WO2017090569A1 - 触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法 - Google Patents

触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2017090569A1
WO2017090569A1 PCT/JP2016/084515 JP2016084515W WO2017090569A1 WO 2017090569 A1 WO2017090569 A1 WO 2017090569A1 JP 2016084515 W JP2016084515 W JP 2016084515W WO 2017090569 A1 WO2017090569 A1 WO 2017090569A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
catalyst
compound
neodymium
optically active
sodium
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/084515
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
柴崎　正勝
直哉 熊谷
彰人 野々山
和樹 橋本
齊藤　誠
Original Assignee
公益財団法人微生物化学研究会
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 公益財団法人微生物化学研究会 filed Critical 公益財団法人微生物化学研究会
Priority to EP16868516.2A priority Critical patent/EP3381553B1/en
Priority to CN201680076393.1A priority patent/CN108430626B/zh
Priority to US15/778,376 priority patent/US10413892B2/en
Publication of WO2017090569A1 publication Critical patent/WO2017090569A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J37/00—Processes, in general, for preparing catalysts; Processes, in general, for activation of catalysts
    • B01J37/04—Mixing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/14—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/16—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/54—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System without C-Metal linkages
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/001—General concepts, e.g. reviews, relating to catalyst systems and methods of making them, the concept being defined by a common material or method/theory
    • B01J2531/002—Materials
    • B01J2531/004—Ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/10—Complexes comprising metals of Group I (IA or IB) as the central metal
    • B01J2531/12—Sodium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/30—Complexes comprising metals of Group III (IIIA or IIIB) as the central metal
    • B01J2531/38—Lanthanides other than lanthanum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Abstract

ネオジムと、ナトリウムと、下記構造式（１）で表される化合物である配位子とを含有する触媒であって、前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で１：２（ネオジム：配位子）の比率で錯形成している触媒である。

Description

触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法
　本発明は、アンチ選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応に有用な触媒、及びその製造方法、並びに前記触媒を用いた光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法に関する。
　光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物は、光学活性アンチ－１，２－アミノアルコール化合物の前駆体として有用である。
　光学活性アンチ－１，２－アミノアルコール化合物は、有機合成化学、特に医薬品合成化学の分野において、極めて有用性の高いキラルビルディングブロックとして汎用されている。例えば、β－アゴニスト等の医薬品、多くの天然生理活性化合物などに光学活性アンチ－１，２－アミノアルコール化合物が基本ユニットとして含まれている。光学活性アンチ－１，２－アミノアルコール化合物を原料化合物、又は反応試薬として用いることにより、種々の医薬品、又は天然生理活性化合物となりうる化合物を効率的かつ安価に製造することができる。
