CN1898219A - 作为组织蛋白酶抑制剂的新的酮基噁二唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了组织蛋白酶S、K、B和L的新抑制剂及其药学上可接受的盐和N－氧化物、它们作为治疗剂的用途以及它们的制备方法。

Description

作为组织蛋白酶抑制剂的新的酮基噁二唑衍生物
发明领域
本发明涉及一类新的酮基噁二唑衍生物的用途，用于治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，尤其是与组织蛋白酶S、K和B活性相关的疾病。本发明还涉及制备这类化合物的方法。
发明背景
半胱氨酸蛋白酶代表了以酶的催化位点上存在半胱氨酸残基为特征的一类肽酶。半胱氨酸蛋白酶与蛋白的正常降解和加工相关。然而，半胱氨酸蛋白酶的异常活性，例如，由于表达增加或激活增强，可能会造成病理学后果。在这方面，某些半胱氨酸蛋白酶与许多疾病相关，包括关节炎、动脉粥样硬化、气肿、骨质疏松症、肌营养不良、炎症、肿瘤侵袭、肾小球性肾炎、牙周病、异染色性脑白质营养不良症及其它疾病。
组织蛋白酶如组织蛋白酶S活性的增加促进许多疾病的病理和/或症状，例如自体免疫疾病，包括但不限于幼年发病型糖尿病、多发性硬化症、寻常性天疱疮、格雷夫斯氏症、重症肌无力、系统性红斑狼疮、肠易激症、类风湿性关节炎以及桥本氏甲状腺炎；过敏性疾病，包括但不限于哮喘；以及同种异体免疫反应，包括但不限于器官移植或组织移植。组织蛋白酶S还牵涉于涉及过度弹性组织离解相关的疾病，如慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中过度的气道弹性组织离解，肺炎以及心血管疾病如斑块破裂(plaque rupture)和动脉粥样化。组织蛋白酶S涉及原纤维的形成，因此，组织蛋白酶S的抑制剂可用于治疗全身性淀粉样蛋白病。
例如，滑液中组织蛋白酶B的活性在骨关节炎模型中显著地升高(F.Mehraban Ann.Rheum.Dis.1997；56，108-115)。类似地，组织蛋白酶K在滑液成纤维细胞介导的胶原降解过程中也是一种关键的蛋白酶(W.-S.Hou(等)Am.J.Pathol.2001，159，2167-2177)。因此，例如组织蛋白酶B和K的抑制是一种治疗变性关节疾病如骨关节炎的有用方法。组织蛋白酶K的抑制例如导致了对骨再吸收的抑制(G.B.Stroup(等)J.Bone Mineral Res.2001，16，1739-1746)。因此，组织蛋白酶K抑制剂可用于治疗骨质疏松症。
本领域内众所周知，组织蛋白酶在结缔组织的降解过程中和生物活性蛋白和抗原处理的形成中起着重要的作用。它们涉及骨质疏松症、肌营养不良、支气管炎、气肿、病毒感染、癌症转移和神经变性疾病，例如阿尔海默氏症和亨庭顿舞蹈症。最近，针对于某些潜在的治疗目标，对组织蛋白酶抑制剂产生了越来越大的兴趣，例如组织蛋白酶K或组织蛋白酶L针对于骨质疏松症，以及组织蛋白酶S针对于免疫调节(W.Kim.，K.Kang.Expert Opin.Ther.Pat.2002，12，419-432)。组织蛋白酶K或B活性的增加促进许多疾病的病理和/或症状。相应地，抑制组织蛋白酶活性的分子可用作治疗这类疾病的治疗剂。
发明概述
在本发明的一个方面，提供了一类能抑制组织蛋白酶S、B和K的酶活性的化合物，其具有式(I)结构：
Figure A20048003891200191
其中
A是
Figure A20048003891200201
X1是亚甲基、亚乙基或键；
X2是CN、CHO、C(O)R6、C(O)C(O)NR7R7、C(O)C(O)NR7R8、C(O)C(O)R13、C(O)C(O)OR13、C(O)CH2X3R13；
X3选自O、S(O)n、CO、CONH、NHCO、NHSO2以及SO2NH；
X4是CH(R12)或CH(R12)-CH2；
X5是亚甲基、亚乙基、亚丙基或键；
X6是键或(C1-2)亚烃基；
R1是H、R13C(O)-、R13S(O)2-、R13OC(O)-、R8R7NC(O)-、R8R7NS(O)2-；R13S(O)2NC(O)-或R13C(O)NS(O)2-；或者R1选自(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基和杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基，每个基团可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10以及-X6C(O)R10；
R2选自氢、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基；
R3选自H、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基，可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10以及-X6C(O)R10；
R4是H或(C1-6)烃基；或者R3和R4与R3和R4两者均相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R5是H、F，或R5是(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基，每个基团可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10和-X6C(O)R10；
R6是(C6-12)芳基、杂(C5-13)芳基和卤代(C1-6)烃基；其中R6可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-6)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10以及-X6C(O)R10；
R7是H、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基以及卤代(C1-6)烃基；其中R7可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10以及-X6C(O)R10；
R8选自H、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基以及杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基，或R7和R8与相连的原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R9每次出现时独立地是氢、(C1-6)烃基或卤代(C1-6)烃基；
R10是(C1-6)烃基或卤代(C1-6)烃基；
R11选自氢、(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烃基、杂(C8-12)-二环芳基(C0-3)烃基、-C(O)R13、-C(S)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R7)R8、-C(S)N(R7)R8和-S(O)2N(R7)R8；
R12是H或C1-6烃基，任选被酰氨基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、杂(C5-12)环烃基或羟基；
R13是(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基和卤代(C1-6)烃基；其中R13可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10以及-X6C(O)R10；且
n是零或整数1或2；以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物。
在本发明的另一方面，发明的主题是式II、III、IV或V的主链结构，其中sub1-sub8为一般取代基。位于sub1-sub8的具体取代基不是本发明这一方面的一部分，但可以是在那些位置被取代的任何化学基或基团(以下称为“一般取代基”)，包括那些通过任何传统的手段或将来开发的任何新技术而成为可能的取代基。因此，出于本申请的目的，“一般取代基”并不作为权利要求的组分或限制权利要求，而且它们本身在本发明产生时可能是新的和非显而易见的或是未知的。
Figure A20048003891200221
Figure A20048003891200231
在本发明的另一方面，发明的主题包括式II、III、IV或V的主链结构以及位于sub1-sub8的通用取代基。出于本申请的目的，“通用取代基”意为在作出本发明时，本领域的一般技术人员通过借鉴下文所披露的具体取代基即认为是适用于在sub1-sub8的位置进行取代的化学基或基团，而无需在实施本发明的过程中进行过多的实验。
在本发明的又一方面，发明的主题包括式II、III、IV或V的主链结构以及下文所披露的位于sub1-sub8的具体取代基。本申请所披露的具体取代基被称为“特定取代基”。出于本申请的目的，若在权利要求中列举一种特定取代基，是作为对权利要求的限制，而且它本身或它与主链结构及其中其它取代基的结合可赋予权利要求专利性。
定义：
除非另行说明，用于说明书和权利要求部分的下列术语出于本申请的目的而定义，并具有以下含义。
化合物的“相关化学实体”意为所述化合物的N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单独的异构体、异构体混合物，或药学上可接受的盐或溶剂合物，本领域一般技术人员无需进行过多的实验即能加以制备。
“酰基”意为H-CO-或烃基-CO-基团，其中的烃基如本文所述。
“酰基氨基”是酰基-NH-基团，其中的酰基如本文所定义。
“烃氧基”意为烃基-O-基团，其中的烃基如本文所述。典型的烃氧基包括烯丙氧基、二氟甲氧基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烃氧基羰基”意为烃基-O-CO-基团，其中的烃基如本文所述。典型的烃氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“烃基”本身意为直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，具有所示碳原子数(例如(C1-6)烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。当烃基与另一基团一起时(例如芳基烃基)则意为直链或支链、饱和或不饱和的脂族二价基团，具有所示碳原子数，或当原子数未标出时则意为键(例如(C6-12)芳基(C0-6)烃基包括苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。本技术领域的人员应能理解，当烃基代表不饱和脂族基团时，这类基团不得通过所述不饱和脂族基团的碳碳多重键直接与氧、氮或硫原子连接。
“亚烃基”，除非另行指出，意为直链或支链、饱和或不饱和脂族二价基团，具有所示碳原子数，(C1-2)亚烃基包括亚甲基(-CH2-)和亚乙基(-CH2CH2-)。本技术领域的人员应能理解，当亚烃基代表不饱和脂族二价基团时，这类基团不得通过所述不饱和脂族二价基团的碳碳多重键直接与氧、氮或硫原子连接。
“亚烃基二氧基”意为-O-亚烃基-O-基团，其中亚烃基如上所定义。典型的亚烃基二氧基包括亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
“烃基亚磺酰基”意为烃基-SO-基团，其中的烃基如上文所述。优选的烃基亚磺酰基中的烃基是C1-4烃基。
“烃基磺酰基”意为烃基-SO2-基团，其中的烃基如上文所述。优选的烃基磺酰基中的烃基是C1-4烃基。
“烃基硫基”意为烃基-S-基团，其中的烃基如上文所述。典型的烃基硫基包括甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基以及庚基硫基。
“芳香族基”意为其组成原子构成不饱和环状系统的基团，该环状系统中所有原子均是sp2杂化原子而且π电子的总数等于4n+2。
“芳酰基”意为芳基-CO-基团，其中的芳基如本文所述。典型的芳酰基包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基。
“芳酰基氨基”是芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如上文所定义。
“芳基”作为基团或基团的一部分，表示：(i)可选取代的6至12个碳原子的单环或多环芳香族碳环部分，例如苯基或萘基；或(ii)可选取代的部分饱和多环芳香族碳环部分，其中芳基和环烃基或环烯基被稠合在一起以形成环状结构，例如四氢萘环、茚基或2，3-二氢化茚环。除非另有定义，芳基可以被一个或多个芳基取代基取代，所述取代基可以相同或不同，该“芳基取代基”包括例如酰基、酰基氨基、烃氧基、烃氧基羰基、亚烃基二氧基、烃基亚磺酰基、烃基磺酰基、烃基硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烃氧基、芳基烃氧基羰基、芳基烃基硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、羧基(或酸性生物电子等排体)、氰基、环烃基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烃氧基、杂芳酰基氨基、杂芳氧基、杂环烃基、羟基、硝基、三氟甲基、-NY3Y4、-CONY3Y4、-SO2NY3Y4、-NY3-C(＝O)烃基、-NY3SO2烃基，或烃基，可选地被芳基、杂芳基、羟基或-NY3Y4取代(其中Y3和Y4独立地是氢、烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、杂芳基或杂芳基烃基；或-NY3Y4基团可形成环胺)。典型的可选取代的(C6-12)芳基包括但不限于联苯基、溴苯基、氯苯基、二氯苯基、二氟甲氧基苯基、二甲基苯基、乙氧基羰基苯基、氟苯基、异丙基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、甲基磺酰基苯基、萘基、五氟苯基、苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲基苯基等。如本申请用于定义与R6基连接的取代基，可选取代的(C6-12)芳基包括三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、4-氟苯基等。
“芳基烃氧基”意为芳基烃基-O-基团，其中的芳基烃基如上文所述。典型的芳基烃氧基包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳基烃氧基羰基”意为芳基烃基-O-CO-基团，其中的芳基烃基如上文所述。典型的芳基烃氧基羰基是苄氧基羰基。
“芳基烃基硫基”意为芳基烃基-S-基团，其中的芳基烃基如上文所述。典型的芳基烃基硫基是苄基硫基。
“芳氧基”意为芳基-O-基团，其中的芳基如上文所述。典型的芳氧基包括苯氧基和萘氧基，各自可选地被取代。
“芳氧基羰基”意为芳基-O-C(＝O)-基团，其中的芳基如上文所述。典型的芳氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亚磺酰基”意为芳基-SO-基团，其中的芳基如上文所述。
“芳基磺酰基”意为芳基-SO2-基团，其中的芳基如上文所述。
“芳基硫基”意为芳基-S-基团，其中的芳基如上文所述。典型的芳基硫基包括苯基硫基和萘基硫基。
“环烃基”意为饱和或部分不饱和、含有所示环碳原子数的单环、稠合双环或桥连多环组合，及其任何碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物(例如(C3-12)环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等等)。本技术领域的人员应能理解，当环烃基代表不饱和环状组合时，这类环不得通过碳碳多重键直接与氧、氮或硫原子连接。
“亚环烃基”意为两价的饱和或部分不饱和、含有所示环碳原子数的单环或桥连多环组合，及其任何碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物。
“杂芳酰基”意为杂芳基-C(＝O)-基团，其中的杂芳基如本文所述。典型的杂芳基包括吡啶基羰基。
“杂芳酰基氨基”意为杂芳酰基-NH-基团，其中的杂芳基如上文所述。
“杂芳基”作为基团或基团的一部分，表示：(i)可选取代的具有约5至约13个环原子的芳香族单环或多环有机部分，其中一个或多个环原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫(这类基团的实例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基以及三唑基，可选地被一个或多个如上所定义的芳基取代基取代，除非另有定义)；(ii)可选取代的部分饱和的多环杂碳环部分，其中杂芳基和环烃基或环烯基稠合在一起形成环状结构(这类基团的实例包括4-氮杂全氢茚基，可选地被一个或多个如上所定义的“芳基取代基”取代，除非另有定义)。可选的取代基包括一个或多个如上所定义的“芳基取代基”，除非另有定义。如本申请用于定义R6所用的取代基，可选取代的杂(C5-13)芳基包括苯并噁唑-2-基、5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基、5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-异丙基异噁唑-3-基、5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-基、噁唑-2-基、3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-(四氢-吡喃-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基、5-噻吩-2-基噁唑-2-基、5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基等。
“杂芳基烃氧基”意为杂芳基烃基-O-基团，其中的杂芳基烃基如上文所述。典型的杂芳氧基包括可选取代的吡啶基甲氧基。
“杂芳氧基”意为杂芳基-O-基团，其中的杂芳基如上文所述。典型的杂芳氧基包括可选取代的吡啶氧基。
“杂环烃基”意为如本申请所定义的环烃基，但其所示一个或多个的环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-或-S-的杂原子部分取代，其中R是氢、(C1-6)烃基、保护基或代表作为与环氮原子连接点的自由价，及其任何碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物(例如术语杂(C5-12)环烃基包括咪唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基等)。适合的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。未被保护的衍生物和被保护的衍生物都属于本发明的范围。
“亚杂环烃基”意为如本申请所定义的亚环烃基，但所示的一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的杂原子部分取代，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基。
本公开中所使用的“异构体”意为具有相同的分子式但其中原子的本质和结合顺序不同或原子的空间排列不同的本发明的化合物。原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。相互不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而其镜像不能互相重叠的立体异构体则被称为“对映异构体”或有时被称为“光学异构体”。与四个互不相同的取代基相连接的碳原子被称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种手性相反的对映体形式。“外消旋混合物”同时含有两种对映异构体，其比例为1∶1。但是，就本申请而言，当两种对映异构体同时存在时，则无论它们之间的比例如何，均采用外消旋混合物。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1对映体对，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以以单独的非对映异构体的形式而存在，或作为非对映异构体混合物，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以以该手性中心的绝对构型表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。对映异构体以它们手性中心的绝对构型表征，并根据Cahn、Ingold和Prelog所提出的R-和S-顺序规则加以说明。立体化学命名的惯例、确定立体化学结构的方法以及分离立体异构体的方法，在本技术领域内是众所周知的(例如参阅《高等有机化学》，第4版，March，Jerry，John Wiley & Sons，NewYork，1992)。应该理解，本公开中用于描述本发明化合物的名称和例证意为包括所有可能的立体异构体。因此，例如，吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺这一名称意味着包括吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺和吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(R)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺及其任何混合物，外消旋或其它类型。
“N-氧化物衍生物”意为其中的氮处于氧化状态(即N-O)的本发明化合物的衍生物，且具有所需的药理学活性。
“药学上可接受的”意为它可用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、非毒性的，而且在生物学上或其它方面都没有消极作用，并在兽医学用途以及人类医药用途方面均是可接受的。
“药学上可接受的盐”意为本发明化合物的盐，它们是如上所定义的药学上可接受的，且具有所需的药理学活性。这类盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或与如下有机酸形成的酸加成盐：乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
药学上可接受的盐还包括当存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应而形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“前体药物”意为可在体内经代谢作用转化为本发明化合物的化合物。例如含有羟基的本发明化合物的酯可在体内经水解而转化为母体分子。同样，含有羧基的本发明化合物的酯可在体内经水解而转化为母体分子。含有羟基的本发明化合物的适当的酯有例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲基磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯以及奎尼酸酯。含有羧基的本发明化合物的适当的酯有例如F.J.Leinweber在Drug Metab.Res.，1987，18，379页中所述的那些酯。含有羟基的本发明化合物的一类尤为有用的酯可从选自Bundgaard等在J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507中所述的那些酸制备，它们包括取代的氨基甲基苯甲酸酯，例如二烃基氨基甲基苯甲酸酯，其中两个烃基可连接在一起和/或隔有氧原子或可选取代的氮原子，例如烃基化氮原子，尤其是吗啉甲基苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉甲基)-苯甲酸酯，以及(4-烃基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烃基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
“被保护的衍生物”意为其中一个或多个反应位点被保护基封闭的本发明化合物的衍生物。本发明化合物的被保护的衍生物可用于制备本发明化合物，或其本身也可以是有效的组织蛋白酶S抑制剂。关于较完整的适当保护基的目录，可参阅《有机合成中的保护基团》(T.W.Greene，第3版，John Wiley &Sons，Inc.，1999)。
“治疗有效量”意为当施用于某种动物以治疗某种疾病时，足以使这种治疗对该疾病产生疗效的剂量。
“治疗”意为本发明化合物的任何施用，包括：
(1)在可能易患该疾病、但尚未经历或显现该疾病病理或症状的动物中预防疾病发生，
(2)在正经历或显现该疾病病理或症状的动物中抑制疾病(即阻止该病理和/或症状的进一步发展)，或
(3)在正经历或显现该疾病病理或症状的动物中使病情好转(即逆转该病理和/或症状)。
命名：
本发明化合物以及用于其制备的中间体和原料按照IUPAC规则命名，其中的特性基团作为主基的递减优先次序如下：酸、酯、酰胺等。或者，该化合物根据AutoNom 4.0软件(Beilstein Information Systems，Inc.)命名。[例如，式(I)化合物，其中R1是吗啉-4-羰基、X1是亚甲基、R5是甲基、R2是H以及A是
Figure A20048003891200301
其中R3是乙基、R4是H以及X2是C(O)R6，其中R6是3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基；即具有如下结构的化合物：
