二氯甲烷/乙醚＝8∶2)。
b)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亚甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(对叔丁基苯基)-辛酰胺
将695mg N-丁基-异丁烯酰胺溶于30ml四氢呋喃中并于-75℃下向其中加入6.2ml 1.6M正丁基锂己烷溶液。于0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后于-75℃向其中加入9.8ml 1M三异丙氧基氯化钛己烷溶液。在-75℃再搅拌混合物15分钟后，于相同温度下向其中滴入924mg 2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-异丙基-5-(对叔丁基苯基)-戊醛在10ml四氢呋喃中的溶液。接着在-75℃再搅拌反应混合物15分钟并在0℃搅拌70分钟，然后相继向其中加入15ml 10％柠檬酸水溶液、水和乙醚，用乙醚反复提取产物，经FC(700g硅胶，洗脱液为二氯甲烷/乙醚＝9∶1)分离所得非对映异构体混合物，得标题化合物：非对映异构体I，Rf＝0.21(二氯甲烷/乙醚＝9∶1)；非对映异构体II，Rf＝0.14(二氯甲烷/乙醚＝9∶1)。
c)2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-异丙基-5-(对叔丁基苯基)-戊醛
于-75℃将4.2ml 1.2M氢化二异丁基铝甲苯溶液慢慢滴入1g2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-异丙基-5-(对叔丁基苯基)-戊酸甲酯在20ml甲苯中的溶液中。然后于-70℃再搅拌反应混合物30分钟，加入10ml甲醇，将混合物倒在由冰和10ml 1N盐酸组成的混合物上，用乙酸乙酯提取，得到标题化合物：Rf＝0.35(二氯甲烷)。
d)2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-异丙基-5-(对叔丁基苯基)-戊酸甲酯
向2.6g 2(S)-氨基-4(S)-异丙基-5-(对叔丁基苯基)-戊酸甲酯在50ml二氯甲烷中的溶液中于0℃滴加入2ml乙基二异丙胺，然后滴加入2.4g连二碳酸二叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后蒸发浓缩，经FC(240g硅胶，洗脱液为二氯甲烷)纯化，得标题化合物，Rf＝0.50(二氯甲烷)。
e)2(S)-氨基-4(S)-异丙基-5-(对叔丁基苯基)-戊酸甲酯
在室温和搅拌下，将36ml 1N盐酸加入3.55g 2(R)-异丙基-5(S)-[2(S)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙基]-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-吡嗪在36ml乙腈中的溶液中，然后再搅拌混合物3小时。将反应液倒在45ml饱和NaHCO3溶液和冰的混合物上，用二氯甲烷提取该悬浮液。蒸发浓缩提取液，用FC(700g硅胶，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/NH3＝200∶10∶1)纯化，得到标题化合物：Rf＝0.70(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝20∶10∶1)。
f)2(R)-异丙基-5(S)-[2(S)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙基]-2，5-二氢-3，6-二甲氧基吡嗪
在-70℃和搅拌下，向2.6ml 2(R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪在30ml四氢呋喃中的溶液中滴入8.2ml1.6M丁基锂己烷溶液，再搅拌15分钟后滴入2.8g 1-溴-2(R)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙烷在10ml四氢呋喃中的溶液。于-70℃搅拌反应混合物2小时，于-25℃再搅拌3小时，并于-10℃放置20小时，然后蒸发浓缩。将饱和的氯化铵溶液和水加入残余物中，用乙醚提取。蒸发浓缩提取液，通过FC(200g硅胶，洗脱液：二氯甲烷/己烷＝1∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.30(二氯甲烷/己烷＝1∶1)。
g)1-溴-2(R)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙烷
在0℃和搅拌下，向2.3g 2(R)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙醇在50ml二氯甲烷中的溶液中加入3.15g三苯基膦，然后分数次加入2.14g N-溴丁二酰亚胺。接着在室温下搅拌反应混合物16小时后蒸发浓缩。残余物经FC(100g硅胶，洗脱液：二氯甲烷/己烷＝1∶1)纯化，得标题化合物：Rf＝0.49(己烷)。
h)2(R)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙醇
在0℃和搅拌下，将8.63g 3-[2(R)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙酰基]-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮在40ml四氢呋喃中的溶液滴加入由2.41g LiAlH4和160ml四氢呋喃组成的混悬液中。在0℃搅拌反应混合物4小时，然后于0℃相继向其中加入5ml乙酸乙酯、30ml四氢呋喃/水(1∶1)混合物和80ml2N硫酸。用乙酸乙酯提取该混悬液，蒸发浓缩提取液，经FC(700g硅胶，洗脱液：二氯甲烷)纯化，得标题化合物，Rf＝0.34(二氯甲烷；m.p.49～51℃。
i)3-[2(R)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙酰基]-4(R)-苯甲基-噁唑烷-2-酮
将30ml四氢呋喃加入31ml 1M六甲基二硅叠氮化锂溶液中，于-70℃搅拌该混合物。然后向其中滴入3-异戊酰基-4(R)-苄基噁唑烷-2-酮在20ml四氢呋喃中的溶液，在-70℃再搅拌反应混合物1小时。然后向其中滴入9.6g对叔丁基苄基溴在20ml四氢呋喃中的溶液，于-25℃搅拌1小时，再于0℃搅拌4小时。反应混合物经浓缩不含四氢呋喃后，向其中加入6ml饱和氯化铵溶液，然后用乙醚提取，蒸发浓缩提取液，残余物经FC(700g硅胶，洗脱液：二氯甲烷/己烷＝1∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.30(二氯甲烷/己烷＝1∶1)，m.p.＝123.5～124℃。
实施例2：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(对叔丁基苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(对叔丁基苯基)-辛酰胺制备了标题化合物，并经FC(200g硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化。标题化合物：Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；Rt(I)＝43.31分；FAB-MS(M+H)+＝405。
原料化合物按类似于实施例1方法制备，但在步骤i)中用3-丁酰基-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮代替3-异戊酰基-4(R)苄基-噁唑烷-2-酮。
实施例3：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-甲基-8-联苯基-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-甲基-8-联苯基-辛酰胺为原料制备了标题化合物，并经FC(50g硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得到纯的标题化合物，Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，Rt(I)＝29分，FAB-MS(M+H)+＝411。
按类似于实施例1的方法获得原料化合物，但在步骤i)中用3-丙酰基-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮代替3-异戊酰基-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮，并用对苯基苄基溴代替对叔丁基苄基溴。
实施例4：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(4-丙氧甲基萘-2-基)-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，由51mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(4-丙氧甲基萘-2-基)-辛酰胺为原料制备了标题化合物，并经FC(15g硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝8∶2)纯化，得标题化合物，Rf＝0.48(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)，FAB-MS(M+H)+＝471。
按实施例1方法制得原料，但步骤i)改变如下：
3-[2(S)-乙基-3-(4-丙氧甲基萘-2-基)-丙酰基]-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮：
在-75℃和搅拌下，将30ml四氢呋喃和2.97g 3-丁酰基-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮在15ml四氢呋喃中的溶液相继滴入12ml 1M六甲基二硅叠氮化锂溶液中。于-75℃搅拌反应混合物1小时后，向其中滴入3.52g 4-丙氧甲基-2-溴甲基萘在15ml四氢呋喃中的溶液，在-30℃搅拌混合物1小时，在0℃搅拌3小时，在0℃滴加入2.7ml饱和氯化铵溶液后，蒸发浓缩反应混合物，残余物分配于乙醚和水中。蒸发浓缩有机提取液，残余物经FC(1kg硅胶，洗脱液：二氯甲烷/己烷＝3∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.24(二氯甲烷/己烷＝3∶1)，FAB-MS(M+Na)+＝482。
实施例5：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用0.6ml 4N氯化氢二噁烷溶液处理30mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺，产物经FC(15g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，Rt(I)＝28.54分，FAB-MS(M+H)+＝435。
原料制备如下：
a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺
在室温和常压下，在860mg 50％Pd/C存在下于30ml甲醇中，氢化860mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亚甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺3小时。过滤反应混合物，蒸发浓缩，残余物经FC(100g硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)纯化，同时分离非对映异构体，得标题化合物，Rf＝0.23(二氯甲烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
未分离的非对映异构体混合物N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺具有的Rf为0.38(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
a′)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺也可制备如下：
在12mg[Ru2Cl4(S-Binap)2]·(NEt3)存在下于30ml甲醇中，在室温和30巴压力下将175mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亚甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺氢化20小时，过滤反应混合物，蒸发浓缩，经FC纯化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，如此得到的标题化合物(Rf＝0.15，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)通过在室温和常压下于10ml甲醇中用90mg 10％Pd/C氢化脱保护，得到N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺。
按照类似于实施例1步骤b)至g)的方法制备原料，在步骤g)中用的原料2(R)-异丙基-3-(3-苄氧基-4-叔丁基-苯基)-丙醇的制备如下：
h)2(R)-异丙基-3-(3-苄氧基-4-叔丁基-苯基)-丙醇
在室温和搅拌下，向5.65g 2(R)-异丙基-3-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-丙醇在100ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入11g碳酸铯，并滴加入3.2ml苄基溴在20ml二甲基甲酰胺中的溶液，室温下再搅拌反应混合物16小时，然后蒸发浓缩，残余物分配于乙醚和水之间。有机相通过蒸发浓缩，残余物经FC(90g硅胶，二氯甲烷/己烷＝9∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.44(二氯甲烷/己烷＝9∶1)。
i)2(R)-异丙基-3-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-丙醇
在0℃和搅拌下向12.3ml苄硫醇在100ml四氢呋喃中的溶液中滴加入49ml 1.6M丁基锂己烷溶液，在0℃搅拌15分钟后滴加入12.1g3-[2(R)-异丙基-3-(3-乙酰氧基-4-叔丁基苯基)-丙酰基]-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮在100ml四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌反应溶液90分钟后，将其在0℃和搅拌下滴加入由4.9g LiAlH4和100ml四氢呋喃组成的悬浮液中。在0℃搅拌反应混合物150分钟后向其中相继滴加入26.8ml乙酸乙酯、100ml四氢呋喃/水(1∶1)和400ml 2N H2SO4。用旋转蒸发器除去四氢呋喃，将剩下的悬浮液在乙醚和水中分配。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(300g硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1；200g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得标题化合物，Rf＝0.43(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
k)3-[2(R)-异丙基-3-(3-乙酰氧基-4-叔丁基苯基)-丙酰基]-4(R)-苄基-噁唑烷-2-酮
按类似于实施例1i)的方法，由3-乙酰氧基-4-叔丁基-苄基溴开始，并用FC(硅胶，二氯甲烷/己烷＝7∶3)纯化，制得标题化合物，Rf＝0.29(二氯甲烷/己烷＝8∶2)。
1)3-乙酰氧基-4-叔丁基苄基溴
在70℃和搅拌下，将16.4g N-溴丁二酰亚胺、1g α，α′-偶氮异丁腈和1g过氧化二苯甲酰相继加入19g 3-乙酰氧基-4-叔丁基甲苯的900ml CCl4溶液中。在UV照射和回流下搅拌反应混合物3.5小时，过滤，蒸发浓缩滤液，残余物经FC(900g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝95∶5)纯化，得标题化合物，Rf＝0.40(己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
实施例6：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-羟基-4-叔丁基苯基)-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，以20mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-羟基-4-叔丁基苯基)-辛酰胺为原料，用4N氯化氢二噁烷溶液除去N-叔丁氧羰基，并经FC(8g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，制得标题化合物。Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝28.47，28.99分；FAB-MS(M+H)+＝435。
原料制备如下：
a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-羟基-4-叔丁基苯基)-辛酰胺
类似于实施例5a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亚甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-苄氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺为原料，并经FC(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2∶1，乙酸乙酯)纯化，制得标题化合物，Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
类似于实施例5制得原料。在步骤k)中用的2-苄氧基-4-叔丁基-苄基溴的制备如下：
1)2-苄氧基-4-叔丁基-苄基溴
在室温和搅拌下，将2.9ml溴代三甲基甲硅烷加入4g 2-苄氧基-4-叔丁基-苄醇在100ml氯仿中的溶液中，搅拌反应混合物1小时，然后分配于三氯甲烷和水中，用Na2SO4干燥有机相，蒸发浓缩，得标题化合物，Rf＝0.95(二氯甲烷/己烷＝8∶2)。
m)2-苄氧基-4-叔丁基-苄醇
在室温和搅拌下，将6.44g 2-苄氧基-4-叔丁基苯甲酸苄酯在10ml四氢呋喃中的溶液慢慢滴入0.47g LiAlH4在40ml四氢呋喃中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物4小时后，向其中相继滴加入0.96ml乙酸乙酯、6.4ml四氢呋喃/水(1∶1)和9.6ml 2NH2SO4。该混悬液在乙酸乙酯和水/饱和氯化钠溶液中分配。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(150g硅胶，二氯甲烷/己烷＝6∶4)纯化，得标题化合物，Rf＝0.24(二氯甲烷/己烷＝8∶2)。
n)2-苄氧基-4-叔丁基-苯甲酸苄酯
将5g 2-羟基-4-叔丁基苯甲酸、9.1ml苄基溴、17g碳酸铯、0.3碘化钠和500ml丙酮的混合物在回流下搅拌20小时，然后过滤，蒸发浓缩滤液。残余物分配于乙醚和水中，蒸发浓缩有机相，残余物经FC(1000g硅胶，二氯甲烷/己烷＝1∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.47(二氯甲烷/己烷＝1∶1)。
实施例7：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，用62mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺为原料，并经FC(20g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，制得标题化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝34.5和34.8分；FAB-MS(M+H)+＝521。
原料化合物的制备如下：
a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2.(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺
将52mg  N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺(实施例5a))、47.5mg碳酸铯、0.012ml碘代乙酸乙酯和5ml丙酮的混合物在回流下搅拌3小时，然后蒸发浓缩，残余物分配于乙醚和水中。干燥有机相，合并，然后蒸发浓缩，得标题化合物粗产物，Rf＝0.28(二氯甲烷/乙醚＝8∶2)。
实施例8：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，用45mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺为原料，并经FC(20g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，制得标题化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；FAB-MS(M+H)+＝475。
类似于实施例7a)，用烯丙基碘制备原料。
实施例9：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，以100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺为原料制得了标题化合物，为非对映异构体混合物。Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝25.32和25.8分；FAB-MS(M+H)+＝533。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和4-溴-2-丁烯酸甲酯制备原料化合物。
实施例10：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用91mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺为原料，并经FC(15g硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝8∶2)纯化，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.45(乙酸乙酯/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝32.5和33.0分；FAB-MS(M+H)+＝507。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和溴代乙酸甲酯制得了原料化合物。
实施例11：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺
按类似于实施例1的方法，用59mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-氨基甲酰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺为原料，并经FC(20g硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝140∶10∶1)纯化，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.23和0.32(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝140∶10∶1)；Rt(I)＝25.08和25.59分；FAB-MS(M+H)+＝492。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和碘代乙酰胺制得原料化合物。
实施例12：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用40mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝24.52和25.19分；FAB-MS(M+H)+＝526。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和2-氯甲基吡啶盐酸盐制得了原料化合物。
实施例13：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用46mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝20.27和20.62分；FAB-MS(M+H)+＝526。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和4-氯甲基吡啶盐酸盐制得了原料化合物。
实施例14：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(N-氧-吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用35mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(N-氧-吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.14(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝31.06和31.6分；FAB-MS(M+H)+＝542。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和2-氯甲基吡啶N-氧化物制得了原料化合物。
实施例15：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧羰基烯丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用30mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧羰基烯丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝39.3和39.8分；FAB-MS(M+H)+＝547。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和溴甲基丙烯酸乙酯制备了原料化合物。
实施例16：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧羰基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用9mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧羰基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝38.5；39.0；39.6和40.2分；FAB-MS(M+H)+＝549。
在室温和2巴氢气压力下，于乙醇中用阮内镍氢化N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧羰基烯丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺(实施例15)，制得原料化合物。Rf＝0.16(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
实施例17：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲硫基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用10mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲硫基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺制得了标题化合物，是非对映异构体的混合物。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝29.32和29.56分；FAB-MS(M+H)+＝495。
原料的制备如下：
a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲硫基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺
将100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺(实施例5a)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，在搅拌和室温下滴加入由7.6mg 65％NaH和3ml二甲基甲酰胺组成的分散液中，在室温下将反应混合物再搅拌30分钟，然后向其中加入0.017ml氯代甲硫醚在2ml二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌反应混合物24小时，然后蒸发浓缩，残余物分配于乙醚和水中。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(12g硅胶，二氯甲烷/乙醚＝2∶1)纯化得标题化合物。 Rf＝0.33(二氯甲烷/乙醚＝2∶1)。
实施例18：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用15mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物，为非对映异构体混合物。Rf＝0.75(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝28.3和28.76分；FAB-MS(M+H)+＝527。
原料的制备如下：
a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺
在0℃和搅拌下将单过硫酸钾三聚盐(115mg)的水(0.5ml)溶液滴加入N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲硫基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺(74mg)的甲醇(0.5ml)溶液中，然后在室温下再搅拌混合物20小时。反应混合物分配于二氯甲烷和水中。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(11g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)；FAB-MS(M+H)+＝627。
实施例19：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(羧基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用28mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(羧基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺制备了非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝26.1和28.0分；FAB-MS(M+H)+＝493。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和溴代乙酸苄酯反应，随后氢解(hydrolysis)(Pd/C，乙醇)除去苄基，制得原料化合物。
实施例20：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用42mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝37.3和37.8分；FAB-MS(M+H)+＝533。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和1-溴叔己酮制备了原料化合物。
实施例21：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-硝基苄氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
按类似于实施例1的方法，用53mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-硝基苄氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料，制得非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝52.0和52.4分；FAB-MS(M+H)+＝570。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和2-硝基苄基氯制备了原料化合物。
实施例22：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-氨基苄氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
在室温和常压下，于四氢呋喃中用Pt/C氢化35mg N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-硝基苄氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺(实施例21)，并经FC(10g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，制得标题化合物，为非对映异构体混合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝30.5和31.3分；FAB-MS(M+H)+＝539。
