CN103450112A - 一种n-桥连接的含氮五元杂环化合物及其制备与用途 - Google Patents
一种n-桥连接的含氮五元杂环化合物及其制备与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103450112A CN103450112A CN 201310342943 CN201310342943A CN103450112A CN 103450112 A CN103450112 A CN 103450112A CN 201310342943 CN201310342943 CN 201310342943 CN 201310342943 A CN201310342943 A CN 201310342943A CN 103450112 A CN103450112 A CN 103450112A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- yuan
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 thioureido Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 12
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 claims description 3
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=NC2=C1 SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000220645 Leonotis nepetifolia Species 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 claims description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 abstract description 15
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 abstract description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 abstract 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 154
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 37
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- AIQQMKGBGSLFGK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1=C(Br)C(=O)CC1 AIQQMKGBGSLFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 102000005869 Activating Transcription Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010005254 Activating Transcription Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010056292 Androgen-Insensitivity Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKOHEJBTNOEACF-UHFFFAOYSA-N O=C1C2OC2CCC1 Chemical compound O=C1C2OC2CCC1 QKOHEJBTNOEACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- OLVWURSZQFCLCZ-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 OLVWURSZQFCLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1 RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPCKPUWKMOWDFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(Br)=C1 UPCKPUWKMOWDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CGOIBYYWOVRGGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 CGOIBYYWOVRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHPGMQZQAPQMB-UHFFFAOYSA-N 4-(carbamimidoylazaniumyl)phenolate Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(O)C=C1 RLHPGMQZQAPQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYUGICQXSPHNCR-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyloxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1CCC(CC1)OC2CCCC3=C2SC(=N3)NC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F TYUGICQXSPHNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710153593 Albumin A Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010071445 Bladder outlet obstruction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCBRXZEYQLOMO-UHFFFAOYSA-N COC(CCC1)c2c1nc(Nc1nc3ccccc3[s]1)[s]2 Chemical compound COC(CCC1)c2c1nc(Nc1nc3ccccc3[s]1)[s]2 AUCBRXZEYQLOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000602930 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGMVYSPXPXCPN-UHFFFAOYSA-N NC(Nc(cccc1)c1Br)=S Chemical compound NC(Nc(cccc1)c1Br)=S QIGMVYSPXPXCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPDRSRFHBJDLV-UHFFFAOYSA-N NC(Nc1nc(cccc2)c2[s]1)=S Chemical compound NC(Nc1nc(cccc2)c2[s]1)=S JCPDRSRFHBJDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037226 Nuclear receptor coactivator 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010632 Transcription Factor Activity Effects 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003800 Urinary Bladder Neck Obstruction Diseases 0.000 description 1
- NTXHODRGDRNTNY-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]urea Chemical compound NCC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 NTXHODRGDRNTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004995 male reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001086 yeast two-hybrid system Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本发明提供了一种N-桥连接的含氮五元杂环化合物及其制备与用途,具体地,本发明提供了式(I)所示的一类化合物或者该化合物的光学异构体、顺反异构体或其药学上可接受的盐,以及该系列化合物的制备方法和作为一类非甾体雄激素受体调节剂在前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖性脱发、痤疮等疾病或症状药物治疗中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类用以治疗或预防前列腺增生,前列腺癌,妇女多毛症,重度雄激素依赖型脱毛症和痤疮等疾病或症状的非甾体雄激素受体调节剂、其制备方法和医学用途。
背景技术
雄激素受体(Androgen Receptor,AR)是类固醇激素受体家族的一员,是一类重要的配体依赖型反式转录调节蛋白。雄激素受体调控的基因对男性表征的发育和维系起着关键重要,它是治疗前列腺癌、乳腺癌、肝癌、再生障碍性贫血、雄激素不敏感综合症等疾病的重要药物作用靶标。目前常见的AR拮抗剂包括甾体类如环丙孕酮醋酸盐和非甾体类如比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特等。寻找新的AR的配体对于治疗前列腺癌有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一类式(I)化合物及药学上可接受的盐,及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供了一种含有式(I)的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供了式(I)化合物用于制备治疗或预防前列腺增生,前列腺癌,妇女多毛症,重度雄激素依赖型脱毛症和痤疮等疾病或症状的非甾体药物的用途。
本发明的第一方面,提供了一种具有式(I)所示结构的化合物,或所述化合物的光学异构体、顺反异构体,或其药学上可接受的盐:
式中:
Q为取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系,或者取代或未取代的苯基;
其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团:卤素、氰基、硝基、酯基,三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、R1、OR1、N R1R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)N R1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)N R1R2、OS(O)2R1、OS(O)2N R1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)N R1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2N R1R2;