被命名为吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺。
然而，应该理解，对于同时以结构式和命名提及的某一具体化合物，如果结构式和命名互不一致，则以结构式为准。
作为本发明特征的其新颖性的各种特点将在所附的、并构成本公开一部分的权利要求中特别指出。为了更深刻地理解本发明、它的实施优势以及起应用所达到的特定目的，应参考以下说明，其中举例说明和叙述了本
发明的优选实施例。
                 优选实施方式的详细说明
关于上述式(I)的化合物，以下是具体的几类：
X1可特别地代表亚甲基。
A可特别地代表 其中：R3是H、(C6-12)芳基(C2-6)烃基或可选地被-X6OR9的(C1-6)烃基[其中X6是键且R9是(C1-6)烃基]；R4是H或(C1-6)烃基；X2是CHO、CN或C(O)R6[其中R6是可选地被(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基、(C6-12)芳基或杂(C5-13)芳基的杂(C5-13)芳基]。
A也可特别地代表
Figure A20048003891200312
其中X5是亚丙基且R11是-C(O)OR13或-S(O)2R13，其中R13是烃基或(C6-12)芳基。
R1可特别地代表R13C(O)-，其中R13是杂(C5-12)环烃基。
R1也可特别地代表R13OC(O)-，其中R13是(C6-12)芳基(C1-6)烃基。
R1也可特别地代表(C1-9)烃基。
R1也可特别地代表杂(C5-12)环烃基。
R2可特别地代表H。
R5可特别地代表(C1-9)烃基。
R5也可特别地代表(C6-12)芳基(C1-6)烃基。
特别种类：
一组特别的本发明化合物是式(Ia)的化合物：
Figure A20048003891200321
其中R1、R3、R4和R5如上所述，以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
实例有式(Ia)化合物，其中R1是R13C(O)-且R13是杂(C5-12)环烃基。特别的实例有式(Ia)化合物，其中R1是
实例有式(Ia)化合物，其中R3是H、(C6-12)芳基(C1-6)烃基或(C1-6)烃基。特别的实例有式(Ia)化合物，其中R3是H、 或CH3-CH2-CH2-。
实例有其中R4是H或甲基的式(Ia)化合物。
实例有其中R5是(C6-12)芳基(C1-6)烃基的式(Ia)化合物。
特别的实例有其中R5代表 的式(Ia)化合物。
一组特别的本发明化合物是式(Ia)的化合物，其中：R1是R13C(O)-(尤其是
Figure A20048003891200332
R3是H、(C6-12)芳基(C1-6)烃基(尤其是或(C1-6)烃基(尤其是CH3-CH2-CH2-)；R4是H或甲基且R5是(C6-12)芳基(C1-6)烃基(尤其是
Figure A20048003891200334
一组特别的本发明化合物是式(Ib)的化合物，其中：R1是R13C(O)-(尤其是
Figure A20048003891200335
R3是H、(C6-12)芳基(C1-6)烃基(尤其是
Figure A20048003891200336
或(C1-6)烃基(尤其是CH3-CH2-)；R4是H或甲基且R5是(C6-12)芳基(C1-6)烃基(尤其是
另一组特别的本发明化合物是式(Ic)的化合物：
其中R1、R3、R4、R5和R6是如上所述，以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ic)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
实例有式(Ic)化合物，其中R1是R13C(O)-且R13是杂(C5-12)环烃基。特别的实例有式(Ic)化合物，其中R1是
实例有式(Ic)化合物，其中R3是可选地被-X6OR9[其中X6是键且R9是(C1-6)烃基]取代的(C1-6)烃基。特别的实例有式(Ic)化合物，其中R3是CH3-CH2-、CH3-CH2-CH2-或CH3-O-CH2-。
实例有其中R4是H或甲基的式(Ic)且化合物。实例有其中R4是H的式(Ic)化合物。
实例有式(Ic)化合物，其中R5是(C1-9)烃基或(C6-12)芳基(C1-6)烃基。特别的实例有式(Ic)化合物，其中R5代表CH3CH2CH2或CH3CH2或CH3或
Figure A20048003891200342
特别的实例有其中R5代表
Figure A20048003891200343
的式(Ic)化合物。
实例有式(Ic)化合物，其中R6是杂(C5-13)芳基，可选地被(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基、(C6-12)芳基或杂(C5-13)芳基取代。典型的可选取代的杂(C5-13)芳基包括可选取代的苯并噁唑基、噁二唑基、异噁唑基或噁唑基。实例有式(Ic)化合物，其中R6是苯并噁唑-2-基、5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-环丙基-1，2，4-噁二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-异丙基异噁唑-3-基、5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-基、5-(5-甲基噻吩-2-基)-噁唑-2-基、噁唑-2-基、3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-噻吩-2-基噁唑-2-基、5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基等。其中R6是苯并噁唑-2-基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、噁唑-2-基的式(Ic)化合物是特别的实例。
一组特别的本发明化合物是式(Ic)的化合物，其中：R1是R13C(O)-(尤其是
Figure A20048003891200351
R3是可选地被X6OR9-(尤其是CH3-CH2-、CH3-CH2-CH2-或CH3-O-CH2-)取代的(C1-6)烃基；R4是H且R5是(C1-9)烃基或(C6-12)芳基(C1-6)烃基(尤其是 R6是杂(C5-13)芳基，可选地被(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C5-12)环烃基、(C6-12)芳基或杂(C5-13)芳基(尤其是苯并噁唑-2-基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、噁唑-2-基和5-甲基异噁唑-3-基噁唑-2-基)取代。
另一组特别的本发明化合物是式(Id)的化合物：
Figure A20048003891200353
其中R1、R5、R11和X5如上所述，以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Id)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物，以及它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
实例有式(Id)化合物，其中R1是R13C(O)-且R13是杂(C5-12)环烃基。特别的实例有式(Id)化合物，其中R1是
实例有式(Id)化合物，其中R5是(C6-12)芳基(C1-6)烃基。特别的实例有式(Id)化合物，其中R5代表
Figure A20048003891200361
实例有式(Id)化合物，其中R11是-C(O)OR13或-S(O)2R13，其中R13是烃基或(C6-12)芳基。特别的实例有式(Id)化合物，其中R11代表-C(O)OC(CH3)3或
Figure A20048003891200362
实例有其中X1是亚丙基的式(Id)化合物。
一组特别的本发明化合物是式(Id)化合物，其中R1是R13C(O)-(尤其是
Figure A20048003891200363
R5是(C6-12)芳基(C1-6)烃基(尤其是 R11是-C(O)OR13[尤其是-C(O)OC(CH3)3]或-S(O)2R13(尤其是 且X1是亚丙基。
特别的本发明化合物包括：
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-5-甲基-己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{3，3-二氟-1-[1-(5-异丙基异噁唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{1-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-4-苯基-1-[(S)-1-(5-噻吩-2-基噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸[1-(2-苯并噁唑-2-基-1-甲氧基甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-1-甲基-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-3，3-二氟-1-((S)-1-甲酰基-1-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-4-苯基-1-[(S)-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-氨基甲酸苄酯；
(S)-4，4-二氟-5-苯基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-戊酸氰基甲基酰胺；
(S)-4，4-二氟-2-异丁基氨基-5-苯基戊酸氰基甲基酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-苯磺酰基-3-氧代-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
(S)-4-{(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
吗啉-4-甲酸((S)-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰基}-3，3-二氟己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(R)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(R)-1-[5-(5-甲基噻吩-2-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(5-甲基噻吩-2-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
药理学和用途：
本发明化合物是组织蛋白酶S的抑制剂，因此可用于治疗其中组织蛋白酶S活性促进疾病的病理和/或症状的疾病。例如，本发明化合物可用于治疗自体免疫疾病，包括但不限于幼年发病型糖尿病、多发性硬化症、寻常性天疱疮、格雷夫斯氏症、重症肌无力、系统性红斑狼疮、肠易激症、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎；过敏性疾病，包括但不限于哮喘；以及同种异体免疫反应，包括但不限于器官移植或组织移植。
组织蛋白酶S还牵涉于涉及过度弹性组织离解的疾病，如慢性阻塞性肺病(例如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的过度气道弹性组织离解，肺炎，和心血管疾病，如斑块破裂和动脉粥样化。组织蛋白酶S牵涉于原纤维的形成，因此，组织蛋白酶S的抑制剂可用于治疗全身性淀粉状蛋白病。
本发明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性可以通过本领域一般技术人员所知的方法测定。用于测定组织蛋白酶活性以及供试化合物对其抑制的适当的体外试验法是已知的。通常，该试验法测量蛋白酶诱导的肽基底物的水解。测量蛋白酶抑制活性的试验细节在下文实施例31、32、33和34中详述。
本发明化合物也是组织蛋白酶K和B的抑制剂，因此可用于治疗其中组织蛋白酶K和B活性促进疾病的病理和/或症状的疾病。例如，本发明化合物可用于治疗疼痛、骨关节炎、骨质疏松症或癌症，如肺癌、白血病(B-和T-细胞，急性)、卵巢癌、肉瘤、卡波西氏肉瘤、肠癌、淋巴结癌症、脑瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或皮肤癌。
给药和药物组合物：
通常，本发明化合物将经由本领域内已知的任何可利用和可接受的方式以治疗有效量给药，单独给药或与一种或多种治疗剂联合给药。取决于疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力及其它因素，治疗有效量可有很大变化。例如，本发明化合物的治疗有效量可从每日约1微克/每公斤体重(μg/kg)至每日约60毫克/每公斤体重(mg/kg)，通常约1μg/kg/日至约20mg/kg/日。因此，对于80kg的患者而言，治疗有效量可从约80μg/日至约4.8g/日，通常从约80μg/日至约1.6g/日。通常，本领域内的普通技术人员，依靠其本人的知识和本发明的公开，将能够确定治疗某种具体疾病的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物可以以药物组合物的形式通过以下一种途径给药：口服、全身(例如经皮、鼻内或以栓剂的形式)或肠胃外(例如肌内、静脉内或皮下)。药物组合物的形式可为片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物，并通常由与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的本发明化合物组成。可接受的赋形剂是非毒性的、便于给药，且不会对活性成分的治疗益处产生不利的影响。这类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或在气雾剂组合物的情况下，可以是本领域技术人员通常容易获得的气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干燥的脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可选自水、乙醇、甘油、丙二醇以及各种油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油(例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的尤其是用于注射液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇。
取决于制剂的类型、单位剂量的大小，赋形剂的种类以及医药科学领域熟练人员所知的其它因素，本发明化合物在组合物中的量可有很大变化。通常，治疗特定疾病的本发明化合物的组合物可含有0.01％w至10％w的活性成分，优选0.3％w至1％w，其余为一种或多种赋形剂。优选地，药物组合物以单一的单位剂量形式给药用于连续治疗，或当需要特别减轻症状时任意以单一单位剂量形式给药。在实施例35中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
化学：
制备本发明化合物的方法：
本发明化合物可通过采用和修改已知的方法来制备，所谓已知的方法是指迄今业已使用或文献中所述的方法，例如R.C.Larock在《有机转换大全》(VCH publishers，1989)中所述的那些方法。
在以下所述的各种反应中，当在最终产物中需要某些反应性功能基时，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，可能有必需对它们进行保护，以防它们不希望地参加反应。传统的保护基可按照标准做法加以利用，例如，可参阅T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基”(JohnWiley和Sons，1991)。
本发明的化合物可按照反应示意图1进行制备：
                      反应示意图1
Figure A20048003891200421
其中X1、R1、R3、R4、R5和R6各自如本发明概述中所定义。因此，在步骤1中，酸可与通式所示的氨基化合物缩合，以产生β-羟基酰胺。该缩合反应可在环境温度进行，采用适当的偶联剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)，并任选地采用适当的催化剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)等)以及非亲核性碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉等或其任何适当的组合)，需2至10小时完成。然后，该β-羟基酰胺可在步骤2中氧化，产生式(Ic)化合物。该氧化反应可采用DMP(Dess-Martin periodinane)在惰性溶剂如二氯甲烷中、于约0℃至约室温的温度方便地进行。
或者，本发明的化合物也可按照反应示意图2进行制备：
                        反应示意图2
其中X1、R1、R3、R4、R5和R6各自如本发明概述中所定义，PG是适合的保护基。因此，在步骤1中，酸可与通式所示的氨基化合物缩合，产生β-羟基酰胺。脱除保护基(步骤2)后再引入R1基团(步骤3)并氧化(步骤4)，产生式(Ic)的化合物。
实施例：
以下实施例阐述了根据本发明的式(I)化合物(实施例)和中间体(参考例)的制备，其进一步说明本发明但不限制本发明。
1H核磁共振波谱(NMR)在Varian Mercury-300或Unity-400或UnityPlus-500或Inova-500型仪器上记录。在核磁共振波谱(NMR)中，相对于四甲基硅烷的化学位移(δ)以ppm表示。缩写词具有以下含义：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；m＝多重峰；q＝四重峰；dd＝双重双峰；ddd＝双重双峰的双峰。
高压液相色谱(HPLC)在Kromasil 10微米、100A硅胶、4.6mm ID×250mm柱上进行，采用庚烷/THF/1，2-二氯乙烷的混合物为流动相。
质谱在Agilent 1100系列或MICROMASS LCT-TOF MS仪器上进行。
薄层色谱(TLC)的RF值采用Merck硅胶板测定。
缩写词
CBZ-苄氧基羰基
DAST-(二乙基氨基)三氟化硫
DCM-二氯甲烷
DMF-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
DTT-二硫苏糖醇
EDCI-N-(3-二甲基氨基丙基)-N￠-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA-乙二胺四乙酸
EtOAc-乙酸乙酯
HOBT-1-羟基苯并三唑水合物
MeOH-甲醇
MES-2-吗啉乙磺酸
PyBOP-(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
THF-四氢呋喃
参考例1
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-苯基戊酸甲酯：
在N2气氛中向溴化铜(I)(4.26mmol，611.1mg)在3mL干燥THF中的悬浮液加入溴化锂(8.52mmol，740mg)在5mL干燥THF中的溶液。将混合物于室温搅拌20min，然后冷却至-78℃。先后加入苄基氯化镁溶液(20wt.％的THF溶液，4.26mmol，3.25mL)和(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-氯羰基丙酸甲酯[参考：Synth.Comm 1993，23(18)，2511-2526](3.59mmol)在7mL干燥THF中的溶液。将该混合物于-78℃搅拌30min，然后用饱和NH4Cl(50mL)终止反应。将该混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。以硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。将残余物经35g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶1)洗脱，即得(S)- 2-苄氧基羰基-氨基-4-氧代-5-苯基戊酸甲酯(1.07g，84％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.4-7.17(m，10H)，5.73(d，J＝8.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.57(m，1H)，3.7(2xs，5H)，3.24(dd，J＝18.5，4.4Hz，1H)，3.0(dd，J＝18.2，4.1Hz，1H)；LC/MS：100％378(M+Na)。
参考例2
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代庚酸甲酯
Figure A20048003891200452
以与上述参考例1类似的方式进行，但使用丙基氯化镁代替苄基氯化镁，即制得(S)- 2-苄氧基羰基氨基-4-氧代庚酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)：δ7.35(m，5H)，5.78(d，J＝8.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.58(m，1H)，3.75(s，3H)，3.2(dd，J＝18.3，4.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝18.3，4.1Hz，1H)，2.4(m，2H)，1.6(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；LC/MS：330(M+Na)。
参考例3
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-5-苯基戊酸甲酯：
Figure A20048003891200461
将2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-5-苯基戊酸甲酯(3.310g，9.31mmol)和DAST(7mL)的混合物于室温搅拌3天。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并小心地加入0.5N NaOH溶液(150mL)。用二氯甲烷(50mL)萃取水层。以硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。将残余物经110g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶4然后1∶3)洗脱，即得 (S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-5-苯 基戊酸甲酯(1.797g，51.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，10H)，5.43(d，J＝7.6Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.65(m，1H)，3.74(s，3H)，3.2(t，J＝16.5Hz，2H)，2.4(m，2H)；LC/MS：97％400(M+Na)。
参考例4
(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-苯基戊酸甲酯盐酸盐：
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-5-苯基戊酸甲酯(7.806g，20.68mmol)在120mL甲醇中的溶液和4M HCl的二噁烷溶液(41.4mmol，10.3mL)于50psi压力下经10％Pd/C(1.0g)氢化。于8小时之后，再加入一部分10％Pd/C(1.0g)。于24小时之后，用硅藻土滤板过滤以除去催化剂，并将滤液在真空中浓缩。将所得淡黄色固体溶于最少量甲醇并缓慢地加入乙醚(150mL)中。让所得浆料老化30min，然后过滤。抽吸干燥白色固体，即得 (S)-2-氨基-4，4-二氟-5-苯基戊酸甲酯盐酸盐(4.950g，85.5％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ8.6(b，3H)，7.3(m，5H)，4.26(t，J＝6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.3(t，J＝17.5Hz，2H)，2.55(m，2H)；LC/MS：100％244(M+1)。
参考例5
(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸甲酯：
