TW201827128A - 觸媒、及其製造方法、以及光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種觸媒，其係包含：釹、鈉及配位子，其中，該觸媒中釹與配位子以莫爾比1：2(釹：配位子)的比率錯合，且該配位子係下述構造式(1)所示之化合物：

Description

觸媒、及其製造方法、以及光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法
本發明係關於反式(anti)選擇性地催化不對稱硝基醛醇反應之有用的觸媒、及其製造方法、以及使用該觸媒的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法。
光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物係有用於作為光學活性反式-1,2-胺基醇化合物之前驅物。 光學活性反式-1,2-胺基醇化合物係於有機合成化學，特別是醫藥品合成化學之領域中，被廣泛使用作為有用性極高的掌性結構單元(chiral building block)。例如，於β-促效劑等之醫藥品、許多天然生理活性化合物等，含有光學活性反式-1,2-胺基醇化合物作為基本單元。藉由將光學活性反式-1,2-胺基醇化合物作為原料化合物、或反應試藥來使用，可有效率且便宜地製造各種之醫藥品、或可成為天然生理活性化合物的化合物。
同時，前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物本身亦有用於作為醫藥品之原料化合物。 舉例來說，已被看好作為CETP(膽固醇酯轉運蛋白)阻斷藥的下述構造式所表示的化合物(安塞曲匹(anacetrapib))係可由光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物合成(例如，參照非專利文獻1)。又，於此提案之技術，使用消旋體之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，經由光學分割而獲得安塞曲匹。
[化1]。
就藉由催化不對稱反應而反式選擇性地製造前述光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的方法而言，已知有使各種醛化合物與硝基烷化合物於光學活性四胺基鏻鹽之存在下反應的方法(例如，參照非專利文獻2)。 然而，此方法有必要於-78℃之極低溫下進行，而有無法作為工業的製造方法來應用的問題。
因此，本案發明者們已提議藉由催化不對稱反應而反式選擇性地製造光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的方法及用於該反應的觸媒(參照專利文獻1)。 於此提案之技術，使用特定之醯胺化合物作為配位子並配位於釹等鑭系元素及鈉等鹼金屬的異種金屬複合型錯合物作為觸媒，而進行使用各種醛化合物與硝基烷化合物的硝基醛醇反應。藉此，高反式選擇性地、且以極高不對稱產率來合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物。又，前述硝基醛醇反應即使於-40℃左右的冷卻下，亦快速地進行。
再者，本案發明者們提議將特定的醯胺化合物、硝基烷化合物、含釹化合物、含鈉化合物、以及碳構造體混合，來作為反式選擇性地催化不對稱硝基醛醇反應之有用且可再利用的觸媒(參照專利文獻2)。
然而，因為本案發明者們在該等提案技術中所具體使用的觸媒原料，例如含釹化合物[Nd(Oi Pr)3 ]以及含鈉化合物[鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺 (NaHMDS)]於大氣中係不穩定的物質，故必須在手套箱內處理。同時，NdO1/5 (Oi Pr)13/5 、Nd(Oi Pr)3 非常昂貴。
因此，從提高反式選擇性地催化不對稱硝基醛醇反應的實用性之觀點來看，於此現狀下，吾人冀求能夠穩定調製且便宜的觸媒。
[先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本特開2010-189374號公報 [專利文獻2]日本特開2014-151313號公報
[非專利文獻] [非專利文獻1] Cameron J. Smith, et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 4880-4895 [非專利文獻2] Uraguchi, D., et al., J. Am. Chem. Soc.,129, pp.12392, 2007
[發明所欲解決之課題] 本發明係以解決歷來的前述諸問題，達成以下目的為課題。即，本發明之目的係提供一種可高反式選擇性地、且以極高不對稱產率合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物、以及提供一種能夠穩定調製且便宜的觸媒、以及提供一種穩定且便宜之該觸媒的製造方法、以及提供一種使用該觸媒的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法。