R1、R2各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基,或取代的或未取代的C3-7环烷基、C5-7环烯基、苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系;
其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团:卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基-C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR3、S(O)2NR3R4、OC(O)R3、OC(O)NR3R4、OS(O)2R3、OS(O)2NR3R4、N(R3)C(O)R4、N(R3)C(O)NR4R5、N(R3)S(O)2R4或N(R3)S(O)2NR4R5;
R3、R4、R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基,或C2-6卤代炔基;
A为H,或者取代或未取代的C1-9烷基、C1-6烷基-芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基,C3-7杂环-烷基、5元或6元杂环,C6-12芳基;其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团:卤素;
X选自下组:-NH-、-O-或-S-;
n为1-3的整数。
在另一优选例中,Q为取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系,或者取代或未取代的苯基;
其中,所述的取代指一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、氰基、硝基、酯基,三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、R1、O R1、NR1R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)N R1R2、S R1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)N R1R2、OS(O)2R1、OS(O)2N R1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)N R1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2;
R1、R2各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基,或取代的或未取代的C3-7环烷基、C5-7环烯基、苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系;
其中,所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR3、S(O)2NR3R4、OC(O)R3、OC(O)NR3R4、OS(O)2R3、OS(O)2NR3R4、N(R3)C(O)R4、N(R3)C(O)NR4R5、N(R3)S(O)2R4或N(R3)S(O)2NR4R5;
R3、R4、R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基;
A为H,或者取代或未取代的C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-芳基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、C3-7杂环-烷基、C6芳基;所述取代基为一个或多个卤素;
X为选自N,O或S的杂原子;
n为1-3的整数。
在另一优选例中,Q为取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、硫脲基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基;
其中,所述的取代指一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、氰基、硝基、酯基,三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
在另一优选例中,A为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环氧乙基-甲基、环丁基、环戊基、环己基、5-壬基、苯基-乙基,或其被一个或多个卤素取代的卤代物。
在另一优选例中,X为选自下组的杂原子:N,O或S。
本发明的第二方面,提供了一种药物组合物,所述的药物组合物包含:
(a)本发明第一方面所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体、或其药学上可接受的盐、或者它们的组合;以及
(b)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在另一优选例中,组分(a)占所述药物组合物总重量的0.001-99.99wt%;较佳地为0.01-99.9wt%;更佳地为0.05-90wt%。
在另一优选例中,所述组合物的制剂形式选自下组:片剂、锭剂、豆状胶囊、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、膜片,或其组合。
本发明的第三方面,提供了一种如本发明第一方面所述的化合物,或其光学异构体、顺反异构体,或其药学上可接受的盐,或如本发明第二方面所述的药物组合物用于制备调节雄激素受体活性的药物;或用于制备治疗与雄激素受体活性相关疾病的药物的用途。
在另一优选例中,所述的雄激素受体活性相关疾病是选自下组的疾病:前列腺癌、前列腺增生、多毛症、粉刺、秃头、乳腺癌、性欲亢奋,或其组合。
在另一优选例中,所述的前列腺癌包括对抗雄激素疗法敏感的前列腺癌;和雄激素疗法耐受性的前列腺癌。
本发明的第四方面,提供了一种本发明第一方面所述的式(I)化合物的制备方法,所述方法包括步骤:
(a)当n为2或3时,用式A化合物、式B化合物与式C化合物反应,得到式(I-1)化合物:
或所述方法包括步骤:
(b)当n为1时,
(1)式A化合物与式D化合物在惰性溶剂中反应得到式E化合物;
(2)在惰性溶剂中,将式E化合物与还原试剂反应,得到式F化合物;
(3)在惰性溶剂中,式F化合物与式C化合物反应,得到所述式(I-2)化合物。
在另一优选例中,在步骤(a)中,所述的式C化合物还作为溶剂。
在另一优选例中,在步骤(a)中,所述的反应在加热或微波回流状态下进行。
在另一优选例中,在步骤(a)中,反应完成后,对所述的反应产物进行柱层析分离,得到纯化的式(I-1)化合物。
在另一优选例中,在步骤(b)/(1)中,所述的反应在催化剂存在下进行。
在另一优选例中,所述的催化剂是质子碱或者路易斯碱。
在另一优选例中,所述步骤(b)/(2)的惰性溶剂为极性溶剂,较佳地选自下组:乙醇、水,或其组合。
在另一优选例中,所述步骤(b)/(2)的还原试剂选自下组:硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂。
在另一优选例中,在步骤(b)/(3)中,所述的反应在催化剂存在下进行。
在另一优选例中,所述的催化剂是质子酸或者路易斯酸。
在另一优选例中,在步骤(b)/(3)中,所述的惰性溶剂是式C化合物。
在另一优选例中,所述的步骤(b)/(3)包括:式F化合物与式C化合物回流反应一段时间,反应完成后,柱层析分离得到所述式(II-2)化合物。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究,意外地发现并合成了一系列结构新颖、对雄激素受体有抑制作用N-桥连接的化合物。在此基础上,发明人完成了本发明。
定义
除非另有定义,本发明所用的技术和科学上的术语,与本发明所属于领域的通用技术的一般理解具有相同的意义。
术语“AR拮抗剂”指能够用于减弱雄激素受体活性的物质,如药物,激素等。特别地,在本发明中,“AR配体”指通过抗原抗体结合,从而减弱雄激素受体活性的物质。
术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基,例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基,例如乙炔基、丙炔基、或类似基团。
术语“C3-7环烷基”指具有3-7个碳原子的环状烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或类似基团。
术语“C5-7环烯基”指具有5-7个碳原子的、具有一个或多个双键的环状烯基,例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、或类似基团。
如本文所用,术语“C1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团,例如三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、或类似基团。
术语“环”或“环系”指碳环或杂环。
术语“杂环”指形成所述杂环骨架的原子中至少一个原子不是碳,为氮、氧或硫。通常,杂环包含不超过4个氮、不超过2个氧和/或不超过2个硫。除非另外指明,杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。
术语“C1-6烷基-芳基”指具有1-6个碳原子,且基团上的氢原子被一个或多个芳基取代的烷基,如苯基-甲基、2-苯基-正丙基,或类似基团。
术语“C3-7杂环-烷基”指具有3-7个碳原子,且基团上具有杂环结构的烷基,如环氧丙基-甲基、环氧丙基-乙基,或类似基团。
术语“环系”指两个或更多个环并在一起的稠环。
如本文所用,术语“5元或6元杂环基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的五元或六元环,例如吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、噁唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、或1,3,4-噁二唑基等。
术语“杂环环系”指环系中的至少一个环是杂环的环系。
术语“杂芳环环系”指环系中的至少一个环为芳族环的体系。
如本文所用,术语“8元至12元杂芳二环环系”包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基等。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心,并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心,取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体,并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括化合物的所有异构形式。
如本文所用,术语“前列腺增生”指一类因尿道周围前列腺的良性瘤样增生而导致不同程度的膀胱流出道梗阻性疾病或症状,也成为“良性前列腺肥大”。
如本文所用,术语“前列腺癌”指一类男性生殖系统常见的恶性肿瘤,以腺癌为主。