在N2气氛中向(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-苯基戊酸甲酯盐酸盐(2.50g，8.94mmol)和二异丙胺(22.3mmol，2.89g)在干燥二氯甲烷(40mL)中的混合物滴加吗啉碳酰氯(13.4mmol，2.0g)。将该混合物于室温搅拌15小时，然后用水稀释(50mL)。用二氯甲烷(30mL)萃取水层。以硫酸镁干燥有机层，然后在真空中浓缩。经110g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶1，然后2∶1)洗脱，即得 (S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸甲酯(2.82g，88.5％).。1H NMR(CDCl3)：δ7.3(m，5H)，5.16(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(dd，J＝13，6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，3.2(t，J＝16.7Hz，2H)，2.4(m，2H).LC/MS：100％357(M+1)。
参考例6
(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸：
Figure A20048003891200472
向(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸甲酯(2.81g，7.88mmol)在MeOH∶H2O(2∶1vol，40mL)中的溶液加入LiOH单水合物(662mg，15.76mmol)。将该混合物于室温搅拌2.5h，然后用水稀释(30mL)。在真空中除去甲醇。用6N HCl将pH值调节至pH 1并用二氯甲烷(2×30mL)萃取水层。以硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩，即得 (S)-4，4-二氟-2-[(吗 啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸(2.509g，93％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.2(b，1H)，7.3(m，5H)，5.3(m，1H)，4.6(m，1H)，3.65(m，4H)，3.4(m，4H)，3.2(t，J＝16.5Hz，2H)，2.4(m，2H)；LC/MS：94％343(MH+)。
参考例7
(S)-5-苄氧基羰基氨基-2-异丙基-3-氧代-己二酸1-叔丁酯6-甲酯：
在N2气氛中向冷却至-78℃的二异丙基胺(3.53g，34.88mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液滴加正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，34.88mmol，13.95mL)。将该混合物于-78℃搅拌30min，然后加入3-甲基-丁酸叔丁酯(34.88mmol，5.52g)在THF(40mL)中的溶液。将该混合物于-78℃搅拌30min，然后滴加(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-氯羰基-丙酸甲基(参考：Synth.Comm 1993，23(18)，2511-2526)(16.6mmol)在30mL干燥THF中的溶液。于-78℃再搅拌2小时之后，用50mL的1N HCl终止反应并升温至室温。用1N NaOH将pH值调节至pH 3并在真空中除去THF。用EtOAc(2×60mL)萃取有机层。以硫酸镁干燥有机层然后在真空中浓缩。将残余物经90g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶3然后1∶2)洗脱，即得 (S)-5-苄氧基羰基氨基-2- 异丙基-3-氧基己二酸1-叔丁酯6-甲酯(2.417g，34.5％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.4(m，5H)，5.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.6(m，1H)，3.74(s，3H)，3.39-3.06(m，3H)，2.4(m，1H)，1.45(2s，9H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.7Hz，3H)；LC/MS：100％422(M+1)。
参考例8
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-己二酸6-叔丁酯1-甲酯：
Figure A20048003891200491
向N-CBZ L-天冬氨酸1-甲酯(1.00g，3.55mmol)在干燥四氢呋喃(17mL)中的溶液加入羰基二咪唑(634.1mg，3.91mmol)。将该混合物于室温搅拌6小时，然后加入丙二酸单叔丁基酯的镁盐(1.339g，3.91mmol)(按照Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1979，18(1)，72-74制备)。将该混合物于室温再搅拌20h，然后在真空中浓缩。将残余物在乙醚(60mL)和0.5N HCl(60mL)之间分配。用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤有机层，然后以硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物经35g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶1)洗脱，即得 (S)-2- 苄氧基羰基氨基-4-氧代-己二酸6-叔丁酯1-甲酯(1.17g，87％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.4(m，5H)，5.73(d，J＝8.3Hz，1H)，5.1(s，2H)，4.6(m，1H)，3.75(s，3H)，3.37(s，2H)，3.32(dd，J＝18.7，4.3Hz，1H)，3.13(dd，J＝18.5，4.1Hz，1H)，1.47(s，9H)；LC/MS：93％402(M+Na)。
参考例9
(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-甲基-4-氧代-庚酸甲酯：
在N2气氛中将5-苄氧基羰基氨基-2-异丙基-3-氧代-己二酸1-叔丁酯6-甲酯(1.06g，2.51mmol)和对甲苯磺酸单水合物(35.8mg，0.19mmol)在甲苯(20mL)中的溶液回流加热6.5小时。将该混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将残余物经35g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶4)洗脱，即得 (S)-2- 苄氧基羰基氨基-6-甲基-4-氧代-庚酸甲酯(727mg，90％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.4(m，5H)，5.78(d，J＝9.1Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.6(m，1H)，3.74(s，3H)，3.2(dd，J＝18.3，4.4Hz，1H)，2.95(dd，J＝18.2，4.0Hz，1H)，2.3(m，2H)，2.1(m，1H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)；LC/MS：77％322(MH+)。
参考例10
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸甲酯：
以与上述参考例9类似的方式进行，但使用2-苄氧基羰基氨基-4-氧代己二酸6-叔丁酯1-甲酯，即制得 (S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸甲酯。1H NMR(CDCl3)：δ7.4(m，5H)，5.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.57(m，1H)，3.75(s，3H)，3.23(dd，J＝18.4，4.3Hz，1H)，3.0(dd，J＝18.4，4.3Hz，1H)，2.18(s，3H)；LC/MS：＞85％280(MH+)。
替换方法
在N2气氛中向冷却至0℃的碘化铜(I)在乙醚(20mL)中的悬浮液缓慢地加入甲基锂(1.6M乙醚溶液，21.3mmol，13.3mL)。将该混合物于0℃搅拌10min然后冷却至-78℃。滴加3.55mmol(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-氯羰基-丙酸甲酯(参考：Synth.Comm 1993，23(18)，2511-2526)在12mL干燥THF中的溶液。将该混合物于-78℃搅拌30min，然后加入甲醇(2mL)以终止反应。将该混合物倒入饱和NH4Cl(80mL)并用乙醚(2×40mL)萃取。以硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。将残余物经35g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶1)洗脱，即得 (S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸甲酯(261mg，26％)。
参考例11
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-6-甲基庚酸甲酯：
Figure A20048003891200511
将(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-甲基-4-氧代-庚酸甲酯(915mg，2.85mmol)和DAST(3mL，XS)的混合物于-35℃搅拌47h。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并小心地加入饱和NaHCO3溶液(150mL)。用二氯甲烷(30mL)萃取水层。以硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。将残余物经35g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶4)洗脱，即得(S)- 2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-6-甲基 庚酸甲酯(156mg，16％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.4(m，5H)，5.48(d，J＝7.9Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.61(q，J＝5.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.8(m，2H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)；LC/MS：98％366(M+Na)。
参考例12
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯
Figure A20048003891200512
以与上述参考例11类似的方式进行，但使用(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代戊酸甲酯，即制得 (S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)：δ7.4(m，5H)，5.46(d，J＝7.1Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.61(q，J＝7.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.45(m，2H)，1.67(t，J＝18.8Hz，3H)；LC/MS：94％324(M+Na)。
参考例13
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟庚酸甲酯
Figure A20048003891200521
以与上述参考例11类似的方式进行，但使用(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代庚酸甲酯，即制得(S)- 2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟庚酸甲酯。
LC/MS：96％330(MH+)，352(M+Na)。
参考例14
(S)-2-氨基-4，4-二氟-6-甲基庚酸甲酯盐酸盐：
(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-6-甲基庚酸甲酯(333mg，0.97mmol)在甲醇(10mL)中的溶液和4M HCl的二噁烷溶液(4mmol，1mL)于55psi压力下经10％Pd/C(150mg)氢化。于7小时之后，再加入一部分10％Pd/C(200mg)并恢复氢化。5.5小时之后，反应仍无进展。将催化剂滤去并将滤液在真空中浓缩并施加氢化条件。于6.5小时之后，用硅藻土滤板过滤以除去催化剂，并将滤液在真空中浓缩，即得 (S)-2-氨基-4，4-二氟-6-甲基庚酸甲酯盐酸 盐，为黄色粘性固体(240mg，定量)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.8(b，3H)，4.35(b，1H)，3.84(s，3H)，2.6(m，2H)，1.9(m，3H)，0.99(d，J＝6.2Hz，6H)；LC/MS：90％210(M+1)。
参考例15
(S)-2-氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯盐酸盐：
Figure A20048003891200523
以与上述参考例14类似的方式进行，但使用(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯，即制得 (S)-2-氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯盐酸盐。
1H NMR(CDCl3)：δ4.8(s，3H)，4.37(m，1H)，3.86(s，3H)，2.4-2.8(m，2H)，1.73(t，J＝18.9Hz，3H)；LC/MS：100％168(M+1)。
参考例16
(S)-2-氨基-4，4-二氟庚酸甲酯盐酸盐
以与上述参考例14类似的方式进行，但使用(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟庚酸甲酯，即制得 (S)-2-氨基-4，4-二氟庚酸甲酯盐酸盐。LC/MS：100％196(MH+)。
参考例17
(S)-4，4-二氟-6-甲基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸甲酯：
Figure A20048003891200532
在N2气氛中向(S)-2-氨基-4，4-二氟-6-甲基庚酸甲酯盐酸盐(238mg，0.97mmol)和二异丙胺(2.42mmol，313mg)在干燥二氯甲烷(5mL)中的混合物滴加吗啉碳酰氯(1.45mmol，218mg)。将该混合物于室温搅拌23h，然后用二氯甲烷(25mL)稀释并用稀HCl(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。经12g硅胶纯化，用EtOAc∶庚烷(1∶1，然后2∶1)洗脱，即得 (S)-4，4-二氟-6-甲基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸 甲酯(206mg，66％)。
1H NMR(CDCl3)：δ5.2(d，J＝7.4Hz，1H)，4.72(dd，J＝13，6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.8(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，6H)；LC/MS：90％345(M+Na)。
参考例18
(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸甲酯：
Figure A20048003891200541
以与上述参考例17类似的方式进行，但使用(S)-2-氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯盐酸盐，即制得(S)- 4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)：δ5.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.71(q，J＝7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.71(m，4H)，3.4(m，4H)，2.37-2.55(m，2H)，1.67(t，J＝18.7Hz，3H)；LC/MS：100％303(M+Na)。
参考例19
(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸甲酯：
Figure A20048003891200542
以与上述参考例17类似的方式进行，但使用 (S)-2-氨基-4，4-二氟庚酸 甲酯盐酸盐，即制得 (S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸甲酯。LC/MS：100％309(MH+)。
参考例20
(S)-4，4-二氟-6-甲基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸：
Figure A20048003891200543
向甲酯(205mg，0.63mmol)在MeOH∶H2O(2∶1vol，4mL)中的溶液加入LiOH单水合物(80mg，1.9mmol)。将该混合物于室温搅拌21h，然后用水稀释(15mL)并用乙醚(20mL)萃取。用1N HCl将水层的pH值调节至pH 1并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。以硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩，即得(S)-4，4-二氟-6-甲基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸(168mg，86％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.4(b，1H)，5.3(d，J＝6.2Hz，1H)，4.6(m，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，2.5(m，2H)，2.0(m，1H)，1.8(m，2H)，1.0(d，J＝6.6Hz，6H)；LC/MS：90％309(M+1)。
参考例21
(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸：
Figure A20048003891200551
以与上述参考例20类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸甲酯，即制得 (S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸。
1H NMR(CDCl3)：δ5.9(b，1H)，5.29(d，J＝6.3Hz，1H)，4.6(m，1H)，3.71(m，4H)，3.4(m，4H)，2.38-2.65(m，2H)，1.70(t，J＝18.9Hz，3H)；LC/MS：100％267(M+1)。
参考例22
(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸
以与上述参考例20类似的方式进行，但使用 (S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4- 羰基)-氨基]-庚酸甲酯，即制得 (S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸。
1H NMR(CDCl3)：δ5.3(b，1H)，5.25(d，J＝5.4Hz，1H)，4.6(m，1H)，3.71(m，4H)，3.4(m，4H)，2.6-2.3(m，2H)，1.9(m，2H)，1.55(m，2H)，1.0(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS：83％295(M+1)。
参考例23
5-噻吩-2-基噁唑
Figure A20048003891200561
在N2气氛中向对甲苯磺酰基甲胩(3.0g，15.36mmol)和噻吩-2-甲醛(1.72g，15.36mmol)在甲醇(45mL)中的溶液加入碳酸钾(2.12g，15.36mmol)。将该混合物回流加热5小时，然后冷却并在真空中浓缩(冷水浴)。将残余物在乙醚(100mL)和水(100mL)之间分配。用水(100mL)洗涤有机层，以硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。将残余物经35g硅胶纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶5)洗脱，即得 5-噻吩-2-基噁唑(0.852g，37％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.9(s，1H)，7.3(m，2H)，7.2(s，1H)，7.1(dd，J＝5，3.8Hz，1H)；LC/MS：100％152(M+1)。
参考例24
{(S)-1-[羟基-(5-噻吩-2-基噁唑-2-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向5-噻吩-2-基噁唑(0.85g，5.62mmol)在干燥THF(4mL)中的溶液加入三乙基硼烷(1.0M THF溶液，5.62mmol，5.62mL)。将该混合物于室温搅拌45min，然后冷却至-78℃并滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，5.62mmol，3.51mL)。将该混合物于-78℃搅拌45min，然后缓慢地加入(1-甲酰基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.81mmol，0.526g)在干燥THF(3mL)中的溶液。将该混合物于-78℃搅拌4h，，然后升温至0℃并加入30mL 10％(vol)HOAc的乙醇溶液以终止反应。将该混合物于室温搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物经90g硅胶纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶2然后1∶1)洗脱，即得{(S)-1-[羟基-(5-噻吩-2-基噁唑-2-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(363mg，38％)，为黄色油。
1H NMR(CDCl3)：δ(异构体混合物)7.35(m，2H)，7.1(m，2H)，4.9(m，2H)，4.0(b，1H)，3.6(m，1H)，1.8-1.55(m，2H)，1.4和1.3(2s，9H)，1.0和0.9(2t，J＝7.4Hz，3H)：LC/MS：100339(M+1)。
参考例25
(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-2-基噁唑-2-基)-丁-1-醇盐酸盐
向{(S)-1-[羟基-(5-噻吩-2-基噁唑-2-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(361mg，1.07mmol)在干燥二氯甲烷(3mL)中的溶液加入4N HCl的二噁烷溶液(3.0mL，XS)。将该混合物于室温搅拌16h，然后在真空中浓缩，即得(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-2-基噁唑-2-基)-丁-1-醇盐酸盐，为褐色固体(定量)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.5(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.4(dd，J＝3.6，1.1Hz，1H)，7.3(s，1H)，7.1(dd，J＝5，3.6Hz，1H)，4.8(m，3H)，3.6(m，2H)，3.3(b，1H)，1.75(m，2H)，1.0(t，J＝7.5Hz，3H)；LC/MS：100％239(M+1)。
参考例26
(1-乙基-2-羟基-3-硝基丙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048003891200572
向(1-甲酰基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.34mmol)在干燥THF(10mL)和乙醇中的溶液先后加入硝基甲烷(3.91g，64.09mmol)和三乙胺(2.70g，26.7mmol)。将该混合物于室温搅拌22h，然后在真空中浓缩。将残余物用乙醚(50mL)稀释并用浓NH4Cl(60mL)洗涤。将醚层以硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物经35g硅胶纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶3)洗脱，即得所需的醇(1.09g，82％)，为淡黄色油状固体。