[用於解決課題之手段] 就用以解決前述課題的手段而言，係如以下所述。即， 一種觸媒，其係包含：釹、鈉及配位子，其中，該觸媒中釹與配位子以莫爾比1：2(釹：配位子)的比率錯合，且該配位子係下述構造式(1)所示之化合物： [化2]。
本發明的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其係於該觸媒的存在下，使醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物反應。
本發明觸媒的製造方法，其係將下述構造式(1)所示之化合物、鹵化釹以及醇鈉混合 [化3]。
[發明的效果] 根據本發明，可解決歷來的前述諸問題，達成前述目的，可提供一種可高反式選擇性地、且以極高不對稱產率合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物、以及提供一種能夠穩定調製且便宜的觸媒。同時，提供一種穩定且便宜之該觸媒的製造方法。再者，提供一種使用該觸媒的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法。
本說明書、及申請專利範圍記載之化學式及一般式中的立體配置，若無特別指明時，係表示絕對配置。 再者，本說明書、及申請專利範圍中之「反式(anti)」配置，係意指1,2-硝基烷醇化合物中，羥基與硝基為反式配置。
(觸媒) 本發明的觸媒係含有釹、鈉以及配位子。 該配位子係下述構造式(1)所示之化合物。 在該觸媒中，該釹與該配位子以莫爾比1：2(釹：配位子)的比率錯合。 此處，「1：2」並非嚴謹的「1：2」，即，並非指的是「1.0：2.0」，而指的是概略的「1：2」。也就是說，「1：2」係可為「1.0：1.5~1.0：2.4」的範圍，較佳係「1.0：1.8~1.0：2.2」的範圍。 [化4]。
本案發明者們在日本特開2010-189374號公報中所提案的觸媒係使用含釹化合物[Nd(Oi Pr)3 ]以及含鈉化合物[鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺(NaHMDS)]來製造。於該情況下，釹與配位子係以莫爾比1：1的比率錯合。
另一方面，在本案發明者們所發明後述之新的觸媒製造方法所得觸媒中，釹與配位子係以莫爾比1：2(釹：配位子)的比率錯合。即，本發明的觸媒係可藉由後述的觸媒製造方法來穩定且便宜的調製。
能夠藉由螢光X射線分析法來確認該觸媒中釹與配位子的比率。
該觸媒中的金屬較佳係釹及鈉兩種。 該觸媒中的配位子較佳係僅為前述構造式(1)所示之化合物。
該觸媒係下述構造式(1)所示之化合物與釹(Nd)、及鈉(Na)配位而成的異種金屬複合型錯合物。
就該觸媒中釹與鈉的莫爾比而言，雖未特別限制，能因應目的適當選擇，但較佳係釹：鈉(莫爾比) = 1.0：1.0~1.0：3.0，更佳係1.0：1.5~1.0：2.5。
就該觸媒中配位子與鈉的莫爾比而言，雖未特別限制，能因應目的適當選擇，但較佳係配位子：鈉(莫爾比) = 1.0：1.0~1.0：3.0，更佳係1.0：1.5~1.0：2.5。
該觸媒較佳係含有碳構造體。
＜碳構造體＞ 就該碳構造體而言，只要是藉由碳所致的不飽和六員環網狀結構(network)所形成之構造體，則無特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可列舉奈米碳管、碳奈米角、石墨烯等。此等當中尤以奈米碳管為較佳。
若該觸媒含有該碳構造體，則容易使用過濾器來回收。同時，於使用該觸媒的反應後，即使使用過濾器等來回收該觸媒，觸媒的活性亦不會大幅下降。因此，若使觸媒含有該碳構造體，則使回收再利用變得容易。
就該奈米碳管而言，可為單層構造之單層壁奈米管(SWNT)，亦可為多層構造之多層壁奈米管(MWNT)，但以MWNT為較佳。 就該奈米碳管之平均直徑、平均長度而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇。
該碳構造體可為市售品。就前述奈米碳管之市售品而言，例如，可列舉Bayer material science公司製之Baytubes(註冊商標)C70P、C150P等。
就該觸媒中該碳構造體的含量而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇。
該觸媒係可高反式選擇性地、且以極高不對稱產率合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，同時，因為穩定且便宜，故該觸媒適用於光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的製造。
(觸媒的製造方法) 該觸媒的製造方法係包含將下述構造式(1)所示之化合物、鹵化釹及醇鈉混合的製程。 該觸媒的製造方法較佳係包含將下述構造式(1)所示之化合物、鹵化釹、醇鈉及硝基乙烷化合物混合的製程。 於該觸媒含有該碳構造體的情況下，該觸媒的製造方法較佳係包含將下述構造式(1)所示之化合物、鹵化釹、醇鈉、硝基乙烷化合物及該碳構造體混合的製程。
＜構造式(1)所示之化合物＞ 該觸媒係具有下述構造式(1)所示之化合物。 [化5]。
