BR112015032514B1

BR112015032514B1 - preparo de reagentes de grignard usando um leito fluidizado

Info

Publication number: BR112015032514B1
Application number: BR112015032514-9A
Authority: BR
Inventors: Mehul Thathagar; Peter Poechlauer; Rafael Wilhelmus Elisabeth Ghislain Reintjens; Michel Goldbach
Original assignee: Dpx Holdings B.V.
Priority date: 2013-06-27
Filing date: 2014-06-27
Publication date: 2021-01-26
Also published as: CN105377858B; ES2683245T3; PT3013836T; CA2914899A1; JP2019055987A; CN105377858A; US9550797B2; BR112015032514A2; WO2014207206A1; US20160137669A1; JP6521463B2; AU2014300955A1; EP3013836A1; AU2014300955B2; CA2914899C; EP3013836B1; JP2016525504A

Abstract

PREPARO DE REAGENTES DE GRIGNARD USANDO UM LEITO FLUIDIZADO. A presente invenção se refere a um processo de preparo de um reagente de Grignard compreendendo a reação de partículas de magnésio em um reator de leito fluidizado. A presente invenção se refere ainda a um processo contínuo que compreende a fluidificação de partículas de magnésio em um reator, formação do reagente de Grignard continuamente e reação do reagente de Grignard com um substrato.

Description

[001] A presente invenção se refere a um processo de preparo de um reagente de Grignard que compreende a criação de um fluido de partículas de magnésio tais como, por exemplo, em um reator de leito fluido. Em uma forma de realização, as partículas de magnésio são suspensas, por exemplo, dentro de um reator, com um solvente que é um líquido ou um gás que flui a uma velocidade suficiente, de tal modo que as partículas se comportam como um fluido. A presente invenção se refere ainda a um processo que compreende a fluidificação das partículas de magnésio para formar um reagente de Grignard, e reação do reagente de Grignard com um substrato como parte de um processo sintético.

[002] Embora reagentes de Grignard sejam os agentes alquilantes mais comumente utilizados para o preparo de alquilas, arilas e alquenilas de metal, os métodos pelos quais eles são feitos e usados praticamente não mudaram desde a época do próprio Grignard. Sua síntese em batelada pode exigir habilidade para ter a reação iniciada, especialmente com cloretos. Depois de um tempo de indução, a reação de Grignard parece seguir autocataliticamente, o que significa que, uma vez que se formou uma quantidade crítica do reagente de Grignard, novos centros ativos estão expostos e, subsequentemente, a velocidade da reação aumenta exponencialmente. A reação desenfreada só é interrompida quando um reagente é consumido. Uma vez que as reações de Grignard são altamente exotérmicas, uma explosão térmica poderia ocorrer se uma grande quantidade de haletos orgânicos fosse adicionada durante um longo tempo de indução. Os rendimentos também são frequentemente muito baixos, especialmente quando podem ocorrer reações de acoplamento, e a escala no laboratório é limitada a alguns litros de solução molar. Por exemplo, na indústria farmacêutica, reagentes de Grignard são de enorme importância como etapa inicial de numerosas sínteses orgânicas de várias etapas. Uma análise dos 50 principais medicamentos sugere que cerca de 10% de todas as vias de síntese contêm uma ou mais etapas de Grignard.

[003] A técnica anterior é caracterizada por processos para o preparo de reagentes de Grignard que são descontínuos ou em batelada, utilizando aparas de magnésio. Esses processos não são otimizados para a produção em larga escala industrial de reagentes de Grignard, apesar da continuada dependência da indústria deles para configurar ligações carbono-carbono em compostos, por exemplo, ingredientes farmacêuticos ativos. Reagentes de Grignard são convencionalmente preparados por reação de um organo- haleto com metal magnésio em um solvente orgânico. Uma vez que a reação é problemática para iniciar e manter, mas também pode proceder de forma explosiva se não for cuidadosamente controlada, complicadas condições reacionais e precauções de segurança são necessárias com reações em escala industrial. Por exemplo, a abordagem convencional utilizando aparas de magnésio em um reator em batelada tem várias desvantagens (baixas transferências de calor e de massa podem conduzir a uma fuga, dificuldade para iniciar a reação e potencial de variação de batelada para batelada). Especificamente, uma camada de óxido que se forma sobre a superfície de aparas de magnésio, diminui a reação de Grignard e impede a continuação da reação com um organo- haleto. A ativação do magnésio em um processo em batelada tem a desvantagem de adicionar outro reagente à mistura, é muitas vezes um processo lento, leva a consumo de magnésio e pode induzir velocidades de reação incontroláveis depois que um nível limiar de reagente de Grignard é formado. Preparações de Grignard em batelada têm alta exotermicidade e as elevadas temperaturas resultantes levam a escalas preparatórias de produção que são menos do que desejável. Muitas vezes tais preparações devem ser reiniciadas com reagentes frescos e exigem nova rodada de ativação de magnésio.