1H NMR(CDCl3)：δ4.2-4.8(m，4H)，3.15-3.8(m，2H)，1.69-1.6(m，2H)，1.47(2xs，9H)，1.02和1.0(2xt，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS：2异构体，总计100％149(M-BOC+1)。
参考例27
(1-乙基-3-硝基-2-三甲基硅烷氧基丙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048003891200581
在N2气氛中向(1-乙基-2-羟基-3-硝基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.83g，7.37mmol)和三乙胺(1.49g，14.75mmol)在干燥二氯甲烷(25mL)中的混合物加入氯化三甲基硅烷(1.20g，11.05mmol)。将该混合物于室温搅拌24h，然后用40mL二氯甲烷稀释并用水(40mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。将残余物经110g硅胶纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶4)洗脱，即得(1-乙基-3-硝基-2-三甲基硅烷氧基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.505g，86％)，为无色油。
1H NMR(CDCl3)：δ4.4-4.65(m，4H)；3.55(m，1H)，1.2-1.7(m，11H)，0.98(2xt，J＝7.4Hz，3H)，0.13(2s，9H)；LC/MS：2异构体，总计100％221(M-BOC+1)。
参考例28
{1-[(5-异丙基异噁唑-3-基)-三甲基硅烷氧基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048003891200591
在N2气氛中向(1-乙基-3-硝基-2-三甲基硅烷氧基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(918mg，2.86mmol)、二异氰酸1，4-亚苯酯(1.38g，8.5mmol)和3-甲基-1-丁炔(586mg，8.5mmol)在干燥甲苯(15mL)中的溶液加入三乙胺(10滴)。将该混合物在一密封小瓶中加热至50℃达28h，然后冷却至室温，加入水(1mL)并将该混合物再搅拌2h，然后过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物经35g硅胶纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶5)洗脱，即得 {1-[(5-异丙基异噁唑 -3-基)-三甲基硅烷氧基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(764mg，72％)，为无色油。
1H NMR(CDCl3)：δ6.0(2s 1H)，4.4-4.9(m，2H)，3.7(m，1H)，3.0(m，1H)，1.2-1.6(m，17H)，1.0(m，3H)，0.11和0.1(2xs，9H)；LC/MS：2异构体，总计67％271(M-BOC+1)。
参考例29
2-氨基-1-(5-异丙基异噁唑-3-基)-丁-1-醇盐酸盐
Figure A20048003891200592
在N2气氛中向{1-[(5-异丙基异噁唑-3-基)-三甲基硅烷氧基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液加入4M HCl的二噁烷溶液(5.0mL，XS)。将该混合物于室温搅拌22h，然后在真空中浓缩，即得该胺盐(475mg，99％)，为褐色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ6.25(2xs，1H)，5.0(d，J＝3.9Hz，1H)，4.8(d，J＝6.8Hz，1H)，3.4(m，1H)，3.1(m，1H)，1.5-1.7(m，2H)，1.3(d，J＝6.8Hz，6H)；1.0(t，J＝6.7Hz，3H)；LC/MS：100％199(M+1)。
参考例30
5-甲基-3-噁唑-5-基异噁唑
在20min内将二异丁基氢化铝(1.0M DCM溶液，25.5ml，25.5mmol)于-78℃、搅拌下滴加入5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯(3.0gm，21.3mmol)在35ml干燥二氯甲烷中的溶液中，并将该反应混合物于-78℃搅拌5.5小时。让反应物升温至-40℃并用冰(60gm)终止反应。当该双相混合物升温至室温后，加入酒石酸钾钠四水合物(100ml饱和水溶液)。分离两层，用二氯甲烷萃取水层。以硫酸钠干燥有机萃取液并在减压条件下浓缩，即得 5-甲 基异噁唑-3-甲醛，为白色固体(1.3gm)。
将对甲苯磺酰基甲胩(1.75gm，8.97mmol)和碳酸钾(1.24gm，8.97mmol)加入5-甲基异噁唑-3-甲醛(1.0gm，8.97mmol)在35ml干燥甲醇中的溶液，并将该反应混合物回流(90℃)5小时。将反应物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在乙醚(100ml)和水(200ml)之间分配。将有机层分离并用乙醚萃取水层。用盐水和水洗涤有机萃取液、以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，即得标题化合物，为带黄色固体(1.25gm)。LC/MS：87％，238(M+1)。
参考例31
((S)-1-{羟基-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-基]-甲基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048003891200602
将三乙基硼烷(1M THF溶液，12ml，12mmol)加入5-甲基-3-噁唑-5-基异噁唑(1.8gm，12mmol)在40ml干燥四氢呋喃中的溶液，并将该混合物于室温搅拌15min。将该混合物冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，4.8ml，12mmol)，并将该混合物于-78℃搅拌15min。滴加(S)-1-甲酰基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(898.7mg，4.8mmol)在15ml干燥四氢呋喃中的溶液，并将该反应混合物于-78℃搅拌3小时，然后任其升温至-30℃并用乙酸的乙醇溶液(4％，250ml)终止反应，继续搅拌2小时，同时升温至室温。将反应物在减压下浓缩；将残余物溶于乙醚(250ml)并于室温搅拌1.5小时。将沉淀滤去；将滤液在减压下浓缩。进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，即得标题化合物，为浅黄色固体(830mg)。LC/MS100％，338(M+1)。
参考例32
(S)-2-氨基-1-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-基]-丁-1-醇；盐酸盐
Figure A20048003891200611
将氯化氢(4M 1，4-二噁烷溶液，3.3ml)滴加((S)-1-{羟基-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-基]-甲基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.75gm，2.22mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液，并将该反应混合物于室温搅拌2.5小时。用乙醚(50ml)稀释该反应物并在室温再搅拌1小时。在减压下浓缩，即得标题化合物，为带黄色固体(0.75gm)。
1H NMR[(CD)3SO]：δ8.18(m，3H)，7.84(s，1H)，6.70(s，1H)，4.90(m，1H)，3.58(m，2H)，2.50(s，3H)，1.60(m，2H)，0.90(t，3H)；LC/MS 100％，238(M+1)。
参考例33
(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇
Figure A20048003891200621
于0℃搅拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基戊酸(2.00g，8.57mmol)和N-羟基环丙基甲脒(1.03g，10.29mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液并分批加入1.25当量N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.70mmol/g，6.30g，10.72mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌3小时，同时升温至15℃。将该反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤树脂并将滤液在真空中蒸发至干。[LC/MS m/z＝338(M+H+Na)]。
将残余物溶于四氢呋喃(20mL)并在微波反应器(Smith Creator)内于160℃加热3min，冷却至室温并在真空中蒸发至干。[LC/MS m/z＝320(M+H+Na)]。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)并于室温搅拌，同时滴加50mL的50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。于3小时之后，将该反应物在真空中蒸发至干并再次溶于50mL二氯甲烷。加入3当量Silicycle公司的三胺-3并将该混合物于室温搅拌过夜。将该混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。在真空中蒸发，即得1.04g(61％总计)。[LC/MS m/z＝198(M+H)]
或者，用HCl在二噁烷中进行BOC保护基的脱保护，即得(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇盐酸盐。
参考例34
(S)-2-氨基-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇
于0℃搅拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基戊酸(2.00g，8.57mmol)和N-羟基苄脒(1.3g，9.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。分批加入N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90mmol/g，6g，11.4mmol)。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌1小时。将该反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤树脂并将滤液在真空中蒸发至干。[LC/MS m/z＝352(M+H+)，296(M+H+-异丁烯)]。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)并在微波反应器(Smith Creator)内于180℃加热3min，冷却至室温并在真空中蒸发至干。将残余物以快速色谱法纯化(用梯度为5％至65％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到产物，为白色固体[LC/MS m/z＝356(M+Na+)，234(M+H+-Boc)]。
将该产物溶于二氯甲烷(45mL)并加入三氟乙酸(5mL)。于2小时之后，将该反应物在真空中蒸发至干。将残余物再次溶于50mL二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(9.9g，39mmol)并将该混合物于室温搅拌过夜。将该混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液在真空中浓缩，即得 (S)-2-氨基-1-(3-苯基 -1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇(775mg，38％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ8.12-8.06(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，4.93 & 4.75(2xd，J＝5Hz & 3.5Hz，1H)，3.25&3.11(2xm，1H)，1.78-1.42(2xm，2H)，1.04 &1.01(2x t，J＝7.5Hz，3H).[LC/MS m/z＝234(M+H)]。
参考例35
(S)-2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁-1-醇
按以下反应示意图所示合成：
{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲亚胺酰基(carbamimidoyl))-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2)
将(2-氰基-1-乙基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(9.53g，44mmol)的甲醇(80ml)溶液冷却至0℃，并相继用羟胺盐酸盐(3.05g，44mmol)的甲醇(80ml)溶液和25％甲醇钠溶液的甲醇(10.2ml)溶液处理。于0℃搅拌5min之后，将该反应混合物于室温搅拌5小时，然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离并以硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发。将残余的黄色油以中压色谱(MPLC)分离，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，即得{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲亚胺酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.5g)，为白色固体。MS：MH+248。
{1-[羟基-(N-苯甲酰基氧基氨基甲亚胺酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3)
将{1-[羟基-(N-羟基氨基甲亚胺酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2)(2.5g，10mmol)在二氯甲烷(125ml)中的溶液先后用苯甲酸(1.36g，11mmol)、EDCI(2.14g，11mmol)、HOBT(1.37g，10mmol)和三乙胺(1.35mL，11mmol)处理，并于室温搅拌过夜。该反应混合物先后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后以Na2SO4干燥，再在减压下蒸发。将残余物以中压色谱分离，用1％三乙胺在2∶3v/v乙酸乙酯和庚烷的混合物中的溶液洗脱，即得 {1-[羟 基-(N-苯甲酰基氧基氨基甲亚胺酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(850mg)，为黄色固体。MS：MH+352。
2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁-1-醇(5)
将化合物(3)(1.5g，4.3mmol)在二甘醇二甲醚中的溶液在微波反应器(Smith Creator，S00219)内于150℃加热40min。在Genevac蒸发器中于80℃和真空条件下3小时将溶剂蒸发，即得棕色固体。将其溶于二氯甲烷(40ml)并用三氟乙酸于室温处理2小时。在减压下将溶剂蒸发至干，将粗制物溶于水，用DCM洗涤，用1M NaOH溶液碱化水层并用二氯甲烷萃取。以Na2SO4干燥有机层并在减压下蒸发，即得 2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4] 噁二唑-3-基)-丁-1-醇(300mg)，为淡棕色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ8.14-8.10(m，2H)，7.59-7.47(m，3H)，4.83 & 4.65(d，J＝5Hz，1H)，3.18-3.05(2m，1H)，1.71-1.20(m，2H)，1.05-0.97(2xt，J＝7.2Hz，3H)。
参考例36
(S)-2-乙酰氧基-3-叔丁氧基羰基氨基戊酸
Figure A20048003891200651
将吡啶(5ml)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.01g)和乙酸酐(11mmol，1.12g)溶于二氯甲烷(150ml)，将所得溶液冷却至0℃。立即加入(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基戊酸(10mmol，2.33g，A)，并将所得反应混合物搅拌5小时。
加入1M盐酸(250ml)并将该混合物转移至分液漏斗。将两相分离并用乙酸乙酯(200ml)萃取水相三次。将合并后的有机相分别用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤两次。用硫酸镁干燥有机相并将溶剂在减压下蒸发，即得(S)-2-乙酰氧基-3-叔丁氧基羰基氨基戊酸(2.535g，92％)。MS：m/z＝298(M+Na+)，276(M+H+)。
参考例37
乙酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[N′-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基羰基]-丁酯
Figure A20048003891200661
将(S)-2-乙酰氧基-3-叔丁氧基羰基氨基戊酸(1.82mmol，0.5g，A)溶于30ml二氯甲烷。加入N-环己基碳二亚胺-N′-甲基聚苯乙烯(3.64mmol，1.92g，B)并将所得反应混合物搅拌2min。加入4-(三氟甲氧基)苯甲酸酰肼(1.65mmol，0.363g，C)并将该反应混合物搅拌过夜。16小时之后，LC/MS分析仍显示有酰肼存在。加入聚苯乙烯甲基异氰酸酯(1.65mmol，1.15g)并继续搅拌8小时。抽吸过滤该反应混合物并将滤液在减压下浓缩，即得 乙 酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[N′-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)肼基羰基]-丁酯，为黄色泡沫(0.5g，64％)。LC/MS分析仍显示有一些酰肼存在。MS：m/z＝500(M+Na+)，478(M+H+)。
参考例38
乙酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-丁酯
将上述所得乙酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[N′-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-肼基羰基]-丁酯分为5份，分别反应如下：
将乙酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[N′-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-肼基羰基]-丁酯(0.21mmol，0.1g)溶于THF(5ml)，并将该溶液注入Smith微波合成反应釜。加入载于聚苯乙烯的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，2，3-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)(1.05mmol，0.456g，2.3mmol/g负载)和对甲苯磺酰氯(0.25mmol，0.048g)，并将该反应混合物在微波合成器内于150℃加热10min(固定的维持时间)。
抽吸过滤合并的反应混合物，并用300ml乙酸乙酯洗涤该树脂。将合并的滤液在减压下浓缩。
粗产物经快速色谱法纯化(Biotage Horizon，25M柱，粗产物载入囊片，流速17ml/min，12ml/份，120ml梯度为0％乙酸乙酯的庚烷溶液至30％乙酸乙酯的庚烷溶液，240ml 30％乙酸乙酯的庚烷溶液，60ml梯度为30→50％乙酸乙酯的庚烷溶液，300ml 50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，即得 乙酸 (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-丁酯(0.28g，58％)。MS：m/z＝460(M+H+)。
参考例39
((S)-1-{羟基-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-甲基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将乙酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-丁酯(0.61mmol，0.28g)溶于THF(10ml)和水(10ml)的混合物。加入氢氧化锂水合物(1.22mmol，0.051g)并将该反应混合物搅拌2h。在减压下蒸发溶剂并将残余物转移至盛有300ml乙酸乙酯和50ml水的分液漏斗。将两相分离并用盐水(100ml)洗涤有机相。然后用硫酸镁干燥有机相。在减压下蒸发溶剂并在高真空中干燥，即得 ((S)-1-{羟基-[5-(4-三氟甲氧基苯 基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-甲基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油(0.225g，89％)。MS：m/z＝440(M+Na+)，418(M+H+)。
参考例40
(S)-2-氨基-1-(5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-丁-1-醇
Figure A20048003891200681
将((S)-1-{羟基-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-甲基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.54mmol，0.225g)溶于二氯甲烷(9ml)并用三氟乙酸(1ml)处理。该反应混合物搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物再溶于二氯甲烷(20ml)并加入Silicycle三胺(5.4mmol，1.47g)。将该反应混合物搅拌60h(过周末)。抽吸过滤该反应混合物并将溶剂蒸发，即得 (S)-2-氨基 -1-(5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-丁-1-醇(0.164g，96％)。MS：m/z＝318(M+H+)。
参考例41
2-环丙基-[1，3，4]噁二唑
Figure A20048003891200682
将环丙烷甲酸甲酯(10g，0.1mol)和肼水合物(7.3mL，0.15mol)的混合物回流28小时并冷却至室温。将该混合物在减压下蒸发，然后通过与甲苯共沸脱除溶剂进行干燥。将残余物溶于二氯甲烷并用饱和NaCl洗涤。以无水MgSO4干燥有机相，在减压下蒸发溶剂，即得 环丙烷甲酸酰肼(4.36g，44％)。
将环丙烷甲酸酰肼(31.35g，0.31mol)、原甲酸三甲基酯(300mL)和对甲苯磺酸单水合物(200mg)的混合物回流加热过夜。以蒸馏除去过量的原甲酸三甲基酯和甲醇。真空蒸馏残余物，即得 2-环丙基-[1，3，4]噁二唑(22g，64％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，2.2(m，1H)，1.15(m，4H)；LCMS：100％，111(MH+)。
参考例42
{1-[(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048003891200691
将2-环丙基-[1，3，4]噁二唑(2.16g，19.6mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，12.3mL，19.6mmol)，并将该反应混合物于-78℃搅拌40min。加入MgBr2.OEt2(5.0692g，19.6mmol)。任该反应混合物升温至-45℃并于该温度搅拌1.5小时。加入(1-甲酰基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.7g，19.6mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液。任该反应混合物升温至-20℃并于该温度搅拌3.5小时。用饱和NH4Cl溶液终止该反应混合物的反应并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机萃取液并以MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂并以柱色谱法纯化粗制物，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，即得 {1-[(5-环丙基-[1，3，4] 噁二唑-2-基)-羟基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.83g，49％)。LCMS：298(MH+)。