如本文所用,术语“妇女脱毛症”指一类因雄性激素分泌增多的疾病而在妇女中造成的多毛症状,即在不该长毛的部位长出许多又长又粗又黑的毛,或者毛发呈男性型分布,眉毛粗而浓黑,阴毛向腹部甚至脐部发展的现象。
如本文所用,术语“重度雄激素依赖性脱发”指一类严重的脂溢性脱发,又称男性型脱发。
如本文所用,术语“痤疮”指毛囊皮脂腺的慢性炎症,好发于颜面、胸背,表现为粉刺、丘疹、脓包、结节、囊肿等损害,又称青年痤疮。
如本文所用,术语“用于治疗某一特定疾病的有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药,也可以按照治疗方案给药。这一剂量可以治愈疾病,但典型的是为了改善症状而给药;在一些优选实施例中,为改善症状,可以多次对患者进行给药。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐,酯或其他衍生物”包括本领域技术人员用已知方法制备的本发明化合物的任何盐,酯或其衍生物。所述的盐、酯或衍生物可用于对动物和/或人给药,且不具有毒性。该化合物或是具有药物活性,或是前体药物。
本文所用,“治疗”指指疾病或病症或其至少一种可辨的症状的减轻、预防或逆转,与所治疗疾病或病症相关的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转,抑制或减缓疾病或病症的进展,或延迟疾病或病症的发作。
本文所用,给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻,无论是永久的,临时的,长期的,短暂的疾病或病症或其至少一种可辨的症状的减轻、预防或逆转。
本文所用,“前体药物”是指一种体内给药的化合物,该化合物可在体内被代谢,或在体内转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造前体药物,对所述的具有活性的药物化合物进行修饰,使该药物化合物通过体内的代谢过程在体内转化为所需的药物化合物。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性,或运输特性的前体,以改善其副作用或毒性,改良药物的味觉,或改变其他特性。凭借药代动力力学及药物体内代谢的知识,一旦药物上活性化合物已知,本领域技术人员可以根据上述知识,结合本领域的公知常识设计出该化合物的药物前体。
本文所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混合液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或他们的任何组合。
如本文所用,术语“联合”指两种或多种药物或药物组分之间的任何联合。
本文使用的术语“对象”包括人或动物,例如,狗,猫,牛,猪,啮齿动物等。本领域的技术人员应可理解,本发明的对象应适应于并愿意对由雄激素和/或雄激素受体功能失调引起或伴随的前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖性脱发和痤疮等疾病或症状进行治疗和预防。
这里使用的任何保护性基团,氨基酸和其他化合物的缩写,与他们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布的生化命名一致,除非特别说明。
术语“药学上可接受的盐”是指能安全和有效地局部用于哺乳动物并具有所需生物活性的本发明化合物形成的盐。药学上可接受的盐包括特定化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。较佳地,该盐为水溶性的。优选的由式(I)的化合物形成的药学上可接受的盐包括(但并不限于):无机酸形成的盐,例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐,或其组合;及有机酸形成的盐,如醋酸盐,苯甲酸盐,或其组合。
配方和剂量
如本发明所示,本发明的化合物可以单独或与其他药剂,载体或赋形剂联合,为任何合适的给药途径制定制剂,例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌肉注射、真皮注射、口服或局部给药。本方法可以使用注射给药制剂,如以单剂量的形式在安瓿,或多剂量容器中添加的缓冲剂注射给药。制剂可采取一下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外,使用前,活性成分可以粉末形式与合适的载体,无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用包括(但并不限于)以下形式:泡沫,凝胶,软膏,油膏,转皮膜片,或膏状物。
任何合适的给药途径均可被采用。优选的,本发明的药物组合物可以采用的剂型包括(但并不限于):片剂,锭剂,豆状胶囊,分散剂,悬浮剂,溶液,胶囊,膜片及类似物等。
在实际应用中,本发明的化合物可单独使用或与其他制剂联合使用,或按照一般药物学混合技术,与药学上可接受的载体或赋形剂结合形成药物组合物,例如β-环糊精和2-羟基-丙基-β-环糊精紧密混合。根据投药的需要,可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型,例如静脉内注射或灌输的组合物,可采用类似的药物媒介,本领域技术人员所公知的水,乙二醇,油,缓冲剂,糖,防腐剂,脂质体等。这种非肠道组合的例子包括,但不应限于:5%W/V的右旋糖,生理盐水,或其他溶液。单独或其他制剂联合给药(如用小瓶静脉注射液给药)时,本发明化合物的总剂量,按体积计,可从1毫升到2000毫升不等。根据给药的总剂量,稀释液量也会不同,这些变化均可以由本领域的熟练技术人员根据实际情况作出。
本发明化合物的制备方法
本发明通式(I)所示化合物可通过如下的方法制得,然而该方法的条件,例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等并不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选地通过将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得,这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明通式(I)所示化合物可通过如下的方法合成:
(a)当n为2或3时,以式C化合物为溶剂,式A化合物、式B化合物与式C化合物在加热或微波回流状态下反应,反应完成后,柱层析分离得到所述式(I-1)化合物:
(b)当n为1时,(1)以质子碱或者路易斯碱为催化剂,式A化合物与式B化合物在惰性溶剂中反应得到式E化合物;(2)在乙醇与水的混合溶剂中,将式E化合物用硼氢化钠还原,得到式F化合物;(3)以质子酸或者路易斯酸为催化剂,式F化合物在式C化合物的溶剂中回流一段时间,反应完成后,柱层析分离得到所述式(I-2)化合物。
上述各式中,Q为取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系,或者取代或未取代的苯基;
其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团一个或多个:卤素、氰基、硝基、酯基,三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、R1、OR1、N R1R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)N R1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)N R1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)N R1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2N R1R2;
R1、R2各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基,或取代的或未取代的C3-7环烷基、C5-7环烯基、苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系;
其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团所述的取代基选自下组的一个或多个:卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基-C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR3、S(O)2NR3R4、OC(O)R3、OC(O)NR3R4、OS(O)2R3、OS(O)2NR3R4、N(R3)C(O)R4、N(R3)C(O)NR4R5、N(R3)S(O)2R4或N(R3)S(O)2NR4R5;
R3、R4、R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基,或C2-6卤代炔基;
A为H,或者取代或未取代的C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基,5元或6元杂环,C6-12芳基;其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团:所述取代基为一个或多个卤素;
X为选自N,O或S的杂原子;
n为1-3的整数。
反应中所用的碱包括(但并不限于):三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、三乙烯二胺(DABOC)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠,或其组合。
反应中所用质子酸或路易斯酸包括(但并不限于):盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、氯化镁、氯化钴、氯化锶、氯化钯、氯化镍,或其组合。
上述各式中,Q、X、A和R如上文中所定义,n为1-3的整数。
本发明的主要优点:
本发明合成了一类新的雄激素受体调节剂,所述的雄激素受体调节剂的活性高,IC50最低可以达到约0.2(0.22),仅为现有的AR拮抗剂氟他米特的IC50的1/10,显示出极为优良的雄激素受体调节剂活性。所述的雄激素受体调节剂可以用于制备治疗一系列与AR受体活性有关的疾病,如前列腺增生,前列腺癌,妇女多毛症,重度雄激素依赖型脱毛症和痤疮等,具有非常好的应用前景。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
实施例1-34:化合物的制备
实施例1
2-(4-氯苯亚氨基)-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol1-(-氯苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL水中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率91%,油浴产率85%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),5.24(d,J=6.1Hz,1H),4.64(t,J=4.1Hz,,1H),2.51(m,2H),1.92(m,2H),1.67(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,147.4,140.7,129.1,124.5,122.9,118.5,63.4,33.5,27.0,19.7.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C13H14 35ClN2OS+,计算值:281.0515,实测值:281.0519;C13H14 37ClN2OS+计算值:283.0486,实测值:283.0488.
