CN102942477B - 辛烯酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种分子间烯烃复分解反应制备通式(I)的辛烯酸衍生物的方法，所述衍生物在具有药物活性的通式(VII)所示的辛酰胺衍生物(例如阿利吉仑)的制备中作为重要中间体，还涉及在制备所提及的辛酰胺衍生物的方法中使用的新的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种分子间烯烃复分解反应制备辛烯酸衍生物的方法，所述衍生物在具有药物活性的辛酰胺衍生物(例如阿利吉仑)的制备中作为重要中间体，还涉及在制备所提及的辛酰胺衍生物的方法中使用的新的中间体。
背景技术
CN200410034682，同族专利US5559111A，描述了通有如下的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物及其盐具有抑制血管紧张素还原酶的性质，并可用作抗高血压的药物活性成分，
阿利吉仑，是CN200410034682报道的其中一种具体化合物且已成功上市，化学名(2S，4S，5S，7S-5-氨基-N-2-(氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基辛酰胺)，结构式如下：
阿利吉仑能在第一环节阻断RAAS系统，降低肾素活性，减少AngII的生成，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。
在CN200410034682例81中描述了一种合成δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物方法，路线如下所示：
在CN200410034682例82还描述了从合成另一种酰胺类化合物的方法，合成路线如下所示
加拿大专利CA2634513提供了用于合成肾素抑制剂特别是阿利吉仑的一种新的中间体，该中间体结构式如下所示：
CA263451中还描述了该中间体的合成以及通过该中间体合成阿利吉仑类似物的方法，合成路线如所示：
发明内容
本发明的目的是提供合成通式(V)所示化合物的一种新方法，
通式化合物(Va)是通式(V)所示化合物的一种优选形式，
上述通式(V)、(Va)化合物中R1和R2各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基烷基氧基；
R3为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硅烷基、芳基、烷基芳基，或NR7R8，
其中R7和R8独立的为氢、烷基、卤代烷基、硅烷基、烷氧基、烷氧芳基、芳基、芳基烷基等，
或R7和R8与氮共同形成的杂环系，该杂环系可具有其它杂原子或杂环取代基，
或O-磺酰基、O-、OM，
其中M为碱金属或当量的碱土金属，
或R3不包括1-异丙基-4-丁烯基；
R4和R5各自独立地为C1-C6烷基。
通式(V)所示的化合物是合成CN200410034682所述的通式(VII)所示的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物一种重要的中间体，
通式(VII)中R16为C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰氧基-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷酰胺基-C1-C6烷基、HO(O)C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-(O)C-C1-C6烷基、H2N-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基-HN-C(O)-C1-C6烷基或(C1-C6烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基。
本发明的第一个方面，提供了一种新的如通式(I)所示的中间体化合物，
通式(Ia)所示化合物是通式(I)所示的化合物的一种优选的形式，
通式(I)、(Ia)中取代基R1，R2，R3，R4，R5的定义与通式(V)中各取代基的定义相同。
R6为含有至少一个选自O或N原子并且在C-1位具有至少一个碳-杂原子多重键的碳杂基团，例如
COOR9，
其中R9为氢、烷基、芳基烷基或三烷基甲硅烷基；
腈，
C(O)R10，
其中，R10为氢、卤素、O-、OM，
其中M为碱金属或当量的碱土金属，
OCOR11，
其中R11为具有1-5个碳原子的支链低级烷基，优选新戊酰基，
OCOCF3、OSO2CH3、OSO2CF3，
或为保护或活化基团，例如C(O)N-烷基-O-烷基
或C(O)NR12R13，
其中R12和R13独立的为氢、烷基、芳基、芳基烷基、三烷基甲硅基等，或R12和R13与氮共同形成的杂环系，该杂环系可具有其它杂原子或杂环取代基。
通式化合物(I)，(Ia)中，R1优选为甲氧基丙氧基，R2优选为甲氧基，R3优选为C1-C6的烷基，R4，R5优选为异丙基，R6优选为-COOH。
本发明的第二个方面，提供了由通式(II)和通式(III)所示的化合物通过分子间交叉复分解反应得到通式(I)所示化合物方法，
通式化合物(II)中R1，R2，R3，R4的取代基的定义与通式化合物(V)各取代基的定义一致。
通式化合物(II)中R1优选为甲氧基丙氧基，R2优选为甲氧基，R3优选为C1-C6的烷基，R4，R5优选为异丙基，R6优选为-COOH。
通式化合物(III)中，R5、R6各定义与通式化合物(I)中各取代基定义相同。