参考例43
(S)-2-氨基-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-丁-1-醇；与三氟乙酸的化合物
将{1-[(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羟基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.83g，9.95mmol)、三氟乙酸(5mL)在二氯甲烷(20mL)中的混合物于室温搅拌2小时，并在减压下浓缩至干，即得 (S)-2-氨基-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二 唑-2-基)-丁-1-醇与三氟乙酸的化合物。LCMS：100％198(MH+)。
参考例44
(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-戊酸甲酯。
将三光气溶于二氯甲烷(10mL)，通过注射泵在一段1h的时间内向此溶液中加入溶于二氯甲烷的S-2-氨基-4，4-二氟-戊酸盐酸盐(1.00g，4.90mmol)(见参考例15)和二异丙基乙胺(1.88mL，10.80mmol)的混合物。再搅拌15min之后，将高吗啉(homomorpholine)盐酸盐(0.67g，4.90mmol)和二异丙基乙胺(1.90mL，10.90mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入此溶液。将所得溶液于室温搅拌2h。将溶剂蒸发并将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后先后用1M KHSO3(2×10mL)、饱和NaHCO3和盐水洗涤。以Na2SO4干燥有机相、过滤和浓缩，即得淡黄色油。将粗制物经20g硅胶纯化，用乙酸乙酯∶庚烷进行50-100％梯度洗脱。即得 (S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1， 4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-戊酸甲酯，为白色固体(0.40g，28％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.12(d，J＝7.5Hz，1H)，4.72(dd，J＝12.0，7.2Hz，1H)，3.75(m，7H)，3.55(m，4H)，2.45(m，2H)，1.98(m，2H)，1.66(t，J＝18.7Hz，3H)；LC/MS：295，100％，(M+H)，317(M+Na)。
参考例45
(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-戊酸
Figure A20048003891200702
将(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-戊酸甲酯(0.38g，1.29mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(15mL/10mL)，并加入氢氧化锂(35mg，1.40mmol)水溶液(5mL)。于室温搅拌该反应物18h，然后在真空中除去甲醇/四氢呋喃。用6M盐酸(0.25mL)酸化残余物并用二氯甲烷(3×20mL)萃取，以Na2SO4干燥，浓缩，即得 (S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)- 氨基]-戊酸，为白色固体(0.36g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.6(bs，1H)，6.60(d，8.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝14.5，7.0Hz，1H)，3.57(m，4H)，3.43(m，4H)，2.38(m，2H)，1.77(m，2H)，1.61(t，J＝19.2Hz，3H)；LC/MS：100％281(M+H)。
参考例46
(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-庚酸甲酯
在氮气气氛中将 (S)-2-氨基-4，4-二氟庚酸甲酯盐酸盐(5.79g，0.025mol)加入到碳酸氢钠(5.25g)和对硝基氯甲酸酯(5.03g，25mmol)在乙腈(130ml)中的混合物中，并于室温搅拌5小时。加入高吗啉(homomorpholine)盐酸盐(3.61g，26.25mmol)和三乙胺(12.5ml)，并在室温搅拌该反应物过夜。在减压下蒸发溶剂，将粗制物在水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。分离出有机层，先后用K2CO3溶液(150ml)、HCl(150ml)和盐水(150ml)洗涤。分离有机层，以MgSO4干燥并在减压下蒸发。以柱色谱法纯化粗制物，先后用v/v 1∶1至8∶2乙酸乙酯的庚烷溶液和乙酸乙酯洗脱，即得 (S)-4，4-二氟 -2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-庚酸甲酯(4.8g)，为淡黄色油。LC/MS：323(M+H)。
参考例47
(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-庚酸
Figure A20048003891200721
以与上述参考例45类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-庚酸甲酯，即制得(S) 4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂 -4-羰基)-氨基]-庚酸。LC/MS：309(M+H)。
参考例48
(S)-2-氨基-1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丁-1-醇
按照参考例33的步骤以类似方式制得。LCMS：200(M+H)。
参考例49
{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048003891200723
用三甲基乙酐(0.212ml，1.04mmol)处理含{(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲亚胺酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(235mg，0.95mmol)的二甘醇二甲醚(2ml)，并将该反应混合物在Personal Chemistry公司出品的EmrysOptimizer微波仪中于170℃加热5min。在高真空度下蒸发溶剂。以快速色谱法纯化所得粗制物，用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)的混合物洗脱，即得{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，为棕色油(100mg)(非对映异构体混合物)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.92-4.69(m，2H)，4.05-3.85(m，1H)，3.57-3.41 &3.32-3.15(2xbs，1H)，1.73-1.48(m，2H)，1.45 & 1.44(2xs，9H)，1.43 & 1.39(2xs，9H)，0.99 & 0.96(2xt，J＝7.5Hz，3H)；MS：314(M+H)。
参考例50
(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇
用三氟乙酸(5.18ml，67.25mmol)处理{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.11g，6.72mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，并于室温搅拌3h。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)并用来自Argonaut Technologies的PS-三羟甲基甲胺(trisamine)(5.38g，20.18mmol，3.75mmol/g负载)处理，将反应物于室温搅拌4小时，过滤并将滤液蒸发，即得 (S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇，为橙色油(975mg)(非对映异构体混合物)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.73 & 4.58(2xd，J＝5Hz，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.64-2.31(bs，3H)，1.69-1.44(m，2H)，1.43(s，9H)，0.99 & 0.97(2xt，J＝7.5Hz，3H)；MS：214(M+H)。
参考例51
(S)-1-{[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-羟基甲基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
用(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲亚胺酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3g，0.012mol)和三乙胺(1.54ml，0.011mol)处理4-氟苯甲酸(1.70g，0.012mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.12g，0.011mol)在二氯甲烷(80ml)中的悬浮液。将反应物于室温搅拌过夜。然后，用40ml二氯甲烷稀释，再先后用饱和碳酸盐水溶液(30ml)、水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，以Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和庚烷(2∶1)的混合物洗脱，即得灰白色固体(2.20g)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.10-7.95(m，2H)，7.16-7.00(m，2H)，5.43-5.24(m，2H)，5.22-5.05(m，1H)，5.01-4.85(m，1H)，4.50-4.39(m，1H)，3.80-3.60(m，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.40(s，9H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)；MS：370(M+H)。
将以上所得240mg固体化合物(0.65mmol)溶于二甘醇二甲醚(5ml)，并在微波反应器(Smith Creator，S00219)内于160℃加热18min。在高真空度下蒸发溶剂。以快速色谱法纯化所得粗制物，用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)的混合物洗脱，即得 (S)-1-{[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-羟基甲基}-丙 基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(148mg)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.16-8.09(m，2H)，7.25-7.12(m，2H)，4.98-4.73(m，2H)，4.13-3.87(m，1H)，3.82-3.35(m，1H)，1.80-1.52(m，2H)，1.46 & 1.34(2xs，9H)，1.02 & 0.99(2xt，J＝7.5Hz，3H)；MS：352(M+H)。
参考例52
(S)-2-氨基-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-丁-1-醇
Figure A20048003891200751
按照上述参考例50的步骤以类似方式制得，但使用(S)-1-{[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-羟基甲基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ：8.18-8.05(m，2H)，7.26-7.12(m，2H)，4.92 & 4.73(2xd，J＝5Hz，1H)，3.27-3.05(m，1H)，1.75-1.62(m，1H)，1.59-1.41(m，1H)，1.02 &1.00(2xt，J＝7.5Hz，3H)；MS：252(M+H)。
参考例53
{(S)-1-[(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048003891200752
用三乙胺(3.46ml，24.82mmol)处理(S)-1-[羟基-(N-羟基氨基甲亚胺酰基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(6.12g，24.78mmol)在二氯甲烷(150ml)中的悬浮液，然后冷却至0℃。滴加环丙基碳酰氯(2.25ml，24.79mmol)。于室温搅拌该反应物1h 45min并用150ml二氯甲烷稀释。先后用水(40ml)、饱和碳酸氢盐水溶液(20ml)、水(20ml)洗涤，以Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂，即得白色固体(7.16g)。MS：338(M+Na)。
将以上所得化合物(7.45g，0.024mol)在二噁烷(150ml)中的溶液回流加热15小时。在减压下蒸发溶剂并以快速色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，即得 (S)-1-[(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基甲基]-丙 基}-氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(5g)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.94-4.74(m，2H)，3.97 & 3.85(2xm，1H)，3.62 & 3.48(2xbs，1H)，2.19(m，1H)，1.72-1.42(m，2H)，1.44 & 1.39(2xs，9H)，1.26-1.18(m，4H)，0.98 & 0.95(2xt，J＝7.4Hz，3H)；MS：298(M+H)。
参考例54
(S)-2-氨基-1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇盐酸盐
Figure A20048003891200761
将4N HCl的二噁烷溶液(43ml，0.172mmol)中的{(S)-1-[(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.41g，0.011mmol)溶液于室温搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚的混合物研制，然后过滤，即得 (S)-2-氨基-1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)- 丁-1-醇盐酸盐，为棕色固体(2.47g)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.21(bs，2H)，5.37 & 5.14(2xd，1H)，3.88 & 3.73(2xm，1H)，2.21(m，1H)，1.92-1.50(m，2H)，1.24(m，4H)，1.08 & 1.06(2xt，J＝7.4Hz，3H)；MS：198(M+H)。
实施例1
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺
Figure A20048003891200762
将PyBOP(113mg，0.87mmol)加入(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸(104mg，0.35mmol)、(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇盐酸盐(86.7mg，0.37mmol)和二异丙胺(219mg，0.42mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的混合物。将该混合物于室温搅拌16小时并在真空中蒸发。用乙酸乙酯(25mL)稀释残余物并相继用饱和NaHCO3(30mL)、稀HCl(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。经12g硅胶纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷(2∶1然后1∶0)洗脱，即得吗啉-4-甲酸(1-{1-[(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰 基}-3，3-二氟己基)-酰胺(146mg，88％)，为白色固体。LC/MS显示2种异构体，总计100％M+1474。
在N2气氛中，将DMP(15％wt的二氯甲烷溶液，1.73g，0.061mmol)加入吗啉-4-甲酸(1-{1-[(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰基}-3，3-二氟己基)-酰胺(145mg，0.31mmol)在干燥二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将该反应物于室温搅拌2小时，然后用Na2S2O3(193mg，1.22mmol)在饱和NaHCO3(30mL)中的溶液终止反应。用二氯甲烷(2×30mL)萃取水层。以硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。经12g硅胶纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1然后2∶1)洗脱，即得所需的酮(119mg，81％)，为褐色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.4(d，7.0Hz，1H)，5.27(m，1H)，5.13(d，J＝6.9Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.1，6.9Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，2.4(m，2H)，2.2(m，1H)，2.05(m，1H)，1.8(m，3H)，1.55(m，2H)，1.15(m，4H)，0.98(t，J＝7.4Hz，6H)；LC/MS：28％512(M+H2O+Na)和68％494(M+Na)。
实施例2
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺
将PyBOP(171.73mg，0.33mmol)、二异丙基乙胺(0.0575ml，0.33mmol)以及(S)-2-氨基-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-丁-1-醇与三氟乙酸的化合物(0.30mmol)加入(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸(88.29mg，0.30mmol)在干燥二氯甲烷(4ml)中的溶液中，将该反应混合物于室温搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液终止反应，用二氯甲烷萃取两次，以硫酸钠干燥有机萃取液并在减压下蒸发。进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，即得 吗啉-4-甲酸((S)-1-{(S)-1-[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2- 基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰基-3，3-二氟己基)-酰胺，为白色固体(87mg)。LC/MS 97％，474(M+1)。
将DMP(15wt％DCM溶液，0.79gm，0.28mmol)加入吗啉-4-甲酸((S)-1-{(S)-1-[(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰基}-3，3-二氟己基)-酰胺(67mg，0.14mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中，并于室温搅拌2.5小时。用NaHCO3水溶液中的Na2S2O3(110.68mg，0.70mmol)溶液终止反应。将有机层分离并用二氯甲烷萃取水层。以硫酸钠干燥有机萃取液并在减压下浓缩。进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，即得 吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二 唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺，为白色粉末(48mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.65(m，1H)，3.72(m，4H)，3.40(m，4H)，2.50-2.22(m，3H)，2.18-2.08(m，1H)，1.96-1.78(m，3H)，1.60-1.45(m，2H)，1.30(m，4H)，0.98(t+t，6H)；LC/MS 95％，472(M+1)。
实施例3
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺。
Figure A20048003891200791
将PyBOP(68.69mg，0.13mmol)、二异丙基乙胺(0.023ml，0.13mmol)和(S)-2-氨基-1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-丁-1-醇(38.0mg，0.12mmol)加入(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸(34mg，0.12mmol)在干燥二氯甲烷(4ml)中的溶液中，并将该反应混合物于室温搅拌过夜。用NaHCO3水溶液终止反应，用二氯甲烷萃取两次，以Na2SO4干燥有机萃取液并在减压下蒸发。进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，即得 吗啉-4-甲酸[(S)-3，3-二氟-1-((S)-1-{羟基-[5-(4-三氟甲氧基 苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-甲基}-丙基氨基甲酰基)-己基]-酰胺，为白色固体(61mg)。LC/MS 71％，M+1＝594。
将DMP(15wt％DCM溶液，0.58gm，0.21mmol)加入吗啉-4-甲酸[(S)-3，3-二氟-1-((S)-1-{羟基-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-甲基}-丙基氨基甲酰基)-己基]-酰胺(61mg，0.10mmol)在干燥二氯甲烷(8ml)中的溶液中，并于室温搅拌3小时。用Na2S2O3(81.43mg，0.50mmol)的NaHCO3水溶液终止反应。将有机层分离并用二氯甲烷萃取水层。以硫酸钠干燥有机萃取液并在减压下浓缩。进行硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，即得 吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-三氟 甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺，为白色粉末(39mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，5.36(m，1H)，5.16(d，J＝7.5Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.74(m，4H)，3.42(m，4H)，2.54-2.32(m，2H)，2.28-2.14(m，1H)，2.02-1.80(m，3H)，1.60-1.45(m，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS：96％，592(M+1)。
实施例4
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺
Figure A20048003891200801