　また、前記光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物自体も、医薬品の原料化合物として有用である。
　例えば、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送蛋白）阻害薬として有力視されている下記構造式で表される化合物（アナセトラピブ）は、光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物から合成することができる（例えば、非特許文献１参照）。なお、この提案の技術では、ラセミ体の光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を用い、光学分割を経て、アナセトラピブを得ている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　前記光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法として、各種アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを光学活性テトラアミノホスホニウム塩の存在下で反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献２参照）。
　しかし、この方法は－７８℃の極低温下に行なう必要があり、工業的な製造方法として応用できないという問題があった。
　そこで、本発明者らは、光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法及び該反応に用いる触媒を提案している（特許文献１参照）。
　この提案の技術では、特定のアミド化合物を配位子としてネオジムなどのランタノイド及びナトリウムなどのアルカリ金属に配位させた異種金属複合型の錯体を触媒として用いて、各種アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを用いたニトロアルドール反応を行っている。そうすることにより、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を合成している。また、前記ニトロアルドール反応は、－４０℃程度の冷却下においても速やかに進行している。
　更に、本発明者らは、アンチ選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応に有用であり、かつ再利用可能な触媒として、特定のアミド化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を提案している（特許文献２参照）。
　しかし、本発明者らのこれらの提案の技術において具体的に使用されており、触媒の原料となるネオジム含有化合物〔Ｎｄ（ＯｉＰｒ）３〕及びナトリウム含有化合物〔ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）〕は、大気に不安定な物質であるため、グローブボックス内での扱いが必要である。また、ＮｄＯ１／５（ＯｉＰｒ）１３／５、Ｎｄ（ＯｉＰｒ）３に関しては、非常に高価である。
　したがって、アンチ選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応の実用性を高める観点から、安定に調製でき、かつ安価な触媒が求められているのが現状である。
特開２０１０－１８９３７４号公報 特開２０１４－１５１３１３号公報
Ｃａｍｅｒｏｎ　Ｊ．　Ｓｍｉｔｈ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　２０１１，　５４，　４８８０－４８９５ Ｕｒａｇｕｃｈｉ，　Ｄ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，１２９，ｐｐ．１２３９２，　２００７
　本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を合成可能であり、更に安定に調製でき、かつ安価な触媒を提供すること、及び、前記触媒の安定かつ安価な製造方法を提供すること、並びに前記触媒を用いた光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法を提供することを目的とする。
　前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
　本発明の触媒は、ネオジムと、ナトリウムと、下記構造式（１）で表される化合物である配位子とを含有する触媒であって、前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で１：２（ネオジム：配位子）の比率で錯形成していることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明の光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法は、前記触媒の存在下で、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させることを特徴とする。
　本発明の触媒の製造方法は、下記構造式（１）で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドとを混合することを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を合成可能であり、更に安定に調製でき、かつ安価な触媒を提供することができる。また、前記触媒の安定かつ安価な製造方法を提供することができる。また、前記触媒を用いた光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法を提供することができる。
図１は、光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の連続製造を説明するための概略図である。
　本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
　また、本明細書、及び特許請求の範囲において「アンチ」配置とは、１，２－ニトロアルカノール化合物において、水酸基とニトロ基とがアンチ配置であることを意味している。