[004] Processos contínuos para a realização da reação de Grignard também foram descritos na literatura. O documento DE1293767 descreve um processo em que partículas de Mg são colocadas em contato com pelo menos um organo- haleto por alimentação do organo-haleto dissolvido em éter cíclico ao fundo de uma coluna que é cheia com - e reabastecida a partir do topo com - aparas de Mg. No documento US2464685, é descrito um processo contínuo para efetuar a reação entre Mg e organo-haleto, em que o organo- haleto em solução de éter é fornecido a um conjunto de partículas de Mg sob agitação contínua. O documento US4105703 descreve um processo de Grignard contínuo, em que a solução de haleto de ciclo-hexila é alimentada ao fundo de um reator tipo coluna embalado com aparas de magnésio, as quais são alimentadas a partir do topo da coluna. No documento US3911037, reagente de Grignard é feito continuamente, alimentando organo-haleto e solvente a pelo menos um vaso de reação agitado, ao mesmo tempo simultaneamente alimentando Mg e retirando o extravasamento do produto. Os inconvenientes de tais processos que usam, por exemplo, leito agitado ou reatores de coluna embalados incluem transferência não ideal de calor e de massa durante reação fortemente exotérmica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] A presente invenção fornece um processo de preparo de um reagente de Grignard que compreende a criação de um fluido de partículas de magnésio e um solvente em um reator; e contato das partículas de magnésio com pelo menos um organo-haleto para formar o reagente de Grignard, em que o fluido compreende o solvente que flui contra a gravidade, através de um leito de partículas de magnésio que variam em tamanho de 10 a 1000 μm quando adicionado, com uma taxa de fluxo que varia de 0,1 a 0,3 cm/s em pelo menos parte do processo para criar um leito fluidizado de partículas de magnésio no solvente.

[006] Um processo contínuo que fluidifica as partículas de magnésio quando se forma o reagente de Grignard e durante a reação com um substrato proporciona um processo mais produtivo, mais seguro e mais flexível em comparação com um processo em batelada ou mesmo a um processo contínuo que tem um leito embalado.

[007] Em uma forma preferida de operação, o processo da invenção é um processo contínuo que compreende a criação de um fluido de partículas de magnésio e um solvente em um reator de coluna; contato das partículas de magnésio com pelo menos um organo-haleto para formar o reagente de Grignard e contato do reagente de Grignard com um substrato.

[008] Em uma forma de realização, a presente invenção proporciona um processo contínuo para o preparo de um reagente de Grignard, que compreende a reação de partículas de magnésio em um reator de leito fluidizado, e formação do reagente de Grignard de forma contínua para reação com um substrato, e em que um alimentador de magnésio fresco reabastece continuamente qualquer magnésio consumido durante o processo preparatório.

[009] Em outra forma de realização, a presente invenção proporciona um processo de manutenção de um gradiente de temperatura uniforme durante o preparo de um reagente de Grignard, compreendendo a reação de partículas de magnésio com uma solução de organo-haleto em um reator de leito fluidizado.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[010] Fig. 1 representa um reator de vidro de bulbo único.

[011] Fig. 2 representa um reator de aço inoxidável de paredes duplas.

[012] Fig. 3 ilustra um esquema para uma configuração de reação de Grignard contínua in situ.

[013] Fig. 4 é um cromatograma de gás que ilustra conversão de mais de 90% de metanol fenilbrometo em difenil metanol utilizando brometo de fenil magnésio como o reagente de Grignard.

[014] Fig. 5 é um cromatograma de gás que descreve a conversão de mais de 90% de sintão A em reagente de Grignard de sintão A. A conversão representa uma primeira etapa importante na síntese do produto de fármaco ativo, aliskeren.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[015] Tal como é aqui usado, um fluido resulta de uma mistura de partículas sólidas e um solvente quando a taxa de fluxo do solvente é maior do que a velocidade de sedimentação das partículas sólidas. Por exemplo, o termo “leito fluidificado” ou “leito fluidizado” significa um leito de partículas através do qual o solvente flui contra a gravidade com uma taxa de fluxo suficiente de modo que o leito é afrouxado e a mistura de partícula-solvente se comporta como se fosse um líquido. Em uma forma de realização, todo um leito de partículas de magnésio se comporta como se fosse um fluido. Em outra forma de realização, todo um leito de partículas de magnésio se comporta como se fosse um fluido quando a taxa de fluxo de uma solução de organo-haleto é maior do que a velocidade de sedimentação das partículas de magnésio em pelo menos uma parte do processo. O termo ‘em pelo menos parte do processo’ dentro do contexto do presente pedido de patente é entendido como significando que um fluido é formado da combinação de partículas de tamanho indicado e o fluxo de solvente a uma taxa de fluxo indicada em ou durante pelo menos certa fase, local ou tempo durante a execução do processo, mas não necessariamente em qualquer tal fase, local ou tempo durante a execução do processo, porque reações contínuas e reposição de reagentes podem resultar em diferentes combinações também. Especialmente o tamanho das partículas de Mg vai variar com o tempo durante o processo, visto que as partículas são consumidas durante a reação e a taxa de fluxo ideal, que depende do tamanho de partícula, também pode, assim, variar.

[016] “Organo-haletos” são compostos conhecidos na literatura. Tal como aqui utilizado, organo-haletos incluem quaisquer haletos orgânicos que são aplicáveis à fabricação de reagentes de Grignard. Em uma forma de realização, o organo-haleto é escolhido a partir de um haleto de alquila, haleto de arila e haleto de arilalquila, em que cada um de alquila, arila e arilalquila é opcionalmente substituído com substituintes escolhidos independentemente a partir de alquila linear ou ramificada, anéis monocíclicos ou bicíclicos, anéis alquilmonocíclicos ou alquilbicíclicos; parcialmente saturados ou aromático; carbocíclicos ou heterocíclicos, e cujos anéis carbocíclicos ou heterocíclicos são opcionalmente substituídos. Em ainda outra forma de realização, o organo-haleto é um sintão utilizado na fabricação de um ingrediente farmacêutico ativo. Em outra forma de realização, organo-haletos são aqueles compostos com pontos de ebulição abaixo de cerca de 300°C, escolhidos com a intenção de analisar quanto à cromatografia em fase gasosa. Em uma forma de realização, o haleto no organo-haleto é escolhido a partir de Cl, Br e I. Em outra forma de realização, organo-haletos são os compostos com pontos de ebulição acima de cerca de 300°C, escolhidos com a intenção de analisar por outros meios que não a cromatografia gasosa.