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇，即制得 吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基 甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.3(m，6H)，5.25(m，1H)，5.08(d，J＝6.9Hz，1H)，4.7(dd，J＝12.8，7.4Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，3.2(t，16.8Hz，2H)，2.4-2.1(m，3H)，2.05(m，1H)，1.8(m，1H)，1.1(m，4H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；LC/MS：35％560(M+H2O+Na)和65％542(M+Na)。
实施例5
吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-5-甲基-己基}-酰胺
Figure A20048003891200802
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-6-甲基-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸和(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇，即制得 吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲 酰基]-3，3-二氟-5-甲基-己基}-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.6(d，J＝6.8Hz，1H)，5.2(m，2H)，4.66(dd，J＝13，7.2Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，2.3(m，2H)，2.2(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.8(m，3H)，1.1(m，4H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；LC/MS：26％，526(M+H2O+Na)和74％，508(M+Na)。
实施例6
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸和(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇，即制得 吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰 基]-3，3-二氟丁基}-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，5.3(m，1H)，5.16(d，J＝6.9Hz，1H)，4.65(dd，J＝13，7.4Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，2.4(m，2H)，2.2(m，1H)，2.05(m，1H)，1.8(m，1H)，1.67(t，18.7Hz，3H)，1.1(m，4H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)；LC/MS：37％484(M+H2O+Na)和63％484(M+CH3CN)。
实施例7
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
Figure A20048003891200821
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸和(S)-2-氨基-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇，即制得吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基 甲酰基]-丁基}-酰胺，为浅褐色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ8.15(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H)，7.61(d，J＝6.4Hz，1H)，7.5(m，3H)，5.35(m，1H)，5.2(d，J＝6.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝13.2，7.8Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，2.4(m，2H)，2.2(m，1H)，1.95(m，1H)，1.66(t，18.7Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)；LC/MS：37％520(M+H2O+Na)和63％502(M+Na)。
实施例8
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸和(S)-2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丁-1-醇，即制得吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基 甲酰基]-丁基}-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ8.2(d，J＝7.1Hz，2H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(m，3H)，5.4(dd，J＝12.2，7Hz，1H)，5.3(d，J＝7.4Hz，1H)，4.7(dd，J＝13，7.3Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，2.4(m，2H)，2.1(m，1H)，1.9(m，1H)，1.67(t，18.7Hz，3H)，1.0(t，J＝7.4Hz，3H)；LC/MS：6％520(M+H2O+Na)和94％502(M+Na)。
实施例9
吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺：
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-丁-1-醇三氟乙酸盐，即制得 吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙 基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.3(m，6H)，5.27(m，1H)，5.0(d，J＝7.0Hz，1H主)，4.95(d，J＝7.3Hz，1H次)，4.7(m，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，3.2(t，16.3Hz，2H)，2.4-2.2(m，3H)，2.05(m，1H)，1.8(m，1H)，1.2(m，4H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；LC/MS：12％560(M+H2O+Na)和83％542(M+Na)。
实施例10
吗啉-4-甲酸{3，3-二氟-1-[1-(5-异丙基异噁唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-己基}-酰胺：
Figure A20048003891200832
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用2-氨基-1-(5-异丙基异噁唑-3-基)-丁-1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇盐酸盐，即制得 吗啉-4-甲酸{3，3-二氟-1-[1-(5-异丙基异噁唑-3-羰基)-丙基 氨基甲酰基]-己基}-酰胺，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δca 2∶1异构体混合物7.4(b，1H)，6.37(s，1H)，5.4(m，1H)，5.26(d，J＝6.9Hz，1H主)，5.2(d，J＝7.2Hz，1H次)，4.7(m，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，3.15(m，1H)，2.4(m，2H)，2.1(m，1H)，1.8(m，4H)，1.5(m，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，6H)，0.95(m，6H)；LC/MS：100％473(M+1)。
实施例11
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{1-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺
Figure A20048003891200841
以与上述实施例3类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸和(S)-2-氨基-1-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-基]-丁-1-醇盐酸盐，即制得 吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{1-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2- 羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.40(m，1H)，6.44(s，1H)，5.48(m，1H)，5.22-5.10(m，1H)，4.68(m，1H)，3.72(m，4H)，3.40(m，4H)，2.54(s，3H)，2.50-2.30(m，2H)，2.22-2.08(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)，1.60-1.46(m，2H)，1.08-0.94(2xt，6H)；LC/MS：99％，512(M+1)。
实施例12
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-4-苯基-丁基}-酰胺
Figure A20048003891200851
以与上述实施例2类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-1-噁唑-2-基-丁-1-醇盐酸盐，即制得 吗啉 -4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-4-苯基-丁 基}-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.37(s，1H)，7.30(m，5H)，7.24(m，1H)，5.45(m，1H)，5.08(d，J＝9Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.72(m，4H)，3.38(m，4H)，3.22(t，J＝17Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)，0.95(t，J＝9Hz，3H)；LC/MS：97％，479(M+1)。
实施例13
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-4-苯基-1-[(S)-1-(5-噻吩-2-基噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺
Figure A20048003891200852
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-2-基噁唑-2-基)-丁-1-醇盐酸盐，即制得 吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-4-苯基-1-[(S)-1-(5-噻吩-2-基噁唑-2- 羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.53(dd，J＝3.6，1Hz，1H)，7.48(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.4(s，1H)，7.3(m，6H)，7.15(dd，J＝5，3.6Hz，1H)，5.4(m，1H)，5.15(d，J＝7.1Hz，1H)，4.7(dd，J＝13，7.4Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，3.2(t，16.7Hz，2H)，2.4(m，2H)，2.1(m，1H)，1.8(m，1H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；LC/MS：100％561(M+1)。
实施例14
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇，即制得 吗啉 -4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基- 丁基}-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.9(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.2(m，6H)，5.6(m，1H)，5.05(d，J＝7Hz，1H)，4.71(dd，J＝12.8，7.4Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.35(m，4H)，3.18(t，J＝16.8Hz，2H)，2.3(m，2H)，2.1(m，1H)，1.8(m，1H)，1.4(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS：100％543(M+1)。
实施例15
吗啉-4-甲酸[1-(2-苯并噁唑-2-基-1-甲氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺
以与上述实施例1类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-3-甲氧基-丙-1-醇，即制得 吗啉-4-甲酸[1-(2-苯并噁唑-2-基-1-甲氧基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰 基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.9(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，7.2(m，6H)，5.7(m，1H)，5.1(d，J＝7Hz，1H主)，5.05(d，J＝7.3Hz，1H次)，4.8(m，1H)，4.26(dd，J＝9.7，3.5Hz，1H)，3.8(m，1H)，3.7(m，4H)，3.35(m，4H)，3.27(s，3H)，3.22(t，J＝16.2Hz，2H)，2.4(m，2H)；LC/MS：94％545(M+1)。
实施例16
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-1-甲基-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺
将(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-2-甲基-戊-1-酮盐酸盐(80.6mg，0.3mmol)、(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸(0.102mg，0.3mmol)、EDCI(69mg，0.36mmol)、HOBT(48.6mg，0.36mmol)和二异丙基乙胺(0.2mL)在DMF中的混合物于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，先后用冷的1N HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机相并在减压下蒸发溶剂，即得粗产物。以硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，即得 吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯 并噁唑-2-羰基)-1-甲基-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺(82％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.8(d，J＝7.8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.43(dt，J＝8，1.2Hz，1H)，7.2(m，6H)，4.9(d，J＝7.3Hz，1H)，4.65(m，1H)，3.7(m，4H)，3.3(m，4H)，3.1(t，J＝16.8Hz，2H)，2.2(m，3H)，2.1(m，1H)，1.74(s，3H)，1.25(m，2H)，0.9(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS：100％557(M+1)。
实施例17
吗啉-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺
按照实施例1提供的PyBOP偶联法进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-4-苯基丁腈盐酸盐，即制得 吗啉 -4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]- 酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.9(d，J＝7.6Hz，1H)，7.2(m，10H)，5.1(d，J＝7.3Hz，1H)，4.6(m，2H)，3.6(m，4H)，3.3(m，4H)，3.2(t，J＝16.5Hz，2H)，2.74(t，J＝7.2H，2H)，2.3(m，2H)，2.1(m，2H)；LC/MS：100％485(M+1)。
实施例18
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺
Figure A20048003891200891
按照实施例1提供的PyBOP偶联法进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和氨基乙腈盐酸盐，即制得 吗啉-4-甲酸 [(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95(b，1H)，7.3(m，5H)，5.25(d，J＝7.0Hz，1H)，4.7(dd，J＝12.7，7.2Hz，1H)，4.1(m，2H)，3.7(m，4H)，3.35(m，4H)，3.2(t，J＝16.3Hz，2H)，2.4(m，2H)；LC/MS：83％403(M+Na)。
实施例19
吗啉-4-甲酸[(S)-3，3-二氟-1-((S)-1-甲酰基-1-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-酰胺
Figure A20048003891200892
将(S)-2-氨基-2-甲基-戊-1-醇盐酸盐(104.4mg，0.67mmol)、(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸(231mg，0.67mmol)、EDCI(154mg，0.8mmol)、HOBT(108mg，0.8mmol)和二异丙基乙胺(0.23mL)在DMF(2mL)中的混合物于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，先后用冷的1N HCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液洗涤。以MgSO4干燥有机相并在减压下蒸发溶剂，即得粗产物。以硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，即得 吗啉-4-甲酸[(S)-3，3-二氟-1-((S)-1-羟基甲基 -1-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-酰胺(223mg，75％)。
将 吗啉-4-甲酸[(S)-3，3-二氟-1-((S)-1-羟基甲基-1-甲基-丁基氨基甲酰 基)-4-苯基-丁基]-酰胺(217mg)和DMP(15％DCM溶液，2当量)在DCM(5mL)中的混合物于室温搅拌3小时，并用饱和NaHCO3中的硫代硫酸钠溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取该产物并用饱和NaCl溶液洗涤。以无水MgSO4干燥有机相并在减压下蒸发溶剂。以硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-庚烷混合物洗脱，即得 吗啉-4-甲酸[(S)-3，3-二氟-1-((S)-1-甲酰基-1-甲基- 丁基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-酰胺(83mg，38％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.3(s，1H)，7.2(m，5H)，7.0(s，1H)，5.0(d，J＝7Hz，1H)，4.64(dd，J＝13，7.3Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，3.2(t，J＝16.5Hz，2H)，2.3(m，2H)，1.9(m，1H)，1.65(m，1H)，1.35(s，3H)，1.2(m，2H)，0.9(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS：100％440.(M+1)。
实施例20
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺
向(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-戊酸(97mg，0.35mmol)、(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇盐酸盐(83mg，0.36mmol)和二异丙基乙胺(121μL，0.70mmol)在干燥二氯甲烷(12mL)中的混合物加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(66mg，0.35mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(47mg，0.35mmol)。将该混合物于室温搅拌16小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释并先后用稀HCl(30mL)、饱和NaHCO3(30mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并在真空中浓缩。
将残余物经12g硅胶纯化，用乙酸乙酯∶庚烷(梯度50-100％)洗脱，即得全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸((S)-1-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基 甲基]-丙基氨基甲酰基}-3，3-二氟丁基)-酰胺(120mg，75％)，为无色玻璃状固体。LC/MS 100％460(M+H)。
在N2气氛中，将DMP(143mg，0.34mmol)加入全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸((S)-1-{(S)-1-[(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰基}-3，3-二氟丁基)-酰胺(110mg，0.24mmoD在干燥二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将该反应物于室温搅拌2小时，然后加入二氯甲烷(20mL)。用Na2S2O3(0.26M，2mL)溶液终止反应，并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。用二氯甲烷(2×30mL)萃取水层。以Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩。经12g硅胶纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷(梯度50-100％)洗脱，即得 全氢-1，4- 氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲 酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺(82mg，75％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(d，6.2H)，5.28(m，1H)，5.05(d，J＝7Hz，1H)，4.66(m，1H)，3.78(m，4H)，3.59(m，4H)，2.42(m，2H)，2.23(m，1H)，2.07(m，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，1H)，1.69(t，J＝18.8Hz，3H)，1.15(m，4H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)；LC/MS：97％458(M+H)。