＜鹵化釹＞ 就該鹵化釹而言，只要是含有釹(Nd)，且在大氣下穩定，並於形成該觸媒時能夠提供該構造式(1)所示之化合物配位所需釹的鹵化釹，則並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如氟化釹、氯化釹、溴化釹等。 該鹵化釹可為無水物，亦可為水合物。 就該氯化釹而言，例如氯化釹六水合物(NdCl3 ‧6H2 O)等。 再者，本案發明者們雖然也討論了使用鹵化釹以外之便宜且穩定的含釹化合物，但就再現性的觀點來看，氫氧化釹、乙酸釹、碳酸釹、氧化釹等皆劣於鹵化釹。
於調製該觸媒時，就相對於該構造式(1)所示化合物的該鹵化釹含量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但相對於該構造式(1)所示之化合物1mol，以釹換算，其較佳為0.5mol~2.0mol，更佳為0.8mol~1.2mol。
現在供應NdO1/5 (Oi Pr)13/5 的公司很少且價格非常高(相當於1g Nd要價3萬日圓以上)。更甚者，因為NdO1/5 (Oi Pr)13/5 在大氣下穩定性較低，故必須在手套箱內處理。 另一方面，相較於NdO1/5 (Oi Pr)13/5 ，該鹵化釹的價格係非常便宜，舉例來說，氯化釹六水合物(NdCl3 ‧6H2 O)係相當於1g Nd要價100日圓左右。更甚者，其在大氣下穩定性高，故不需在手套箱內處理。
＜醇鈉＞ 就該醇鈉而言，只要是含有鈉(Na)，且在大氣下穩定，並於形成該觸媒時能夠提供該構造式(1)所示之化合物配位所需鈉的醇鈉，則並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如碳數1~6的醇鈉等。 就該碳數1~6的醇鈉而言，例如甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉等。 此等當中，較佳係碳數1~4的醇鈉。再者，就泛用性與再現性的觀點來看，更佳係叔丁醇鈉(tBuONa)。
於調製該觸媒時，就相對於該構造式(1)所示化合物的該醇鈉含量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但相對於該構造式(1)所示之化合物1mol，以鈉換算，其較佳為1mol~10mol，更佳為3mol~8mol。
因為鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺(NaHMDS)在大氣中穩定性低，故必須在手套箱內處理。 另一方面，該醇鈉在大氣中穩定性高，故不需在手套箱內處理。更甚者，與鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺(NaHMDS)相比，該醇鈉的價格較低。
＜硝基烷化合物＞ 就該硝基烷化合物而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇。 該硝基烷化合物係於構成主鏈的烷基上可具有取代基。就該取代基而言，例如，可列舉烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。該取代基係可經保護基而被保護。就該保護基而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley ＆ Sons, Inc.等之書物。 同時，該硝基烷化合物係於烷基鏈中可含有任意個數之雙鍵或三鍵。
就該硝基烷化合物而言，以下述一般式(1)所表示的化合物為較佳，以硝基乙烷為更佳。 [化6]然而，前述一般式(1)中，R1 表示可具有取代基的碳數1~20之烷基。就該取代基而言，舉例來說，可例如上述的取代基等。
於調製該觸媒時，就相對於該構造式(1)所示化合物的該硝基烷化合物含量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但相對於該構造式(1)所示之化合物100質量份，其較佳為300質量份~1,000質量份，更佳為400質量份~500質量份。
＜碳構造體＞ 該碳構造體如同前述。
於調製該觸媒時，就相對於該構造式(1)所示化合物的該碳構造體含量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但相對於該構造式(1)所示之化合物100質量份，其較佳為50質量份~400質量份，更佳為100質量份~200質量份。若該含量在前述更佳的範圍內，則對於反應產率來說係有利的。
於該觸媒含有該碳構造體的情況下，該觸媒的製造方法係包含將該構造式(1)所示之化合物、該鹵化釹、該醇鈉、該硝基乙烷、及該碳構造體混合的製程。就此種方法而言，例如以下的方法。
-方法A- 此方法係進行將該構造式(1)所示之化合物、該鹵化釹、該醇鈉、及該碳構造體混合的處理步驟A1，接續前述處理步驟A1，再進行將該硝基烷化合物混合的處理步驟A2的方法(以下，有時稱為「方法A」或「method A」)。
-方法B- 此方法係進行將前述構造式(1)所示之化合物、該鹵化釹、該醇鈉、及該硝基烷化合物混合的處理步驟B1，接續前述處理步驟B1，再進行將該碳構造體混合的處理步驟B2的方法(以下，有時稱為「方法B」或「method B」)。
此等當中，以反應產率優異的觀點來看，方法A為較佳。