实施例23：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-氯-2(R，S)-羟基-丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由31mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2，3-环氧丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料制得了非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝31.9和32.3分；FAB-MS(M+H)+＝527。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和1，2-溴代环氧丙烷(epibromohydrin)制得了原料化合物。
实施例24：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲硫基-2(S，R)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，以15mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲硫基-2(S，R)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺为原料制得了非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝32.6和32.9分；FAB-MS(M+H)+＝539。
原料化合物的制备如下：
a)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲硫基-2(S，R)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺
将18mg甲硫醇钠加入150mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2，3-环氧丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺在10ml甲醇中的溶液中，使混合物保持回流7小时。蒸发浓缩反应混合物，残余物在二氯甲烷和水中分配。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(20g硅胶，二氯甲烷/乙醚＝1∶1)纯化后，得标题化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/乙醚＝1∶1)；FAB-MS(M+H)+＝639。
实施例25：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲磺酰基-2(S，R)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由14mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲磺酰基-2(S，R)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺制得了标题化合物，其为非对映异构体混合物形式。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝26.3和26.8分；FAB-MS(M+H)+＝571。
类似于实施例18a)，用62mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲硫基-2(S，R)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺制备了原料化合物。Rf＝0.60(乙酸乙酯)；FAB-MS(M+H)+＝671。
实施例26：N-(3-吗啉代丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，以18mg N-叔丁氧羰基-N-(3-吗啉代丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝17.61分；FAB-MS(M+H)+＝598。
类似于实施例17a)和18a)，用N-叔丁氧羰基-N-(3-吗啉代丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺和氯代甲硫醚制备了原料化合物。
类似于实施例5a-1)，除了在步骤5b)或1b)中用N-(3-吗啉代丙基)-异丁烯酰胺代替N-丁基-异丁烯酰胺外，制备了上述的原料N-叔丁氧羰基-N-(3-吗啉代丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺。
实施例27：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由12mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-苯基)-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.18(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝21.74分；FAB-MS(M+H)+＝451。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基苯基)-辛酰胺和溴乙酸甲酯制备了原料化合物。
用作原料的N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基苯基)-辛酰胺制备如下：类似于实施例5a)～5l)，但在步骤k)中用3-苄氧基苄基溴代替3-乙酰氧基-4-叔丁基苄基溴，以便在步骤i)中直接得到2(R)-异丙基-3-(3-苄氧基苯基)-丙醇，Rf＝0.19(二氯甲烷/己烷＝1∶1)。
实施例28：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲氧羰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由15mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲氧羰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝19.33分；FAB-MS(M+H)+＝481。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和溴乙酸甲酯制备了原料化合物。
用作原料的N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺制备如下：
a1)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺
在室温和25巴压力下，在20mg[Ru2Cl4((S)-Binap)2]·NEt3存在下，于30ml无水甲醇中将3.5g N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亚甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺氢化5小时。过滤反应混合物，蒸发浓缩滤液，残余物经FC(200g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.16(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；FAB-MS(M+H)+＝599。
a2)N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺
在室温和常压下，在2.35g 10％Pd/C存在下，于60ml甲醇中将4.7g N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺氢化1小时，过滤反应混合物，高真空下蒸发浓缩滤液，得标题化合物。Rf＝0.15(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；FAB-MS(M+H)+＝509。
除在步骤i)中用3-苄氧基-4-甲氧基苄基溴代替对叔丁基苄基溴外，按类似于实施例1b)至i)的方法制备了用作原料的N-叔丁氧羰基-N-丁基-2-亚甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺。
实施例29：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由18mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(N-甲基氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝15.54分；FAB-MS(M+H)+＝480。
原料制备如下：
将29mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲氧羰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺(实施例32)、6ml二甲基甲酰胺和1ml甲胺的混合物在室温下于弹管中放置60小时。蒸发浓缩，残余物经FC(5g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
实施例30：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由30mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲磺酰基丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.29(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝17.83分；FAB-MS(M+H)+＝529。
类似于实施例17a)和18a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和3-甲硫基碘丙烷反应，随后氧化成砜，制得原料化合物。
实施例31：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝18.0分；FAB-MS(M+H)+＝501。
类似于实施例17a)和18a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和氯代甲硫醚反应，然后氧化成砜，制备了原料化合物。
实施例32：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，用27mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-辛酰胺为原料，并经FC(2g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，制备了标题化合物。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝21.9分；FAB-MS(M+H)+＝481。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和3-甲氧基-碘代丙烷制备了原料化合物。
实施例33：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由68mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝19.84分；FAB-MS(M+H)+＝467。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和2-甲氧基-碘代乙烷制备了原料化合物。
实施例34：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由93mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝16.13分；FAB-MS(M+H)+＝467。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和3-碘代丙醇制备了原料化合物。
实施例35：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由39mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt(I)＝13.86分；FAB-MS(M+H)+＝466。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和碘乙酰胺制备了原料化合物。
实施例36：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-氰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺
在0℃和搅拌下，将1.5ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶3)的混合物加入35mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-氰基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺在1ml二氯甲烷的溶液中，于0℃再将混合物搅拌3小时，然后蒸发浓缩。残余物经FC(5g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝19.59分；FAB-MS(M+H)+＝448。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和碘乙腈制备了原料化合物。
实施例37：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由24mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.29(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝22.51分；FAB-MS(M+H)+＝495。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和4-甲氧基-碘丙烷制备了原料化合物。
实施例38：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由24mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝21.32分；FAB-MS(M+H)+＝481。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和2-碘代二乙基醚制备了原料化合物。
实施例39：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由27mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝1∶1)；Rt(I)＝18.93分；FAB-MS(M+H)+＝511。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和1-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷制备了原料化合物。
实施例40：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-戊氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由53mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-戊氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝32.01分；FAB-MS(M+H)+＝479。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和碘戊烷制备了原料化合物。
实施例41：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由100mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝44.21分；FAB-MS(M+H)+＝499。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和苄基溴制备了原料化合物。
实施例42：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-乙氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由113mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-乙氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝23.11分；FAB-MS(M+H)+＝495。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和1-乙氧基-3-碘代-丙烷制备了原料化合物。
实施例43：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由71mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝32.95分；FAB-MS(M+H)+＝500。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺和4-氯甲基吡啶制备了原料化合物。
实施例44：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由67mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺制备了标题化合物的非对映异构体混合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝35.7和36.5分；FAB-MS(M+H)+＝521。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺(实施例6a)和碘乙酸乙酯制备了原料化合物。
实施例45：N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-乙氧羰基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由80mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-乙氧羰基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺制备了非对映异构体混合物形式的标题化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝27.8和28.39分；FAB-MS(M+H)+＝492。
类似于实施例7a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-羟基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺(实施例6a)和碘代乙酰胺制备了原料化合物。
实施例46：N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚乙二氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由34mg N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚乙二氧基-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝21.83分；FAB-MS(M+H)+＝509。
类似于实施例17a)，用N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4，5-亚乙二氧基-苯基)-辛酰胺和3-甲氧基碘代丙烷制备了原料化合物。
类似于实施例28制备了N-叔丁氧羰基-N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(8-羟基-4，5-亚乙二氧基-苯基)-辛酰胺，但在步骤i)中用3-苄氧基-4，5-亚乙二氧基-苄基溴代替3-苄氧基-4-甲氧基-苄基溴。该化合物的制备如下：
a).5-羟基-1，4-苯并二噁烷-7-甲酸乙酯
在100℃和搅拌下，将0.2ml 1，2-二溴乙烷在4ml二甲基甲酰胺中的溶液滴入由2g棓酸乙酯、6.5g碳酸铯和80ml二甲基甲酰胺组成的溶液中，以2小时的间隔滴加4次。在100℃再搅拌2小时后蒸发浓缩反应混合物，残余物分配于乙醚和水中。有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，残余物经FC(50g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝8∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)。
b).5-苄氧基-1，4-苯并二噁烷-7-甲酸乙酯
将含有900ml丙酮、17.4g羟基-1，4-苯并二噁烷-7-甲酸乙酯、37.9g碳酸铯、11ml苄基溴和7.7g碘化钠的反应混合物在回流下搅拌3小时，然后蒸发浓缩，残余物分配于乙醚和水中。有机相用硫酸钠干燥后蒸发浓缩，残余物经FC(900g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
c).5-苄氧基-7-羟甲基-1，4-苯并二噁烷
在室温下，将1.28g 5-苄氧基-1，4-苯并二噁烷-7-甲酸乙酯在5ml四氢呋喃中的溶液滴入氢化铝锂(110mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中。在室温下再搅拌混合物30分钟，然后依次滴入0.22ml乙酸乙酯、1.5ml水/四氢呋喃(1∶1)混合物和2.25ml2N硫酸。反应混合物分配于乙醚和水中，有机相用硫酸钠干燥后蒸发浓缩，残余物经FC(240g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.18(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
d).3-苄氧基-4，5-亚乙二氧基-苄基溴
将0.07ml三甲基溴代甲硅烷加入0.1g 5-苄氧基-7-羟甲基-1，4-苯并二噁烷在5ml氯仿中的溶液中，混合物在室温下再搅拌15分钟后用旋转蒸发器蒸发浓缩，残余物即刻溶于少量乙酸乙酯中，并加入同体积的己烷。将混合物滤过15g硅胶，然后用己烷/乙酸乙酯(4∶1)混合物洗脱。蒸发浓缩洗脱液得到标题化合物。Rf＝0.48(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例47：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制得N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例48：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制得N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-异丙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例49：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制得N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例50：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法也可制备N-(2-吗啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐。
实施例51：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法也可制备N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例52：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法也可制备N-(2-吗啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3，4-二(3-羟基丙氧基)苯基]-辛酰胺二盐酸盐。
实施例53：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制备N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3，4-二(3-羟基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例54：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制备N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-N-甲基氨基甲酰基-丙基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐。
实施例55：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制备N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(2吗啉代乙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐。
实施例56：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制备N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚乙基二氧基-苯基]-辛酰胺二盐酸盐。
实施例57：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制备N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚乙基二氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例58：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制备N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚甲基二氧基-苯基]-辛酰胺二盐酸盐。
实施例59：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法，也可制备N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚甲基二氧基-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例60：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法也可制备N-(2-氨基甲酰基-2，2-亚乙基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例61：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法也可制备N-[3(S)-2-氧代吡咯烷-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例62：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，用66mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]辛酰胺为原料，并经FC(30g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，制备了标题化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLCRt(I)＝40.4分；FAB-MS(M+H)+＝493。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺(实施例28)和4-甲氧基-丁-2-烯基碘制备了原料化合物。
实施例63：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由20mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝36.22分；FAB-MS(M+H)+＝467。
原料的制备如下：
a)N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
在室温和常压下，将1.34g N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺在400mg5％Pd/C存在下于50ml甲醇中氢化10分钟，过滤反应混合物，蒸发浓缩。残余物经FC(50g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.16(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；HPLC Rt＝17.42分；FAB-MS(M+H)+＝567。
按类似于实施例28a1)和实施例1b)至1g)的方法制备用作原料的N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺，但在步骤g)中用2(S)-异丙基-3-[4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙醇代替2(S)-异丙基-3-(对叔丁基苯基)-丙醇。而步骤g)中用的该原料是按类似于实施例124i)至m)的方法制备的，只是在步骤m)中要用4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄醇代替4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄醇。
该化合物制备如下：
b)4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醛
将28.8g 4-苄氧基-3-羟基苯甲醛在100ml二甲基甲酰胺中的溶液滴加入5.54g NaH(60％矿物油分散物)在150ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中，在室温下搅拌反应混合物。30分钟后向其中加入29g 3-甲氧基溴丙烷在120ml二甲基甲酰胺中的溶液，室温下再搅拌反应混合物4小时后减压蒸发浓缩，残余物分配于乙醚和水中。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，残余物经FC(100g硅胶，二氯甲烷)纯化，得标题化合物，自动析出结晶。Rf＝0.44(二氯甲烷/乙醚)。
c)4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄醇
在0℃和搅拌下将31g 4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醛在530ml乙醇/水(8∶2)中的溶液滴加入硼氢化钠(sodium boranate)(11.74g)在530ml乙醇/水(8∶2)混合物中的悬浮液中。在0℃搅拌反应混合物1小时后蒸发浓缩。残余物分配于乙醚和水中。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，残余物经FC(100g硅胶，二氯甲烷/乙醚＝1∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.43(二氯甲烷/乙醚＝1∶1)。
实施例64：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由60mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；HPLC Rt(I)＝45.47分；FAB-MS(M+H)+＝557。
实施例65：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[3，4-二(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由66mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[3，4-二(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；Rt(I)＝40.0分；FAB-MS(M+H)+＝539。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和3-甲氧基溴丙烷制备了原料化合物。
实施例66：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由14mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝28.7分；FAB-MS(M+H)+＝549。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和2，2，2-三氟乙基碘制备了原料化合物。
实施例67：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由20mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经FC(2g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得到标题化合物。Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLCRt＝11.03分；FAB-MS(M+H)+＝525。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和3-碘代丙醇制备了原料化合物。
实施例68：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(2-氨基乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由7.5mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(2-氨基乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制得了标题化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100∶50∶1)；HPLC Rt＝6.77分；FAB-MS(M+H)+＝510。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和碘乙腈反应，随后在4％氨存在下于乙醇中，在40℃和常压下，用阮内镍/H2将腈官能团还原成氨基，制得了原料化合物。