实施例2
2-(3,5-二氟-4-氯苯亚氨基)-7-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol1-(3,5-二氟-4-氯苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率92%,油浴产率88%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),δ7.65(m,1H),7.34(m,1H),4.37(t,J=4.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.51(m,2H),1.89–1.78(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3,148.8,140.5,129.1,124.7,118.7,118.4,72.6,55.9,28.7,27.1,19.3.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C14H16 35ClF2N2OS+计算值:331.0672,实测值:331.0674;C14H16 37ClF2N2OS+计算值:333.0642,实测值:333.0642.
实施例3
2-(4-氟苯亚氨基)-7-乙氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(4-氟苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL乙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率90%,油浴产率86%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz2H),4.45(t,J=4.8Hz,1H),3.54(q,7.2Hz,2H),2.51(m,2H),1.87–1.71(m,4H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,148.6,140.5,129.1,124.7,118.9,118.7,71.0,63.4,29.5,27.0,19.4,16.0.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H18FN2OS+计算值:293.1118,实测值:293.1120.
实施例4
2-(2-溴苯亚氨基)-7-丙氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(2-溴苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL丙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率89%,油浴产率82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.55(m,2H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),4.45(t,J=4.7Hz,1H),3.45(t,J=7.2Hz,2H),2.51(m,2H),1.88–1.71(m,4H),1.52(m,2H),0.89(t,J=7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,156.3,148.6,140.5,132.1,129.1,124.7,119.0,118.7,71.2,69.8,29.4,27.0,23.3,19.4,11.1.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H20 79ClN2OS+计算值:367.0474,实测值:367.0475;C16H20 81ClN2OS+计算值:369.0955实测值:369.0956.
实施例5
2-(3-碘苯亚氨基)-7-异丙氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(3-碘苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL异丙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率86%,油浴产率80%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz2H),4.48(t,J=4.7Hz,1H),3.75(m,1H),2.54(m,2H),1.88–1.72(m,4H),1.12(d,J=5.9Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.1,150.3,148.3,140.5,135.4,129.1,124.7,119.9,118.6,69.4,68.8,30.5,27.0,23.5,23.1,19.5.HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值:C16H20IN2OS+415.0336,实测值:415.0338.
实施例6
2-(3-硝基苯亚氨基)-7-丁氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(3-硝基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL丁醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率88%,油浴产率82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.65(m,2H),7.34(m,2H),4.45(t,J=4.7Hz,1H),3.45(t,J=7.2Hz,2H),2.51(m,2H),1.87–1.71(m,4H),1.47(m,2H),1.35(m,2H),0.89(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,153.2,148.6,140.5,132.3,129.1,124.7,119.0,118.6,71.2,67.8,32.1,29.4,27.0,19.4,14.2.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C17H22N3O3S+计算值:348.1376,实测值:348.1377;
实施例7
2-(2-氰基苯亚氨基)-7-环戊氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(2-氰基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL环戊醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率80%,油浴产率77%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.65(m,2H),7.34(m,2H),4.45(t,J=4.7Hz,1H),4.10(t,J=4.8Hz,1H),2.53(m,2H),2.03–1.40(m,12H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,153.2,148.3,140.5,135.3,129.1,124.7,119.7,118.6,79.0,69.3,33.1,32.9,30.0,27.0,23.5,23.4,19.5.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H22N3OS+计算值:340.1478,实测值:340.1480.
实施例8
2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-7-环己氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(4-三氟甲基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL环己醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率78%,油浴产率70%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.24(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz2H),4.45(t,J=4.7Hz,1H),3.46(t,J=4.8Hz,1H),2.51(m,2H),1.99–1.62(m,8H),1.48-1.26(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,148.3,140.5,130.6,129.1,124.6,120.0,118.6,75.0,68.6,33.3,32.6,30.5,27.0,25.8,23.9,23.9,19.5.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C20H24F3N2OS+计算值:397.1556,实测值:397.1558.
实施例9
2-(4-甲酰胺基苯亚氨基)-7-(壬基-5氧基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(4-甲酰胺基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL5-壬醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率72%,油浴产率66%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.81(s,1H),7.66–7.38(m,4H),4.45(t,J=4.7Hz,1H),3.43(t,J=5.6Hz,1H),2.52(m,2H),2.01(s,3H),1.91–1.64(m,4H),1.48–1.19(m,12H),0.89(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.2,163.0,148.7,137.1,133.6,120.3,117.7,117.4,77.2,69.4,34.2,34.0,30.2,27.7,27.1,27.0,24.2,22.9,22.8,19.3,14.5,14.4.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C24H36N3O2S+计算值:430.2523,实测值:430.2523.
实施例10
2-(4-(2-甲基苯氧基)-苯亚氨基)-7-(N,N’-二甲基乙氧基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(4-(2-甲基苯氧基)-苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL N,N’-二甲基乙醇于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率92%,油浴产率86%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),7.03(t,J=7.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),4.43(t,J=5.2Hz,1H),3.52(m,2H),3.47(t,J=7.8Hz,2H),2.82(s,6H),2.53(t,J=7.8Hz,2H),2.51(m,2H),1.85–1.68(m,4H),1.12(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,155.6,151.3,148.6,137.3,131.8,128.7,127.7,123.7,119.1,119.0,118.3,118.1,71.1,63.4,47.0,51.1,65.3,29.6,27.1,19.4,16.1.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C24H30N3O2S+计算值:424.2053,实测值:424.2056.
实施例11
2-(3,4,5-三甲基苯亚氨基)-7-三氟乙氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(3,4,5-三甲基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL三氟乙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率92%,油浴产率88%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.48(s,1H),7.10(s,1H),4.44(t,J=4.7Hz,1H),3.53(q,J=8.2Hz,2H),2.52(m,2H),2.33(s,3H),2.24(s,6H),1.86–1.70(m,4H),.13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,148.5,139.2,130.3,129.7,117.9,117.4,71.0,63.4,32.3,29.5,27.1,20.8,19.4,16.0.HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值:C18H22F3N2OS+371.1086,实测值:371.1084.