關於前述方法A，說明其一例。 首先，將該構造式(1)所示之化合物、該鹵化釹、及該醇鈉，於溶劑存在下加以混合，而獲得白濁的懸浮液。就該溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃等。 其次，於獲得之懸浮液中添加該碳構造體。如此成為白濁的懸浮液與黑色的沉澱物(碳構造體)並存的狀態。 接著，於其中添加該硝基烷化合物，並進行熟成。 藉此，可獲得該觸媒。 在此方法中，可獲得黑色之觸媒，並未白濁。此可認為係因錯合物均一分散於碳構造體中。
其次關於前述方法B，說明其一例。 首先，將前述構造式(1)所示之化合物、該鹵化釹、及該醇鈉，於溶劑存在下加以混合，獲得白濁的懸浮液。就該溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃等。 其次，於獲得之懸浮液中，添加該硝基烷化合物。如此一來，一旦白濁消失後，則再度發生白濁。 接著，於其中添加該碳構造體，並進行熟成。 藉此，可獲得該觸媒。 在此方法中，觀察到獲得之觸媒係碳構造體所致的黑色、及白濁。 因觀察到白濁，故可認為錯合物對碳構造體的分散狀態與前述方法A相比係為較低的。
＜光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的製造方法＞ 本發明的光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其係於本發明觸媒的存在下，使醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物反應。
＜醛化合物＞ 就該醛化合物而言，只要是具有醛基的化合物，則無特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可列舉芳香族醛化合物、脂肪族醛化合物等。該脂肪族醛化合物之脂肪族基係可具有芳香環。 該醛化合物可具有取代基。就該取代基而言，例如，可列舉烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。該取代基係可經保護基而被保護。就前述保護基而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley ＆ Sons, Inc.等之書物。
就該芳香族醛化合物而言，例如，可列舉苯甲醛、鹵代苯甲醛、烷氧基苯甲醛、烷基苯甲醛、萘醛等。 就該鹵代苯甲醛而言，例如，可列舉氯苯甲醛、碘苯甲醛、溴苯甲醛等。鹵素原子亦可於苯環被取代2個以上。 就該烷氧基苯甲醛而言，例如，可列舉甲氧基苯甲醛、乙氧基苯甲醛等。 就該烷基苯甲醛而言，例如，可列舉甲基苯甲醛、乙基苯甲醛等。
就該脂肪族醛化合物而言，例如，可列舉烷基醛、芳烷基醛等。 就該烷基醛而言，例如，可列舉丁醛、環丙醛等。 就該芳烷基醛而言，例如，可列舉3-苯基丙醛、苯乙醛、苯甲醛等。
＜碳數2個以上之硝基烷化合物＞ 就該碳數2個以上之硝基烷化合物而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇。 該碳數2個以上之硝基烷化合物係於構成主鏈的烷基上，亦可具有取代基。就該取代基而言，例如，可列舉烷氧基、羧基、羥基、鹵素原子等。該取代基係可經保護基而被保護。就該保護基而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可參照Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley ＆ Sons, Inc.等之書物。 同時，該碳數2個以上之硝基烷化合物係於烷基鏈中可含有任意數個雙鍵或三鍵。
就該碳數2個以上之硝基烷化合物而言，以下述一般式(2)所表示的化合物為較佳，硝基乙烷為更佳。 [化7]然而，前述一般式(2)中，R2 表示可具有取代基的碳數1~20之烷基。就該取代基而言，例如，可列舉上述的取代基等。
該碳數2個以上之硝基烷化合物可為與調製該觸媒時所使用之硝基烷化合物相同的化合物，亦可為不同的化合物。
就該反應中該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物的比率而言，雖未特別限制，能因應目的適當選擇，但相對於該醛化合物1mol，該碳數2個以上之硝基烷化合物較佳係2mol~20mol，更佳係3mol~10mol。
就該反應中該觸媒的量而言，雖未特別限制，能因應目的適當選擇，但相對於該醛化合物1mol，以釹換算，該觸媒的量較佳係3mol%~20mol%，更佳係5mol%~10mol%。若該量係在前述更佳的範圍內，則對於觸媒量及反應產率來說係有利的。
就該反應時間而言，雖未特別限制，能因應目的適當選擇，但較佳係1小時~80小時，更佳係10小時~70小時。
就該反應溫度而言，雖未特別限制，能因應目的適當選擇，但較佳係-70℃~-30℃，更佳係-60℃~-40℃。
(反應容器、以及光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置、及製造方法) 本發明之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置係至少包含供給手段、反應手段、排出手段，且更因應必要，包含其他手段。 本發明之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法(第二態樣)係至少包含供給製程、反應製程、排出製程，更因應必要，包含其他製程。 本發明之反應容器係至少包含觸媒。該反應容器係用於本發明之該光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法(第二態樣)、及製造裝置。