实施例21
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺
Figure A20048003891200911
以与上述实施例20类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-{(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基}-庚酸和(S)-2-氨基-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇盐酸盐，即制得 全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基 -1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺(98mg，65％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.6(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(m，1H)，5.10(d，J＝7.5Hz，1H)，4.65(dd，J＝14，J＝7.5Hz，1H)，3.75(m，6H)，3.55(m，4H)，2.4(m，2H)，2.2(m，2H)，1.95(m，1H)，1.8(m，3H)，1.55(m，2H)，1.10(m，4H)，0.95(t，J＝7.5Hz，6H)；LC/MS：70％486(M+1)和30％504(M+1+H2O)。
实施例22
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺
Figure A20048003891200921
以与上述实施例20类似的方式进行，但使用 (S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4- 羰基)-氨基]-庚酸和(S)-2-氨基-1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丁-1-醇，即制得 吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲 酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺(122mg，71％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.5(d，J＝7.0Hz，1H)，5.3(m，1H)，5.25(d，J＝7.0Hz，1H)，4.65(dd，J＝13，7.0Hz，1H)，3.7(m，4H)，3.4(m，4H)，3.2(m，1H)，2.35(m，2H)，2.1(m，1H)，1.8(m，3H)，1.55(m，2H)，1.40(d，J＝7Hz，6H)，0.9(t，J＝7.0Hz，6H)；LC/MS：72％474(M+1)和28％492(M+1+H2O)。
实施例23
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺
Figure A20048003891200931
相继用(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇(240mg，1.13mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(226mg，0.59mmol)和二异丙基乙胺(0.104mL，0.60mmol)处理(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸(175mg，0.60mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液。将该反应物于室温搅拌过夜。在高真空度下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并先后用1N盐酸、饱和碳酸氢盐水溶液及水洗涤，以Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂。以快速色谱法经硅胶(10g柱)纯化粗制物，用乙酸乙酯和庚烷(2∶1)的混合物洗脱，即得 吗啉-4-甲酸((S)-1-{(S)-1-[(5-叔丁基 -1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰基-3，3-二氟己基)-酰胺，为棕色油(60mg)。MS：490(M+H)。
用DMP(59mg，0.139mmol)处理吗啉-4-甲酸((S)-1-{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰基}-3，3-二氟己基)-酰胺(57mg，0.117mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，并于室温搅拌90min。先后用Na2S2O3水溶液(0.26M)、饱和碳酸氢盐水溶液及水洗涤该反应混合物，以Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂。以快速色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)的混合物洗脱，即得吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺，为灰白色固体(41mg)。MS：488(M+H)。
实施例24
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺
以与上述实施例23类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇，即制得 吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基 甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺，为7∶3非对映异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.36-7.19(m，5H)，7.15(d，J＝7.1Hz，1H)，5.31(m，1H)，5.03 & 4.96(2xd，J＝7Hz，1H)，4.68(m，1H)，3.76-3.59(m，4H)，3.45-3.26(m，4H)，3.18(t，J＝16.8Hz，2H)，2.52-2.18(m，2H)，2.17-1.94(m，1H)，1.88-1.70(m，1H)，1.47(s，9H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。MS：536(M+H)。
实施例25
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺
Figure A20048003891200942
以与上述实施例23类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-戊酸和(S)-2-氨基-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-丁-1-醇，即制得 吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰 基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ：8.21(m，2H)，7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，5.38(m，1H)，5.07(d，J＝6.8Hz，1H)，4.63(m，1H)，3.75-3.64(m，4H)，3.44-3.33(m，4H)，2.58-2.28(m，2H)，2.22-2.04(m，1H)，1.96-1.79(m，1H)，1.66(t，J＝18.8Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。MS：498(M+H)。
实施例26
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺
以与上述实施例23类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酸和(S)-2-氨基-1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇，即制得吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺，为3∶1非对映异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)δ：7.36-7.20(m，5H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，5.26(m，1H)，5.02 & 4.96(2xd，J＝7Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.73-3.61(m，4H)，3.43-3.28(m，4H)，3.18(t，J＝16.5Hz，2H)，2.48-2.21(m，3H)，2.14-1.98(m，1H)，1.85-1.70(m，1H)，1.38-1.21(m，4H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)。MS：520(M+H)。
实施例27
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S))-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺
Figure A20048003891200952
以与上述实施例23类似的方式进行，但使用(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-庚酸和(S)-2-氨基-1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丁-1-醇，即制得 全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑 -3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺，为5∶1非对映异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)：7.44 & 7.39(2xd，J＝7.3Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.05 &4.98(2xd，J＝6.5Hz，1H)，4.63(m，1H)，3.79-3.73(m，4H)，3.59-3.53(m，4H)，2.47-2.23(m，3H)，2.15-1.76(m，6H)，1.57-1.43(m，2H)，1.38-1.26(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：486(M+H)。
实施例28
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺
Figure A20048003891200961
将聚苯乙烯结合的碳二亚胺(570mg，0.73mmol)和(S)-4，4-二氟-2-[(全氢-1，4-氧氮杂-4-羰基)-氨基]-庚酸(135mg)在DCM(10mL)中的悬浮液搅拌10min。加入HOBT(60mg)，再搅拌10min。加入氨基乙腈盐酸盐(34mg)和三乙胺(52μL)在DCM(5ml)中的悬浮液，并于室温搅拌过夜。加入PS-三羟甲基甲胺(493mg)并于室温搅拌2h 30min。过滤之后，用DCM稀释滤液，用水洗涤，在减压下蒸发并以柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，即得 全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰 基)-3，3-二氟己基]-酰胺，为白色固体。LCMS：100％347(M+H)。
实施例29
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺
以与上述实施例28类似的方式进行，但使用4，4-二氟-2-[([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-氨基]-庚酸和(S)-2-氨基丁腈盐酸盐，即制得 全氢-1，4-氧氮 杂-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺。LCMS：100％375(M+H)。
实施例30
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺
通过 (S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-庚酸和1-氨基环丙基腈盐酸盐反应而制得，使用TOTU作为偶联剂，二异丙基乙胺作为碱。LCMS：359(M+H)。
实施例31
组织蛋白酶S试验
在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备各种浓度的供试化合物溶液，然后稀释为试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH6.5)；EDTA，2.5mM；以及NaCl，100mM，0.5mM DTT，0.01％triton X-100)。
将人组织蛋白酶S(在培养孔中的终浓度是1.74nM)加入该稀释液。将该试验溶液在振荡培养板上混合5-10秒钟，覆盖后于环境温度培养30min。将Z-Val-Val-Arg-AMC(在培养孔中的终浓度是0.08mM)加入该试验溶液，然后以分光光度法(于λ460nm)跟踪水解达5min。利用标准的数学模型从酶进程曲线计算表观抑制常数(Ki)。
实施例32
组织蛋白酶B试验
在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备各种浓度的供试化合物溶液，然后稀释为试验缓冲液(含有：MES 50mM(pH 6)；2.5mM EDTA，2％DMSO以及二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)。
将人组织蛋白酶B(终浓度为0.3ng/μl)加入该稀释液。将该试验溶液在振荡培养板上混合5-10秒钟，覆盖后于环境温度培养30min。将Z-FR-pNa(终浓度为100μM)加入该试验溶液，然后以分光光度法(于λ405nm)跟踪水解达60min。利用标准的数学模型从酶进程曲线计算表观抑制常数(Ki)。
实施例33
组织蛋白酶K试验
在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备各种浓度的供试化合物溶液，然后稀释为试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；以及DDT，2.5mM)。将人组织蛋白酶K(0.0906pMoles，25μL试验缓冲液)加入该稀释液。将该试验溶液在振荡培养板上混合5-10秒钟，覆盖后于环境温度培养30min。将Z-Phe-Arg-AMC(4nMoles，25μL试验缓冲液)加入该试验溶液，然后以分光光度法(λ460nm)跟踪水解达5min。利用标准的数学模型从酶进程曲线计算表观抑制常数(Ki)。
实施例34
组织蛋白酶L分析
在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备各种浓度的供试化合物溶液，然后稀释为试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH 6)；EDTA，2.5mM；以及DTT，2.5mM)。将人组织蛋白酶L(10μL，0.2ng/μL，终浓度为0.02ng/μl)加入该稀释液。将该试验溶液在振荡培养板上混合5-10秒钟，覆盖后于环境温度培养30min。将Z-Phe-Arg-AMC(0.1mM，10μL，终浓度为10μM)加入该试验溶液，然后以分光光度法(λ460nm)跟踪水解达30min。利用标准的数学模型从酶进程曲线计算表观抑制常数(Ki)。
按照上述蛋白酶抑制试验法测试了本发明的化合物，观察到其显示选择性组织蛋白酶S抑制活性。本发明化合物相对于组织蛋白酶S的表观抑制常数(Ki)在约10-10M至约10-7M的范围内。
实施例35
含有式(I)化合物的典型药物制剂：
口服制剂
        式I的化合物           10-100mg
        柠檬酸单水合物        105mg
        氢氧化钠              18mg
        调味剂
        水                    适量至100mL
静脉内制剂
        式I的化合物           0.1-10mg
        葡萄糖单水合物        定容后等分
        柠檬酸单水合物        1.05mg
        氢氧化钠              0.18mg
        注射用水              适量至1.0mL
片剂制剂
      式I的化合物           1％
      微晶纤维素            73％
      硬脂酸                25％
      胶态二氧化硅          1％
虽然业已叙述和指出本发明基本的新颖特征，如其优选的实施例所示，但应该理解，可由那些本技术领域熟悉人员对所示范的药物组合物和方法的形式和细节进行各种各样的删除、替换和改变，只要不背离本发明的精神即可。例如，明确的意图是，以实质上同样的方式执行实质上同样的功能、以达到同样结果的化学基团替换和/或方法步骤的，皆属于本发明范围之内。
本发明不限于仅作为实施例而提出的上述实施方式，但这些实施例可在所附权利要求所定义的保护范围内以各种方式修改。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
3.具有式(I)结构的化合物：
Figure A20048003891201011
其中
A是
X1是亚甲基、亚乙基或键；
X2是CN、CHO、C(O)R6、C(O)C(O)NR7R7、C(O)C(O)NR7R8、C(O)C(O)R13、C(O)C(O)OR13、C(O)CH2X3R13；
X3选自O、S(O)n、CO、CONH、NHCO、NHSO2和SO2NH；
X4是CH(R12)或CH(R12)-CH2；
X5是亚甲基、亚乙基、亚丙基或键；
X6是键或(C1-2)亚烃基；
R1是R13C(O)-、R13S(O)2-、R13OC(O)-、R8R7NC(O)-、R8R7NS(O)2-；R13S(O)2NC(O)-或R13C(O)NS(O)2-；
R2选自氢、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)其中R6是可选地被(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基、(C6-12)芳基或杂(C5-13)芳基取代的杂(C5-13)芳基。
8.权利要求3的化合物，其中A是
Figure A20048003891201021
9.权利要求8的化合物，其中X5是亚丙基。
10.权利要求8或9的化合物，其中R11是-C(O)OR13或-S(O)2R13，其中R13是烃基或(C6-12)芳基。
11.权利要求3-10中任何一项的化合物，其中R1是(i)R13C(O)-，其中R13是杂(C5-12)环烃基；(ii)R13OC(O)-，其中R13是(C6-12)芳基(C1-6)烃基；(iii)(C1-9)烃基；或(iv)杂(C5-12)环烃基。
12.权利要求3-11中任何一项的化合物，其中R2是H。
13.权利要求3-12中任何一项的化合物，其中R5是(C1-9)烃基或(C6-12)芳基(C1-6)烃基。
14.式(Ia)化合物：
Figure A20048003891201022
其中R1、R3、R4和R5如上文所述，以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
15.式(Ib)化合物：
27.权利要求16、18、19和24中任何一项的化合物，其中R5是(C1-9)烃基或(C6-12)芳基(C1-6)烃基。
28.权利要求25的化合物，其中R5是CH3CH2CH2或CH3CH2或CH3或
Figure A20048003891201031
29.权利要求16、18、19、24、27和28的化合物，其中R6是可选地被(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基、(C6-12)芳基或杂(C5-13)芳基取代的杂(C5-13)芳基。
30.权利要求29的化合物，其中R6是苯并噁唑基、噁二唑基、异噁唑基，或噁唑基，各自可选地被一个或多个芳基或烃基取代基取代。
31.权利要求30的化合物，其中R6是苯并噁唑-2-基、5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基5-异丙基-异噁唑-3-基5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-基5-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-2-基、噁唑-2-基、3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-噻吩-2-基-噁唑-2-基，或5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基。
32.权利要求31的化合物，其中R6是苯并噁唑-2-基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、噁唑-2-基，或5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基。
33.权利要求17的化合物，其中R11是-C(O)OR13或-S(O)2R13，其中R13是烃基或(C6-12)芳基。
34.权利要求28的化合物，其中R11是-C(O)OC(CH3)3或
Figure A20048003891201032
35.权利要求3的化合物，选自下组化合物：
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-5-甲基-己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{3，3-二氟-1-[1-(5-异丙基异噁唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{1-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-4-苯基-1-[(S)-1-(5-噻吩-2-基噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸[1-(2-苯并噁唑-2-基-1-甲氧基甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(R)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(R)-1-[5-(5-甲基噻吩-2-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(5-甲基噻吩-2-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
36.含有权利要求3的化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。
37.抑制患者组织蛋白酶S的方法，其中组织蛋白酶S酶活性的增加促进所述患者的病理学病症，该方法向所述患者施用治疗有效量的权利要求3的化合物。
38.权利要求3的化合物在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者患有或易患可通过施用作为组织蛋白酶S抑制剂的该化合物而改善的病症。
39.权利要求35的化合物在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者患有或易患可通过施用作为组织蛋白酶S抑制剂的该化合物而改善的病症。
40.权利要求3的化合物在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者患有或易患可通过施用作为组织蛋白酶B抑制剂的该化合物而改善的病症。方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶S有效量的权利要求3的化合物。
52.选择性地抑制组织蛋白酶S水平升高患者的组织蛋白酶S活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶S有效量的权利要求35的化合物。