实施例69：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(5-氨基戊氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由22mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(5-氨基戊氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制得了标题化合物。Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100∶50∶1)，HPLC Rt＝7.46分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和5-碘代戊腈反应，随后在4％氨存在下于乙醇中，在40℃和常压下用阮内镍/H2将腈官能团还原成氨基，制得原料化合物。
实施例70：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由36mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100∶50∶1)，HPLC Rt(I)＝33.3分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和4-碘丁腈反应，然后在4％氨存在下于乙醇中，在40℃和常压下用阮内镍/H2将腈官能团还原成氨基，制备了原料化合物N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100∶50∶1)，HPLC Rt＝13.55分。
实施例71：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-N，N-二甲基氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由30mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-N，N-二甲基氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100∶50∶1)，HPLC Rt＝9.7分；FAB-MS(M+H)+＝566。
将80mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(实施例70)溶于6ml甲醇中，在25ml 35％甲醛溶液存在下，用30mg 10％Pd/C在室温和常压下氢化19小时，并经FC(5g硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝350∶50∶1)纯化，制得原料化合物；Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝14.18分；FAB-MS(M+H)+＝666。
实施例72：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-{4-[4-N-(三氟甲磺酰基)-氨基丁氧基]-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基}-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由27mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-{4-[4-N-(三氟甲磺酰基)-氨基丁氧基]-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基}-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)HPLC Rt＝1 4.67分；FAB-MS(M+H)+＝670。
原料制备如下：
a).N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-{4-[4-N-(三氟甲磺酰基)-氨基丁氧基]-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基}-辛酰胺
将50mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺溶于4ml二氯甲烷中，在0℃向其中加入23ml三乙胺和13ml三氟甲磺酸酐。室温下搅拌反应混合物2小时后分配于二氯甲烷(3X)和饱和NaHCO3溶液(1X)中。合并有机相，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物经FC(15g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.26(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；HPLC Rt＝20.02分。
实施例73：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羧甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由70mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羧甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝7∶3)；HPLC Rt(I)＝37.18分；FAB-MS(M+H)+＝525。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和溴乙酸苄酯反应，随后在室温和常压下用10％ Pd/C于乙醇中除去苄基，制备了原料化合物。
实施例74：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-乙氧羰基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由27mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-乙氧羰基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝18.18分；FAB-MS(M+H)+＝581。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和4-碘丁酸乙酯制备了原料化合物。
实施例75：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-羧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由41mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-羧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLCRt(I)＝37.65分；FAB-MS(M+H)+＝553。
将N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-乙氧羰基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(实施例74)于甲醇中用2倍相当量的1N氢氧化钠在室温下搅拌24小时水解其酯官能团，蒸发浓缩反应混合物。将残余物的水溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯提取，由其得到的产物经FC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，制得标题化合物。Rf＝0.41(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
实施例76：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-甲氧羰基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，用29mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-甲氧羰基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)HPLC Rt(I)＝42.55分；FAB-MS(M+H)+＝581。
类似于实施例17a)，用N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和5-碘戊酸甲酯制备了原料化合物。
实施例77：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-羧基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由10mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-羧基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.92分；FAB-MS(M+H)+＝567。
将N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-甲氧羰基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(实施例76)于甲醇中用2倍相当量的1N氢氧化钠在室温下搅拌24小时水解其酯官能团，蒸发浓缩反应混合物。将残余物溶于水中，并将该溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯提取，有机相经硫酸镁干燥，蒸发浓缩，残余物经FC(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，制得标题化合物、Rf＝0.14(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝350∶50∶1)。
实施例78：按类似于实施例1至46或62至180描述的方法，也可制备下列化合物：
N-[3(R)-2-氧代-吡咯烷-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[3(S)-2-氧代-哌啶-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[3(R)-2-氧代-哌啶-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[3-氨基甲酰基-3，3-二甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[5(S)-2-吡咯烷酮-5-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[5(R)-2-吡咯烷酮-5-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[6(S)-2-氧代-哌啶-6-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[6(R)-2-氧代-哌啶-6-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[2-噻唑-2-基乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐，
N-[4(S)-2-噁唑烷酮-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[4(R)-2-噁唑烷酮-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[3(S)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[3(R)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[2，6-二氧代-哌啶-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，和
N-[4(S)-2-氧代噻唑烷-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例79：按类似于实施例1至46或62至180中描述的方法也可制备下列化合物：
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚乙二氧基-苯基]-辛酰胺，
N-[4(R)-2-氧代噻唑烷-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(四氢-2-嘧啶酮-5-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(N-乙酰基-2-氨基-2-甲基-丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(N-甲酰基-2-氨基-2-甲基-丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(4-乙酰基-哌嗪基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(2，4-咪唑啉二酮-5-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(2-羟基-吡啶-6-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(2，2-二甲基-2-氨基磺酰基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-[2，2-二甲基-2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(2-氧代-哌啶-3(R)-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(2-氧代-哌啶-3(S)-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(2-氧代-哌啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，
N-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐，和
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
实施例80：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例1，由82mg N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt(I)＝42.32分；FAB-MS(M+H)+＝509。
类似于实施例206a)和200 b)，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例200c)和正丁胺制备了原料化合物。
实施例81：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基-乙基)-苯基]-辛酰胺
在室温和常压下，在50mg 10％Pd/C存在下，将50mg N-丁基-5(S)-叠氮基-4(S)-羟基-8(R，S)-异丁酰氧基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基-乙基)-苯基]-辛酰胺于10ml甲醇中氢化，过滤反应混合物并蒸发浓缩，残余物经FC(2g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLCRt＝13.42分；FAB-MS(M+H)+＝509。
原料的制备如下：
a)2-(2-羟基乙基)-苯甲醚
向10g 2-(2-羟基苯基)-乙醇在200ml丙酮中的溶液中加入35.3g Cs2CO3，然后加入碘甲烷(6.5ml)的丙酮(40ml)溶液，室温下搅拌反应混合物50分钟后过滤，蒸发浓缩。残余物分配于乙醚和水中，合并有机相，用硫酸镁干燥，蒸发浓缩，残余物经FC(二氯甲烷/乙醚＝97∶3)纯化，得标题化合物。Rf＝0.34(二氯甲烷/乙醚＝97∶3)；HPLC Rt＝9.31分。
b)4-溴-2-(2-羟基乙基)-苯甲醚
将35.72g三溴化四丁基铵分数次加入10.7g 2-(2-羟基乙基)-苯甲醚在195ml二氯甲烷和130ml甲醇中的溶液中，室温下将反应混合物搅拌150分钟，然后经旋转蒸发器蒸发浓缩。残余物用乙醚和水提取，合并有机相，用硫酸镁干燥，蒸发浓缩，残余物经FC(二氯甲烷)纯化，得标题化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷)；HPLCRt＝13.04分。
c)4-溴-2-(2-甲氧甲氧基-乙基)苯甲醚
在室温下，将1.48g N-乙基-二异丙胺和0.49g氯甲醚加入948mg 4-溴-2-(2-羟基乙基)-苯甲醚在30ml二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌反应混合物200分钟后，向其中加入1ml水和1ml 25％NH4OH溶液，剧烈搅拌该两相混合物15分钟后分出有机相，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。残余物经FC(己烷/二氯甲烷＝1∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.6(二氯甲烷)；HPLCRt＝17.33分。
d)3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-羟基-4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
将几粒碘晶体加入763mg镁屑在0.5ml四氢呋喃中的混悬液中，在超声浴中活化该混合物30分钟。然后先滴入4滴1，2-二溴乙烷，后滴入8.64g 4-溴-2-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯甲醚在30m l四氢呋喃中的溶液，滴加的速度应使反应混合物保持回流状态。加毕，保持混合物回流1小时。在搅拌下在45分钟时间内将反应混合物滴加入冷却至-75℃的3(S)-异丙基-5(S)-[1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-氧代丁基]-四氢呋喃-2-酮(2.85g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，于-75℃搅拌150分钟后，在同温下向其中加入1.4ml冰醋酸在1ml四氢呋喃中的溶液，然后加入25ml饱和氯化铵溶液。将反应混合物达到室温并倒入60ml水中，用100ml乙酸乙酯提取3次。合并有机相并用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物经FC(400g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝8∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.25(己烷/乙酸乙酯＝7∶3)；HPLC Rt＝48.10和50.29分(非对映异构体混合物)。
e).3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-异丁酰氧基-4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
将0.25ml吡啶、0.31ml异丁酸酐和15mg二甲氨基吡啶加入300mg3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-羟基-4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮在3.5ml二氯甲烷中的溶液中，室温下搅拌混合物80小时。然后将反应混合物分配于二氯甲烷(3X)与水(1X)和饱和氯化钠溶液(2X)之中，合并有机相，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩，残余物经FC(30g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝8∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.26(己烷/乙酸乙酯＝8∶2)；HPLC Rt＝21.38分和21.76分(非对映异构体混合物)。
f).N-丁基-5(S)-叠氮基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8(R，S)-异丁酰氧基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基-乙基)-苯基]-辛酰胺
将170mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-异丁酰氧基-4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧甲氧基乙基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮在1.4ml丁胺中的溶液在室温下搅拌16小时后蒸发浓缩，残余物经FC(己烷/乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得标题化合物。Rf＝0.25(己烷/乙酸乙酯＝7∶3)；HPLC Rt＝20.38和20.8分(非对映异构体混合物)。
步骤d)中用的3(S)-异丙基-5(S)-[1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-氧代丁基]-四氢呋喃-2-酮的制备如下：
g).3，3′-[2(S)，7(S)-二异丙基-辛-4-烯-二酰基]-二[4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮]
在-75℃和搅拌下，在一小时之内将48ml 1.0M六甲基二硅叠氮化锂的四氢呋喃溶液滴入11.5g 4(S)-苄基-3-异戊酰基-噁唑烷-2-酮在32ml四氢呋喃中的溶液中，混合物于-75℃搅拌2小时，并于-20℃搅拌20分钟后，向其中加入10ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)，并在45分钟内加入4.28g 1，4-二溴-2-丁烯在10ml四氢呋喃中的溶液。在-20℃下搅拌反应混合物15小时后，在1小时内使温度升至0℃；在-20℃向其中加入10ml饱和氯化铵溶液，15分钟后让混合物的温度为室温。反应混合物分配于二氯甲烷和饱和氯化钠溶液/水(1∶1)之中。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，残余物经FC(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.30(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)；HPLC Rt＝21.6分；FAB-MS(M+H)+＝575；m.p.110～111℃(从乙酸乙酯/己烷中结晶)。
h).3(S)-异丙基-5(S)-{1(R)-溴-4-甲基-3(S)-[(4(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基]-戊基}-四氢呋喃-2-酮
搅拌下将10.5g N-溴琥珀酰亚胺加入30g 3，3′-[2(S)，7(S)-二异丙基-辛-4-烯-二酰基]-二[4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮]在360ml四氢呋喃和120ml水中的溶液中，用冰浴使温度保持在室温。在室温搅拌反应混合物2小时后用旋转蒸发器蒸去四氢呋喃，含水残余物分配于乙醚(2×200ml)、水(2×50ml)和饱和氯化钠溶液(1×50ml)中。合并有机相，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩，残余物经FC(90g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得标题化合物粗产物，于异丙醚中结晶得纯化合物。m.p.＝91～92℃；Rf＝0.28(己烷/乙酸乙酯＝8∶2)；HPLC Rt＝19.53分；FAB-MS(M+H)+＝494。
i).3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-4-甲基-3(S)-[(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基]-戊基}-四氢呋喃-2-酮
在室温和搅拌下将13.6g新干燥的叠氮化四丁基铵加入17.8g3(S)-异丙基-5(S)-{1(R)-溴-4-甲基-3(3)-[(4(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基]-戊基}-四氢呋喃-2-酮在180ml甲苯中的溶液中，在室温下搅拌的160小时过程中再加入10g该叠氮化物。反应混合物分配于乙酸乙酯及水(2X)和饱和氯化钠溶液(1X)进行提取，合并有机相，用硫酸钠干燥并浓缩，残余物经FC(己烷/乙酸乙酯＝8∶2)纯化后蒸发并于乙醚/己烷中结晶，得到标题化合物。m.p.＝102～103℃；Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯＝8∶2)；HPLC Rt＝18.55分；FAB-MS(M+H)+＝457。
k)3(S)-异丙基-5(S)-[1(S)-叠氮基-3(S)-羧基-4-甲基-戊基]-四氢呋喃-2-酮
在-5℃和搅拌下，将175ml水、74ml 30％过氧化氢溶液和5.9g氢氧化锂依次缓慢加入55.3g 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-4-甲基-3(S)-[(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基]-戊基}-四氢呋喃-2-酮在500ml四氢呋喃中的溶液中，反应混合物在5℃搅拌1小时并在室温搅拌150分钟，然后在3℃用30分钟将750ml 1M亚硫酸钠水溶液加入，在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物浓缩至不含四氢呋喃。用1200ml乙酸乙酯洗该水溶液3次，有机相用100ml 0.1N NaOH 溶液反萃取3次。合并的水相用约200ml 4N HCl调pH至1～2，用乙酸乙酯(3×1200ml)提取。合并有机相，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩，得粗产物。为使开环的内酯环合，将该粗品溶于500ml甲苯中，并在50℃与约1g分子筛和约1g对甲苯磺酸一起搅拌2小时，过滤，蒸发浓缩，残余物经FC(己烷/乙酸乙酯/冰醋酸＝30∶60∶1)纯化，得自动结晶的标题化合物。m.p.＝56～58℃；Rf＝0.62(己烷/乙酸乙酯/冰醋酸＝30∶60∶1)；HPLC Rt＝14.46分；FAB-MS(M+H)+＝298。
1).3(S)-异丙基-5(S)-[1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-氧代丁基]-四氢呋喃-2-酮
在0℃和搅拌下，在10分钟内，将1.45ml草酰氯滴入1.7g 3(S)-异丙基-5(S)-[1(S)-叠氮基-3(S)-羧基-4-甲基-戊基]-四氢呋喃-2-酮在20ml甲苯中的溶液中。加入0.03ml二甲基甲酰胺，在30分钟内使温度升至37℃，在37℃搅拌反应混合物2小时，过滤使澄清，并在30℃的浴温下减压，蒸发浓缩。残余物两次溶于10ml甲苯并以同种方式再蒸发浓缩。得到的酰氯粗产物溶于5ml四氢呋喃中，在-75℃和30分钟内向其中加入16ml0.34M NaAlH(O-叔丁基)3的二甘醇二甲醚溶液[H.C.Brown等人，J.Org.Chem.(1992)58，472]。反应混合物于-75℃搅拌70分钟，然后在相同温度下依次滴加入冰醋酸(0.385ml)的四氢呋喃(1ml)溶液、2.1ml饱和的NH4Cl溶液和20ml乙醚。使反应混合物升至室温并分配于乙醚和水/饱和NaCl溶液中。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发浓缩，残余物经FC(己烷/乙酸乙酯＝95∶5)纯化，得标题化合物。Rf＝0.55(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；HPLC Rt＝16.41分。
实施例82：N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
将30mg N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺溶于1.5ml冷却至0℃的4 N盐酸二噁烷溶液中，然后在0℃搅拌混合物10分钟。在室温和减压下蒸发浓缩反应混合物至干，残余物经FC(5g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；Rt＝10.43分；FAB-MS(M+H)+＝610。
原料的制备如下：
a)2-(3-甲氧基丙氧基)-苯酚
在室温下，在30分钟内将邻苯二酚(22g)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液加入由8.4g NaH(60％矿物油分散物)和300ml二甲基甲酰胺组成的悬浮液中，在室温下搅拌混合物1小时。然后滴入49.3g 3-溴丙基甲基醚在80ml二甲基甲酰胺中的溶液。反应混合物在室温下搅拌80小时后，在30℃浴温下减压蒸发浓缩，残余物分配于乙醚和水中。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发浓缩，残余物经FC(100g硅胶，己烷/二氯甲烷＝5∶95)纯化，得标题化合物。Rf＝0.35(二氯甲烷/乙醚＝96∶4)；HPLC Rt＝11.2分。
b).4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯酚
在室温下，将6.9g三溴化四丁基铵分数次加入由2.6g 2-(3-甲氧基丙氧基)-苯酚及60ml二氯甲烷和40ml甲醇构成的溶液中，搅拌混合物30分钟，蒸发浓缩反应混合物，残余物分配于乙醚和水中。合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发浓缩，残余物经FC(700g硅胶，二氯甲烷/乙醚＝98∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.50(二氯甲烷/乙醚＝97∶3)；HPLC Rt＝14.32分；FAB-MS(M+H)+＝262。
c).4-(3-苄氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯
将4g 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯酚、2.3g碳酸钾、3.8g苄基(3-溴丙基)醚、微量NaI和15ml乙腈的混合物在回流下搅拌30小时。过滤反应混合物，将滤液蒸发浓缩，残余物分配于乙酸乙酯和水中。合并有机相，用硫酸镁干燥，蒸发浓缩，残余物经FC(己烷/乙酸乙酯＝95∶5)纯化，得标题化合物：Rf＝0.15(己烷/乙酸乙酯＝9∶1)；HPLC Rt＝20.66分。
d).3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-羟基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
在-75℃和搅拌下，将1.3ml 0.9M的丁基锂己烷溶液慢慢滴加入500mg 4-(3-苄氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯在2ml四氢呋喃中的溶液中，于-75℃搅拌反应混合物20分钟后，滴入在室温下的由44.5mg镁粉和0.158ml  1，2-二溴乙烷在3ml四氢呋喃中新制备的溴化镁悬浮液，在-75℃再搅拌反应混合物30分钟，接着滴入172mg 3(S)-异丙基-5(S)-[1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-氧代-丁基]-四氢呋喃-2-酮在2ml四氢呋喃中的溶液。在-75℃再搅拌混合物30分钟后于同温下滴入1.2ml饱和氯化铵溶液。使反应混合物升温至室温，然后用乙酸乙酯提取3次。有机相用水(2X)和饱和氯化钠溶液(1X)洗涤，用硫酸镁干燥，合并并蒸发浓缩，残余物经FC(2×30g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝6∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.23(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；HPLC Rt＝20.27和21.07分(非对映异构体混合物)；FAB-MS M+＝611。
e)3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-乙酰氧基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
在室温下将144mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-羟基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮在1.8ml乙酸酐和0.057ml吡啶中的溶液搅拌30小时，然后在室温和减压下蒸发浓缩至干，残余物分配于二氯甲烷(3X)和水/饱和氯化钠溶液(3X)中。合并有机相，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩，残余物经FC(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.38和0.33(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；HPLC Rt＝21.76和21.82分(非对映异构体混合物)；FAB-MS M+＝653，(M+Na)+＝676。
f).3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-氨基-3(S)-异丙基-4-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