通常之固定化觸媒係藉由共價鍵將觸媒活性部位與載體結合。因此，即便使用前述固定化觸媒，於連續式反應中，因前述觸媒活性部位不會自前述載體脫離，故前述觸媒活性部位不會與生成物一起被排出於反應系統外。另一方面，文獻(Takanori Ogawa, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6196-6201)及文獻(Devarajulu Sureshkumar, Kazuki Hashimoto, Naoya Kumagai, and Masakatsu Shibasaki, J. Org. Chem. 2013, 78, 11494-11500)所提議之觸媒(以下，有時稱為「固定化於碳構造體的觸媒」)係與通常之前述固定化觸媒不同，觸媒活性部位與載體(碳構造體)並未以共價鍵結合。同時，使用觸媒來連續式地進行不對稱合成反應的例子係非常有限。因此，關於連續式之不對稱合成反應，對於本技術領域中具通常知識者而言，推測固定化於前述碳構造體的觸媒仍可維持觸媒性能者係困難的。因此，本技術領域中具通常知識者並未嘗試將固定化於前述碳構造體的觸媒，使用於連續式之反應。於此，本案發明者們，致力進行檢討的結果發現，即使將固定於前述碳構造體的觸媒用於連續式之硝基醛醇反應，觸媒活性部位不會自碳構造體脫離，且固定化於前述碳構造體的觸媒之觸媒性能並未降低，遂而完成本發明。
該光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法(第二態樣)係較佳可藉由該光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造裝置來進行，該供給製程係可較佳藉由該供給手段來進行，該反應製程係可較佳藉由前述反應手段來進行，該排出製程係可較佳藉由該排出手段來進行，該其他製程係可較佳藉由該其他手段來進行。
該製造方法(第二態樣)係進行連續式且反式選擇性地催化性不對稱硝基醛醇反應的製造方法，該供給製程與該排出製程係同時進行。
＜供給手段、及供給製程＞ 就該供給手段而言，只要是將醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的手段，則無特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可列舉具有將該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物混合的混合構件、將該醛化合物供給於該混合構件的第一供給構件、將該碳數2個以上之硝基烷化合物供給於該混合構件的第二供給構件、及將該混合構件與該反應容器連接的連接構件的供給手段等。 就該供給製程而言，只要是將醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物，連續性地供給於反應容器的製程，則無特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可藉由該供給手段來進行。
就該混合構件而言，只要是將該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物混合的構件，則無特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可列舉配管接頭、攪拌式混合器、超音波式混合器、靜止型混合器等。就該配管接頭而言，例如，可列舉T型接頭、Y型接頭等。 就該第一供給構件、及該第二供給構件而言，例如，可列舉泵等。
該第一供給構件係可具有將該醛化合物所含水分去除的水分去除構件。就前述水分去除構件而言，例如，可列舉乾燥劑。就前述乾燥劑而言，例如，可列舉分子篩等。 該第一供給構件係可具有將該醛化合物所含的酸性不純物去除的不純物去除構件。就前述不純物去除構件而言，例如，可列舉乾燥碳酸氫鈉等。
就該第一供給構件內該醛化合物的濃度而言(換言之，於該供給製程中，與該碳數2個以上之硝基烷化合物混合前的該醛化合物濃度)，並未特別限制，能因應目的適當選擇，但由調整最適流速的觀點來看，較佳係0.01M~0.5M，更佳係0.05M~0.15M。該濃度係可藉由有機溶劑調整。就該有機溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃、環戊基甲基醚、二乙基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯等。
就該第一供給構件內含有該醛化合物液體的送液量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但由作成適當管柱內壓的觀點來看，相對於使用的觸媒1mmol(以釹為基準)，較佳係25mL/小時~300mL/小時，更佳係50mL/小時~100mL/小時。