通式化合物(III)中，R5优选为异丙基，R6优选为-COOH。
通式化合物(II)和通式化合物(III)分子间交叉复分解反应的催化剂可以是任何多相或均相过渡金属化合物，其能有效用于催化复分解反应，并且不影响反应物中存在的其它官能团。有效的复分解催化剂可以通过本领域技术人员众所周知的方法制备，并且在化学杂志例如Mol等人在Catal.Today，1999，51(2)，289-299和WO200200590、EP1022282A2和US5922863、US5831108和US4727215中描述。
对于本发明中涉及的末端烯烃分子间的交叉复分解，复分解催化剂优选用钌亚烷基催化剂或钼催化剂，例如：
上述表中，其中术语IMes和SIMes分别表示N，N’-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基和3-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑啉-2-亚基配体，iPr、Ph和Tol分别表示异丙基、苯基和甲苯基。
本方法中所用的复分解催化剂的摩尔用量相对于底物化合物(II)的摩尔用量的比值范围可以是0.01％(s/c＝10000/1)至10％(s/c＝10/1)，例如0.05％(s/c＝2000/1)至5％(s/c＝5/1)，例如0.05％(s/c＝2000/1)至1％(s/c＝100/1)，特别是0.05％(s/c＝2000/1)至5％(s/c＝200/1)。此处s代表底物化合物(II)摩尔数，c表示催化剂用量的摩尔数。
通式化合物(II)与通式化合物(III)的分子间交叉复分解反应的处理步骤可以在含有溶剂或不含溶剂的条件下进行。反应优选在含有溶剂条件下进行的。反应的溶剂包括烃例如己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；氯代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚类例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和甲基叔丁基醚；以及酯类例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯和丁酸甲酯。溶剂进一步优选为甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷，在本发明的一个具体的实施方案中，溶剂是二氯甲烷。根据本领域众所周知的标准技术在使用前优选将溶剂脱气。所用的溶剂的量的范围可以是0至150mL/mmol反应物(II)，例如范围是1至100mL/mmol反应物(II)，例如范围是1至50mL/mmol反应物(II)，特别是范围是1至10mL/mmol反应物(II)。反应优选在惰性气氛下进行的。本申请所用的术语“惰性”指的是不与任何反应物、溶剂或反应混合物的其它组分反应。此类惰性条件通常是通过应用惰性气体、例如二氧化碳、氦、氮、氩等气体来实现的。该处理步骤典型地温度范围为-10～150℃、优选的温度范围为0～100℃，进一步优选的温度范围为20～80℃，特别优选的温度范围为40～80℃。
通过应用特别的添加剂、例如三乙胺、吡啶或AsPh3也可能影响所用的复分解催化剂的性质。
本发明的交叉复分解反应过程中所用的复分解催化剂可以一次性或分批加入。优选的实施方案包括，催化剂的CH2Cl2溶液可以在30-50℃下分批在1至3小时内加到式(II)和式(III)的混合物中。通常转化可以在例如4小时后观察到；在加入每批催化剂后在不同时间点采集反应混合物，可以观察到非常快的起始反应速率。为了方便的目的，也可以一次性加入复分解催化剂。
交叉复分解反应通常在反应时间为0.5至48小时后完成。反应完成后，通过本领域技术人员众所周知的纯化方法可以将式(I)反应产物从反应混合物中分离出来，所述的纯化方法包括但不限于结晶、蒸馏、萃取等。例如，如果反应产物是挥发性的，可以通过蒸馏将产物从反应混合物中分离出来。
本发明第二个方面一种优选的形式，是由通式(IIa)和通式(IIIa)所示的化合物通过分子间交叉复分解反应得到通式(Ia)所示化合物方法
本发明的第三个方面提供了新中间体化合物(II)，
通式化合物(IIa)是化合物(II)的一种优选形式，
化合物(II)可由如下反应制备：
该反应的起始原料即取代的戊-4-烯-1-醇化合物(II-1)可参考CA263451的方法制备得到，再结合本领域常用技术转化为化合物(II)。
本发明的第四个方面提供了由中间体(I)合成中间体(V)的方法，包括以下步骤：
(a)将式(I)所示的化合物，
与卤代试剂反应，得到式(IV)所示的化合物，
式(IV)中，X为氯、溴、碘，
(b)将式(IV)所示的化合物与叠氮化试剂反应得到如式(V)所示的化合物，
本发明的第四个方面的一个优选方案，提供了由中间体(Ia)合成中间体(Va)的方法，
包括以下步骤；
a)将式(Ia)所示的化合物，
与卤代试剂反应，得到式(IVa)所示的化合物，
式(IVa)中，X为氯、溴、碘；
b)式(IVa)所示的化合物再与叠氮化试剂反应得到如式(Va)所示的化合物。
所述的卤代试剂，优选为N-氯、N-溴和N-碘代烷基酰胺和二烷基酰亚胺。优选为N-氯代、N-溴代和N-碘代邻苯二甲酰亚胺，特别是N-氯代、N-溴代和N-碘代琥珀酰亚胺。
本发明第四个方面所得到的目标化合物(V)可以参照化合物CN200410034682例81，或例82的方法转换通式(VII)所示的具有药用活性的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺类化合物，