[017] A presente invenção fornece um processo de preparo de um reagente de Grignard que compreende a criação de um fluido de partículas de magnésio e um solvente, tal como em uma forma de realização preferida em um reator de leito fluidizado, e o contato das partículas de magnésio com um organo-haleto. Em uma forma de realização preferida, o solvente compreende o organo-haleto em uma forma líquida ou gasosa. O solvente pode também compreender outros líquidos ou gases em adição ao organo-haleto. Em uma forma de realização, é utilizado um solvente para fluidificar as partículas de magnésio e o fluido é em seguida colocado em contacto com o organo-haleto para formar o reagente de Grignard. Em outra forma de realização, o solvente é um gás que compreende um organo-haleto em uma forma gasosa. Nesta forma de realização, metilcloreto é o solvente preferido.

[018] Em uma forma de realização, a presente invenção proporciona um leito fluidizado de partículas de magnésio.

[019] Em outra forma de realização, o leito de partículas de magnésio é solto e suspenso quando o solvente, por exemplo, um gás ou líquido de alta velocidade, passa através dele, de modo que todo o leito se comporta como se fosse um fluido.

[020] As partículas de magnésio podem ser de qualquer tamanho que facilite a mistura uniforme de partículas e/ou mantenha uma gradiente de temperatura uniforme dentro de, por exemplo, um leito fluidizado. Em uma forma de realização, as partículas variam em tamanho de cerca de 10 a cerca de 1000 μm a cerca de 1000 μm; ou de cerca de 100 μm a cerca de 500 nm. Em outra forma de realização, as partículas variam em tamanho desde cerca de 200 μm a cerca de 400 μm. Aqui, o tamanho das partículas se refere à maior dimensão da partícula quando introduzida no leito fluidizado. Para uma partícula esférica, o tamanho é, portanto, o diâmetro da partícula. Em ainda outra forma de realização, a presente invenção se refere à minimização da formação de ponto quente, um problema encontrado frequentemente nos leitos embalados ou ao utilizar aparas de magnésio, e que foi ultrapassado pela utilização de partículas de magnésio fluidizadas.

[021] Em ainda outra forma de realização, as partículas de magnésio se comportam como um líquido quando a taxa de fluxo do solvente, tal como um organo-haleto ou um organo- haleto com outro líquido ou gás, é maior do que a velocidade de sedimentação das partículas de magnésio. A Tabela 1 abaixo mostra a velocidade de sedimentação de vários diâmetros de partículas esféricas de magnésio em solventes líquidos. TABELA 1. VELOCIDADES DE SEDIMENTAÇÃO DE PARTÍCULAS DE MAGNÉSIO ESFÉRICAS COM DIÂMETROS DIFERENTES

[022] Em outra forma de realização, as partículas de magnésio têm um tamanho no intervalo de 200-250 μm, com uma velocidade de sedimentação no intervalo de cerca de 0,03 a 0,07 cm/s. Por conseguinte, a taxa de fluxo do organo- haleto é ajustada para ser maior do que a velocidade de sedimentação das partículas de magnésio. Em uma forma de realização, a taxa de fluxo do organo-haleto está no intervalo de cerca de 5 a cerca de 10 mL/min. Em outra forma de realização, a taxa de fluxo do organo-haleto está no intervalo de cerca de 0,1 cm/s a cerca de 0,3 cm/s em uma parte do processo em que as partículas de magnésio criam um leito fluidizado. Em ainda outra forma de realização, a taxa de fluxo do organo-haleto está no intervalo de cerca de 0,1 cm/s a cerca de 0,2 cm/s em uma parte do processo em que as partículas de magnésio criam o leito fluidizado para suspender completamente todas as partículas de magnésio.

[023] Um magnésio fluidizado permite excelente contato das partículas com qualquer fluido (gás ou líquido), o que significa uma maior eficiência e qualidade da reação. Em uma forma de realização, o leito fluidizado se refere a um elevado coeficiente de transferência de calor de leito- para-superfície. Em ainda outra forma de realização, as temperaturas quase uniformes são mantidas sob condições de reação fortemente exotérmicas, o que é muito difícil ou não viável quando usando um leito embalado convencional.

[024] Outra vantagem do presente processo é que pontos quentes não são formados no reator e uma distribuição uniforme da temperatura é mantida durante o preparo do reagente de Grignard. Sem a intenção de estar preso a qualquer teoria, os inventores pensam que isto se refere a um leito de magnésio fluidizado que proporciona melhor acesso à superfície das partículas de magnésio, melhor transferência de calor entre o magnésio e o solvente, e mudança mais previsível na área de superfície ao longo do tempo.

[025] Em uma forma de realização preferida, o leito fluidizado de magnésio está contido em um reator de coluna. O reator de coluna pode ser, por exemplo, de vidro, de metal (tal como, por exemplo, aço ou aço inoxidável), ou conter material polimérico (por exemplo, Teflon). De preferência, o reator de coluna é uma coluna de vidro ou metal.

[026] Por exemplo, em uma forma de realização preferida, uma coluna de reator de vidro de acordo com a presente invenção compreende um tubo vertical, 2, com um bulbo de expansão, 4, na parte superior do reator para reduzir a taxa de fluxo, de modo a evitar que as partículas de magnésio transbordem na saída, 6, uma vez que a taxa de fluxo contra a gravidade do solvente é menor do que a velocidade de sedimentação das partículas de magnésio no bulbo de expansão. Isto é esquematicamente ilustrado na Fig. 1. Em uma forma de realização, o comprimento da coluna vertical é de cerca de 41 cm e o diâmetro é de cerca de 0,9 cm. Em ainda outra forma de realização, a coluna de vidro é equipada com um filtro, 8, tal como um filtro de 10 μm, perto do fundo da coluna de vidro, 2, para evitar que as partículas de magnésio entrem na bomba. Em uma forma de realização, o reator de vidro é utilizado a temperaturas inferiores ao ponto de ebulição do solvente através do controle da temperatura através do trocador de calor 10.