在常压和室温下，在70mg PdO存在下，将151mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-乙酰氧基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮在10ml乙醇中的溶液氢化170小时，过滤反应混合物，蒸发浓缩。残余物溶于10ml乙醇中，在常压和室温下，在140mg PdO存在下再氢化24小时，过滤，蒸发浓缩，得标题化合物粗产物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇)；HPLC Rt＝11.72分；FAB-MS(M+H)+＝480。该化合物不纯化直接用于下步反应。
g).3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
在0℃和搅拌下，向106mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-氨基-3(S)-异丙基-4-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮在4.5ml二氯甲烷中的溶液中先后滴加入N-乙基二异丙胺(0.07ml)的二氯甲烷(0.1ml)溶液和连二碳酸二叔丁酯(77mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。然后使反应混合物升至室温并在室温下搅拌20小时，然后蒸发浓缩至干，残余物经FC(50g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；HPLC Rt＝19.07分；FAB-NS M+＝579，(M+Na)+＝602。
h).N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
将84mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮、0.6ml4-(2-氨基乙基)-吗啉和0.025ml冰醋酸的混合物在室温下搅拌16小时，并在45℃搅拌6小时，然后用乙醚(2X)、饱和NaHCO3溶液(1X)和水(2X)进行提取。合并有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发浓缩，残余物经FC(5g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝98∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；HPLC Rt＝14.49分；FAB-MS(M+H)+＝710。
实施例83：N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺半富马酸盐
搅拌下，将20g冰和12ml 2N NaOH溶液先后加入N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺盐酸盐(2.35g，实施例137)的水(20ml)溶液中，然后用3×50ml叔丁基甲基醚提取该混合物，合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。将0.232g富马酸加入蒸发后的残余物在25ml甲醇的溶液中，搅拌混合物至形成清澈溶液为止，然后蒸发浓缩，残余物于100ml乙腈/乙醇(95∶5)中结晶，抽滤出结晶并在60℃干燥，得白色粉末状标题化合物，m.p.95～104℃。
实施例84：N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺二盐酸盐
在0～5℃下将4N盐酸在二噁烷(20ml)中的溶液加入768mgN-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺中，然后搅拌混合物一小时。在高真空下冷冻干燥除去溶剂，残余物溶于无水二氯甲烷中，通过棉绒过滤，浓缩滤液。向残余物中再加入少量4N盐酸在二噁烷中的溶液，将得到的溶液冻干，残余物在高真空下干燥，得标题化合物，为白色无定形固体。Rf＝0.23(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)；HPLC  Rt＝14.5分；FAB-MS(M+H)+＝592。
原料的制备如下：
a).N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺
在65℃将756mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮在4ml 4-(2-氨基乙基)-吗啉和0.23ml冰醋酸中的溶液搅拌4小时，然后蒸发浓缩，残余物分配于乙醚(30ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)中，水相用乙醚(2×30ml)提取，合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经FC(70g硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝先96∶4∶1，后98∶2∶1)纯化，得标题化合物，为白色泡沫物。Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)；HPLC Rt＝19.8分。
b)3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
在2.4g 5％PdO/C(Engelhardt)存在下，在室温和常压下，将1.24g 3(S)-异丙基-5(S)-{4(R，S)-乙酰氧基-1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮在25ml乙醇中的溶液氢化28小时。反应混合物通过硅藻土545过滤，用乙醇洗涤，浓缩得到的残余物在高真空下干燥。将如此得到的产物(843mg)溶于20ml二氯甲烷中，并在0～5℃向其中相继加入0.58ml N，N-二异丙基乙胺和638mg连二碳酸二叔丁酯在5ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌混合物过夜，然后真空除去溶剂，粗产物经FC(60g硅胶，己烷/乙酸乙酯/浓氨水＝80∶20∶1)纯化，得到标题化合物，为无色油。Rf＝0.90(己烷/乙酸乙酯/浓氨水＝50∶50∶1)；HPLC Rt＝26.2分。
c)3(S)-异丙基-5(S)-{4(R，S)-乙酰氧基-1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
将1.15g 3(S)-异丙基-5(S)-{4(R，S)-羟基-1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮、11ml乙酐和0.55ml吡啶的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩反应混合物，残余物分配于100ml二氯甲烷和20ml水中。提取后处理后得到的粗产物经FC(80g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得标题化合物为淡黄色油。Rf＝0.66(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
d)3(S)-异丙基-5(S)-{4(R，S)-羟基-1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4(R，S)-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
按类似于实施例185c)中所述的方法，将溶解于60ml四氢呋喃中的4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)溴苯(2.35g)与4.86ml1N正丁基锂己烷溶液反应，然后再与溴化镁在20ml四氢呋喃中的混悬液(由380mg镁粉和1.35ml 1，2-二溴乙烷制备)反应。在-70℃用20分钟时间向得到的混悬液中滴加入1.46g 3(S)-异丙基-5(S)-[1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-氧代丁基]-四氢呋喃-2-酮在6ml四氢呋喃中的溶液，然后再搅拌混合物1小时。通过提取后处理之后，粗产物经FC(300g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝先3∶1，后5∶1)纯化，得标题化合物，淡黄色油。Rf＝0.57(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；HPLC Rt＝22.9和24.1分(非对映异构体混合物)。
e).4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯
将2.60g 5-溴-2-叔丁基苯酚、4.34g 3-甲氧基溴丙烷和5.55g碳酸铯在40ml丙酮中的混悬液于60℃搅拌过夜。冷却至室温后过滤混合物，浓缩滤液得到的粗产物经FC(80g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝98∶2)纯化，得到油状的标题化合物。Rf＝0.56(己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
实施例85：N-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
在0℃将100mg N-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺溶于3ml 4N盐酸的二噁烷溶液中，并将该混合物在0℃搅拌2小时。冻干反应混合物，得到标题化合物。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝8.85分；FAB-MS(M+H)+＝552。
原料的制备如下：
a).N-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
将102mg 2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和0.5g N-(2-氨基乙基)-4-羟基哌啶在80℃下搅拌2小时，反应混合物经FC(60g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝4∶1)。
实施例86：N-(2，2-二甲基-2-吗啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例85，由120mg  N-(2，2-二甲基-2-吗啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.22分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)吗啉制备了原料化合物。
实施例87：N-[2-(反式-2，6-二甲基-吗啉代)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例85，由102mg N-[2-(反式-2，6-二甲基-吗啉代)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.56分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和4-(2-氨基乙基)-反式-2，6-二甲基-吗啉制备了原料化合物。
a).4-(2-氨基-乙基)-2，6-反式-二甲基-吗啉
在回流下将8.20g 4-(2-邻苯二甲酰基氨基乙基)-反式-2，6-二甲基-吗啉与2.76ml水合肼在250ml乙醇中搅拌2小时，反应混合物用乙醚稀释并过滤使之澄清，浓缩滤液得标题化合物粗产物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝40∶10∶1)。
b).4-(2-邻苯二甲酰基氨基乙基)-反式-2，6-二甲基-吗啉
将10.16g N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺和11.50g反式-2，6-二甲基吗啉在130℃搅拌30分钟。然后将反应混合物分配于冰水和乙酸乙酯中。蒸发浓缩有机相。残余物经FC(240g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.39(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
实施例88：N-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉代)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例85，由97mg N-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉代)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.38分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和4-(2-氨基-乙基)-顺式-2，6-二甲基-吗啉制备了原料化合物。
类似于实施例87a)和87b)，由顺式-2，6-二甲基吗啉制备了4-(2-氨基-乙基)-顺式-2，6-二甲基吗啉。
实施例89：N-(2-哌啶子基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例85，由74mg N-(2-哌啶子基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.55分；FAB-MS(M+H)+＝536。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和N-(2-哌啶子基乙基)胺制备了原料化合物。
实施例90：N-[2-(4-甲氧基哌啶子基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例85，由74mg N-[2-(4-甲氧基哌啶子基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.39分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和1-(2-氨基乙基)-4-甲氧基-哌啶制备了原料化合物。
类似于实施例87a)和87b)，由4-甲氧基-哌啶制备了1-(2-氨基-乙基)-4-甲氧基哌啶。
实施例91：N-(2-硫代吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例85，由110mg N-(2-硫代吗啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.53分；FAB-MS(M+H)+＝554。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和4-(2-氨基乙基)-硫代吗啉制备了原料化合物。
实施例92：N-(3-羟基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由110mg N-(3-羟基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.65分；FAB-MS(M+H)+＝483。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和3-氨基-1-丙醇制备了原料化合物。
实施例93：N-(4-羟基丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由112mg N-(4-羟基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.83分；FAB-MS(M+H)+＝497。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和4-氨基-1-丁醇制备了原料化合物。
实施例94：N-(4-乙酰氧基丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由27mg N-(4-乙酰氧基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝11.53分；FAB-MS(M+H)+＝539。
原料的制备如下：
a).N-(4-乙酰氧基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
在0℃下将30ml三乙胺、2mg 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和20ml乙酸酐加入116mg N-(4-羟基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(实施例93)在5ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌反应溶液18小时，并将反应混合物分配于乙醚及水/饱和氯化钠溶液中。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(40g硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得标题化合物。Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
实施例95：N-(3-氰基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由107mg N-(3-氰基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(3)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.76分；FAB-MS(M+H)+＝492。
类似于实施例85a)，由2-{1(3)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和4-氨基-丁腈制备了原料化合物。
实施例96：N-(3-甲氧基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由107mg N-(3-甲氧基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.70分；FAB-MS(M+H)+＝497。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和3-甲氧基-丙胺制备了原料化合物。
实施例97：N-(2-乙酰氨基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由82mg N-(2-乙酰氨基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.54分；FAB-MS(M+H)+＝510。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和N-乙酰基-乙二胺制备了原料化合物。
实施例98：N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由118mg N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝8.88分；FAB-MS(M+H)+＝530。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和2-(2-氨基乙基)-吡啶制备了原料化合物。
实施例99：N-[2-(N′-氧代吗啉代)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由82mg N-[2-(N′-氧代吗啉代)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.07(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.04分：FAB-MS(M+H)+＝554。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和4-(2-氨基乙基)-N-氧代-吗啉制备了原料化合物。
原料的制备如下：
a).4-(2-氨基乙基)-N-氧代-吗啉
在0.30g 10％Pd/C存在下，将2.8g 4-(2-苄氧羰基氨基乙基)-N-氧代-吗啉于甲醇中在室温和常压下氢化10分钟，过滤反应混合物并蒸发浓缩，得标题化合物粗产物。1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)＝4.90(2H，s)，4.20(1H，m)，3.87-2.80(10H，m)，2.50(1H，m)。
b).4-(2-苄氧羰基氨基乙基)-N-氧代-吗啉
在60℃和搅拌下，将6份(每份1.48ml)30％过氧化氢加入10.6g 4-(2-苄氧羰基氨基乙基)-吗啉在12ml甲醇中的溶液中，每份加入相隔12小时。向冷却的反应混合物中小心地加入饱和亚硫酸钠溶液直至过量的过氧化物完全消除为止。蒸发掉甲醇，残留的悬浮液溶入乙酸乙酯/甲醇(99∶1)中，混合物用硫酸镁干燥，过滤，蒸发浓缩滤液，从乙酸乙酯中结晶，得标题化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；m.p.163℃。
实施例100：N-[3-(叔丁基磺酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由110mg N-[3-(叔丁基磺酰基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.45(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.27分；FAB-MS(M+H)+＝587。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和3-氨基-1-(叔丁基磺酰基)-丙烷制备了原料化合物。
原料的制备如下：
a).3-氨基-1-(叔丁基磺酰基)-丙烷
将1.0g 3-氨基丙基-(叔丁基磺酰基)-丙烷在0℃溶于30ml水中，相继加入2.14g高锰酸钾和2ml 4N盐酸在30ml水中的溶液，混合物在0℃搅拌过夜，滤出黑色的悬浮液，用100ml热水洗涤。向滤液中加入50ml甲苯，并浓缩混合物。沉淀出的白色结晶经FC(10g硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)纯化，得标题化合物。Rf＝0.20(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)。
实施例101：N-[3-(乙磺酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由44mg N-[3-(乙磺酰基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)HPLC Rt＝10.40分；FAB-MS(M+H)+＝559。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和3-氨基-1-(乙磺酰基)-丙烷制备了原料化合物。
原料的制备如下：
a).3-氨基-1-(乙磺酰基)-丙烷
在0℃将1.0g 3-氨基丙基-乙基硫醚加入35ml甲醇中，加人15.5g臭氧在35ml水中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物4小时，加入200ml水，用3×150ml二氯甲烷提取混合物。蒸发浓缩有机提取液，并经FC(10g硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)纯化，得标题化合物。Rf＝0.15(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)。
实施例102：N-[2-(乙磺酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由90mg N-[2-(乙磺酰基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.39(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝10.50分；FAB-MS(M+H)+＝545。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和2-氨基-1-(乙磺酰基)-乙烷制备了原料化合物。
实施例103：N-[2-(N-丁基氨磺酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由67mg N-[2-(N-丁基氨磺酰基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.41(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝12.52分；FAB-MS(M+H)+＝588。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和2-氨基乙基-(N-丁基)-磺酰胺制备了原料化合物。
实施例104：N-[2-(N，N-二甲基氨磺酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例85，由120mg  N-[2-(N，N-二甲基氨磺酰基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.43(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.03分；FAB-MS(M+H)+＝560。
类似于实施例85a)，由2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮(实施例105e)和2-氨基乙基-(N，N-二甲基)磺酰胺制备了原料化合物。
实施例105：N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
在0℃将84mg N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺溶于3ml 4N氯化氢的二噁烷溶液中，并在0℃搅拌混合物2小时，然后冻干反应混合物，得标题化合物。Rf＝0.04(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.44分；HR FAB-MS(M+H)+＝510。
原料的制备如下：
a)N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
在0℃下将50mg氟化四丁基铵三水合物加入115mg N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二用基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中，在室温下再搅拌反应混合物5小时后蒸发浓缩。将20ml饱和的NaHCO3溶液加到蒸发残余物中，用乙酸乙酯反复提取该混合物，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤并蒸发浓缩，残余物经FC(18g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
b).N-(3-氨基甲酰基-丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
在0℃下将67μl三乙胺、34mg 4-氨基丁酰胺盐酸盐和38μl氰基膦酸二乙酯相继加入128mg 5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酸在8ml二甲基甲酰胺中的混合物中，在室温下将反应混合物再搅拌18小时，蒸发浓缩反应混合物，向残余物中加入20ml 10％柠檬酸溶液和冰。用乙酸乙酯反复提取混合物。然后用饱和NaHCO3溶液和饱和氯化钠溶液洗有机相。蒸发浓缩后残余物经FC(70g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
c).5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酸
在室温下将4.45g 5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(粗品)与2.36g氯代叔丁基二甲基甲硅烷和2.03g咪唑一起在45ml二甲基甲酰胺中搅拌6天。蒸发浓缩混合物，残余物分配于10％柠檬酸溶液和乙酸乙酯中。有机相浓缩后，在室温下于20ml四氢呋喃、8ml水和20ml乙酸中搅拌16小时。蒸发浓缩后向残余物加入冰/水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机相经FC(260g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶1)纯化后得到标题化合物。Rf＝0.32(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
d).5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸
在室温下将28.5ml 1N氢氧化锂溶液加入3.6g 2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮和210ml 1，2-二甲氧基乙烷/水(2∶1)的混合物中。室温下搅拌反应混合物1小时后蒸发浓缩，向残余物中加入冰和10％柠檬酸水溶液，用氯仿反复提取，得标题化合物粗品。Rf＝0.05(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)；HPLC Rt＝16.41分。
e).2-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-丁基}-4(R)-甲基-四氢呋喃-5-酮
在室温下将2.02g对甲苯磺酸(一水合物)加入5.6g N-丁基-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(实施例32)和240ml氯仿的混合物中，将该混合物在室温下再搅拌18小时。蒸发浓缩反应混合物，残余物分配于乙醚和0.1N盐酸中。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(160g硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶1)纯化后，得标题化合物。Rf＝0.47(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)；m.p.86～87℃。
实施例106：N-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由47mg N-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.46(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.97分；FAB-MS(M+H)+＝535。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和3-(1H-四唑-5-基)-丙胺制备了原料化合物。
实施例107：N-[3-(1H-咪唑-5-基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由43mg N-[3-(1H-咪唑-5-基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝8.83分；FAB-MS(M+H)+＝533。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和3-(1H-咪唑-5-基)-丙胺制备了原料化合物。
实施例108：N-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由140mg N-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLCRt＝11.05分；FAB-MS(M+H)+＝549。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丙胺制备了原料化合物。
a).3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丙胺
将272mg 3-甲基-5-[3-(N-邻苯二甲酰氨基)丙基]-1，2，4-噁二唑与146ml水合肼在10ml乙醇中于回流下搅拌2小时。用乙醚稀释反应混合物，然后过滤使之澄清，蒸发浓缩滤液，得标题化合物粗品，Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝40∶10∶1)。
b).3-甲基-5-[3-(N-邻苯二甲酰氨基)丙基]-1，2，4-噁二唑
在室温下将0.84g氢化钠分散物(80％)加入2.08g乙酰偕胺肟(acetamidoxime)在200ml四氧呋喃中的溶液中，在60℃搅拌混合物2小时，然后加入2.47g 4-(N-邻苯二甲酰氨基)丁酸甲酯在30ml四氢呋喃中的溶液，于60℃再继续搅拌3小时。将反应混合物倒在1N盐酸/冰上，用乙酸乙酯反复提取。蒸发浓缩干燥过的有机相，残余物在60ml二甲苯中在一水分离器上煮沸3小时，蒸去溶剂，残余物经FC(40g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶1)纯化后得标题化合物，Rf＝0.26(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
实施例109：N-(3-氨基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例105，由125mg N-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝40∶10∶1)；HPLC Rt＝6.48分；FAB-MS(M+H)+＝482。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和3-叔丁氧羰基氨基-丙胺制备了原料化合物。
实施例110：N-(2-二甲氨基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例105，由38mg N-(2-二甲氨基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.03(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝8.61分；FAB-MS(M+H)+＝496。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和2-二甲氨基乙胺制备了原料化合物。
