JP6521463B2 - 流動層を用いるグリニャール試薬の調製 - Google Patents
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Description
本発明は、グリニャール試薬の調製方法であって、反応器内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、およびマグネシウム粒子を少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させることを含み、流体が、添加時の粒径が10〜1000μmの範囲のマグネシウム粒子の層を通って重力に抗して、溶媒中にマグネシウム粒子の流動層が形成されるよう、この方法の少なくとも一部で0.1〜0.3cm/sの範囲の流速で流れる溶媒を含む方法を提供する。
本明細書で使用されるとき、流体とは、溶媒の流速が固体粒子の沈降速度より大きいときに、固体粒子と溶媒の混合物から得られるものである。例えば、「流動層」または「流動床」という用語は、粒子の層であって、溶媒がその層を重力に抗して、層が緩み、粒子−溶媒混合物があたかも流体のように挙動するような流速で流れる、粒子の層を意味する。一実施形態では、マグネシウム粒子の層全体が流体のような挙動する。別の実施形態では、本プロセスの少なくとも一部で、有機ハロゲン化物溶液の流速がマグネシウム粒子の沈降速度より大きいとき、マグネシウム粒子の層全体が流体のように挙動する。本願との関連で、「本プロセスの少なくとも一部で」という用語は、本プロセスの実施中に、少なくともある相、場所もしくは時間において、示された粒径の粒子と、示された流速で流れる溶媒との組み合わせから流体が形成されることを意味するものであって、継続している反応や反応物質の補給もまた異なる組み合わせをもたらし得ることから、必ずしも、本プロセスの実施中における任意のそのような相、場所または時間においてとは限らないと理解される。特にMg粒子の粒径は、粒子が反応の間に消費されるため、プロセスの経過時間とともに変化するであろうし、したがって、粒子径に依存する最適流速も変化し得る。
さらに別の実施形態では、タイプI(AT1)アンジオテンシン受容体に特に親和性が高いアンジオテンシンII受容体拮抗薬(より一般的には、「ARB」またはアンジオテンシン受容体ブロッカーと呼ばれる)であるバルサルタンがスキーム2にしたがって製造される。
上記スキーム2は、安価で商業的に入手可能なO−アニス酸を用いるバルサルタンの合成を示す。中間工程の1つが、流動化マグネシウム粒子によるブロモ−4−(ジメトキシメチル)ベンゼンのグリニャール試薬(これは、流動層を用いる連続法でオキサゾリン化合物(12)とさらに反応させることができる)の生成に関わっている。一実施形態では、医薬出発物質(シントンA)からのグリニャール試薬が基質(シントンB)との反応のために連続的に調製される。下記スキーム3a〜3bは、有効な薬剤生成物のアリスケレンの製造におけるグリニャール試薬の使用を示している。図5は、シントンAのシントンAグリニャール試薬への90%超の転化を示すガスクロマトグラムである。
ここで、以下の非限定的実施例により本発明をより詳しく説明する。当業者であれば、本明細書に示した開示に矛盾しない追加の実施形態を思い描くであろうことは理解される。
本明細書中の何れの用語も、特許請求の範囲に記載されていない何れかの要素を本発明の実施にとって不可欠であることを示すものと解釈すべきでない。本明細書には、本発明を実施するための、本発明者らに知られているベストモードを含む、本発明のいくつかの実施形態が記載されている。前記記述を読めば、当業者には、これらの実施形態の変形が自明となり得る。本発明者らは、当業者がそのような変形を適宜使用することを想定し、本発明者らは、本発明が本明細書中に具体的に記載されているものとは異なって実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に表記されている主題のあらゆる改変および均等物を含む。さらに、本明細書に別段の記載がなければ、あるいは文脈上明確に矛盾しなければ、または当業者によって明確に(物理的に)不可能であると認められなければ、その全ての可能な変形における上記要素と実施形態のあらゆる組み合わせ、すなわち本発明を実施する好ましい方法は本明細書に開示されているとみなされ、本発明によって包含される。
使用機器:アジレント・テクノロジーズ(Agilent technologies)(7693シリーズ)オートサンプラーを具備したアジレント・テクノロジーズのガスクロマトグラフ(7890Aシリーズ)。
フラッシング剤:アセトニトリル
勾配:50℃に2分間;20℃/minで280℃へ;その後280℃で5分間
GCに直接注入することにより、CPMEまたはTHF中0.5%(体積/体積)の試料を分析した(マイクロピペットを用い、2mlの溶媒中に10μlの試料)。
パラメータ:
カラム組成:ガラス
カラム長:41cm
カラム内径:0.9cm
カラム容積:29mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm
ポンプ:ギルソン(Gilson)HPLCポンプ、ポンプヘッド50mL
ポンプからの配管:スェージロック(Swagelok)1/16”SS管、1mmID
反応器からの配管:テフロン1/8”管、2.4mmID
パラメータ:
カラム組成:ステンレス鋼
カラム長:49.5cm
カラム内径:1.1cm
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積:47mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm SS
ポンプ:ギルソンHPLCポンプ、ポンプヘッド50mL
ポンプからの配管:スェージロック1/16”SS管、1mmID
反応器からの配管:テフロン1/8”管、2.4mmID
パラメータ:
カラム組成:3つの球状部を有するガラス
カラム長:41cm
カラム内径:0.9cm
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積:29mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm
ポンプ:ギルソンHPLCポンプ、ポンプヘッド50mL
ポンプからの配管:スェージロック1/16”SS管、内径1mmID
反応器からの配管:テフロン1/8”管、内径2.4mmID
パラメータ:
カラム組成:金属
カラム長:106cm
カラム内径:1.1cm
頂部付近により大きい直径の球状部なし
カラム容積:100.73mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm
ポンプ:ギルソンHPLCポンプ、ポンプヘッド50mL
ポンプからの配管:スェージロック1/16”SS管、1mmID
反応器からの配管:テフロン1/8”管、2.4mmID
パラメータ:
カラム組成:金属
カラム長:58cm
カラム直径:1.1cm
カラム容積:55mL
余分の容積(コネクター):3mL
細孔径フリット:10μm
ポンプ:ギルソンHPLCポンプ、ポンプヘッド10mL
再充填:125ms
圧縮率:46
Claims (33)
- グリニャール試薬の連続的な調製方法であって、
反応器内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、および
前記マグネシウム粒子を少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させて前記グリニャール試薬を生成させること
を含み、
前記流体が、添加時の粒径が10〜1000μmの範囲のマグネシウム粒子の層を通って重力に抗して、前記溶媒中にマグネシウム粒子の流動層が形成されるよう、0.1〜0.3cm/sの範囲の流速で流れる前記溶媒を含み、
前記反応器が50℃〜150℃の範囲の温度に維持される、方法。 - 前記溶媒が少なくとも1種の有機ハロゲン化物を含む請求項1に記載の方法。
- 前記流体を前記少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させる請求項1または2に記載の方法。
- 前記溶媒は液体である請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒は気体である請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子は、粒径が100〜500μmの範囲にある請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子は、粒径が200〜400μmの範囲にある請求項6に記載の方法。
- 前記溶媒は、少なくとも1種のエーテル性溶媒をさらに含む請求項2に記載の方法。
- 前記エーテル性溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンから選択される請求項8に記載の方法。
- 前記溶媒は、本プロセスの少なくとも一部で、前記マグネシウム粒子の沈降速度より大きい速度で流れる請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流速は、マグネシウム粒子が前記流動層を形成している本プロセスの一部で0.1〜0.2cm/sの範囲にある請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マグネシウムが反応器カラムに含有され、溶媒が前記マグネシウムと接触させるため前記反応器にポンプで送られ、かつそのような接触が0.1〜10分の範囲の滞留時間を有する請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記滞留時間が0.5〜3分間の範囲にある請求項12に記載の方法。
- 前記反応器が75℃〜125℃の範囲の温度に維持される請求項1に記載の方法。
- 反応器カラム内でマグネシウム粒子と溶媒からなる流体を形成させること、
前記マグネシウム粒子を少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させてグリニャール試薬を生成させること、および
前記グリニャール試薬を基質と接触させること
を含む連続的な方法であって、
前記流体が、添加時の粒径が10〜1000μmの範囲のマグネシウム粒子の層を通って重力に抗して、前記溶媒中にマグネシウム粒子の流動層が形成されるよう、前記方法の少なくとも一部で0.1〜0.3cm/sの範囲の流速で流れる前記溶媒を含み、
前記反応器が50℃〜150℃の範囲の温度に維持される、前記方法。 - 前記溶媒が少なくとも1種の有機ハロゲン化物を含む請求項15に記載の方法。
- 前記流体を前記少なくとも1種の有機ハロゲン化物と接触させる請求項15または16に記載の方法。
- グリニャール試薬が流れて静止している前記基質と接触する請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- マグネシウム粒子と溶媒からなる前記流体が、前記基質と反応しているグリニャール試薬を連続的に補給する請求項18に記載の方法。
- 前記溶媒は液体である請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒は気体である請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
に記載の方法。 - 前記粒子は、粒径が100〜500μmの範囲にある請求項21に記載の方法。
- 前記粒子は、粒径が200〜400μmの範囲にある請求項22に記載の方法。
- 前記溶媒は、少なくとも1種のエーテル性溶媒をさらに含む請求項16に記載の方法。
- 前記エーテル性溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンから選択される請求項24に記載の方法。
- 前記溶媒の流速は、前記マグネシウム粒子の沈降速度より大きい請求項15〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流速は、マグネシウム粒子が前記流動層を形成している前記方法の少なくとも一部で0.1〜0.2cm/sの範囲にある請求項26に記載の方法。
- 前記マグネシウムが反応器に含有され、溶媒が前記マグネシウムと接触させるため前記反応器に送られ、かつそのような接触が前記グリニャール試薬を活性化するのに十分な長さの滞留時間を有する請求項1〜14または15〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記滞留時間が0.1〜10分間の範囲である請求項28に記載の方法。
- 前記滞留時間が0.5〜3分間の範囲にある請求項29に記載の方法。
- 前記反応器が75℃〜125℃の範囲の温度に維持される請求項15に記載の方法。
- 流動層反応器内で前記マグネシウム粒子を前記有機ハロゲン化物と反応させることによって、グリニャール試薬の調製中、均一な温度勾配が維持される請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が塩化メチルである、請求項5に記載の方法。
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