[027] Em outra forma de realização preferida, um reator de tubo de metal de acordo com a presente invenção tem a vantagem de pressurizar o reator para alcançar uma temperatura de reação mais elevada, e/ou evitar a ebulição do solvente quando se trabalha a temperaturas acima do ponto de ebulição a 1 bar. Em uma forma de realização, o reator colocado a altas temperaturas assegura que a reação é terminada dentro de um curto espaço de tempo. Em outra forma de realização, o tempo de residência do organo-haleto no reator é mínimo e varia de cerca de 0,1 minutos a cerca de 10 minutos, ou de cerca de 1 minuto a cerca de 3 minutos.

[028] Em uma forma de realização preferida, a pressurização contrai as partículas de magnésio e as impede de sair da coluna. A Figura 2 ilustra uma representação esquemática de um reator de metal. Em uma forma de realização, o reator compreende uma coluna de parede dupla, 20, para aquecimento ou arrefecimento da mistura reacional, 12. Em outra forma de realização, o reator pode compreender ainda um bulbo de expansão de aço inoxidável para diminuir a taxa de fluxo quando as partículas de magnésio são consumidas. Em ainda outra forma de realização, o reator pode compreender ainda válvulas de pressão no topo, 16, e no fundo, 18, do reator. A válvula de pressão superior evita que um excesso de partículas de magnésio saia do sistema e a válvula de pressão inferior funciona como um amortecedor para a bomba 22. Em ainda outra forma de realização, a diferença de pressão entre as válvulas de pressão superior e inferior é de cerca de 0 bar. Após o reator, o produto é transferido, 4, para outro reator, tal como um micro-reator, ou recolhido em um recipiente.

[029] A temperatura pode ser regulada por um termostato externo e validada por um termopar interno no reator. Em uma forma de realização, o reator é mantido a temperaturas no intervalo de cerca de 50°C até cerca de 150°C, ou de cerca de 75°C até cerca de 125°C. Para reações de Grignard lentas, a velocidade da reação é aumentada pelo aumento da temperatura do reator sob pressão. Em outra forma de realização, uma reação de Grignard lenta envolve a utilização de um organocloreto.

[030] O tempo de residência preferido das partículas de magnésio com o organo-haleto dependerá do organo-haleto, outros solventes presentes, se houver, e a temperatura. Por exemplo, a uma temperatura mais elevada, pode ser necessário um tempo de residência inferior para ativar a reação de Grignard. Um perito na arte saberá variar as condições de fluxo, temperatura e tempo de residência com base nos reagentes específicos, a fim de otimizar as condições reacionais.

[031] Diferentes comprimentos da coluna do reator podem ser usados para variar o tempo de residência do organo- haleto dentro da coluna. Em uma forma de realização, o comprimento da coluna é no intervalo de cerca de 25 cm a cerca de 150 cm, ou de cerca de 40 cm a cerca de 110 cm. Em ainda outra forma de realização, o comprimento da coluna é escolhido a partir de 49,5 cm; 75 cm e 106 cm. Em uma forma de realização, um reator com dimensões menores proporcionou melhor transferência de calor e massa e, portanto, foi mais capaz de lidar com a formação altamente exotérmica de reagente de Grignard. Em outra forma de realização, o volume da coluna está no intervalo de cerca de 25 cm3 a cerca de 150 cm3, ou de cerca de 40 cm3 a cerca de 110 cm3. Em ainda outra forma de realização, a coluna de metal está equipado com um filtro de 10 μm perto do fundo da coluna para impedir que as partículas de magnésio entrem na bomba. Em outra forma de realização o metal é aço inoxidável.

[032] Em uma forma de realização, uma coluna de reator tem um diâmetro escolhido para a sua adequação no preparo de Grignard alvo. Em ainda outra forma de realização, o diâmetro interno da coluna está no intervalo de cerca de 0,4 cm a cerca de 3 cm, ou de cerca de 0,7 cm a cerca de 1,5 cm. Em ainda outra forma de realização, o diâmetro interno da coluna é de cerca de 1,1 cm.

[033] Em outra forma de realização, o diâmetro interno do bulbo de expansão, ou seja, uma seção do reator ou uma seção disposta após o reator que evita o transbordamento (se houver), pode ser de qualquer diâmetro adequado para o preparo de Grignard pretendido. Em ainda outra forma de realização, o diâmetro interno da lâmpada é de cerca de 2 a 7 vezes o diâmetro interno da coluna do reator.

[034] Em uma forma preferida de operação, a presente invenção proporciona um processo contínuo compreendendo a fluidização de partículas de magnésio em um reator, formando o reagente de Grignard de forma contínua, e reagindo o reagente de Grignard com um substrato.

[035] Reagentes de Grignard são altamente sensíveis à umidade e ar e, portanto, difíceis de armazenar. Em uma forma de realização da presente invenção, o reagente de Grignard uma vez formado é consumido in situ em um reator subsequente, por exemplo, um micro-reator, na presença de um substrato para se obter o produto desejado.

[036] Em outra forma de realização, a coluna cheia com partículas de magnésio é substituída quando o magnésio é consumido. Em ainda outra forma de realização, um cartucho de substituição com partículas de magnésio pode substituir um cartucho inicial com partículas de magnésio para reabastecer magnésio consumido na reação com o substrato. Em ainda outra forma de realização, uma matriz de cartuchos substituíveis com magnésio é colocada em paralelo, de modo que o magnésio pode ser reabastecido por substituição de uma ou mais cartuchos da matriz, sem interromper ou parar a reação com o substrato.