实施例111：N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例105，由70mg N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝8.74分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和4(2-氨基乙基)-吗啉制备了原料化合物。
实施例112：N-(3-吗啉代丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例105，由37mg N-(3-吗啉代丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝350∶50∶1)HPLC Rt＝8.68分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和4-(3-氨基丙基)-吗啉制备了原料化合物。
实施例113：N-[2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例105，由100mg N-[2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.29分；FAB-MS(M+H)+＝586。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙胺制备了原料化合物。
实施例114：N-(2-乙氧羰基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由32mg N-(2-乙氧羰基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝11.31分；FAB-MS(M+H)+＝525。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和β-氨基丙酸乙酯盐酸盐制备了原料化合物。
实施例115：N-(2-羧基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3.-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由60mg N-(2-羧基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.74分；FAB-MS(M+H)+＝497。
原料的制备如下：
-a-).N-(2-羧基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
将70mg N-(2-乙氧基羰基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(实施例114)与224μl 1N氢氧化钠溶液于2ml甲醇中在室温下搅拌18小时，蒸发去甲醇，加入250μl 1N盐酸，用乙酸乙酯提取产物。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(10g硅胶，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝8∶2)纯化，得标题化合物，Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
实施例116：N-(3-甲氧羰基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由90mg N-(3-甲氧羰基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.80分；FAB-MS(M+H)+＝525。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和4-氨基丁酸甲酯盐酸盐制备了原料化合物。
实施例117：N-(3-羧基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由38mg N-(3-羧基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.85分；FAB-MS(M+H)+＝511。
原料的制备如下：
N-(3-羧基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
类似于实施例115a)，由N-(3-甲氧羰基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(实施例116)制备了标题化合物。
实施例118：N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由93mg N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.33分；FAB-MS(M+H)+＝496。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和3-氨基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例119：N-(4-氨基甲酰基丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由85mg N-(4-氨基甲酰基丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.72分；FAB-MS(M+H)+＝524。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和5-氨基戊酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例120：N-[3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由89mg N-[3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.04(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝9.74分；FAB-MS(M+H)+＝524。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和4-氨基-N-甲基-丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例121：N-{3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]丙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由92mg N-{3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]丙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)HPLCRt＝10.14分；FAB-MS(M+H)+＝568。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和N-(2-甲氧基乙基)-4-氨基-丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
原料的制备如下：
a).N-(2-甲氧基乙基)-4-氨基丁酰胺盐酸盐
在室温和常压下，在0.24g 10％Pd/C存在下，将2.95gN-(2-甲氧基乙基)-4-苄氧羰基氨基丁酰胺于150ml甲醇和100ml 0.1N盐酸中氢化2小时，过滤反应混合物并蒸发浓缩，得标题化合物粗产物：
1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)＝4.92(4H，s)，3.53-3.20(4H，m)，3.34(3H，s)，2.96(2H，t，J＝12Hz)，2.37(2H，t，J＝12Hz)，1.93(2H，m)。
b).N-(2-甲氧基乙基)-4-苄氧羰基氨基丁酰胺
在35ml乙醇中回流下将5.02g 4-苄氧羰基氨基丁酸甲酯与15ml2-甲氧基乙胺一起搅拌5天，蒸发浓缩反应混合物，残余物经FC(240g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得标题化合物，Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
实施例122：N-(4-吗啉代-4-氧代-丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由110mg N-(4-吗啉代-4-氧代-丁基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.17分；FAB-MS(M+H)+＝580。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和N′-(4-吗啉代)-4-氨基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例123：N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由66mg N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后，制得了标题化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.10分；FAB-MS(M+H)+＝524。
类似于实施例105a)和105b)，由5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酸(实施例105c)和3-氨基-2，2-二甲基-丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例124：N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
在0℃下将3.09g N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺溶于40ml4N盐酸二噁烷溶液中，在0℃搅拌溶液2小时。反应混合物冻干，得标题化合物：Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.52分；HR FAB-MS(M+H)+＝566。
原料的制备如下：
a).N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
在0℃下将1.30g对甲苯磺酸(一水合物)加入4.18g 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-吗啉代乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和160ml甲醇的混合物中，在室温下再将反应溶液搅拌18小时。蒸发溶剂后，向残余物中加入200ml 0.1N氢氧化钠溶液，用二氯甲烷提取，蒸发浓缩有机提取液，并经FC(230g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得标题化合物，Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
b).3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-吗啉代乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
在0℃下将1.09ml三乙胺、1.02ml 4-(2-氨基乙基)-吗啉和1.19ml氰基膦酸二乙酯相继加入3.88g 3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和190ml二甲基甲酰胺的混合物中，室温下将反应混合物再搅拌18小时。蒸发浓缩反应混合物，残余物分配于乙醚和饱和NaHCO3溶液中。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并蒸发浓缩，残余物经FC(230g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得标题化合物，Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
c).3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
将53g 3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-甲酰基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷溶于470ml甲苯中，在0℃下向其中相继加入470ml水、79.1g高锰酸钾和9.7g溴化四丁基铵。在0～5℃下再搅拌反应混合物48小时，然后在10℃下加入1.2升10％亚硫酸钠溶液。30分钟后加入1.95升10％柠檬酸溶液和1.2升水。用乙酸乙酯反复提取产物，蒸发浓缩提取液，并经FC(2.3kg硅胶，乙酸乙酯/己烷＝3∶7)纯化，得标题化合物，Rf＝0.21(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
d).3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-甲酰基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
在室温下将100g分子筛(0.3nm)和16.6g N-甲基吗啉-N-氧化物加入53g 3-叔丁氧羰基-5(S)-(3-羟基-2(S)-异丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和1.8升二氯甲烷的混合物中，搅拌反应混合物10分钟，然后加入1.60g过钌酸四丙基铵。将反应混合物再搅拌30分钟后过滤。用二氯甲烷稀释滤液，然后相继用2M亚硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液和1M硫酸铜(II)溶液洗涤，蒸发浓缩有机相，得标题化合物粗品，Rf＝0.43(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
e).3-叔丁氧羰基-5(S)-(3-羟基-2(S)-异丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
在1.0g 5％Pd/C存在下，在室温和常压下，将3.7g 3-叔丁氧羰基-5(S)-(3-苄氧基-2(S)-异丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷于50ml四氢呋喃中氢化15分钟。过滤反应混合物，并蒸发浓缩，残余物经FC(140g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得标题化合物，Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)。
f).3-叔丁氧羰基-5(S)-(3-苄氧基-2(S)-异丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(A)
和
3-叔丁氧羰基-5(R)-(3-苄氧基-2(S)-异丙基-丙基)-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(B)
在室温下将10.9ml 2，2-二甲氧基丙烷和10mg对甲苯磺酸(-水合物)加入7.0g 5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(R，S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛基苄基醚和1.86升二氯甲烷的混合物中，室温下再搅拌反应混合物24小时。蒸发浓缩后，残余物经FC(1kg硅胶，二氯甲烷/乙醚＝96∶4)纯化，得到：标题化合物A)Rf＝0.36(二氯甲烷/叔丁基甲基醚)标题化合物B)Rf＝0.44(二氯甲烷/叔丁基甲基醚)
g).5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(R，S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛基苄基醚
在55℃将51.1g镁屑放入1.4升四氢呋喃中。用30分钟于55℃将380g 2(S)-溴甲基-3-甲基丁基苄基醚、30.2ml 1，2-二溴乙烷在0.8升四氢呋喃中的溶液滴加入其中。在55℃下再搅拌反应混合物20分钟，然后冷却至5℃，滴加入190g 2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-异丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-戊醛在0.7升四氢呋喃中的溶液，室温下搅拌反应混合物3小时。然后在5℃下加入饱和氯化铵溶液，用乙醚进行提取。蒸发浓缩提取液并经FC(4kg硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶3)纯化，得标题化合物的非对映异构体混合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)；HPLC Rt＝22.67和22.81分(40∶60)。
h).2(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-异丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-戊醛
类似于实施例1c)至1g)，但在步骤1g)中用2(R)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙醇代替2(S)-异丙基-3-(对叔丁基-苯基)-丙醇，制备了标题化合物。所用的原料制备如下：
i).2(R)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙醇
在室温下将186g 2(R)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙酸在0.5升四氢呋喃中的溶液滴入搅拌着的27.2g硼氢化钠和1.5升四氢呋喃的混合物中，45分钟后滴入76.2g碘在1升四氢呋喃中的溶液，搅拌反应混合物4天，然后小心地滴加入1升甲醇，蒸发溶剂后残余物溶于2升2N盐酸中，用乙酸乙酯反复提取，相继用水、饱和的硫代硫酸钠溶液、水/饱和氯化钠溶液(1∶1)、0.1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗有机提取液，蒸发浓缩有机提取液，并经FC(2.4kg硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶4)纯化，得标题化合物。Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
k).2(R)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙酸
在0℃下，将0.434升30％过氧化氢慢慢加入300g 4(R)-苄基-3-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮和4.8升四氢呋喃/水(3∶1)的混合物中。加入31.2g氢氧化锂后在0-20℃搅拌混合物3小时。然后在0～15℃向反应混合物中加入2.55升1.5M亚硫酸钠溶液，并再继续搅拌30分钟，加入1升饱和NaHCO3溶液。蒸发掉四氢呋喃，用二氯甲烷反复洗水溶液，然后用2 N盐酸(pH3.0)酸化。用二氯甲烷提取，然后蒸发溶剂，得标题化合物，Rf＝0.30(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)，m.p.43.5～44℃。
1).4(R)-苄基-3-{2(R)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙酰基}-噁唑烷-2-酮
将600ml四氢呋喃加入600ml 1M六甲基二硅叠氮化锂的溶液中并于-70℃搅拌该混合物。然后滴入156.6g 4(R)-苄基-3-异戊酰基-噁唑烷-2-酮在500ml四氢呋喃中的溶液，在-70℃再搅拌反应混合物75分钟，接着滴入145g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基溴在500ml四氢呋喃中的溶液。在2小时期间使反应混合物的温度从-70℃升至0℃，并在4℃将反应混合物再放置18小时。然后在搅拌下加入250ml饱和氯化铵溶液。蒸去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯提取，提取的残余物经FC(2.4kg硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.30(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)；m.p.55～56℃。
m).4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基溴
在室温和搅拌下将97ml三甲基溴甲硅烷加入113.1g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄醇在1.31升氯仿中的溶液中，10分钟后蒸去溶剂，残余物立即经FC(900g硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1∶3)纯化，得标题化合物。Rf＝0.34(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)；m.p.50～51℃。
n).4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄醇
将7.7g 3-羟基-4-甲氧基-苄醇、10.35g碳酸钾和12.1g1-溴-3-甲氧基-丙烷于150ml丙酮中回流下搅拌3天，蒸去溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。蒸发溶剂后有机提取物经FC(240g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝96∶4)纯化，得标题化合物，Rf＝0.31(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)。
实施例125：N-(3-吗啉代丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例124，由120mg N-(3-吗啉代丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝9.64分；FAB-MS(M+H)+＝580。
类似于实施例124a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-(3-氨基丙基)吗啉制备了原料化合物。
实施例126：N-(2，2-二甲基-2-吗啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例124，由110mg N-(2，2-二甲基-2-吗啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.35分；FAB-MS(M+H)+＝594。
类似于实施例124a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)吗啉制备了原料化合物。
a).4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-吗啉
在室温下将8.33g 2-甲基-2-吗啉代-丙酰胺在50ml四氢呋喃中的溶液慢慢加入3.33g氢化铝锂和85ml四氢呋喃的混合物中，然后在回流下再搅拌反应混合物2小时后冷却。相继加入5ml水、6.67ml 2N氢氧化钠溶液和5ml水到反应混合物中，悬浮液经过滤使澄清，浓缩滤液得标题化合物粗品。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝3.67(4H，m)，2.52(2H，s)，2.48(4H，m)，1.37(2H，bs)，0.92(6H，s)。
b).2-甲基-2-吗啉代-丙酰胺
搅拌下将272ml浓硫酸慢慢加入57.9g 2-甲基-2-吗啉代-丙腈中(放热反应)。加入43ml水后混合物在100～110℃搅拌2小时，将反应混合物冷却至50℃，并于0℃下将混合物滴入846ml20％氨水在242ml水中的溶液中。用二氯甲烷反复提取混合物，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩滤液得标题化合物粗品。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝7.08(1H，bs)，5.38(1H，bs)，3.72(4H，m)，2.53(4H，m)，1.22(6H，s)。
实施例127：N-(2-硫代吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例124，由110mg N-(2-硫代吗啉代乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.39分；FAB-MS(M+H)+＝582。
类似于实施例124a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-(2-氨基乙基)硫代吗啉制备了原料化合物。
实施例128：N-(1，1-二甲基-2-吗啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例124，由95mg N-(1，1-二甲基-2-吗啉代-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.42(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.37分；FAB-MS(M+H)+＝594。
类似于实施例124a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-(2-氨基-2，2-二甲基-乙基)-吗啉制备了原料化合物。
实施例129：N-[1(R，S)-甲基-2-吗啉代-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例124，由73mg N-[1(R，S)-甲基-2-吗啉代-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.43(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.98/10.58分；FAB-MS(M+H)+＝580。
类似于实施例124a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-(2-氨基-2(R，S)-甲基-乙基)-吗啉制备了原料化合物。
实施例130：N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
在0℃下将1.5ml三氟乙酸加入56mg N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和1.5ml二氯甲烷的溶液中，在0℃再搅拌混合物30分钟，将反应混合物倒入冷却的1N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷反复提取产物，干燥有机相，并加入氯化氢乙醚溶液，蒸发浓缩，得标题化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.25；FAB-MS(M+H)+＝538。
原料的制备如下：
a).N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
在0℃下将5mg对甲苯磺酸(一水合物)加入82mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-[N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷和5ml甲醇的溶液中，在室温下再搅拌反应溶液18小时。蒸发溶剂后，向残余物中加入20ml饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯反复提取，蒸发浓缩有机提取液，并经FC(35g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
b).3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-[N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
将106μl 4-甲基吗啉、66mg 2-氨基异丁酰胺盐酸盐和91mg O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)相继加入119mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和8ml二甲基甲酰胺的溶液中，在40℃搅拌反应混合物8天，蒸发浓缩混合物，残余物分配于乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液中。蒸发浓缩有机相，残余物经FC(60g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得标题化合物，Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
实施例131：N-[3-(N-甲基氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由101mg N-[3-(N-甲基氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.11分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-氨基-N-甲基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例132：N-[3-[N，N-二甲基氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例实施例124，由91mg N-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.36(二氧甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.38分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-氨基-N，N-二甲基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例133：N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由87mg N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.31分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例134：N-(1-氨基甲酰基甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由84mg N-(1-氨基甲酰基甲基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.73分；FAB-MS(M+H)+＝510。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和甘氨酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例135：N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由78mg N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.87分；FAB-MS(M+H)+＝524。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例136：N-(3-氨基甲酰基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3.-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由73mg N-(3-氨基甲酰基丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝10.27分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-氨基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例137：N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由94mg N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.26分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例138：N-[2，2-二甲基-2-(N-甲基氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由87mg N-[2，2-二甲基-2-(N-甲基氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.69分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-2，2-二甲基-N-甲基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
a).3-氨基-2，2-二甲基-N-甲基丙酰胺盐酸盐
类似于实施例121a)，由3-苄氧羰基氨基-2，2-二甲基-N-甲基丙酰胺制得标题化合物。
b).3-苄氧羰基氨基-2，2-二甲基-N-甲基丙酰胺