就該第二供給構件內該碳數2個以上之硝基烷化合物的濃度(換言之，於前述供給製程，與該醛化合物混合前之該碳數2個以上之硝基烷化合物的濃度)而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但由使反應快速進行的觀點來看，較佳係0.1M~5.0M，更佳係0.2M~1.5M。該濃度係可藉由有機溶劑調整。就該有機溶劑而言，例如，可列舉四氫呋喃、環戊基甲基醚、二乙基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯等。
就該第二供給構件內含有該碳數2個以上之硝基烷化合物液體的送液量而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但由作成適當管柱內壓的觀點來看，相對於使用的觸媒1mmol(以釹為基準)，較佳係25mL/小時~300mL/小時，更佳係50mL/小時~100mL/小時。
＜反應手段、及反應製程＞ 就該反應手段而言，只要是於該反應容器內使該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物反應的手段，則無特別限制，能因應目的適當選擇，例如，具有該反應容器及冷卻構件。就該冷卻構件而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可列舉恒溫槽等。 就該反應製程而言，只要是於該反應容器內，使該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物反應，而獲得光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的製程，則無特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可藉由該反應手段來進行。
該反應製程係於該供給製程，於該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物被混合後進行為較佳。
＜＜反應容器＞＞ 該反應容器係容置觸媒。 該觸媒係本發明的觸媒，其係由混合該構造式(1)所示之化合物、該鹵化釹、該醇鈉、該硝基乙烷、及該碳構造體而得之觸媒。
就該反應容器之材質而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可列舉不銹鋼、玻璃等。 就該反應容器之形狀而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可列舉圓筒形狀等。 就該反應容器之內徑而言，並未特別限制，能因應目的適當選擇，但較佳係2mm~20mm，更佳係4mm~8mm。此等內徑範圍係於使用0.024mmol(以釹為基準)觸媒的情形下為特佳範圍。 就該反應容器的長度而言，雖並未特別限制，能因應目的適當選擇，但較佳係20mm~200mm，更佳係30mm~100mm。此等長度範圍係於使用0.024mmol(以釹為基準)之觸媒的情形下為特佳範圍。
該反應容器係具有例如，供給口，其係將該醛化合物與該碳數2個以上之硝基烷化合物供給於該反應容器的、以及排出口，其係將該光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物自該反應容器排出。 該排出口較佳係具有使該觸媒不排出的排出防止構件。就該排出防止構件而言，例如，可列舉過濾器等。
＜排出手段、及排出製程＞ 就該排出手段而言，只要是將於該反應手段所獲得之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自該反應容器連續地排出的手段，則無特別限制，能因應目的適當選擇。 就該排出製程而言，只要是將該光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物，自該反應容器連續地排出的製程，則無特別限制，能因應目的適當選擇，例如，可藉由該排出手段進行。
該排出係例如，可利用該供給手段、及該供給製程所致之液體流動來進行。
藉由將排出的液體濃縮，可將該光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物單離。
使用圖式來說明本發明的該製造裝置及製造方法(第二態樣)之一例。 在相關說明中，將1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基丙烷-1-醇的連續製造作為本發明該製造方法(第二態樣)之一例來說明。 圖1的製造裝置係具有第一泵1、第二泵2、混合器3、連接構件4、及觸媒管柱5。
作為反應容器的觸媒管柱5係準備如下。 將該構造式(1)所示之化合物、該鹵化釹、該醇鈉、該硝基乙烷、及該碳構造體混合，來獲得觸媒。將獲得之觸媒乾燥並與矽藻土(Celite)混合，而獲得混合物。將獲得之該混合物塞入管柱，而獲得觸媒管柱5。
具體而言，1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基丙烷-1-醇的連續製造係如下所述。 各自將乾燥碳酸氫鈉、及乾燥分子篩裝填於管柱，以第一泵1、含有分子篩的管柱1A、及含有碳酸氫鈉的管柱1B的順序串聯配管，而獲得第一供給構件。之後，流入乾燥THF並脫氣。 於該第一供給構件的下游，間隔混合構件(混合器3)及連接構件4，並設置觸媒管柱5。之後，僅將觸媒管柱5置入低溫恒溫槽，並將乾燥THF通液。 接著，將作為第二供給構件的第二泵2與混合器3連接。 使用第一泵1將3-甲氧基苯甲醛的THF溶液送液。同時，使用第二泵2，將硝基乙烷的THF溶液送液。舉例來說，自第3小時採取至24小時並濃縮。藉此，獲得1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基丙烷-1-醇。