[037] Em uma forma de realização preferida, os reagentes de Grignard são produzidos em solventes etéreos com baixo ponto de ebulição escolhidos a partir de tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano e ciclopentil metil éter ou uma mistura dos mesmos. Em outra forma de realização, o reagente de Grignard é produzido em ciclopentil metil éter (CPME). O uso de solventes com baixo ponto de ebulição cria uma sobrepressão que mantém o ar fora do sistema, enquanto o uso de CPME permite temperaturas de reação mais elevadas que resultam em tempos de reação mais rápidos. Além disso, visto que reagentes de Grignard são sensíveis à umidade, CPME tem a vantagem de menor solubilidade em água sobre os outros solventes etéreos. Em uma forma de realização, o uso de CPME aumenta a vida útil do reagente de Grignard preparado e também permite a reciclagem do solvente por separação de fases e destilação.

[038] Em outra forma de realização da presente invenção, as partículas de magnésio utilizadas têm uma camada de óxido natural formada em sua superfície. A ativação das partículas de magnésio é então realizada através da remoção da camada de óxido com 1,2-dibromoetano, decapagem com iodo ou pré-lavagem das partículas com reagente de Grignard existente. Em uma forma de realização, a ativação utiliza uma pré-lavagem com reagente de Grignard existente. Em outra forma de realização, o reator com partículas de magnésio é aquecido na presença de um reagente de Grignard existente.

[039] Em ainda outra forma de realização, as partículas de magnésio em um leito fluidizado da presente invenção têm um tamanho no intervalo de 200-250 μm, com uma velocidade de sedimentação no intervalo de cerca de 0,03 a 0,06 cm/s. Por conseguinte, a taxa de fluxo do organo-haleto é ajustada para ser maior do que a velocidade de sedimentação das partículas de magnésio. Em uma forma de realização, a taxa de fluxo do organo-haleto está no intervalo de cerca de 5 a cerca de 10 mL/min. Em outra forma de realização, a taxa de fluxo do organo-haleto está no intervalo de cerca de 0,1 cm/s a cerca de 0,3 cm/s. Em ainda outra forma de realização, a taxa de fluxo do organo-haleto está no intervalo de cerca de 0,1 cm/s a cerca de 0,2 cm/s para suspender completamente todas as partículas de magnésio. Um pequeno tamanho de partícula não é em geral considerado desejável em reações de Grignard por um especialista na técnica, visto que a sua utilização levaria à acumulação de calor mais rápida ou, em alternativa, uma taxa de fluxo mais elevada de organo-haleto através de pequenas partículas irá forçar o magnésio a transbordar a partir do topo do reator.

[040] Em outra forma de realização, o reagente de Grignard formado é consumido posteriormente em outro reator sem parar e (re)iniciar a reação através da mistura ou contato do reagente de Grignard com o substrato para preparar o produto desejado. A Figura 3 ilustra um reator de leito fluidizado, 32, meio cheio com 200-400 μm de partículas de magnésio, 34, suportado por uma frita, 36, em ambas as extremidades. As partículas de magnésio, 34, são suspensas por bombeamento da solução de organo-haleto, 38, contra a gravidade e fluxo a uma velocidade superior à velocidade de sedimentação das partículas de magnésio. O reator, 32, é mantido a uma temperatura de cerca de 100°C por um trocador de calor, 35, assegurando um tempo de residência curto. O reagente de Grignard, 37, assim formado é consumido de forma contínua por mistura com o substrato, 39, em um micro-reator, 40, cujo micro-reator pode ser aquecido ou arrefecido, 41, para se obter o produto desejado, 42.

[041] Os processos da presente invenção alcançam um elevado rendimento de formação do reagente de Grignard. Em uma forma de realização, os rendimentos do reagente de Grignard variam de cerca de 70% até próximo do rendimento quantitativo. Em outra forma de realização, um elevado rendimento de conversão é obtido para qualquer organo- haleto que fracamente forma reagentes de Grignard em um processo de batelada. Compostos adicionais também foram testados no processo contínuo. A Tabela 2 apresenta uma visão geral de alguns dos compostos testados e sua conversão percentual no produto. TABELA 2. RESUMO DOS COMPOSTOS UTILIZADOS EM UM PREPARO DE GRIGNARD DE LEITO FLUIDIZADO CONTÍNUO

* 1, 2 e 3 são todos reatores de aço do mesmo desenho, mas o reator foi mudado conforme o avanço do desgaste do reator. # RT = tempo de residência

[042] A presente invenção pode também proporcionar um processo totalmente contínuo de preparo de um reagente de Grignard que compreende, reação de partículas de magnésio fluidizados, por exemplo, um reator de leito fluidizado, e formação do reagente de Grignard de forma contínua para reação com um substrato. Em uma forma de realização preferida, um alimentador de magnésio fresco reabastece continuamente todo magnésio consumido. Em uma forma de realização particularmente preferida, um dispositivo triturador é ligado a uma câmara de corte, que por sua vez pode ser ligada a um reator contínuo de Grignard. Em outra forma de realização, o objetivo de incluir uma etapa de trituração é tornar o processo de Grignard mais seguro, visto que quantidades menores de magnésio estarão disponíveis em qualquer altura, minimizando a exposição do magnésio a ambos a solvente e o ar.

[043] Em uma forma de realização, o reagente de Grignard flui em contato com o substrato, que é estacionário. Em uma forma de realização alternativa, tanto o reagente de Grignard quanto o substrato estão fluindo.

[044] A presente invenção também fornece processos para em escala industrial a jusante que se baseiam em um processo de leito fluidizado para o preparo de um reagente de Grignard. Em uma forma de realização, os reagentes de Grignard de materiais de partida farmacêuticos são preparados de maneira contínua para reação com um substrato

[045] Em uma forma de realização, a alta taxa de conversão da reação de Grignard torna viável que os processos de síntese a jusante sejam realizados em um escala industrial.