本发明的实施例中提供其中一种通式(VII)所示合成方法，包括以下步骤：
(c)将式(V)所示的化合物与H2N-R16反应得到如式(VI)所示的化合物，
(d)接着还原化合物(VI)得到式(VII)所示的化合物，必要时可以进一步将(VII)所示的化合物转化为药用可接受的盐。
本发明的所述的通式化合物(VII)中，R1优选为甲氧基丙氧基，R2优选为甲氧基，，R4，R5优选为异丙基，R16优选为氨基甲酰基-2-甲基丙基。通式化合物(VII)，优选为阿利吉仑。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、技术特征和效果。
实施例1：IIa的合成
将(2S)-异丙基-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基戊-4-烯-1-醇(322mg，10.0mmol)溶于4ml二氯甲烷中，加入三乙胺(12lmg，12.0mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(12mg)。室温反应4小时。反应完毕，再加入4ml二氯甲烷稀释反应液，然后加水4ml终止反应。分出有机层，分别用水与饱和食盐水洗涤。有机相浓得浅黄色为油状物，柱层析得IIa280mg。MS(m/z)：304(M-AcOH)。
实施例2：Ia的合成
将化合物IIa(1.50g，4.1mmol)和化合物IIIa(2.34g，16.5mmol)溶于10ml1，2-二氯乙烷中，氮气流脱氧处理30分钟，氮气保护下升温至70℃，在回流状态下缓慢滴加催化剂7b(34mg，41μmol)与5ml1，2-二氯乙烷的溶液，滴加完毕后反应于该温度下反应15分钟后降至室温，旋蒸除去溶剂，柱层析分离得化合物Ia787mg。MS(m/z)：479(M+1)。
实施例3：IVa的合成
将化合物Ia(500mg，1.04mmol)溶于0℃的3ml四氢呋喃与1ml水混合液中，加入固体N-溴代琥珀酰亚胺(204mg，1.15mmol)，自然回到室温，搅拌反应6小时，旋蒸除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取两遍，有机相浓缩干燥，过柱分离得化合物IVa434mg。MS(m/z)：558(M+1).
实施例4：Va的合成
将化合物IVa(400mg，0.72mmol)溶于3mlDMF中，加入叠氮化钠(140mg，2.16mmol)，升温至50℃，搅拌反应48小时，加水溶解过量的叠氮化钠，二氯甲烷萃取至水相无产物，有机相干燥浓缩，过柱分离得化合物Va370mg。MS(m/z)：520(M+1).
实施例5：VIa的合成
将化合物Va(350mg，0.67mmol)，胺H2N-R16(R16＝CH2C(CH3)2CONH2)(117mg，1.05mmol)和2-羟基吡啶(13mg，0.14mmol)加入5ml三乙胺中，升温回流60小时，旋蒸除去三乙胺，加水3.5ml，二氯甲烷萃取两遍，有机相浓缩干燥，柱层析得化合物VIa383mg。MS(m/z)：637(M+1).
实施例6：阿利吉仑(VIIa)的合成
将化合物VIa(350mg，0.55mmo1)溶于20ml乙醇中，加入5％Pd/C(15mg)，于4个大气压、室温氢化24小时。过滤除去Pd/C，旋干乙醇，柱层析得阿利吉仑280mg。MS(m/z)：552(M+1)。
Claims (8)
1.通式(I)所示的化合物
其中R1为甲氧基丙氧基，R2为甲氧基，R3为C1-C6的烷基，R4，R5为异丙基，R6为-COOH。
2.权利要求1所述的化合物，优选为通式(Ia)所示的化合物，
3.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于由通式(II)和通式(III)所示的化合物通过分子间交叉复分解反应得到(I)，
其中R1为甲氧基丙氧基，R2为甲氧基，R3为C1-C6的烷基，R4，R5为异丙基，R6为-COOH。
4.根据权利要求3所述的方法，由通式(IIa)和通式(IIIa)所示的化合物通过分子间交叉复分解反应得到(Ia)，
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于反应在钌亚烷基催化剂或钼催化剂作用下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，所述的钌亚烷基催化剂或钼催化剂选自：
其中IMes和SIMes分别表示N，N’-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基和3-双(2，4，6-三甲基苯基)咪唑啉-2-亚基配体，iPr、Ph和To1分别表示异丙基、苯基和甲苯基。
7.一种制备式(V)所示的化合物的方法，包含以下步骤：
(a)将式(I)所示的化合物，
与卤代试剂反应，得到式(IV)所示的化合物，
式(IV)中，X为氯、溴、碘，
(b)将式(IV)所示的化合物与叠氮化试剂反应得到如式(V)所示的化合物，
其中R1为甲氧基丙氧基，R2为甲氧基，R3为C1-C6的烷基，R4，R5为异丙基，R6为-COOH。
8.一种制备式(Va)所示的化合物，包含以下步骤：
a)将式(Ia)所示的化合物，
与卤代试剂反应，得到式(IVa)所示的化合物，
式(IV)中，X为氯、溴、碘；
b)式(IVa)所示的化合物与叠氮化试剂反应得到如式(Va)所示的化合物，
其中R1为甲氧基丙氧基，R2为甲氧基，R3为C1-C6的烷基，R4，R5为异丙基，R6为-COOH。
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