在弹管中于60℃将4.19g 3-苄氧羰基氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯和50ml 33％甲胺乙醇溶液搅拌8天，蒸发浓缩反应混合物，残余物经FC(220g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得标题化合物。Rf＝0.51(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
c).3-苄氧羰基氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯
在0～5℃下将31ml 90％氯甲酸苄酯慢慢加入29.04g 3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯在500ml乙酸乙酯和250ml 1M NaHCO3溶液中的溶液中，在0～5℃搅拌反应混合物2小时后用乙酸乙酯提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后浓缩，蒸发后的残余物经FC(1kg硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1∶3)纯化，得标题化合物。Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)。
实施例139：N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由92mg N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.40分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-N-甲基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例140：N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由99mg N-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.51(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.35分；FAB-MS(M+H)+＝594。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-(3-氨基丙酰基)吗啉盐酸盐制备了原料化合物。
实施例141：N-[2-氨基甲酰基-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由86mg N-[2-氨基甲酰基-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.43/11.16分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3(R，S)-氨基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例142：N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由95mg N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.78/11.45分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3(R，S)-氨基-N-甲基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例143：N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由95mg N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.39(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.44/12.04分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3(R，S)-氨基-N，N-二甲基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例144：N-[2-氨基甲酰基-1(R)-异丙基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由71mg N-[2-氨基甲酰基-1(R)-异丙基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.64分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3(S)-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
a)3(S)-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐
类似于实施例121a，由3(S)-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺制备了标题化合物。
b)3(S)-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺
在弹管中于75℃将2.23g 3(S)-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酸乙酯和50ml 6N氨甲醇溶液搅拌6天，蒸发浓缩反应混合物，残余物从乙酸乙酯中结晶，得标题化合物。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；m.p.171～172℃。
实施例145：N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1(R)-异丙基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由81mg N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1(R)-异丙基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.96分；FAB-MS(M+H)+＝580。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-甲基-3(R)-氨基-4-甲基-戊酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
a)N-甲基-3(R)-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐
类似于实施例121a)，由N-甲基-3(R)-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺制备了标题化合物。
b)N-甲基-3(R)-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺
在室温下将2.23g 3(R)-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酸乙酯和50ml 33％甲胺的乙醇溶液放置48小时，蒸发浓缩反应混合物，残余物于乙酸乙酯中结晶，得标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；m.p.190～191℃。
实施例146：N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1(R)-异丙基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由72mg N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1(R)-异丙基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.76分；FAB-MS(M+H)+＝594。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N，N-二甲基-3(R)-氨基-4-甲基-戊酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
a)N，N-二甲基-3(R)-氨基-4-甲基戊酰胺盐酸盐
类似于实施例121a)，由N，N-二甲基-3(R)-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰胺制备了标题化合物。
b)N，N-二甲基-3(R)-苄氧羰基氨基-4-甲基-戊酰胺
在弹管中于75℃下，将2.23g 3(R)-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酸乙酯和50ml 30％二甲胺的甲醇溶液搅拌6天，蒸发浓缩反应混合物，残余物经FC(二氯甲烷/甲醇＝97∶3)纯化，得标题化合物。Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
实施例147：N-[1(S)-氨基甲酰基-2-羟基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由82mg N-[1(S)-氨基甲酰基-2-羟基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.09分；FAB-MS(M+H)+＝540。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和L-丝氨酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例148：N-[1(S)，2-二(氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由68mg N-[1(S)，2-二(氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.54分；FAB-MS(M+H)+＝567。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和L-天冬氨酸二酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例149：N-[1(S)，3-二(氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由83mg N-[1(S)，3-二(氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝9.50分；FAB-MS(M+H)+＝581。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例1 24c)和L-谷氨酸二酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例150：N-[1(S)-氨基甲酰基丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由90mg N-[1(S)-氨基甲酰基-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.73分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和2(S)-氨基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例151：N-[1(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-丁基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由73mg N-[1(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-丁基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝11.59分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和L-异亮氨酸酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例152：N-[2(R，S)-氨基甲酰基-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由93mg N-[2(R，S)-氨基甲酰基-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.19和10.31分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例153：N-[2(R，S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由93mg N-[2(R，S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.76和10.85分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-甲基-3-氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
a)N-甲基-3-氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺盐酸盐
类似于实施例121a)，由N-甲基-3-苄氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺制备了标题化合物。
b)N-甲基-3-苄氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺
在室温下，将2.52g 3-苄氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酸甲酯和50ml 33％甲胺的乙醇溶液搅拌48小时，蒸发浓缩反应混合物，残余物于乙酸乙酯中结晶得标题化合物Rf＝0.42(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)：m.p.128～129℃。
c)3-苄氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酸甲酯
将22.6g 3-苄氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酸于具有数滴浓硫酸的230ml甲醇中放置2 4小时，蒸发浓缩反应混合物，残余物经FC(220g硅胶，二氯甲烷)纯化，得标题化合物。Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
d)3-苄氧羰基氨基-2(R，S)-甲基丙酸
在0℃将41.7ml氯甲酸苄酯(90％)的甲苯溶液加入由25g3-氨基-2(R，S)-甲基丙酸和533ml 1N NaOH液组成的溶液中，然后于0℃搅拌反应混合物30分钟。加入400ml乙醚后，除去水相，加入4N盐酸140ml。从乙醚提取的有机相中得到标题化合物的粗产物。Rf＝0.41(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)。
实施例154：N-[2-氨基甲酰基-1(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由445mg N-[2-氨基甲酰基-1(S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.27分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3(S)-氨基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例155：N-[2-氨基甲酰基-1(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由110mg N-[2-氨基甲酰基-1(R)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.92分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3(R)-氨基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例156：N-[2(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐。
类似于实施例124，由350mg N-[2(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(非对映异构体A)制备了标题化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.50分；FAB-MS(M+H)+＝538。
原料的制备如下：
N-[2(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(非对映异构体A)和
N-[2(S)-氨基甲酰基-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(非对映异构体B)
在0℃，将40mg对甲苯磺酸(一水合物)加入1.29g 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-[N-(2-氨基甲酰基-2(R，S)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在50ml甲醇中的溶液中，室温下搅拌反应溶液18小时。蒸发除去溶剂后向残余物中加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯反复提取，蒸发浓缩有机提取液，并经FC(5次，用60g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物：
非对映异构体A：Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)
非对映异构体B：Rf＝0.14(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)
类似于实施例124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-2(R，S)-甲基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例157：N-[2(R)-氨基甲酰基-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由370mg N-[2(R)-氨基甲酰基-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺(非对映异构体B)(实施例156a))制备了标题化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLCRt＝10.39分；FAB-MS(M+H)+＝538。
实施例158：N-[2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由60mg N-[2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.33分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-{2-[N-(2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷制备了原料化合物。
a).3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2(R)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
在室温下于5ml 33％甲胺的乙醇溶液中将120mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2(R)-甲氧羰基)-2(R)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷放置48小时，蒸发浓缩反应混合物，残余物经FC(30g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得标题化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。
b).3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2(R)-甲氧羰基)-2(R)-甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
类似于实施例124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-2(R)-甲基丙酸甲酯盐酸盐制备了原料化合物。
c).3-氨基-2(R)-甲基丙酸甲酯盐酸盐
在1.4g 10％Pd/C存在下，将2.7g 3-叠氮基-2(R)-甲基丙酸甲酯于50ml四氢呋喃中在室温和pH6.0(pH-stat；2N盐酸)下氢化4小时，过滤反应混合物并蒸发浓缩，从异丙醇/乙醚中结晶得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)＝7.95(3H，bs)，3.65(3H，s)，3.12-2.78(3H，m)，1.15(3H，d)；m.p.122-125℃。
实施例159：N-[2(S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由81mg N-[2(S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.50分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例158a)至c)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-2(S)-甲基丙酸甲酯盐酸盐制备了原料化合物。
实施例160：N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由71mg N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.52(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝10.95分；FAB-MS(M+H)+＝553。
类似于实施例130a)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷制备了原料化合物。
a).3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
在室温下将36mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-乙氧羰基-2，2-二甲基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在1ml乙醇和0.1ml 2N氢氧化钾中搅拌24小时，蒸发浓缩反应混合物，并加入0.1ml 2N盐酸后用乙醚反复提取，蒸发浓缩提取液，并经FC(18g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
类似于实施例124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-2，2-二甲基丙酸乙酯制备了原料化合物。
实施例161：N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由136mg N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.53分；FAB-MS(M+H)+＝581。
类似于实施例130a)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷制备了原料化合物。
a).3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷
在80℃下将258mg 3-叔丁氧羰基-5(S)-{2(S)-[N-(2-乙氧羰基-2，2-二乙基-乙基)-氨基甲酰基]-2(S)-异丙基-乙基}-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷在6ml乙醇和0.69ml 2N氢氧化钾中搅拌24小时，蒸发浓缩反应混合物，并加入0.69ml 2N盐酸后用乙醚反复提取，蒸发浓缩提取液，并经FC(35g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
类似于实施例124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和3-氨基-2，2-二乙基丙酸乙酯制备了原料化合物。
实施例162：N-[(1-羧基-环戊基)-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由142mg N-[(1-羧基-环戊基)-甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.18分；FAB-MS(M+H)+＝579。
类似于实施例130a)、161a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和1-(氨甲基)-环戊基-1-甲酸乙酯制备了原料化合物。
实施例163：N-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由100mg N-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.19(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.30分；FAB-MS(M+H)+＝549。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和2-(1H-四唑-5-基)-乙胺制备了原料化合物。
实施例164：N-[1(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由100mg N-[1(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.55分；FAB-MS(M+H)+＝550。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和5(S)-(氨甲基)-2-吡咯烷酮制备了原料化合物。
实施例165：N-[1(R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由95mg N-[1(R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.31(二氯甲烷/甲醇＝8∶2)；HPLC Rt＝12.24分；FAB-MS(M+H)+＝550。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和5(R)-(氨甲基)-2-吡咯烷酮制备了原料化合物。
实施例166：N-[(N，N-二甲基)氨基甲酰基甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由56mg N-[(N，N-二甲基)氨基甲酰基甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺为原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.42(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.82分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N，N-二甲基-2(S)-氨基乙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例167：N-[N-(吗啉-4-基)羰基甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由76mg N-[N-(吗啉-4-基)羰基甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冰冻干燥制备了标题化合物。Rf＝0.43(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝10.66分；FAB-MS(M+H)+＝580。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-(吗啉-4-基)-2-氨基乙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例168：N-[1(S)-氨基甲酰基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由64mg N-[1(S)-氨基甲酰基-乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冰冻干燥制备了标题化合物。Rf＝0.42(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝10.48分；FAB-MS(M+H)+＝524。
类似于实施例130a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和2(S)-氨基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例169：N-{1(S)-[(N-甲基)氨基甲酰基]-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由31mg N-{1(S)-[(N-甲基)氨基甲酰基]-乙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥制备了标题化合物。Rf＝0.38(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLCRt＝11.08分；FAB-MS(M+H)+＝538。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-甲基-2(S)-氨基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例170：N-{1(S)-[(N，N-二甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由86mg N-{1(S)-[(N，N-二甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.50(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.53分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N，N-二甲基-2(S)-氨基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例171：N-{1(S)-N-[(吗啉-4-基)-羰基]-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由51mg N-{1(S)-N-[(吗啉-4-基)-羰基]-乙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.51(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.29分；FAB-MS(M+H)+＝594。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-(吗啉-4-基)-2(S)-氨基丙酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例172：N-[1(S)-氨基甲酰基-丁基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由49mg N-[1(S)-氨基甲酰基-丁基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.38(乙酸乙酯)；HPLC Rt＝10.67分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和2(S)-氨基戊酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例173：N-[1(S)-氨基甲酰基-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由65mg N-[1(S)-氨基甲酰基-2-甲基-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.47(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.22分；FAB-MS(M+H)+＝552。
类似于实施例130a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例174：N-[1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由58mg N-[1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.51(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.87分；FAB-MS(M+H)+＝566。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-甲基-2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例175：N-[1(S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由80mg N-[1(S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.62(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝12.36分；FAB-MS(M+H)+＝580。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N，N-二甲基-2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