[046] Os processos da presente invenção têm vantagens porque, primeiro, a reacção de Grignard não deve ser iniciada ou interrompida de forma intermitente, mas pode ser operado de forma contínua e, em segundo lugar, os reagentes de Grignard são formados em rendimento elevado. Isso se traduz em um aumento de escala e comercialização mais rápidos, mas também beneficia a escala de produção a partir dos rendimentos mais elevados da reação do reagente de Grignard com substratos.

[047] Em outra forma de realização, um reagente de Grignard de bromo-t-butilbenzeno é usado na fabricação de produto de fármaco ativo, LSN2401292. O Esquema 1 abaixo descreve o uso do reagente de Grignard brometo de terc- butil(fenil)magnésio na fabricação de um produto de fármaco ativo, LSN2401292. Esquema 1

*Lavagem com HCl, Lavagem com TMT, Troca para IPA, Cristais de IPA/água / 75% de rendimento

[048] Em outra forma de realização, valsartan, que é um antagonista do receptor II da angiotensina (mais comumente chamado um “ARB”, ou bloqueador do receptor da angiotensina), particularmente com uma elevada afinidade para o receptor da angiotensina tipo I (AT1), é produzido seguindo o Esquema 2. Esquema 2

[049] O Esquema 2 acima mostra a síntese de valsartan utilizando o ácido O-anísico pouco dispensioso e disponível comercialmente. Uma das etapas intermediárias envolve a formação do reagente de Grignard de bromo-4-(dimetoximetil) benzeno por meio de partículas de magnésio fluidizadas que podem ser ainda reagidas com o composto oxazolina (12) em um processo contínuo usando um leito fluidizado.

[050] Em uma forma de realização, os reagentes de Grignard de materiais de partida farmacêuticos (sintão A) são preparados de maneira contínua para reação com um substrato (sintão B). Os Esquemas 3a-b abaixo descrevem a utilização de um reagente de Grignard na fabricação de um produto de fármaco ativo, aliskeren. A Figura 5 é um cromatograma de gás que descreve a conversão de mais de 90% do sintão A em reagente de Grignard do sintão A.

[051] Esquema 3a

Sintão Reagente de Grignard de sintão A

[052] Esquema 3b

Reagente de Grignard de sintão A Sintão B Peso molecular Éster AB EXEMPLOS

[053] A presente invenção será agora descrita em maiores detalhes pelos seguintes exemplos não limitativos. Entende-se que o perito na arte irá prever formas de realização adicionais consistentes com a descrição aqui provida.

[054] O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”) aqui provida, pretende apenas ilustrar melhor a invenção e não constitui uma limitação do âmbito da invenção, a menos que de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser entendida como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção. Várias formas de realização da presente invenção estão aqui descritas, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Variações dessas formas de realização podem se tornar evidentes para aqueles com habilidade comum na arte, mediante a leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que especialistas na técnica empreguem tais variações, como apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de modo diferente do especificamente aqui descrito. Assim, a presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria enumerada nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos e formas de realização acima descritas, ou seja, modos preferidos de operação do processo da invenção, em todas as suas variações possíveis, é considerada como estando aqui descrita e abrangida pela presente invenção, a menos que de outro modo aqui indicado, ou a menos que de outro modo claramente contradito pelo contexto ou reconhecido como claramente (fisicamente) não viável por uma pessoa qualificada.

[055] Análises de cromatografia gasosa (GC) foram realizadas como descrito abaixo:

[056] Instrumento utilizado: cromatógrafo a gás Agilent Technologies (série 7890A) equipado com um amostrador automático Agilent Technologies (série 7693).

[057] Agente de lavagem: acetonitrila

[058] Gradiente: 2 min a 50°C; 20°C/min a 280°C; seguido por 5 min a 280°C

[059] 0,5% (V/V) das amostras em CPME ou THF foram analisadas (10 μl de amostra em 2 ml de solvente, utilizando uma micropipeta) por injeção direta no GC. Exemplo 1: Produção de um Reagente de Grignard em um Leito Fluidizado com Ativação de Iodo Parâmetros: Coluna composição: Vidro; Comprimento da coluna: 41 cm; Diâmetro interno da coluna: 0,9 cm; Volume da coluna: 29 mL; Volume extra (conectores): 3 mL Tamanho de poro de frita: 10μm Bomba: cabeça da bomba de 50 mL bomba HPLC Gilson; Tubulação da bomba: tubulação Swagelok 1/16” SS um milímetro ID; Tubulação do reator: tubulação Teflon 1/8” 2,4 mm ID.

[060] Cristais de iodo e 10,3 g (0,42 mol) de partículas de Mg a 250 μm foram introduzidos em um reator e o reator foi cheio com CPME seco até que todas as partículas ficassem imersas, e deixados à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, o reator foi lavado com CPME para resultar em uma solução clara. Após ativação da reação, uma solução a 1M de Phl em CPME foi adicionada a 5 ml/min, o reator aquecido a 95°C (temperatura interna de 85°C) e deixado durante 10 min. Neste ponto, foram observadas bolhas no tubo de saída do reator. Solução de Phl a 1 M foi bombeada através de pelo 5 ml/min, com a solução se tornando acastanhada. O produto recolhido em frascos de fundo redondo seco sob nitrogênio. Não foram observadas partículas de magnésio saindo do reator. 5 ml de produto foram carregados em um balão inerte seco e agitados à TA (contendo teoricamente 5 mmol a 100% de conversão). 0,51 ml (5 mmol) de benzaldeído foi adicionado através de uma seringa. A solução ficou da cor amarelo brilhante, com o aumento da temperatura e viscosidade. Em seguida, a mistura reacional foi diluída com CPME seco e, após 10 min. de agitação, lavada duas vezes com ácido sulfúrico a 10%, resultando em uma camada de CPME amarela e camada de água clara. Um óleo avermelhado que solidificou à temperatura ambiente foi isolado a partir da camada de éter. Titulação com mentol e 1,10-fenatrolina deu uma cor vermelha, indicando que o produto RMgX se formou à conversão de 55-75%. Análise GC-MS revelou um pico de difenilmetanol (Mw 154) no cromatograma de GC. Exemplo 2: Reação de Grignard in situ contínua com benzaldeído Parâmetros: Composição da coluna: aço inoxidável; Comprimento da coluna: 49,5 cm; Diâmetro interno de coluna: 1,1 cm; Nenhum bulbo com diâmetro maior próximo ao topo; Volume da coluna: 47 mL; Volume extra (conectores): 3 mL; Tamanho de poro de frita: 10 μm SS; Bomba: cabeça da bomba de 50 mL bomba HPLC Gilson; Tubulação da bomba: tubulação Swagelok 1/16” SS 1 mm ID; Tubulação do reator: tubulação Teflon 1/8” 2,4 mm ID.