（触媒）
　本発明の触媒は、ネオジムと、ナトリウムと、配位子とを含有する。
　前記配位子は、下記構造式（１）で表される化合物である。
　前記触媒においては、前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で１：２（ネオジム：配位子）の比率で錯形成している。
　ここで、「１：２」とは、厳密に「１：２」であること、即ち「１．０：２．０」を意味するものではなく、概ね「１：２」であることを意味する。即ち、「１：２」とは、「１．０：１．５～１．０：２．４」の範囲を取り得、好ましくは、「１．０：１．８～１．０：２．２」の範囲である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　本発明者らが特開２０１０－１８９３７４号公報で提案した触媒は、ネオジム含有化合物〔Ｎｄ（ＯｉＰｒ）３〕及びナトリウム含有化合物〔ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）〕を用いて製造している。その場合、ネオジムと配位子とが約１：１の比率で錯体形成している。
　一方、本発明者らが新たに見出した後述する触媒の製造方法において得られる触媒においては、ネオジムと配位子とが、モル比で１：２（ネオジム：配位子）の比率で錯形成している。即ち、本発明の触媒は、後述の触媒の製造方法により、安定かつ安価に調製できる。
　前記触媒における前記ネオジムと前記配位子との比率は、蛍光Ｘ線分析法により確認することができる。
　前記触媒における金属は、好ましくは、ネオジム及びナトリウムの２種である。
　前記触媒における配位子は、好ましくは、前記構造式（１）で表される化合物のみである。
　前記触媒は、前記構造式（１）で表される化合物が、ネオジム（Ｎｄ）と、ナトリウム（Ｎａ）とに配位している異種金属複合型の錯体である。
　前記触媒におけるネオジムとナトリウムとのモル比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ネオジム：ナトリウム（モル比）＝１．０：１．０～１．０：３．０が好ましく、１．０：１．５～１．０：２．５がより好ましい。
　前記触媒における前記配位子とナトリウムとのモル比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、配位子：ナトリウム（モル比）＝１．０：１．０～１．０：３．０が好ましく、１．０：１．５～１．０：２．５がより好ましい。
　前記触媒は、好ましくは、カーボン構造体を含有する。
＜カーボン構造体＞
　前記カーボン構造体としては、炭素による不飽和六員環ネットワークによって形成された構造体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン、グラフェンなどが挙げられる。これらの中でも、カーボンナノチューブが好ましい。
　前記触媒が、前記カーボン構造体を含有すると、フィルターなどを用いた回収が容易である。また、前記触媒は、反応に用いた後に、フィルターなどを用いて回収しても、触媒活性の大きな低下がない。そのため、前記触媒に前記カーボン構造体を含有させると、回収再利用が容易になる。
　前記カーボンナノチューブとしては、単層構造のシングルウォールナノチューブ（ＳＷＮＴ）であってもよいし、多層構造のマルチウォールナノチューブ（ＭＷＮＴ）であってもよいが、ＭＷＮＴが好ましい。
　前記カーボンナノチューブの平均直径、平均長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記カーボン構造体は、市販品であってもよい。前記カーボンナノチューブの市販品としては、例えば、バイエルマテリアルサイエンス社製のＢａｙｔｕｂｅｓ（登録商標）Ｃ７０Ｐ、Ｃ１５０Ｐなどが挙げられる。
　前記触媒における前記カーボン構造体の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記触媒は、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を合成可能であり、更に安定に調製でき、かつ安価であることから、光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造に好適に用いることができる。
（触媒の製造方法）
　本発明の触媒の製造方法は、下記構造式（１）で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドとを混合する工程を含む。
　前記触媒の製造方法は、好ましくは、下記構造式（１）で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドと、ニトロエタン化合物とを混合する工程を含む。
　前記触媒の製造方法は、前記触媒が前記カーボン構造体を含有する場合、例えば、下記構造式（１）で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドと、ニトロエタン化合物と、前記カーボン構造体とを混合する工程を含む。
＜構造式（１）で表される化合物＞
　前記触媒は、下記構造式（１）で表される化合物を含有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
＜ハロゲン化ネオジム＞
　前記ハロゲン化ネオジムとしては、ネオジム（Ｎｄ）を含有し、大気に対して安定であり、かつ前記触媒が形成される際に、前記構造式（１）で表される化合物が配位するネオジムを提供できるハロゲン化物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ化ネオジム、塩化ネオジム、臭化ネオジムなどが挙げられる。
　前記ハロゲン化ネオジムは、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
　前記塩化ネオジウムとしては、例えば、塩化ネオジム６水和物（ＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）などが挙げられる。
　なお、本発明者らは、ハロゲン化ネオジム以外の安価及び安定なネオジム含有化合物として、水酸化ネオジム、酢酸ネオジム、炭酸ネオジム、酸化ネオジムなども検討したが、再現性の点で、ハロゲン化ネオジムに劣る。