與批次式的反應相比，根據本發明的製造裝置、及製造方法(第二態樣)，即使將反應中觸媒的量低至1/6左右也能夠進行反應。 同時，根據本發明的製造裝置、及製造方法(第二態樣)，反應中的立體選擇性與使用批次式反應的情況相等。 同時，因為本發明的製造方法、及製造方法(第二態樣)能夠進行連續式反應，故能使反應容器變小。因此，需要進行溫度控制的容積變小，且使溫度控制變得容易。 同時，根據本發明的製造方法、及製造方法(第二態樣)，因為於自該反應容器排出的液體當中並未包含該觸媒，故藉由減壓蒸餾該液體內的溶劑，能單離生成物。
[實施例] 雖然以下列舉本發明之實施例以具體說明本發明，但本發明並未受此等實施例的任何限定。 再者，於以下之實施例中，「THF」表示「四氫呋喃」。「tBuONa」表示「叔丁醇鈉」。「MeONa」表示「甲醇鈉」。
(合成例1) ＜化合物1的合成＞ 下述構造式(1)所示化合物係依據日本特開2010-189374號公報所記載的方法合成。 [化8]
(實施例1) 進行以下的反應。 [化9]
將NdCl3 ‧6H2 O(4.3mg，0.012mmol)置入加熱真空乾燥後的試管，並將反應系統內置換成氬氣。在氬氣氛圍下加入THF(0.10mL)、合成例1所合成之化合物1(0.06M/THF溶液，200μL，0.012 mmol)並在60℃下攪拌30分鐘。於該懸濁液加入tBuONa(2.0M/THF溶液，36μL，0.072 mmol)並在60℃下攪拌一小時。接著，冷卻至室溫後，加入硝基乙烷(86μL，1.2mmol)並攪拌六小時。將該懸濁液與THF(1.2mL)一同移至微量離心管(Eppendorf Tube)，且離心分離30秒(10,000rpm)，將上清液捨棄並將沉澱物單離。於此，加入THF(1.2mL)並在漩渦混合器激烈攪拌，再度進行離心分離30秒(10,000rpm)。與先前相同地，將上清液捨棄並將沉澱物單離，再添加THF(1.6mL)而成為觸媒懸濁液。將調製之該觸媒懸濁液移至另外準備的加熱真空乾燥後試管，且在氬氣氛圍下加入硝基乙烷(0.29mL，4.0mmol)，並將試管移至-40℃的恒溫槽，再加入苯甲醛(41μL，0.40mmol)。在-40℃下攪拌20小時後，加入乙酸(0.2M/THF溶液，0.3mL)，並攪拌一小時。在室溫下添加1N鹽酸(1mL)，並使用乙酸乙酯(1mL)萃取該混合溶液，再使用飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水清洗，且使用硫酸鈉乾燥。化學產率99%(1 H NMR，內部標準DMF)，anti/syn：＞40/1，94%ee。
再者，在該觸媒懸濁液中，於進行以下分析時，確認到在觸媒中，釹與配位子(該構造式(1)所示之化合物)係以約1：2(莫爾比)的比率錯合。 ＜分析＞ 利用離子色譜法，定量了使用燒瓶燃燒法的前處理觸媒試料之含於配位子的氟。接著，使用ICP發光分析法，定量了使用微波分解法的前處理觸媒試料之釹。藉由以上，確認到在觸媒中，釹與配位子係以約1：2(釹：配位子)的比率錯合。
(實施例2) 除了將實施例1中的苯甲醛(0.40mmol)替換成2,4-二甲基苯甲醛(0.40mmol)以外，與實施例1相同地進行合成，並獲得下述構造式所示之化合物。化學產率93%(1 H NMR，內部標準DMF)，anti/syn：＞31/1，97%ee。 [化10]
(實施例3) 除了將實施例1中的苯甲醛(0.40mmol)替換成4-丁氧基苯甲醛(0.40mmol)以外，與實施例1相同地進行合成，並獲得下述構造式所示之化合物。化學產率88%(1 H NMR，內部標準DMF)，anti/syn：＞40/1，98%ee。 [化11]
(實施例4) 除了將實施例1中的苯甲醛(0.40mmol)替換成4-甲氧基羰基苯甲醛(0.40mmol)以外，與實施例1相同地進行合成，並獲得下述構造式所示之化合物。化學產率79%(1 H NMR，內部標準DMF)，anti/syn：＞25/1，89%ee。 [化12]
(實施例5) 除了將實施例1中的tBuONa(2.0M/THF溶液，36μL，0.072mmol)替換成MeONa(28%/甲醇溶液，14μL，0.072mmol)以外，與實施例1相同地進行合成，並獲得下述構造式所示之化合物。化學產率93%(1H NMR，內部標準DMF)，anti/syn：＞40/1，94%ee。 [化13]
再者，於針對實施例5獲得之觸媒懸濁液進行以下分析時，確認到在觸媒中，釹與配位子(該構造式(1)所示之化合物)係以約1：2(莫爾比)的比率錯合。 ＜分析＞ 使用離子色譜法，定量了使用燒瓶燃燒法的前處理觸媒試料之含於配位子的氟。接著，使用ICP發光分析法，定量了使用微波分解法的前處理觸媒試料之釹。藉由以上，確認到在觸媒中，釹與配位子係以約1：2(釹：配位子)的比率錯合。