[061] 10,0 g (0,41 mol) de partículas de Mg a 250 μm foram introduzidos em um reator e o reator cheio com solução de Grignard a 0,9 M em CPME, aquecidos a 95°C e deixados durante 10 minutos. Após ativação da reação, Phl a 1 M em CPME foi lavado através da coluna a 5 mL/min e os primeiros 50 mL foram recolhidos em um tubo Schlenck para uso futuro. O reagente de Grignard e o aldeído (10% de benzaldeído) foram introduzidos por uma peça em T 1/8” SS para assegurar que os jatos fossem perpendiculares uns aos outros para evitar a formação de sólidos na peça em T.

[062] O produto, uma suspensão de CPME e o sal de magnésio do produto foram recolhidos em um balão de fundo redondo agitado contendo 10% de H2SO4 para hidrolisar o sal diretamente no álcool desejado.

[063] Observou-se que a reação de Grignard produziu uma pasta fluida que resultou no acúmulo de resistência na coluna. Para resolver este problema, as forças propulsoras da solução de RMgX e a solução de aldeído foram, cada uma, ajustadas de modo que as duas soluções não se misturam nas linhas de entrada. O RMgX, bem como o aldeído foram ambos bombeados a 5 ml/min, utilizando uma solução a ~10% em CPME. A tempo de residência teórico foi calculado como sendo de 1,51 min. 3 amostras foram recolhidas em 10% de H2SO4, as fases foram separadas e analisadas por GC. Todas as amostras apresentaram uma conversão superior a 90%. Exemplo 3: Produção de um Reagente de Grignard em um Reator de Vidro com PhMgl como Ativadores Parâmetros: Composição da coluna: bulbo de vidro triplo; Comprimento da coluna: 41 cm; Diâmetro interno da coluna: 0,9 cm; Sem bulbo com diâmetro maior próximo ao topo; Volume da coluna: 29 mL; Volume extra (conectores): 3 mL; Tamanho de poro de frita: 10 μm; Bomba: cabeça da bomba de 50 mL bomba HPLC Gilson; Tubulação da bomba: tubulação Swagelok 1/16” SS um mm ID; Tubulação do reator: tubulação Teflon 1/8” 2,4 mm ID.

[064] 10,1 g (0,42 mol) de partículas de Mg a 250 μm foram introduzidos em um reator e o reator cheio com a solução de Grignard a 0,7 M em CPME, aquecidos a 95°C e deixados durante 20 minutos. Após a ativação da reação, PhBr a 1 M em CPME foi lavado através da coluna a 5 mL/min. Uma reação instantânea foi observada, causando a elevação do leito de magnésio. Um tempo de residência maior (aprox. 7 min.) do que o teórico foi observado. 5 ml desta solução foram recolhidos sob nitrogênio e 0,51 mL de benzaldeído diluído com 2 mL de CPEM foi adicionado ao frasco através de uma seringa. À suspensão resultante de cor castanha, 5 hidrolisar o sal de magnésio. As camadas foram separadas e analisadas usando GC. O cromatograma (Fig. 4) indica a conversão de mais de 90% de brometo de fenila em difenil metanol. Exemplo 4: Produção de um Reagente de Grignard Usando Brometo de Ciclopropila Parâmetros: Composição da coluna: Metal; Comprimento da coluna: 106 cm; Diâmetro interno da coluna: 1,1 cm; Nenhum bulbo com diâmetro maior próximo ao topo; Volume da coluna: 100,73 mL; Volume extra (conectores): 3 mL; Tamanho de poro de frita: 10 μm; Bomba: cabeça da bomba de 50 mL bomba HPLC Gilson; Tubulação da bomba: tubulação Swagelok 1/16” SS 1 mm ID; Tubulação do reator: tubulação Teflon 1/8” 2,4 mm ID.

[065] 10,1 g (0,42 mol) de partículas de Mg a 250 μm foram introduzidos em um reator recém purgado com nitrogênio e o reator cheio com solução a 1 M de PhMgl em CPME, aquecidos a 60°C e deixados durante 60 minutos. Após ativação da reação, a coluna foi arrefecida a 25°C, e 0,2 M de ciclopropilbrometo em CPME foi lavado através da coluna a 5 mL/min. O produto foi recolhido sob atmosfera de nitrogênio. 20 mL desta solução que foi recolhida foram transferidos para um balão sob condições inertes e 0,307 mL de benzaldeído foi adicionado. Após a formação do sólido, 20 mL de H2SO4 a 1,8 M foram adicionados ao álcool para hidrolisar o sal de magnésio. As camadas foram separadas e o álcool produto foi observado se formar em elevado rendimento, sem qualquer formação significativa de produto colateral. Exemplo 5: Produção de um Reagente de Grignard Usando Sintão A Parâmetros: Composição da coluna: Metal; Comprimento da coluna: 58 cm; Diâmetro da coluna: 1,1 cm; Volume da coluna: 55 mL; Volume extra (conectores): 3 mL; Tamanho de poro de frita: 10 μm; Bomba: cabeça da bomba de 10 mL bomba HPLC Gilson; Refil: 125 ms; Compressibilidade: 46.