　前記触媒を調製する際の、前記構造式（１）で表される化合物に対する前記ハロゲン化ネオジムの量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式（１）で表される化合物１ｍｏｌに対して、ネオジム換算で０．５ｍｏｌ～２．０ｍｏｌが好ましく、０．８ｍｏｌ～１．２ｍｏｌがより好ましい。
　ＮｄＯ１／５（ＯｉＰｒ）１３／５は、現在、供給する会社が少なく、かつ価格が非常に高い（Ｎｄ１ｇ当たり３万円以上）。更に、ＮｄＯ１／５（ＯｉＰｒ）１３／５は、大気に対する安定性が低いため、グローブボックスでの取り扱いが必要である。
　一方、前記ハロゲン化ネオジムの価格は、ＮｄＯ１／５（ＯｉＰｒ）１３／５に比べて非常に安く、例えば、塩化ネオジム６水和物（ＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）は、Ｎｄ１ｇ当たり１００円程度である。更に、大気に対する安定性も高く、グローブボックスでの取り扱いが不要である。
＜ナトリウムアルコキシド＞
　前記ナトリウムアルコキシドとしては、ナトリウム（Ｎａ）を含有し、大気に対して安定であり、かつ前記触媒が形成される際に、前記構造式（１）で表される化合物が配位するナトリウムを提供できるアルコキシドであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭素数１～６のナトリウムアルコキシドなどが挙げられる。
　前記炭素数１～６のナトリウムアルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｎ－プロポキシド、ナトリウム－ｎ－ブトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシドなどが挙げられる。
　これらの中でも、炭素数１～４のナトリウムアルコキシドが好ましい。更に、汎用性と再現性の点から、ナトリウム－ｔ－ブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）がより好ましい。
　前記触媒を調製する際の、前記構造式（１）で表される化合物に対する前記ナトリウムアルコキシドの量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式（１）で表される化合物１ｍｏｌに対して、ナトリウム換算で１ｍｏｌ～１０ｍｏｌが好ましく、３ｍｏｌ～８ｍｏｌがより好ましい。
　ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）は、大気に対する安定性が低いため、グローブボックスでの取り扱いが必要である。
　一方、前記ナトリウムアルコキシドは、大気に対する安定性も高く、グローブボックスでの取り扱いが不要である。更に、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）に比べて、価格が安い。
＜ニトロアルカン化合物＞
　前記ニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記ニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　１９９９，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
　また、前記ニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
　前記ニトロアルカン化合物としては、下記一般式（１）で表される化合物が好ましく、ニトロエタンがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基を表す。前記置換基としては、例えば、上記した置換基などが挙げられる。
　前記触媒を調製する際の、前記構造式（１）で表される化合物に対する前記ニトロアルカン化合物の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式（１）で表される化合物１００質量部に対して、３００質量部～１，０００質量部が好ましく、４００質量部～５００質量部がより好ましい。
＜カーボン構造体＞
　前記カーボン構造体は前述のとおりである。
　前記触媒を調製する際の、前記構造式（１）で表される化合物に対する前記カーボン構造体の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式（１）で表される化合物１００質量部に対して、５０質量部～４００質量部が好ましく、１００質量部～２００質量部がより好ましい。前記量が、前記より好ましい範囲内であると、反応収率に優れる点で有利である。
　前記触媒の製造方法は、前記触媒が前記カーボン構造体を含有する場合、例えば、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記ニトロエタン化合物と、前記カーボン構造体とを混合する工程を含む。そのような方法としては、例えば、以下の方法などが挙げられる。
－メソッドＡ－
　この方法は、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記カーボン構造体とを混合する処理Ａ１と、前記処理Ａ１に続いて、更に前記ニトロアルカン化合物を混合する処理Ａ２とを行う方法（以下、「メソッドＡ」と称することがある。）である。
－メソッドＢ－
　この方法は、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記ニトロアルカン化合物とを混合する処理Ｂ１と、前記処理Ｂ１に続いて、更に前記カーボン構造体を混合する処理Ｂ２とを行う方法（以下、「メソッドＢ」と称することがある。）である。
　これらの中でも、メソッドＡが、反応収率に優れる点で好ましい。
　前記メソッドＡについて、一例を説明する。
　まず、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドとを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
　次に、得られた懸濁液に、前記カーボン構造体を加える。そうすると、白濁した懸濁液と黒色の沈殿物（カーボン構造体）とが並存している状態となる。