53.治疗哺乳动物骨关节炎的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求42的化合物。
54.权利要求3至10、12至18或20至30中任何一项的化合物，其中R1是
Figure A20048003891201061
55.权利要求3的化合物，选自下组：
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；和
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺。
57.选择性地抑制组织蛋白酶K水平升高患者的组织蛋白酶K活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶K有效量的权利要求55的化合物。
58.选择性地抑制组织蛋白酶S水平升高患者的组织蛋白酶S活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶S有效量的权利要求55的化合物。
59.选择性地抑制组织蛋白酶B水平升高患者的组织蛋白酶B活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶B有效量的权利要求55的化合物。
60.治疗哺乳动物骨关节炎的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求55的化合物。
61.选择性地抑制组织蛋白酶B水平升高患者的组织蛋白酶B活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶B有效量的权利要求3的化合物。
62.选择性地抑制组织蛋白酶B水平升高患者的组织蛋白酶B活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶B有效量的权利要求42的化合物。

Claims (62)

1.具有式II主链结构的化合物：
Figure A2004800389120002C1
其中X1是亚甲基、亚乙基或键，且sub1-sub4是一般取代基。
2.权利要求1的化合物，其具有选自式III、IV和V的主链结构：
Figure A2004800389120002C2
其中X1是亚甲基、亚乙基或键，且sub1-sub8是一般取代基。
3.具有式(I)结构的化合物：
其中
A是
X1是亚甲基、亚乙基或键；
X2是CN、CHO、C(O)R6、C(O)C(O)NR7R7、C(O)C(O)NR7R8、C(O)C(O)R13、C(O)C(O)OR13、C(O)CH2X3R13；
X3选自O、S(O)n、CO、CONH、NHCO、NHSO2和SO2NH；
X4是CH(R12)或CH(R12)-CH2；
X5是亚甲基、亚乙基、亚丙基或键；
X6是键或(C1-2)亚烃基；
R1是H、R13C(O)-、R13S(O)2-、R13OC(O)-、R8R7NC(O)-、R8R7NS(O)2-；R13S(O)2NC(O)-或R13C(O)NS(O)2-；或R1选自(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基和杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基，每个基团可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10和-X6C(O)R10；
R2选自氢、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基；
R3选自H、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基，可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10和-X6C(O)R10；
R4是H或(C1-6)烃基；或R3和R4与R3和R4两者均相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R5是H、F，或R5是(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基，各自可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10和-X6C(O)R10；
R6是(C6-12)芳基、杂(C5-13)芳基和卤代(C1-6)烃基；其中R6可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-6)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)-NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10和-X6C(O)R10；
R7是H、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基和卤代(C1-6)烃基；其中R7可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10和-X6C(O)R10；
R8选自H、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基和杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基，或R7和R8与相连的原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R9每次出现时独立地是氢、(C1-6)烃基或卤代(C1-6)烃基；
R10是(C1-6)烃基或卤代(C1-6)烃基；
R11选自氢、(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C5-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-3)烃基、杂(C8-12)-二环芳基(C0-3)烃基、-C(O)R13、-C(S)R13、-S(O)2R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R7)R8、-C(S)N(R7)R8和-S(O)2N(R7)R8；
R12是H或C1-6烃基，可选地被酰氨基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、杂(C5-12)环烃基或羟基取代；
R13是(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-13)芳基(C0-6)烃基和卤代(C1-6)烃基；其中R13可选地被1至5个独立地选自下组的基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤代(C1-4)烃基、-X6NR9R9、-X6OR9、-X6SR9、-X6C(O)NR9R9、-X6OC(O)NR9R9、-X6C(O)OR9、-X6NC(O)OR9、-X6S(O)R10、-X6S(O)2R10和-X6C(O)R10；且
n是零或整数1或2；
以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
4.权利要求3的化合物，其中A是
Figure A2004800389120005C1
5.权利要求4的化合物，其中R3是H、(C6-12)芳基(C2-6)烃基或可选地被-X6OR9取代的(C1-6)烃基，其中X6是键以及R9是(C1-6)烃基。
6.权利要求4或5的化合物，其中R4是H或(C1-6)烃基。
7.权利要求4-6中任何一项的化合物，其中X2是CHO、CN或C(O)R6，其中R6是可选地被(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基、(C6-12)芳基或杂(C5-13)芳基取代的杂(C5-13)芳基。
8.权利要求3的化合物，其中A是
Figure A2004800389120006C1
9.权利要求8的化合物，其中X5是亚丙基。
10.权利要求8或9的化合物，其中R11是-C(O)OR13或-S(O)2R13，其中R13是烃基或(C6-12)芳基。
11.权利要求2-10中任何一项的化合物，其中R1是(i)R13C(O)-，其中R13是杂(C5-12)环烃基；(ii)R13OC(O)-，其中R13是(C6-12)芳基(C1-6)烃基；(iii)(C1-9)烃基；或(iv)杂(C5-12)环烃基。
12.权利要求2-11中任何一项的化合物，其中R2是H。
13.权利要求2-12中任何一项的化合物，其中R5是(C1-9)烃基或(C6-12)芳基(C1-6)烃基。
14.式(Ia)化合物：
其中R1、R3、R4和R5如上文所述，以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
15.式(Ib)化合物：
其中R1、R3、R4和R5如上文所述，以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ib)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
16.式(Ic)化合物：
Figure A2004800389120007C2
其中R1、R3、R4、R5和R6如上文所述，以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ic)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
17.式(Id)化合物：
其中R1、R5、R11和X5如上文所述，以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Id)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
18.权利要求14-17中任何一项的化合物，其中R1是R13C(O)-，其中R13是杂(C5-12)环烃基。
19.权利要求18的化合物，其中R1是
Figure A2004800389120008C1
20.权利要求14、15、18或19中任何一项的化合物，其中R3是H、(C6-12)芳基(C1-6)烃基或(C1-6)烃基。
21.权利要求20的化合物，其中R3是H、
Figure A2004800389120008C2
CH3CH2CH2-。
22.权利要求16、18或19中任何一项的化合物，其中R3是可选地被-X6OR9取代的(C1-6)烃基，其中X6是键，R9是(C1-6)烃基。
23.权利要求22的化合物，其中R3是CH3-CH2-、CH3-CH2-CH2-或CH3-O-CH2-。
24.权利要求14-16和18-23中任何一项的化合物，其中R4是H或甲基。
25.权利要求14、15、17、18-21和24中任何一项的化合物，其中R5是(C6-12)芳基(C1-6)烃基。
26.权利要求25的化合物，其中R5是
27.权利要求16、18、19和24中任何一项的化合物，其中R5是(C1-9)烃基或(C6-12)芳基(C1-6)烃基。
28.权利要求25的化合物，其中R5是CH3CH2CH2或CH3CH2或CH3
Figure A2004800389120009C1
29.权利要求16、18、19、24、27和28的化合物，其中R6是可选地被(C1-9)烃基、(C3-12)环烃基、(C6-12)芳基或杂(C5-13)芳基取代的杂(C5-13)芳基。
30.权利要求29的化合物，其中R6是苯并噁唑基、噁二唑基、异噁唑基，或噁唑基，各自可选地被一个或多个芳基或烃基取代基取代。
31.权利要求30的化合物，其中R6是苯并噁唑-2-基、5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基5-异丙基-异噁唑-3-基5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-基5-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-2-基、噁唑-2-基、3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-噻吩-2-基-噁唑-2-基、5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基。
32.权利要求31的化合物，其中R6是苯并噁唑-2-基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、噁唑-2-基、5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基。
33.权利要求17的化合物，其中R11是-C(O)OR13或-S(O)2R13，其中R13是烃基或(C6-12)芳基。
34.权利要求28的化合物，其中R11是-C(O)OC(CH3)3或
35.权利要求3的化合物，选自下组化合物：
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-5-甲基-己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{1-[1-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{3，3-二氟-1-[1-(5-异丙基异噁唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{1-[5-(5-甲基异噁唑-3-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-4-苯基-1-[(S)-1-(5-噻吩-2-基噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸[1-(2-苯并噁唑-2-基-1-甲氧基甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-1-甲基-丁基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-3，3-二氟-1-((S)-1-甲酰基-1-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-4-苯基-1-[(S)-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；
[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-氨基甲酸苄酯；
(S)-4，4-二氟-5-苯基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-戊酸氰基甲基酰胺；
(S)-4，4-二氟-2-异丁基氨基-5-苯基戊酸氰基甲基酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-苯磺酰基-3-氧代-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基)-3，3-二氟-4-苯基-丁基]-酰胺；
(S)-4-{(S)-4，4-二氟-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-5-苯基戊酰基氨基}-3-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
吗啉-4-甲酸((S)-1-{(S)-1-[(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-羟基甲基]-丙基氨基甲酰基}-3，3-二氟己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(R)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(R)-1-[5-(5-甲基噻吩-2-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(5-甲基噻吩-2-基)-噁唑-2-羰基]-丙基氨基甲酰基}-己基)-酰胺；
以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物以及它们的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
36.含有权利要求2的化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。
37.抑制患者组织蛋白酶S的方法，其中组织蛋白酶S酶活性的增加促进所述患者的病理学病症，该方法向所述患者施用治疗有效量的权利要求2的化合物。
38.权利要求3的化合物在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者患有或易患可通过施用作为组织蛋白酶S抑制剂的该化合物而改善的病症。
39.权利要求35的化合物在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者患有或易患可通过施用作为组织蛋白酶S抑制剂的该化合物而改善的病症。
40.权利要求3的化合物在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者患有或易患可通过施用作为组织蛋白酶B抑制剂的该化合物而改善的病症。
41.权利要求3的化合物在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者患有或易患可通过施用作为组织蛋白酶K抑制剂的该化合物而改善的病症。
42.以下任一化合物以及它们相应的N-氧化物、它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物；以及这类式(Ia)化合物以及它们的N-氧化物和它们的前体药物、它们的被保护的衍生物、它们的单独异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)的根据权利要求38至41中任何一项的用途，用于制备抑制组织蛋白酶S、K或B酶活性的药物：
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺，
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺，
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺或
吗啉-4-甲酸{(S)-3，3-二氟-1-[(S)-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺。
43.权利要求42的用途，用于治疗疼痛、骨关节炎、骨质疏松症，或癌症如肺癌、白血病(B-和T-细胞，急性)、卵巢癌、肉瘤、卡波西氏肉瘤、肠癌、淋巴结癌症、脑瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或皮肤癌。
44.治疗患有涉及组织蛋白酶S水平升高的疾病或医学病症的患者的方法，所述疾病或医学病症选自关节炎、动脉粥样硬化、气肿、骨质疏松症、疼痛、肌营养不良、炎症、多发性硬化症、肠易激病、类风湿性关节炎、哮喘、自体免疫反应、慢性阻塞性肺病，以及细支气管炎，该方法包括向所述患者施用抑制组织蛋白酶S有效量的权利要求3的化合物。
45.治疗患有涉及组织蛋白酶K或B水平升高的疾病或医学病症的患者的方法，所述疾病或医学病症选自骨关节炎、骨质疏松症或癌症，如肺癌、白血病(B-和T-细胞，急性)、卵巢癌、肉瘤、卡波西氏肉瘤、肠癌、淋巴结癌症、脑瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌以及皮肤癌，该方法包括向该患者施用抑制组织蛋白酶K或B有效量的权利要求3的化合物。
46.治疗患有涉及半胱氨酸蛋白酶水平升高的疾病或医学病症的患者的方法，所述疾病或医学病症选自关节炎、动脉粥样硬化、气肿、骨质疏松症、肌营养不良、炎症、肿瘤侵袭、肾小球性肾炎、牙周病、异染色性脑白质营养不良症、幼年发病型糖尿病、多发性硬化症、寻常性天疱疮、格雷夫斯氏症、重症肌无力、系统性红斑狼疮、肠易激症、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎、哮喘、自体免疫反应、慢性阻塞性肺病以及细支气管炎，该方法包括向所述患者施用抑制半胱氨酸蛋白酶有效量的权利要求3的化合物。
47.治疗患有涉及组织蛋白酶K或B水平升高的疾病或医学病症的患者的方法，所述疾病或医学病症选自疼痛、骨关节炎、骨质疏松症或癌症，如肺癌、白血病(B-和T-细胞，急性)、卵巢癌、肉瘤、卡波西氏肉瘤、肠癌、淋巴结癌症、脑瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌以及皮肤癌，该方法包括向所述患者施用抑制组织蛋白酶K或B有效量的权利要求35的化合物。
48.治疗患有涉及半胱氨酸蛋白酶水平升高的疾病或医学病症的患者的方法，所述疾病或医学病症选自疼痛、骨关节炎、骨质疏松症或癌症，如肺癌、白血病(B-和T-细胞，急性)、卵巢癌、肉瘤、卡波西氏肉瘤、肠癌、淋巴结癌症、脑瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌以及皮肤癌，该方法包括向所述患者施用抑制半胱氨酸蛋白酶有效量的权利要求42的化合物。
49.选择性地抑制组织蛋白酶K水平升高患者的组织蛋白酶K活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶K有效量的权利要求3的化合物。
50.选择性地抑制组织蛋白酶K水平升高患者的组织蛋白酶K活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶K有效量的权利要求42的化合物。
51.选择性地抑制组织蛋白酶S水平升高患者的组织蛋白酶S活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶S有效量的权利要求3的化合物。
52.选择性地抑制组织蛋白酶S水平升高患者的组织蛋白酶S活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶S有效量的权利要求35的化合物。
53.选择性地抑制组织蛋白酶B水平升高患者的组织蛋白酶B活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶B有效量的权利要求3的化合物。
54.选择性地抑制组织蛋白酶B水平升高患者的组织蛋白酶B活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶B有效量的权利要求42的化合物。
55.治疗哺乳动物骨关节炎的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求42的化合物。
56.权利要求3至10、12至18或20至30中任何一项的化合物，其中R1是
Figure A2004800389120015C1
57.权利要求3的化合物，选自下组：
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；以及
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺。
58.以下任一化合物的根据权利要求41至42中任何一项的用途：
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟丁基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
吗啉-4-甲酸((S)-3，3-二氟-1-{(S)-1-[5-(4-氟-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-羰基]-丙基氨基甲酰基}-丁基)-酰胺；
吗啉-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟-4-苯基-丁基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸{(S)-1-[1-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-3，3-二氟己基}-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；
全氢-1，4-氧氮杂-4-甲酸[(S)-1-((S)-1-氰基丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺；和
吗啉-4-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-3，3-二氟己基]-酰胺。
59.选择性地抑制组织蛋白酶K水平升高患者的组织蛋白酶K活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶K有效量的权利要求55的化合物。
60.选择性地抑制组织蛋白酶S水平升高患者的组织蛋白酶S活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶S有效量的权利要求55的化合物。
61.选择性地抑制组织蛋白酶B水平升高患者的组织蛋白酶B活性的方法，其包括向有需要的患者施用抑制组织蛋白酶B有效量的权利要求55的化合物。
62.治疗哺乳动物骨关节炎的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求55的化合物。
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