[066] 10,1 g (0,42 mol) de partículas de Mg a 250 μm foram introduzidos em um reator e o reator cheio com solução de MeMgCl a 1 M em THF, aquecidos a 130°C durante 15 minutos. Após a ativação da reação, solução de estoque do sintão A à concentração de 0,592 M em THF foi lavada através da coluna a 5 mL/min a 130°C. O esquema reacional é indicado no Esquema 3a-b acima. A fração dos primeiros 20 min. foi descartada e o produto foi recolhido sob nitrogênio. Uma alíquota do produto foi injetada na GC. O cromatograma (Fig. 6) indicou mais de 90% de conversão do sintão A em seu reagente de Grignard. 100 mL deste reagente de Grignard (56 mmol) foram misturados com sintão B (42 mmol) e esta mistura foi adicionada a um catalisador em um balão. Ocorreu uma reação fortemente exotérmica. O balão da reação foi arrefecido a 25°C e deixado agitar durante a noite. HCl a 0,2 N foi adicionado para arrefecer a mistura da reação. As camadas foram separadas e analisadas por GC. Cerca de 80% de rendimento do éster AB foram obtidos.

Claims

1. Processo de preparo de um reagente de Grignard caracterizado por compreender: criar um fluido de partículas de magnésio e um solvente em um reator; e colocar em contato as partículas de magnésio com pelo menos um organo-haleto para formar o reagente de Grignard; em que o fluido compreende o solvente que flui contra a gravidade, através de um leito de partículas de magnésio que variam em tamanho de 10 a 1000 μm quando adicionadas, com uma taxa de fluxo variando de 0,1 a 0,3 cm/s para criar um leito fluidizado de partículas de magnésio no solvente, em que o processo é contínuo, e em que o reator é mantido a temperaturas na faixa de 50°C a 150°C.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende o pelo menos organo-haleto.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o fluido é colocado em contato com o pelo menos um organo-haleto.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente é um líquido.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente é um gás.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que as partículas variam de tamanho de 100 a 500 μm.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que as partículas variam em tamanho de 200 a 400 μm.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende ainda pelo menos um solvente de éter.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente de éter é selecionado a partir de ciclopentil metil éter (CPME), tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano e dimetoxietano.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o solvente flui a uma velocidade superior à velocidade de sedimentação das partículas de magnésio em pelo menos uma parte do processo.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a taxa de fluxo está no intervalo de 0,1 a 0,2 cm/s em uma parte do processo onde as partículas de magnésio criam o leito fluidizado.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o magnésio está contido em um reator de coluna, e em que um solvente é bombeado para dentro do reator para entrar em contato com o magnésio, e em que este contato tem um tempo de residência que varia de 0,1 a 10 minutos.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o tempo de residência está no intervalo de 0,5 a 3 minutos.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reator é mantido a uma temperatura no intervalo de 75°C a 125°C.

15. Processo contínuo caracterizado por compreender: criar um fluido de partículas de magnésio e um solvente em uma coluna de reator; colocar em contato as partículas de magnésio com pelo menos um organo-haleto para formar o reagente de Grignard; em que o fluido compreende o solvente que flui contra a gravidade, através de um leito de partículas de magnésio que variam em tamanho de 10 a 1000 μm quando adicionadas, com uma taxa de fluxo variando de 0,1 a 0,3 cm/s em pelo menos uma parte do processo para criar um leito fluidizado de partículas de magnésio no solvente; em que o reator é mantido a temperaturas na faixa de 50 °C a 150 °C; e colocar em contato o reagente de Grignard com um substrato.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende o pelo menos um organo-haleto.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o fluido é colocado em contato com o pelo menos um organo-haleto.

18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o reagente de Grignard flui em contato com o substrato, que é estacionário.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o fluido de partículas de magnésio e solvente reabastecem continuamente o reagente de Grignard que está reagindo com o substrato.

20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizado pelo fato de que o solvente é um líquido.

21. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizado pelo fato de que o solvente é um gás.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que as partículas variam em tamanho de 100 a 500 μm.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que as partículas variam em tamanho de 200 a 400 μm.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende ainda pelo menos um solvente de éter.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o solvente de éter é selecionado a partir de ciclopentil metil éter (CPME), tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano e dimetoxietano.

26. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 25, caracterizado pelo fato de que a taxa de fluxo do solvente é maior do que a velocidade de sedimentação das partículas de magnésio.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a taxa de fluxo está no intervalo de 0,1 a 0,2 cm/s em pelo menos uma parte do processo onde as partículas de magnésio criam o leito fluidizado.

28. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou 15 a 27, caracterizado pelo fato de que o magnésio está contido em um reator, e em que o solvente é introduzido ao reator para colocar em contato o magnésio, e em que este contato tem um tempo de residência que é longo suficiente para ativar o reagente de Grignard.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o tempo de residência varia de 0,1 a 10 minutos.

30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o tempo de residência está no intervalo de 0,5 a 3 minutos.

31. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o reator é mantido a uma temperatura no intervalo de 75°C a 125°C.

32. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que um gradiente de temperatura uniforme durante o preparo de um reagente de Grignard é mantido por meio da reação das partículas de magnésio com o organo-haleto em um reator de leito fluidizado.

33. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvete é metilcloreto.