实施例12
2-(4-甲基苯亚氨基)-7-环氧丙氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(4-环氧丙氧基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL环氧丙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率90%,油浴产率86%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),7.10(d,J=7.8Hz,2H),4.42(t,J=4.7Hz,1H),3.45(t,J=7.2Hz,2H),2.51(m,2H),2.24(s,3H),1.88–1.71(m,4H),1.52(m,2H),0.89(t,J=7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,148.5,139.2,130.3,129.7,118.0,117.4,71.2,69.7,29.4,27.0,23.3,20.8,19.4,11.1.HRMS(ESI)m/z[M+H]-C17H21N2O2S+计算值:317.1718,实测值:317.1720.
实施例13
2-(4-噻唑2-基-苯亚氨基)-7-异丙氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(噻唑-2-基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL异丙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率86%,油浴产率82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.48(s,1H),7.10(s,1H),4.42(t,J=4.7Hz,1H),3.75(m,1H),2.54(m,2H),2.24(s,3H),1.88–1.72(m,4H),1.12(d,J=5.9Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,148.3,129.8,118.9,117.5,69.4,68.8,30.6,27.0,23.5,23.1,20.8.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C13H18N3OS2 +计算值:296.0886,实测值:296.0884.
实施例14
2-(2-萘亚氨基)-7-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(2-萘基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率89%,油浴产率84%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.30–8.20(m,1H),8.08(d,J=7.4Hz,1H),7.97–7.89(m,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.49(m,1H),4.33(t,J=4.2Hz,1H),3.30(d,3H),2.51(m,2H),1.86–1.70(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.2,148.5,137.4,134.5,128.7,126.8,126.5,126.5,126.1,123.8,122.7,118.1,117.4,72.8,55.9,28.9,27.0,19.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+C18H19N2OS+计算值:311.1218,实测值:311.1216.
实施例15
2-((5-氯吡啶-2-基)亚氨基)-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(5-氯吡啶-2-基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL水中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率90%,油浴产率84%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),5.24(d,J=6.1Hz,1H),4.64(t,J=4.1Hz,,1H),2.51(m,2H),1.92(m,2H),1.67(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,147.4,140.7,129.1,124.5,122.9,118.5,63.4,33.5,27.0,19.7.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C13H14 35ClN2OS+计算值:283.0515,实测值:283.0519;C13H14 37ClN2OS+计算值:285.0486,实测值:285.0488.
实施例16
2-(嘧啶-2-基-亚氨基)-7-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(嘧啶-2-基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率93%,油浴产率88%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.32(d,J=2.4Hz,2H),7.78(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.42(t,J=4.8Hz,1H),3.34(s,3H),2.54(m,2H),1.87–1.71(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.7,150.9,147.1,145.1,138.1,122.3,72.7,56.0,28.8,26.6,19.4.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C12H15N4OS+计算值:263.0468,实测值:263.0469.
实施例17
2-(4(3,5-二氟苯甲酰胺)-苯亚氨基)-7-(2-甲基烯丙氧基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(4(3,5-二氟苯甲酰胺)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL2-甲基烯丙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率92%,油浴产率88%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.32(m,3H),7.78(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.08(m,2H),5.32(d,J=2.8Hz,1H),5.18(d,J=2.8Hz,1H),4.51(t,J=4.8Hz,1H),4.04(s,2H),2.51(m,2H),1.90–1.71(m,4H),1.82(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.6,151.0,147.0,145.2,141.7,138.2,133.2,132.1,128.5,122.3,121.1,118.2,112.6,112.5,79.0,71.0,29.6,26.7,19.9,19.5.HRMS(ESI)m/z[M-H]+C24H24F2N3O4S+计算值:456.0932,实测值:4566.0933.
实施例18
2-(2,3-甲基苯亚氨基)-7-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(2,3-甲基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率93%,油浴产率86%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),7.10(d,J=7.9Hz,2H),4.34(t,J=4.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.63(s,3H),2.51(m,2H),2.24(s,3H),1.86-1.70(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,148.8,139.2,130.3,129.7,117.4,72.6,58.3,55.8,28.7,27.1,20.8,19.3.HRMS(ESI)m/z[M+H]+计算值:C16H21N2OS+288.1375,实测值:288.1374.
实施例19
2-(4-甲氧基苯亚氨基)-7-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(4-甲氧基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率88%,油浴产率80%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.08(d,J=7.8Hz,2H),4.34(t,J=4.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.51(m,2H),2.44(s,3H),1.86-1.70(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.6,147.9,138.5,132.6,130.5,117.2,71.7,62.9,28.7,26.9,20.3,20.5.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H19N2O2S+计算值:291.1218,实测值:291.1219.
实施例20
2-(4-羟基苯亚氨基)-7-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(4-羟基苯基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率90%,油浴产率83%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),δ7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),4.73(s,1H),4.37(t,J=4.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.51(m,2H),1.89–1.78(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.2,149.5,138.2,131.1,122.5,119.6,118.9,73.3,56.2,29.2,28.3,19.5.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C14H17N2O2S+计算值:277.1005,实测值:277.1006.
实施例21
2-(苯并噻唑-2-基-亚氨基)-7-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-(苯并噻唑-2-基)硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为浅黄色固体,微波产率90%,油浴产率83%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),δ8.18(d,J=8.6Hz,2H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),7.53(m,2H),4.37(t,J=4.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.51(m,2H),1.89–1.78(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.5,158.4,153.2,148.8,130.8,125.3,124.7,121.8,118.3,117.8,56.7,29.3,24.7,16.5.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H16N3O2S2 +计算值:318.0729,实测值:318.0729.
实施例22
2-(环己亚氨基)-7-(2-环己烯氧基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-环己基硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL2-环己烯醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率92%,油浴产率88%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),δ5.59(m,2H),4.37(t,J=4.1Hz,1H),2.57(m,1H),2.51(m,2H),2.1-1.5(m,20H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3,148.8,130.5,129.1,118.7,80.3,80.1,54.4,32.9,30.0,27.8,25.7,25.2,25.1,24.7,20.0,16.5.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C19H29N2OS+计算值:333.1995,实测值:333.1994.