原料的制备如下：
a)N，N-二甲基-2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐
在0℃下将0.85g N，N-二甲基-2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酰胺溶于10ml 4N盐酸二噁烷溶液中，在0℃下搅拌7小时，反应混合物冻干，得标题化合物，Rf＝0.23(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)。
实施例176：N-{1(S)-[N-(吗啉-4-基)羰基]-2-甲基-丙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由74mg N-{1(S)-[N-(吗啉-4-基)羰基]-2-甲基-丙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.59(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.81分；FAB-MS(M+H)+＝622。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-(吗啉-4-基)-2(S)-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐制备了原料化合物。
实施例177：N-[2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由90mg N-[2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺作原料，并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.52(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.50分；FAB-MS(M+H)+＝574。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-甲基-2-氨基乙磺酰胺制备了原料化合物。
实施例178：N-{2-[N-(吗啉-4-基)-氨基磺酰基]-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由98mg N-{2-[N-(吗啉-4-基)-氨基磺酰基]-乙基}-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.53(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝11.63分；FAB-MS(M+H)+＝630。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和N-(吗啉-4-基)-2-氨基乙磺酰胺制备了原料化合物。
原料的制备如下：
a).N-(吗啉-4-基)-2-氨基乙磺酰胺
将3.0g N-(吗啉-4-基)-2-邻苯二甲酰基氨基乙磺酰胺在20ml甲醇中和溶液与20ml水合肼一起在回流下搅拌2小时，冷却反应混合物，加入1.0ml浓盐酸和15ml甲醇，过滤反应混合物，浓缩滤液。加入10ml 10％氢氧化钾溶液后，用二氯甲烷提取，得标题化合物，Rf＝0.26(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)。
b).N-(吗啉-4-基)-2-邻苯二甲酰基氨基乙磺酰胺
在-12℃将4.77ml吗啉加入5.0g 2-邻苯二甲酰基氨基乙磺酰氯和40ml二氯甲烷的溶液中，在0℃搅拌反应混合物30分钟，用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得标题化合物，Rf＝0.68(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)。
实施例179：N-[2-(N-乙酰基-哌啶-4-基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例124，由42mg N-[2-(N-乙酰基-哌啶-4-基)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.51(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝12.06分；FAB-MS(M+H)+＝606。
类似于实施例130a)和124b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-(2-氨基乙基)-(N-乙酰基)-哌啶盐酸盐制备了原料化合物。
原料的制备如下：
a).4-(2-氨基乙基)-(N-乙酰基)-哌啶盐酸盐
类似于实施例175a)，由4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-(N-乙酰基)-哌啶制备了标题化合物。
b).N-乙酰基-4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-哌啶
将0.5g 4-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-哌啶和0.61ml三乙胺溶于5ml二氯甲烷中，在0℃加入0.22ml乙酰氯，在室温下搅拌反应混合物7小时，然后用水洗涤，蒸发浓缩有机相，并经FC(10g硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.39(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)。
实施例180：N-[(N-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例130，由71mg N-[(N-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺并经冷冻干燥后制备了标题化合物。Rf＝0.44(乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶15∶5)；HPLC Rt＝12.83分；FAB-MS(M+H)+＝629。
类似于实施例130a)和130b)的方法，由3-叔丁氧羰基-5(S)-[2(S)-羧基-3-甲基-丁基]-4(S)-{2(S)-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丙基}-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(实施例124c)和4-氨基甲基-(N-乙酰基)-哌啶盐酸盐制备了原料化合物。
实施例181：N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例105，由25mg N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝350∶50∶1)；HPLC Rt＝13.31分；FAB-MS(M+H)+＝550。
类似于实施例82d、82e)、实施例83d)、实施例83和实施例105，但在实施例82d)中用4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-溴苯代替4-(3-苄氧基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯，制备了原料化合物。所用的化合物制备如下：
a)4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-溴苯
在2.5g 5％Pt/C存在下，在常压和室温下，将50g 4-甲氧基-3-(4-甲氧基-2-丁烯基)-溴苯在700ml四氢呋喃中的溶液氢化2小时，过滤反应混合物，蒸发浓缩滤液，由滤液蒸发的残余物经FC(1.6kg硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20∶1)纯化，经高真空蒸馏，得到标题化合物。Rf＝0.38(己烷/乙酸乙酯＝10∶1)；HPLC Rt＝19.92分；FAB-MS(M+H)+＝273。
b)4-甲氧基-3-(4-甲氧基-2-丁烯基)-溴苯
在5℃和搅拌下，将251.1g溴化3-甲氧基丙基三苯基钟加入110.8g二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠和1200ml四氢呋喃的溶液中，在0℃搅拌反应混合物45分钟后，向其中滴入100g 5-溴茴香醛和1000ml四氢呋喃的溶液。在0℃再搅拌反应混合物一小时，然后在0℃下滴入1升饱和氯化铵溶液，浓缩后，残余物用乙酸乙酯提取4次，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并蒸发浓缩，残余物经FC(500g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，高真空蒸馏，得标题化合物，Rf＝0.61(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)。
实施例182：N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺柠檬酸二氢钠盐
将768mg N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐(实施例134)在50ml 0.1N氢氧化钠溶液中搅拌，用二氯甲烷反复提取，浓缩提取液，残余物溶于50ml乙醇中。在搅拌下向溶液中相继加入274mg柠檬酸一水合物、50ml水和1.30ml 1N氢氧化钠溶液，然后将该溶液蒸发浓缩至于，残余物溶于100ml水中并冻干，冻干物溶于甲醇中并过滤使之澄清，浓缩滤液，残余物在高真空下室温干燥，得标题化合物，白色无定型固体，m.p.80℃。
实施例183：N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐
类似于实施例124，由100mg N-[2-(4-吗啉代)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)；HPLC Rt＝12.69分；FAB-MS(M+H)+＝564。
原料的制备如下：
a).N-[2-(4-吗啉代)乙基]-5(S)-叔丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]-辛酰胺
将10ml乙酸加入100mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叔丁氧羰基氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)-苯基]丁基}-四氢呋喃-2-酮(制备见实施例181)的2ml 4-(2-氨基乙基)-吗啉的溶液中，在80℃搅拌反应混合物39小时，然后经旋转蒸发器蒸发浓缩，残余物经FC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)纯化，得标题化合物粗产物，于乙醚/己烷中结晶得标题化合物。m.p＝94-96℃；Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)；HPLC Rt＝17.42分；FAB-MS(M+H)+＝664。
实施例184：N-丁基-5(S)-氨基-4(S)，8(R，S)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-辛酰胺
在20mg 10％Pd/C存在下，在室温和常压下，将40mgN-丁基-5(S)-叠氮基-4(S)，8(R，S)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-辛酰胺于10ml甲醇/乙酸(9∶1)中氢化。过滤反应混合物并蒸发浓缩，残余物经FC(2.4g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)纯化，得标题化合物。Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；HPLC Rt＝11.44分和12.63分(非对映异构体混合物)；FAB-MS(M+H)+＝525。
a)N-丁基-5(S)-叠氮基-4(S)，8(R，S)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-辛酰胺
在50℃将400mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-4(R，S)-羟基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(实施例81d)和3.8ml正丁胺的溶液搅拌16小时，然后蒸发浓缩，残余物经FC(50g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得标题化合物，Rf＝0.44(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；HPLC Rt＝16.13和17.03分(非对映异构体混合物)。
实施例185：N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)，8(S或R)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
在120mg 5％PdO/C存在下，在室温和常压下，将60mg N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叠氮基-4(S)，8(S或R)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺和6ml乙醇胺于8ml乙醇中氢化2小时。过滤反应混合物并蒸发浓缩。残余物溶于0.5ml二噁烷中，并加入23μl 4N氯化氢二噁烷溶液，冻干后得标题化合物。HPLC Rt＝10.74分，FAB-MS(M+H)+＝568。
原料的制备如下：
a).N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叠氮基-4(S)，8(S或R)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺
在回流温度下将150mg 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)叠氮基-4(S或R)-羟基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(实施例185b)，非对映异构体B)和109mg 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺于具有30mg 2-羟基吡啶的3ml三乙胺中搅拌24小时，蒸发除去溶剂，残余物溶于乙醚中，反复用水洗涤。蒸发浓缩有机提取物，并经FC(10g硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)纯化，得标题化合物；Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)；HPLC Rt＝14.88分。
b)3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)叠氮基-4(S或R)-羟基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(A)，和
3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-4(S或R)-羟基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(B)
在Kromasil 7 C18柱(EKA-Nobel，A.B.Sweden)上通过制备性HPLC分离0.5g 3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-4(R，S)-羟基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮(非对映异构体混合物)，流动相为：A.水；B.乙腈；梯度为40分钟内20～80％B。得到了两个纯的非对映异构体A和B(A异构体先洗脱出来)。蒸发浓缩洗脱出的级份后，含水的残余物用乙酸乙酯提取，有机提取液用硫酸镁干燥并浓缩，得标题化合物。非对映异构体A)，HPLC Rt＝18.53分；非对映异构体B)HPLC Rt＝19.49分。
C).3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-4(R，S)-羟基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮
在-75℃下将45.1ml 1N正丁基锂己烷溶液滴入12.1g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯，9.7ml 4-甲基吗啉和75ml四氢呋喃的混合物中，在-75℃再搅拌反应混合物20分钟，然后由-75℃升至-60℃，再加入溴化镁在四氢呋喃中的悬浮液(由1.6g镁粉和5.7ml 1.2-二溴己烷在150ml四氢呋喃中新制得)。搅拌反应混合物30分钟后，然后在-75℃下加入8.84g 3(S)-异丙基-5(S)-[1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-氧代丁基]-四氢呋喃-2-酮在75ml四氢呋喃中的溶液，在-75℃下搅拌反应混合物15分钟，然后加入70ml饱和的氯化铵溶液。将反应混合物倾入180ml饱和氯化钠溶液/水(1∶1)中，用乙酸乙酯(2×360)提取，用硫酸镁干燥有机相，蒸发浓缩，残余物经FC(240g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝1∶2)纯化，得标题化合物。Rf＝0.16(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)；HPLC Rt＝18.53和19.49分(非对映异构体混合物)。
d).4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯
在室温下将66.0g碳酸钾和3-甲氧基-1-溴丙烷加入64.6g5-溴-2-甲氧基苯酚和350ml乙腈的溶液中，在回流下搅拌反应混合物14小时。蒸发去溶剂后向残余物中加入1200ml冰/水，用乙醚进行提取，有机提取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发浓缩。在高真空下蒸馏得标题化合物。Rt＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，b.p.＝＝126-129℃/1.4毫巴；HPLC Rt＝16.38分；MS(M+)＝274,276。
实施例186：N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)，8(R或S)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐
类似于实施例185，由N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-叠氮基-4(S)，8(R或S)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺制备了标题化合物，HPLC Rt＝10.68分，FAB-MS(M+H)+＝568。
类似于实施例185a)，由3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-4(R或S)-羟基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丁基}-四氢呋喃-2-酮(实施例185b)，非对映异构体A)制备了原料化合物。
实施例187：明胶溶液
在加热和无菌条件下，将前面实施例中所述的一种式I化合物(作为活性成分)的灭菌过滤的水溶液(其中含有20％环糊精作为加溶剂)与含有作为防腐剂的苯酚的灭菌明胶溶液混合。得到的溶液1.0毫升中具有下列组成：
活性成分               3mg
明胶                   150.0mg
苯酚                   4.7mg
含20％环糊精作为加
溶剂的蒸馏水           1.0ml
实施例188：灭菌的注射用干物质
将5mg前面实施例中所述的一种式I化合物(作为活性成分)溶于含有20mg甘露糖醇和作为加溶剂的20％环糊精的1ml水溶液中。该溶液经灭菌过滤，并在无菌条件下引入2ml安瓿中，深冻并冻干。在使用前，将该冻干物溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐水中。该溶液经肌内或静脉内给药。此制剂也可充入二室的一次性注射器中。
实施例189：鼻用喷雾剂
将作为活性成分的500mg碾得很细(＜5.0μm)的前面实施例中所述的一种式I化合物粉未混悬于3.5ml“Myglyol 812”和0.08g苄醇的混合物中。将该混悬液装入一种具有计量阀的容器中，在压力下通过该计量阀引入5.0g“氟利昂12”至该容器中。通过振摇使“氟利昂”溶于Myglyol/苄醇混合物中。该喷雾容器含有可单个地给药的约100个单次剂量。
实施例190：膜包衣片剂
加工下列成分以制备每片含100mg活性成分的10000片膜包衣片：
活性成分                  1000g
玉米淀粉                  680g
胶体硅酸                  200g
硬脂酸镁                  20g
硬脂酸                        50g
羧甲基淀粉钠                  250g
水                            适量
用由250g玉米淀粉和2.2kg去离子水制备的浆糊将前面实施例中所述的一种式I化合物(作为活性成分)、50g玉米淀粉和胶体硅酸的混合物加工成湿的团状物，将该团状物压过一个具有3mm网目的筛，并在流化床干燥器中于45℃干燥30分钟，干燥过的颗粒通过具有1mm网目的筛，并与由330g玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠组成的先前筛过的混合物(1mm筛)混合，然后压制成双面稍凸的片剂。

Claims (28)

1.式I的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺或其盐：
Figure C9510503700021
其中
R1为氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，
R2是氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、低级链烷酰氧基-低级烷基、羟基-低级烷氧基、卤素-(羟基)-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级烷氧羰基氨基-低级烷基、氨基-低级烷氧基、低级烷氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基、氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、噻唑硫基-低级烷氧基或噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、嘧啶硫基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，
R3是氢、低级烷基、多卤-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基、任选部分氢化或N-氧化的吡啶基-低级烷基、噻唑硫基-低级烷基或噻唑啉硫基-低级烷基、咪唑硫基-低级烷基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷基、嘧啶硫基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、二-低级烷氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级链烷磺酰氨基-低级烷基、多卤-低级链烷磺酰氨基-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、硫代吗啉代-、S-氧代硫代吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷基、环烷基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基-低级烷氧基或萘基-低级烷氧基；低级烷氧基、多卤-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、噻唑硫基-低级烷氧基、噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基、嘧啶硫基-低级烷氧基、氨基-低级烷氧基、低级烷氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、多卤-低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、吡咯烷子基-低级烷氧基、哌啶子基-低级烷氧基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基-哌嗪子基-低级烷氧基、吗啉代-低级烷氧基、硫代吗啉代-、S-氧代硫代吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、或者与R4一起形成低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，
R4与R3一起形成低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或R4为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或环烷氧基；
X为亚甲基或羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R6为氨基、低级烷氨基、二-低级烷基氨基或低级链烷酰氨基；
R7为低级烷基、低级链烯基、环烷基，或未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基-或萘基-低级烷基；和
R8为低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级链烯氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、任选羟基化的或低级烷氧基化的哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基，未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基，任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷基，羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、二羧基-低级烷基、二低级烷氧羰基-低级烷基、二氨基甲酰基-低级烷基、二(N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基、羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧羰基-(羟基)-低级烷基或氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基、5或6元羧基环烷基-低级烷基、5或6元低级烷氧羰基环烷基-低级烷基、5或6元氨基甲酰基环烷基-低级烷基、5或6元N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基、氨磺酰基-低级烷基、低级烷基氨磺酰基-低级烷基、二-低级烷基氨磺酰基-低级烷基、硫代氨基甲酰基-低级烷基、低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基、二-低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基、吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、吡啶基、氧代哌啶基、喹啉基、未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基或吡咯烷基、咪唑基-低级烷基、苯并咪唑基-低级烷基、噁二唑基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基-低级烷基或吡咯烷基-低级烷基、氧代哌啶基-低级烷基、喹啉基-低级烷基、吗啉代羰基-低级烷基、或未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基-低级烷基，或当R1为氢，R2为3-甲氧基丙氧基，R3为甲氧基，R5为异丙基，且R7为甲基时，R8表示3-(1H-四唑-5-基)丙基或3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]丙基，或当R1为氢、R2为3-甲氧基丙氧基，R3为甲氧基且R5和R7均为异丙基时，R8表示2-(1H-四唑-5-基)乙基或2-(吗啉-4-基磺酰基)乙基。
2.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1为氢；
R2为低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、硝基和/或被氨基取代的苯基-低级烷氧基；任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、低级链烷酰基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；
R3为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或多卤低级烷氧基，或与R4一起形成低级亚烷二氧基；
R4为氢，或与R3一起形成低级亚烷二氧基；
X为亚甲基羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R6为氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基或低级链烷酰氨基；
R7为低级烷基；和
R8为低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级链烯氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基，N-单-或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、羟基哌啶子基-低级烷基、低级烷氧基哌啶子基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、二甲基吗啉代-低级烷基、硫代吗啉代-低级烷基、S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧羰基-(羟基)-低级烷基、氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基、5元或6元羧基环烷基-低级烷基、5元或6元低级烷氧羰基环烷基-低级烷基、5元或6元氨基甲酰基环烷基-低级烷基、5元或6元N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基、氨磺酰基-低级烷基、低级烷基氨磺酰基-低级烷基、或二-低级烷基氨磺酰基-低级烷基、咪唑基-低级烷基、氧代吡咯烷基-低级烷基、苯并咪唑基-低级烷基、噁二唑基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、氧代哌啶基-低级烷基或喹啉基-低级烷基、哌啶-4-基-低级烷基或1-C1-C7低级链烷酰基哌啶-4-基-低级烷基。
3.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1和R4为氢；
R2为C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；
R3为C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；
R6为氨基；
X为亚甲基；
R5和R7为支链C1-C4烷基，和
R8为氨基甲酰基-C1-C4烷基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基、吗啉代-C1-C4烷基、硫代吗啉代-C1-C4烷基、4-(1-C1-C4链烷酰基哌啶基)-C1-C4烷基、或2-氧代吡咯烷基-C1-C4烷基。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物或其可药用盐，其中主链上至少一个不对称碳原子具有式Ia中所示的立体化学构型：
Figure C9510503700071
式Ia中每一变量均如权利要求1至3中任何一项中所定义。
5.根据权利要求1至4中任何一项的式I或Ia化合物或其可药用盐，其中X为亚甲基。
6.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-(3-吗啉代丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
7.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
8.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-[2-(N-甲基-氨基甲酰基)-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
9.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-(3-氨基甲酰基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
10.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-[2(R)-(N-甲基-氨基甲酰基)-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
11.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-(2-硫代吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