在觸媒的調製中，於使用NdO1/5 (Oi Pr)13/5 作為釹源，及使用NaHMDS作為鈉源的情況下，其結果皆相等於藉由實施例1~5合成而得之化學產率、anti-syn比率及對映體過剩率(Enantiomeric Excess：ee）。
(參考例) 於20mL附研磨頭試管中置入磁性攪拌子並加熱真空乾燥。放冷後，置入合成例1所合成之化合物1(4.5mg，0.012mmol)並在室溫下真空乾燥約5分鐘。使用Ar氣體置換後，在室溫下使用注射器依序將乾燥THF(0.3mL)、及Nd5 O(Oi Pr)13 (0.2M於THF：30μL，0.006mmol，高純度化學研究所股份有限公司至)在室溫滴下。將獲得之溶液冷卻至0℃，以注射器將NaHMDS(1.0M於THF：12μL，0.012mmol)滴下。於室溫下攪拌30分鐘作成白色懸浮液後，若在室溫下使用注射器將硝基乙烷(40μL)滴下則使白色懸浮液成為均勻溶液，若在室溫下持續攪拌則再度成為白色懸浮液。於室溫攪拌2小時，使用移液器移至1.5mL艾本多夫(Eppendorf)型管。針對管進行10,000rpm、5秒鐘的離心，並藉由傾析去除上清液。添加乾燥THF(1mL)至殘留於管內的白色沉澱觸媒，並使用漩渦混合器攪拌30秒使其懸濁。再進行約10,000rpm、5秒鐘的離心，並藉由傾析去除上清液，再將觸媒洗淨。將洗淨後的觸媒添加至乾燥THF(1mL)並攪拌使其懸濁，而獲得觸媒懸濁液。
再者，於針對前述觸媒懸濁液進行以下分析時，確認到在觸媒中，釹與配位子(該構造式(1)所示之化合物)係以約1：1(莫爾比)的比率錯合。 ＜分析＞ 使用離子色譜法，定量了使用燒瓶燃燒法的前處理觸媒試料之含於配位子的氟。接著，使用ICP發光分析法，定量了使用微波分解法的前處理觸媒試料之釹。藉由以上，確認到在觸媒中，釹與配位子係以約1：1(釹：配位子)的比率錯合。
[產業利用性] 本發明的觸媒係一種可高反式選擇性地、且以極高不對稱產率合成光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之觸媒，同時，因為其能夠穩定且便宜的調製，故可適用於作為醫藥品原料化合物之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的製造方法。
本發明係如以下所述。 ＜1＞一種觸媒，其係包含：釹、鈉及配位子，其中，該觸媒中釹與配位子以莫爾比1：2(釹：配位子)的比率錯合，且該配位子係下述構造式(1)所示之化合物： [化14]＜2＞一種光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其係於如前述＜1＞所述之觸媒的存在下，使醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物反應。 ＜3＞如＜2＞所述之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中，該碳數2個以上之硝基烷化合物係硝基乙烷。 ＜4＞一種觸媒的製造方法，其係將下述構造式(1)所示之化合物、鹵化釹以及醇鈉混合 [化15]。 ＜5＞如＜4＞所述之觸媒的製造方法，其中，該鹵化釹係氯化釹。 ＜6＞如＜4＞或＜5＞所述之觸媒的製造方法，其中，該醇鈉係碳數1~6的醇鈉。 ＜7＞如＜4＞~＜6＞中任一者所述之觸媒的製造方法，其中，還混合了硝基烷化合物。
1‧‧‧第一泵
1A‧‧‧管柱
1B‧‧‧管柱
2‧‧‧第二泵
3‧‧‧混合器
4‧‧‧連接構件
5‧‧‧觸媒管柱
[圖1] 圖1係說明連續製造光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物的概略圖。

Claims (7)

  1. 一種觸媒，其係包含：釹、鈉及配位子，其中，該觸媒不含有碳構造體，該觸媒中釹與配位子以莫爾比1：2(釹：配位子)的比率錯合，且該配位子係下述構造式(1)所示之化合物： [化1]。
  2. 一種光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其係於如請求項1所述之觸媒的存在下，使醛化合物與碳數2個以上之硝基烷化合物反應。
  3. 如請求項2所述之光學活性反式-1,2-硝基烷醇化合物之製造方法，其中，該碳數2個以上之硝基烷化合物係硝基乙烷。
  4. 一種觸媒的製造方法，其係製造如請求項1所述之觸媒的製造方法，其係包含：將下述構造式(1)所示之化合物、鹵化釹以及醇鈉混合 [化2]，且在調製觸媒時，相對於該構造式(1)所示之化合物，於該構造式(1)所示化合物1mol，該鹵化釹含量，以釹換算，為0.5mol~2.0mol；及 在調製觸媒時，相對於該構造式(1)所示之化合物，於該構造式(1)所示化合物1mol，該醇鈉含量，以鈉換算，為1mol~10mol。
  5. 如請求項4所述之觸媒的製造方法，其中，該鹵化釹係氯化釹。
  6. 如請求項4或5所述之觸媒的製造方法，其中，該醇鈉係碳數1~6的醇鈉。
  7. 如請求項4所述之觸媒的製造方法，其中，還混合了硝基烷化合物，且在調製觸媒時，相對於該構造式(1)所示化合物，於該構造式(1)所示之化合物100質量份，該硝基烷化合物含量，為300質量份~1000質量份。
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