实施例23
2-(环己亚氨基)-7-(2-炔丙基氧基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将2mmol 1-丙基硫脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL炔丙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率92%,油浴产率88%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),4.41(s,2H),4.37(t,J=4.1Hz,1H),3.32(s,1H),3.20(t,J=3.2Hz,2H),2.51(m,2H),1.89–1.78(m,4H),1.57(m,2H),0.9(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.36,148.84,118.71,80.3,80.1,76.4,54.4,46.7,27.8,24.1,23.7,16.5,11.6.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C13H19N2OS+计算值:251.1213,实测值:251.1214.
实施例24
2-(2,6-二氯苯亚氨基)-8-甲氧基-环庚烷并[d]噻唑
将2mmol 1-(2,6-二氯苯基)硫脲与2mmol 8-氧杂二环[5.1.0]辛烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率92%,油浴产率88%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),δ7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.34(m,1H),4.37(t,J=4.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.51(m,2H),1.89–1.78(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3,148.8,140.5,129.1,124.7,118.7,118.4,72.6,55.9,34.9.28.7,27.1,19.3.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H18Cl2N2OS+计算值:343.0672,实测值:343.0674.
实施例25
2-(4-吡唑2-基-苯亚氨基)-8-异丙氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑
将332mg(2mmol)1-(吡唑-2-基)硫脲与256mg(2mmol)8-氧杂二环[5.1.0]辛烷-2-酮加入到10mL异丙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率86%,油浴产率82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.48(s,1H),7.10(s,1H),4.42(t,J=4.7Hz,1H),3.75(m,1H),2.54(m,2H),2.24(s,3H),1.88–1.72(m,6H),1.12(d,J=5.9Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,148.3,129.8,118.9,117.5,69.4,68.8,34.2.30.6,27.0,23.5,23.1,20.8.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C14H20N4OS+计算值:293.0886,实测值:293.0884.
实施例26
2-(3-硝基苯亚氨基)-6-甲氧基-环戊烷并[d]噻唑
在10mL乙醇中加入2mmol 1-(3-硝基苯基)硫脲,2mmol 2-溴-3-羟基-环戊烯酮,以吡啶为碱,回流反应两小时,将得到的产物在乙醇与水的混合溶剂中,加入适量硼氢化钠还原,将还原产物加入到甲醇中,加入催化量三氯化铝,回流15分钟,反应完成后,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,产率82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.65(s,1H),7.34(m,3H),4.45(t,J=4.7Hz,1H),3.35(s,3H),2.51(m,2H),1.87(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,153.3,148.6,140.55,138.2,129.1,124.7,119.0,118.6,67.8,32.1,27.0,19.4,14.2.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C13H13N3O3S+计算值:292.1376,实测值:292.1377.
实施例27
2-((5-氯吡啶-2-基)亚氨基)-6-甲氧基-环戊烷并[d]噻唑
在10mL乙醇中加入2mmol 1-(5-氯吡啶-2-基)硫脲,2mmol 2-溴-3-羟基-环戊烯酮,以吡啶为碱,回流反应两小时,将得到的产物在乙醇与水的混合溶剂中,加入适量硼氢化钠还原,将还原产物加入到甲醇中,加入催化量三氯化铝,回流15分钟,反应完成后,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,产率85%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),4.42(t,J=4.8Hz,1H),3.34(s,3H),2.54(m,2H),1.87–1.71(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.7,150.9,147.1,145.1,138.1,122.3,120.7,112.6,72.7,56.0,26.6,19.4.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C11H13 35ClN3OS+计算值:282.0390,实测值:282.0889;C11H13 37ClN3OS+计算值:284.0438,实测值:284.0441.
实施例28
2-(4-(4-溴苯基)-苯亚氨基)-8-甲氧基-环庚烷并[d]恶唑
将2mmol 1-(4-(4-溴苯基))脲与2mmol 8-氧杂二环[5.1.0]辛烷-2-酮加入到10mL丙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体产率88%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.65(m,4H),7.55(m,4H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),4.45(t,J=4.7Hz,1H),3.45(t,J=7.2Hz,2H),2.51(m,2H),1.88–1.71(m,6H),1.52(m,2H),0.89(t,J=7.6Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,156.3,150.2,148.63,140.5,138.2,132.1,129.1,124.7,119.0,118.7,71.2,69.8,29.4,28.4,27.07,23.33,19.46,11.11.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C23H25 79BrN2O2 +计算值:441.0474,实测值:441.0475;C23H25 81BrN2O2 +计算值:443.0955实测值:443.0956.
实施例29
2-(3-氟苯亚氨基)-7-乙氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]恶唑
将2mmol 1-(3-氟苯基)脲与2mmol 7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL乙醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,产率86%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.65(m,2H),7.34(m,2H),4.45(t,J=4.8Hz,1H),3.54(q,7.2Hz,2H),2.51(m,2H),1.87–1.71(m,4H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,153.2,148.6,140.5,138.8,129.1,124.7,118.94,118.7,71.0,63.47,29.5,27.0,19.4,16.0.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C15H18FN2O2 +计算值:277.1118,实测值:277.1120.
实施例30
2-(4-甲基苯亚氨基)-6-甲氧基-环戊烷基并[d]恶唑
在10mL乙醇中加入2mmol 1-(4-甲基苯基)脲,2mmol 2-溴-3-羟基-环戊烯酮,以吡啶为碱,回流反应两小时,将得到的产物在乙醇与水的混合溶剂中,加入适量硼氢化钠还原,将还原产物加入到甲醇中,加入催化量三氯化铝,回流15分钟,反应完成后,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,产率85%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),7.10(d,J=7.9Hz,2H),4.34(t,J=4.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.51(m,2H),2.24(s,3H),1.82-1.70(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,148.8,139.2,130.3,129.7,117.4,72.6,55.8,28.1,20.83,19.3.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C14H16N2O2 +计算值:245.1056,实测值:245.1059.
实施例31
2-(2-甲氧基苯亚氨基)-8-甲氧基-环庚烷并[d]咪唑
将330mg(2mmol)1-(2-甲氧基苯基)胍与256mg(2mmol)8-氧杂二环[5.1.0]辛烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下120℃反应10分钟或油浴下加热至回流反应12小时,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,微波产率88%,油浴产率80%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.98(s,1H),7.46(m,2H),7.08(m,2H),4.34(t,J=4.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.51(m,2H),2.44(s,3H),1.86-1.70(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.6,147.9,138.52,132.6,130.5,117.2,71.7,62.9,28.7,26.9,20.3,20.5.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C16H22N3O2 +计算值:288.1218,实测值:288.1219.