12.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-[2-(N，N-二甲基-氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
13.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-[2-氨基甲酰基-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
14.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-[2(R)-氨基甲酰基-2(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
15.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
16.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-[2-(N-乙酰基)-哌啶-4-基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
17.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-[(N，N-二甲基)-氨基甲酰基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
18.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-[2(R，S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
19.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)，8(R，S)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
20.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)，8(S)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
21.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)，8(R)-二羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
22.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
23.根据权利要求1的式I化合物所述化合物是
N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-5(S)-氨基-2(S)，7(S)-二异丙基-4(S)-羟基-8-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺或其盐。
24.下列化合物或其各自的盐：
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(对叔丁基苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(对叔丁基苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-甲基-8-联苯基-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-乙基-8-(4-丙氧基甲基-萘-2-基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-羟基-4-叔丁基苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-羟基-4-叔丁基苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基烯丙氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-氨基甲酰基-甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-4-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(N-氧-吡啶-2-基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧羰基烯丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧羰基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲硫基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(羧基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-硝基苄氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-氨基苄氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-氯-2(R，S)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲硫基-2(S，R)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲磺酰基-2(S，R)-羟基丙氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-(3-吗啉代-丙基)-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-甲氧羰基甲氧基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲氧羰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(N-甲基-氨基甲酰基-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲磺酰基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(甲磺酰基-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-羟基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(氨基甲酰基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-氰基甲氧基-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(4-甲氧基-丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-戊氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-乙氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(吡啶-4-基甲氧基)-4-甲氧基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-乙氧羰基甲氧基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R，S)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-(2-乙氧羰基-4-叔丁基-苯基)-辛酰胺；
N-丁基-2(R)-甲基-4(S)-羟基-5(S)-氨基-7(S)-异丙基-8-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4，5-亚乙二氧基-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-异丙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-叔丁基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3，4-二(3-羟基丙氧基)苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3，4-二(3-羟基丙氧基)苯基]-辛酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-N-甲基氨基甲酰基-丙基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(2-吗啉代乙氧基)-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚乙二氧基-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚乙二氧基-苯基]-辛酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4，5-亚甲二氧基-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚甲二氧基-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-亚乙基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3(S)-2-氧代-吡咯烷-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羟基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-苄氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[3，4-二(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(5-氨基-戊氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-氨基-丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-N，N-二甲基氨基-丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-{4-[4-N-(三氟甲磺酰基氨基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]}-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-羧基甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-乙氧羰基-丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(3-羧基-丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-甲氧羰基丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-(4-羧基-丁氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-丁基-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-(3-羟基丙氧基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺二盐酸盐；
N-[2-(反式-2，6-二甲基-吗啉代)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉代)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-哌啶子基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(4-甲氧基哌啶子基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-硫代吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-羟基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(4-乙酰氧基丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-氰基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-乙酰氨基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N-氧代吗啉代)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3-(叔丁基磺酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3-(乙磺酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(乙磺酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N-丁基氨磺酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N，N-二甲基氨磺酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3-(1H-四唑-5-基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-5-基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-氨基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-二甲氨基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-吗啉代丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-乙氧羰基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-羧基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-甲氧羰基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-羧基丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(4-氨基甲酰基丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-{3-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]丙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(4-吗啉代-4-氧代-丁基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-7(S)-异丙基-2(R)-甲基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(1，1-二甲基-2-吗啉代-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(R，S)-甲基-2-吗啉代-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N-甲基-氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-吗啉代-3-氧代-丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N，N-二甲基-氨基甲酰基)-1(R，S)-甲基-乙基]-5(S)氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-1(R)-异丙基-乙基)-(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1(R)-异丙基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1(R)-异丙基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-氨基甲酰基-2-羟基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)，2-二(氨基甲酰基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)，3-二(氨基甲酰基)-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-氨基甲酰基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-丁基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2(R，S)-氨基甲酰基-2(R，S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-氨基甲酰基-1(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-氨基甲酰基-1(R)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2(S)-氨基甲酰基-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2(S)-(N-甲基-氨基甲酰基)-2(S)-甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-羧基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-羧基-2，2-二乙基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[(1-羧基-环戊基)-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[N-(吗啉-4-基)羰基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-氨基甲酰基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-{1(S)-[(N-甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-{1(S)-[(N，N-二甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-{1(S)-N-[(吗啉-4-基)-羰基]-乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-氨基甲酰基-丁基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-氨基甲酰基-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[1(S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-{1(S)-[N-(吗啉-4-基)羰基]-2-甲基-丙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N-甲基磺酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-{2-[N-(吗啉-4-基)-磺酰基]乙基}-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[(N-乙酰基-哌啶-4-基)甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺；或
N-(2-吗啉代乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺。
25.下列化合物或其各自的盐：
N-[3(R)-2-氧代-吡咯烷-3-基-甲基)]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3(S)-2-氧代-哌啶-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3(R)-2-氧代-哌啶-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-3，3-二甲基-丙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[5(S)-2-吡咯烷酮-5-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯基]-辛酰胺；
N-[5(R)-2-吡咯烷酮-5-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯基]-辛酰胺；
N-[6(S)-2-氧代-哌啶-6-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[6(R)-2-氧代-哌啶-6-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-噻唑-2-基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[4(S)-2-噁唑烷酮-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[4(R)-2-噁唑烷酮-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3(S)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[3(R)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2，6-二氧代-哌啶-4-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[4(S)-2-氧代噻唑烷-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4，5-亚乙二氧基-苯基]-辛酰胺；
N-[4(R)-2-氧代噻唑烷-4-基-甲基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(四氢-2-嘧啶酮-5-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(N-乙酰基-2-氨基-2-甲基-丙基-)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)--苯基]-辛酰胺；
N-(N-甲酰基-2-氨基-2-甲基-丙基-)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(4-乙酰基-哌嗪基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2，4-咪唑啉二酮-5-基-甲基-)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2-羟基-吡啶-6-基-甲基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯基]-辛酰胺；
N-(2，2-二甲基-2-氨磺酰基-乙基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2，2-二甲基-2-(N，N-二甲基)-氨磺酰基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺盐酸盐；
N-[2-氧代-哌啶-3(R)-基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-[2-氧代-哌啶-3(S)-基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]辛酰胺；
N-(2-氧代-哌啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；
N-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-辛酰胺；或
N-[2-氨基甲酰基-2，2-二甲基-乙基]-5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(S)，7(S)-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-苯基]-辛酰胺。
26.一种药物组合物，该药物组合物包含作为药物活性成分的、以游离形式或以可药用盐形式存在的权利要求1-4和19-23中任一项的化合物，以及习用的药物赋形剂。
27.一种药物组合物，该药物组合物包含作为药物活性成分的、以游离形式或以可药用盐形式存在的权利要求6-18、24和25中任一项的化合物，以及习用的药物赋形剂。
28.制备式I的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺或其盐的方法，
Figure C9510503700241
其中
R1为氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，
R2是氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、低级链烷酰氧基-低级烷基、羟基-低级烷氧基、卤素-(羟基)-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-(羟基)-低级烷氧基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级烷氧羰基氨基-低级烷基、氨基-低级烷氧基、低级烷氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基、氧代-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯基、低级链烯氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯氧基、低级链烯氧基-低级烷基、低级链烷酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、低级烷硫基-(羟基)-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、噻唑硫基-低级烷氧基或噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶基-低级烷氧基、嘧啶硫基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，
R3是氢、低级烷基、多卤-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基、任选部分氢化或N-氧化的吡啶基-低级烷基、噻唑硫基-低级烷基或噻唑啉硫基-低级烷基、咪唑硫基-低级烷基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷基、嘧啶硫基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、二-低级烷氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、低级链烷磺酰氨基-低级烷基、多卤-低级链烷磺酰氨基-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、硫代吗啉代-、S-氧代硫代吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基、氰基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷基、环烷基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基；羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基-低级烷氧基或萘基-低级烷氧基；低级烷氧基、多卤-低级烷氧基、低级烷硫基-低级烷氧基、低级链烷磺酰基-低级烷氧基、任选氢化的杂芳基-低级烷氧基、噻唑硫基-低级烷氧基、噻唑啉硫基-低级烷氧基、咪唑硫基-低级烷氧基、任选N-氧化的吡啶硫基-低级烷氧基、嘧啶硫基-低级烷氧基、氨基-低级烷氧基、低级烷氨基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基、低级链烷酰氨基-低级烷氧基、低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、多卤-低级链烷磺酰氨基-低级烷氧基、吡咯烷子基-低级烷氧基、哌啶子基-低级烷氧基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基-哌嗪子基-低级烷氧基、吗啉代-低级烷氧基、硫代吗啉代-、S-氧代硫代吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基或N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、或者与R4一起形成低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，
R4与R3一起形成低级亚烷二氧基或稠合的苯并或环己烯并环，或R4为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或环烷氧基；
X为亚甲基或羟基亚甲基；
R5为低级烷基或环烷基；
R6为氨基、低级烷氨基、二-低级烷基氨基或低级链烷酰氨基；
R7为低级烷基、低级链烯基、环烷基，或未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基单取代、二取代或三取代的苯基-或萘基-低级烷基；和
R8为低级烷基、环烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或低级链烯氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级链烷酰氨基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、任选羟基化的或低级烷氧基化的哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-、N′-低级烷基哌嗪子基-或N′-低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基，未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基，任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷基，羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、二羧基-低级烷基、二低级烷氧羰基-低级烷基、二氨基甲酰基-低级烷基、二(N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基、羧基-(羟基)-低级烷基、低级烷氧羰基-(羟基)-低级烷基或氨基甲酰基-(羟基)-低级烷基、5或6元羧基环烷基-低级烷基、5或6元低级烷氧羰基环烷基-低级烷基、5或6元氨基甲酰基环烷基-低级烷基、5或6元N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级链烷磺酰基-低级烷基、氨磺酰基-低级烷基、低级烷基氨磺酰基-低级烷基、二-低级烷基氨磺酰基-低级烷基、硫代氨基甲酰基-低级烷基、低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基、二-低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基、吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、吡啶基、氧代哌啶基、喹啉基、未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基或吡咯烷基、咪唑基-低级烷基、苯并咪唑基-低级烷基、噁二唑基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基-低级烷基或吡咯烷基-低级烷基、氧代哌啶基-低级烷基、喹啉基-低级烷基、吗啉代羰基-低级烷基、或未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基-低级烷基，
该方法包含：
a)使式II化合物与式III胺反应，形成酰胺键，并除去任何存在的保护基团，
其中
X1为低级烷基、低级链烷酰基或氨基保护基团，
X2为氢，或与X3一起形成二价保护基团，
X3为氢，或羟基保护基团，或与X2一起为二价保护基团或与X4一起为一化学键，
X4为游离的或反应活性醚化或酯化的羟基或与X3一起为一化学键，和
R1、R2、R3、R4、X、R5和R7如式I中所定义，
     H2N-R8                  (III)
其中
R8具有对式I中所给出的意义；或者
b)在式IV的羧酰胺或在其盐中，通过用氢化剂处理，将基团R7’还原为R7，
其中R1、R2、R3、R4、X、R5、R6和R8如式I中所定义，和
R7’为对应于前面所定义的低级烷基或芳基-低级烷基基团R7的低级亚烷基或芳基-低级亚烷基，如果必要，游离的官能团以被保护的形式存在；或
c)为制备其中R6为氨基的式I化合物，在式V的5-叠氮基羧酸衍生物或其盐中，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如式I中所定义，X’为亚甲基或游离的或酯化或醚化的羟甲基，如果必要，游离的官能团以被保护的形式存在，
还原叠氮基为氨基，如果必要，同时游离出羟甲基X，或使X’还原为亚甲基X，并除去存在的任何保护基团；
并且如果必要，将具有至少一个成盐基团的可通过上述方法a)至c)之一获得的式I化合物转化为其盐，或将所得的盐转化为游离化合物或转化为不同的盐；和/或分离可能得到的异构体混合物；和/或将本发明式I化合物转化为不同的式I化合物。
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