　次に、そこへ、前記ニトロアルカン化合物を加え、エージングを行う。
　そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
　この方法では、黒色の触媒が得られ、白濁はしていない。これは、錯体がカーボン構造体中に均一に分散しているためと考えられる。
　次に前記メソッドＢについて、一例を説明する。
　まず、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドとを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
　次に、得られた懸濁液に、前記ニトロアルカン化合物を加える。そうすると、一旦白濁が消えた後に、再度白濁が生じる。
　次に、そこへ、前記カーボン構造体を加え、エージングを行う。
　そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
　この方法では、得られた触媒は、カーボン構造体による黒色と、白濁とが観察される。
　白濁が観察されることから、カーボン構造体への錯体の分散状態は、前記メソッドＡに比べると低いと考えられる。
（光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法）
　本発明の光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法は、本発明の前記触媒の存在下で、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させることを特徴とする。
＜アルデヒド化合物＞
　前記アルデヒド化合物としては、アルデヒド基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、芳香族アルデヒド化合物、脂肪族アルデヒド化合物などが挙げられる。前記脂肪族アルデヒド化合物の脂肪族基は、芳香環を有していてもよい。
　前記アルデヒド化合物は、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　１９９９，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
　前記芳香族アルデヒド化合物としては、例えば、ベンズアルデヒド、ハロゲノベンズアルデヒド、アルコキシベンズアルデヒド、アルキルベンズアルデヒド、ナフチルアルデヒドなどが挙げられる。
　前記ハロゲノベンズアルデヒドとしては、例えば、クロルベンズアルデヒド、ヨードベンズアルデヒド、ブロムベンズアルデヒドなどが挙げられる。ハロゲン原子は、ベンゼン環に２つ以上置換されていてもよい。
　前記アルコキシベンズアルデヒドとしては、例えば、メトキシベンズアルデヒド、エトキシベンズアルデヒドなどが挙げられる。
　前記アルキルベンズアルデヒドとしては、例えば、メチルベンズアルデヒド、エチルベンズアルデヒドなどが挙げられる。
　前記脂肪族アルデヒド化合物としては、例えば、アルキルアルデヒド、アラルキルアルデヒドなどが挙げられる。
　前記アルキルアルデヒドとしては、例えば、ブチルアルデヒド、シクロプロピルアルデヒドなどが挙げられる。
　前記アラルキルアルデヒドとしては、例えば、３－フェニルプロパナール、フェネチルアルデヒド、ベンジルアルデヒドなどが挙げられる。
＜炭素数２以上のニトロアルカン化合物＞
　前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　１９９９，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
　また、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
　前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物としては、下記一般式（２）で表される化合物が好ましく、ニトロエタンがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基を表す。前記置換基としては、例えば、上記した置換基などが挙げられる。
　前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物は、前記触媒を調製する際に用いる前記ニトロアルカン化合物と同一の化合物であってもよいし、異なる化合物であってもよい。
　前記反応における前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物との比率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記アルデヒド化合物１ｍｏｌに対して、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物が、２ｍｏｌ～２０ｍｏｌが好ましく、３ｍｏｌ～１０ｍｏｌがより好ましい。
　前記反応における前記触媒の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記アルデヒド化合物１ｍｏｌに対して、ネオジム換算で３ｍｏｌ％～２０ｍｏｌ％が好ましく、５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％がより好ましい。前記量が、前記より好ましい範囲内であると、触媒量と反応収率とのバランスがよい点で有利である。
　前記反応の時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１時間～８０時間が好ましく、１０時間～７０時間がより好ましい。
　前記反応の温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、－７０℃～－３０℃が好ましく、－６０℃～－４０℃がより好ましい。
（反応容器、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造装置、及び製造方法）
　本発明の光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造装置は、供給手段と、反応手段と、排出手段とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の手段を有する。