实施例32
2-(3-溴苯亚氨基)-7-甲氧基-4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑
将372mg(2mmol)1-(3-溴苯基)胍与224mg(2mmol)7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮加入到10mL甲醇中,加毕,将反应至于微波下140℃反应10分钟,TLC跟踪反应进程,反应结束后,将反应液浓缩,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,产率88%,。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.34(m,3H),4.37(t,J=4.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.51(m,2H),1.89–1.78(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3,152.8,148.8,140.5,133.4,129.1,124.7,118.7,118.4,72.6,55.9,28.7,27.1,19.3.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C14H16 79BrN3O+计算值:322.0550,实测值:322.0554;C14H16 81BrN3O+计算值:324.0642,实测值:324.0642.
实施例33
2-(4-羟基苯亚氨基)-6-甲氧基-环戊烷基并[d]咪唑
在10mL乙醇中加入336mg(2mmol)1-(4-羟基苯基)胍,352mg(2mmol)2-溴-3-羟基-环戊烯酮,以吡啶为碱,回流反应两小时,将得到的产物在乙醇与水的混合溶剂中,加入适量硼氢化钠还原,将还原产物加入到甲醇中,加入催化量三氯化铝,回流15分钟,反应完成后,柱层析分离得目标化合物,为白色固体,产率82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.36(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),4.37(t,J=4.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.51(m,2H),1.89–1.78(m,4H)13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.3,148.8,140.5,129.1,124.7,118.7,118.4,72.6,55.9,28.7,27.1,19.3.HRMS(ESI)m/z[M+H]+C13H16N3O2 +计算值:246.0550,实测值:246.0554.
实施例34
表1中其他化合物的制备
重复实施例1-33中的方法,不同点在于,采用不同的起始原料,从而制得表1中所示的化合物。
实施例35
本发明化合物的雄激素受体调节活性测试
雄激素受体(Androgen Receptor,AR)是类固醇激素受体家族的一员,是一类重要的配体依赖型反式转录调节蛋白。雄激素受体调控的基因对男性表征的发育和维系起着关键重要,它是治疗前列腺癌、乳腺癌、肝癌、再生障碍性贫血、雄激素不敏感综合症等疾病的重要药物作用靶标。目前常见的AR拮抗剂包括甾体类如环丙孕酮醋酸盐和非甾体类如比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特等。寻找新的AR的配体对于治疗前列腺癌有着重要的意义。
筛选方法:酵母双杂交系统
真核生物细胞转录激活因子一般含有两个不同结构域:DNA结合结构域(DNAbinding domain,BD)和DNA转录激活结构域(transcription activation domain,AD)。这两个结构域相互独立但功能上又相互依赖,它们之间只有通过某种方式结合在一起才具有完整的转录激活因子的活性。GAL4转录因子两个结构域:N-端(1-147)具有UAS-DNA结合域(BD),C-端(768-881)具有转录激活结构域(AD)。这两个结构域可以单独起作用。但只有当被分开的两者通过适当的途径在空间上较为接近时,才能重新呈现完整的GAL4转录因子活性激活转录。我们往酵母细胞中转入pGADT7-ARLBD(aa:624-919)和pGBKT7-TIF2(aa:624-1287)。若蛋白ARLBD与蛋白TIF2存在相互作用,就可以重新形成完整的有活性的转录因子,从而激活报告基因的转录。本实验检测的报告基因是a-半乳糖苷酶。若共孵育的化合物可以改变蛋白的相互作用,会使a-半乳糖苷酶的表达发生变化,这样就可以通过测定报告基因的变化情况来判定化合物的活性。
载体:pGADT7,pGBKT7
宿主细胞:Y2H-GOLD酵母细胞
靶标:雄激素受体(AR)
说明:
1.当化合物浓度为25μM,拮抗活性大于50%,该化合物视为有效的拮抗剂。
2.拮抗活性配体的筛选以10nM DHT激动,以DMSO作空白对照。
3.拮抗剂阳性:Flutamide(氟他米特)的IC50=2.48μM
统计结果见表1。
表1 式(I)化合物的代表化合物的活性列表(包括式II-IV)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种具有式(I)所示结构的化合物,或所述化合物的光学异构体、顺反异构体,或其药学上可接受的盐:
式中:
Q为取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系,或者取代或未取代的苯基;
其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团:卤素、氰基、硝基、酯基,三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、R1、OR1、N R1R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)N R1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)N R1R2、OS(O)2R1、OS(O)2N R1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)N R1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2N R1R2;
R1、R2各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基,或取代的或未取代的C3-7环烷基、C5-7环烯基、苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系;
其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团:卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基-C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR3、S(O)2NR3R4、OC(O)R3、OC(O)NR3R4、OS(O)2R3、OS(O)2NR3R4、N(R3)C(O)R4、N(R3)C(O)NR4R5、N(R3)S(O)2R4或N(R3)S(O)2NR4R5;
R3、R4、R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基,或C2-6卤代炔基;
A为H,或者取代或未取代的C1-9烷基、C1-6烷基-芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基,C3-7杂环-烷基、5元或6元杂环,C6-12芳基;其中,所述的取代基是一个或多个选自下组的基团:卤素;
X选自下组:-NH-、-O-或-S-;
n为1-3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物,或所述化合物的光学异构体、顺反异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于:Q为取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系,或者取代或未取代的苯基;
其中,所述的取代指一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、氰基、硝基、酯基,三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、R1、O R1、NR1R2、C(O)R1、C(O)O R1、C(O)N R1R2、S R1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2N R1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)N R1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2;
R1、R2各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基,或取代的或未取代的C3-7环烷基、C5-7环烯基、苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系;
其中,所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基、羟基、羟基C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR3、S(O)2NR3R4、OC(O)R3、OC(O)NR3R4、OS(O)2R3、OS(O)2NR3R4、N(R3)C(O)R4、N(R3)C(O)NR4R5、N(R3)S(O)2R4或N(R3)S(O)2NR4R5;
R3、R4、R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基;
A为H,或者取代或未取代的C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-芳基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、C3-7杂环-烷基、C6芳基;所述取代基为一个或多个卤素;
X为选自N,O或S的杂原子;
n为1-3的整数。
3.如权利要求1所述的化合物,或所述化合物的光学异构体、顺反异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于:Q为取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、萘基、硫脲基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基;
其中,所述的取代指一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、氰基、硝基、酯基,三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、C1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。
4.如权利要求1所述的化合物,或所述化合物的光学异构体、顺反异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于:A为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环氧乙基-甲基、环丁基、环戊基、环己基、5-壬基、苯基-乙基,或其被一个或多个卤素取代的卤代物。
5.如权利要求1所述的化合物,或所述化合物的光学异构体、顺反异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于:X为选自下组的杂原子:N,O或S。
6.一种药物组合物,其特征在于,包含:
(a)权利要求1-5中任一所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体、或其药学上可接受的盐、或者它们的组合;以及
(b)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物的制剂形式选自下组:片剂、锭剂、豆状胶囊、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、膜片,或其组合。
8.如权利要求1-5任一所述的化合物,或其光学异构体、顺反异构体,或其药学上可接受的盐,或如权利要求6或7所述的药物组合物的用途,其特征在于,用于制备调节雄激素受体活性的药物;或用于制备治疗与雄激素受体活性相关疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途,其特征在于,所述的雄激素受体活性相关疾病是选自下组的疾病:前列腺癌、前列腺增生、多毛症、粉刺、秃头、乳腺癌、性欲亢奋,或其组合。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310342943.8A CN103450112B (zh) | 2013-08-07 | 2013-08-07 | 一种n-桥连接的含氮五元杂环化合物及其制备与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310342943.8A CN103450112B (zh) | 2013-08-07 | 2013-08-07 | 一种n-桥连接的含氮五元杂环化合物及其制备与用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103450112A true CN103450112A (zh) | 2013-12-18 |
CN103450112B CN103450112B (zh) | 2019-09-13 |
Family
ID=49733003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310342943.8A Active CN103450112B (zh) | 2013-08-07 | 2013-08-07 | 一种n-桥连接的含氮五元杂环化合物及其制备与用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103450112B (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105582299A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-05-18 | 朱怀安 | 一种治疗糖尿病的中药组合物 |
CN106283350A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 飞佛特种纺织品(宁波)有限公司 | 一种新型驱虫玻璃纤维阳光面料 |
CN106398837A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 宁波广昌达石油化工有限公司 | 一种包含降凝剂fa‑25的润滑油 |
CN106398836A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 宁波广昌达石油化工有限公司 | 一种包含分散剂fs‑6100的润滑油 |
CN106497630A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 宁波广昌达石油化工有限公司 | 一种包含抗磨剂s‑4100的润滑油 |
CN107129465A (zh) * | 2016-02-26 | 2017-09-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳基胍类化合物及其制备方法和用途 |
CN109890206A (zh) * | 2016-10-14 | 2019-06-14 | 印度商皮埃企业有限公司 | 4-经取代之苯胺衍生物及其在对抗不欲之植物病原微生物以保护作物上之用途 |
US11666888B2 (en) | 2018-02-05 | 2023-06-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004249697B2 (en) * | 2003-06-13 | 2010-04-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS) |
WO2008123469A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Japan Tobacco Inc. | 6員環アミド化合物およびその用途 |
-
2013
- 2013-08-07 CN CN201310342943.8A patent/CN103450112B/zh active Active
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107129465A (zh) * | 2016-02-26 | 2017-09-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳基胍类化合物及其制备方法和用途 |
CN107129465B (zh) * | 2016-02-26 | 2020-06-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳基胍类化合物及其制备方法和用途 |
CN105582299A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-05-18 | 朱怀安 | 一种治疗糖尿病的中药组合物 |
CN106283350A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-04 | 飞佛特种纺织品(宁波)有限公司 | 一种新型驱虫玻璃纤维阳光面料 |
CN106398837A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 宁波广昌达石油化工有限公司 | 一种包含降凝剂fa‑25的润滑油 |
CN106398836A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 宁波广昌达石油化工有限公司 | 一种包含分散剂fs‑6100的润滑油 |
CN106497630A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-03-15 | 宁波广昌达石油化工有限公司 | 一种包含抗磨剂s‑4100的润滑油 |
CN109890206A (zh) * | 2016-10-14 | 2019-06-14 | 印度商皮埃企业有限公司 | 4-经取代之苯胺衍生物及其在对抗不欲之植物病原微生物以保护作物上之用途 |
US11666888B2 (en) | 2018-02-05 | 2023-06-06 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103450112B (zh) | 2019-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103450112A (zh) | 一种n-桥连接的含氮五元杂环化合物及其制备与用途 | |
CN105308033B (zh) | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 | |
EP3268006B1 (en) | Pyrrolotriazine inhibitors of irak4 activity | |
EP3268003B1 (en) | Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity | |
EP1406620B1 (en) | Vinyl phenyl derivatives as glk activators | |
CN108699077A (zh) | 作为rsv抑制剂的杂环化合物 | |
JP5763647B2 (ja) | Pi3キナーゼの阻害のためのピリジニルイミダゾロン誘導体 | |
JP7268049B2 (ja) | PI3K-γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物 | |
WO2022028346A1 (zh) | 一种芳香类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
JP2007519753A (ja) | 化合物 | |
EP2300465A1 (en) | Imidazopyridine derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases | |
MX2007010401A (es) | Derivados de 2,4-diamino-piridopirimidina y su uso como inhbidores de mtor. | |
CN103619841A (zh) | 杂芳基化合物及其使用方法 | |
US11225486B2 (en) | Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors | |
CN105051043A (zh) | 用作激酶活性调节剂的新颖的杂环类衍生物 | |
CA2831356A1 (en) | Imidazo [1,2-a]pyridine_compounds for use in therapy | |
JP2020527166A (ja) | Bcl−2タンパク質を阻害するためのN−ベンゼンスルホニルベンズアミド系化合物、その組成物および使用 | |
CA2803055A1 (en) | Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
CN105849097A (zh) | 取代的吡啶衍生物用作gsk-3抑制剂 | |
WO2020010003A1 (en) | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS | |
CN106986832A (zh) | Vegfr3抑制剂 | |
JP2008534502A (ja) | マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としてのチエノピリジノン誘導体 | |
WO2020258971A1 (zh) | 腙酰胺类衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 | |
CN103435562B (zh) | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 | |
TWI676625B (zh) | 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240410 Address after: 201321 Room 201, No. 5, Lane 3399, Kangxin Road, Pudong New Area, Shanghai Patentee after: SHANGHAI LINKCHEM TECHNOLOGY Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 200237 No. 130, Meilong Road, Shanghai, Xuhui District Patentee before: EAST CHINA University OF SCIENCE AND TECHNOLOGY Country or region before: China |
|
TR01 | Transfer of patent right |