　本発明の光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法（第２の態様）は、供給工程と、反応工程と、排出工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
　本発明の反応容器は、触媒を少なくとも含む。前記反応容器は、本発明の前記光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法（第２の態様）、及び製造装置に用いられる。
　通常の固定化触媒は、触媒活性部位と担体とが共有結合により結合されている。そのため、連続式の反応に前記固定化触媒を用いても、前記触媒活性部位は前記担体から脱離しないため、前記触媒活性部位は生成物とともに反応系外に排出されない。一方、文献（Ｔａｋａｎｏｒｉ　Ｏｇａｗａ，　Ｎａｏｙａ　Ｋｕｍａｇａｉ，　ａｎｄ　Ｍａｓａｋａｔｓｕ　Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，　Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　２０１３，　５２，　６１９６－６２０１）及び文献（Ｄｅｖａｒａｊｕｌｕ　Ｓｕｒｅｓｈｋｕｍａｒ，　Ｋａｚｕｋｉ　Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，　Ｎａｏｙａ　Ｋｕｍａｇａｉ，　ａｎｄ　Ｍａｓａｋａｔｓｕ　Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　２０１３，　７８，　１１４９４－１１５００）で提案された触媒（以下、「カーボン構造体に固定化された触媒」と称することがある。）は、通常の前記固定化触媒と異なり、触媒活性部位と担体（カーボン構造体）とが共有結合で結合されていない。また、触媒を用いた不斉合成反応を連続式で行った例は、非常に限られている。そのため、連続式の不斉合成反応において、前記カーボン構造体に固定化された触媒が触媒性能を維持できることを予想することは、当業者において困難である。そのため、当業者は、前記カーボン構造体に固定化された触媒を、連続式の反応に使用することを試みようとはしない。そのところ、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、前記カーボン構造体に固定化された触媒を、連続式のニトロアルドール反応に用いても、カーボン構造体から触媒活性部位が脱離せず、前記カーボン構造体に固定化された触媒の触媒性能が低下しないことを見出した。
　前記光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法（第２の態様）は、前記光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造装置により好適に行うことができ、前記供給工程は、前記供給手段により好適に行うことができ、前記反応工程は、前記反応手段により好適に行うことができ、前記排出工程は、前記排出手段により好適に行うことができ、前記その他の工程は、前記その他の手段により好適に行うことができる。
　前記製造方法（第２の態様）は、連続式かつアンチ選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応を行う製造方法であって、前記供給工程と、前記排出工程とが同時に行われる。
＜供給手段、及び供給工程＞
　前記供給手段としては、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アルデヒド化合物と前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを混合する混合部材と、前記アルデヒド化合物を前記混合部材に供給する第１の供給部材と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物を前記混合部材に供給する第２の供給部材と、前記混合部材を前記反応容器に接続する接続部材とを有する供給手段などが挙げられる。
　前記供給工程としては、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記供給手段により行うことができる。
　前記混合部材としては、前記アルデヒド化合物と前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを混合する部材であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、配管継手、撹拌式混合器、超音波式混合器、静止型混合器などが挙げられる。前記配管継手としては、例えば、Ｔ型継手、Ｙ型継手などが挙げられる。
　前記第１の供給部材、及び前記第２の供給部材としては、例えば、ポンプなどが挙げられる。
　前記第１の供給部材は、前記アルデヒド化合物に含まれる水分を除去する水分除去部材を有していてもよい。前記水分除去部材としては、例えば、乾燥剤などが挙げられる。前記乾燥剤としては、例えば、モレキュラーシーブなどが挙げられる。
　前記第１の供給部材は、前記アルデヒド化合物に含まれる酸性不純物を除去する不純物除去部材を有していてもよい。前記不純物除去部材としては、例えば、乾燥炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
　前記第１の供給部材内の前記アルデヒド化合物の濃度（言い換えれば、前記供給工程において、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物と混合される前の前記アルデヒド化合物の濃度）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、最適な流速に調整するという点から、０．０１Ｍ～０．５Ｍが好ましく、０．０５Ｍ～０．１５Ｍがより好ましい。前記濃度は、有機溶媒により調整できる。前記有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルなどが挙げられる。
　前記第１の供給部材内の、前記アルデヒド化合物を含有する液の送液量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、適切なカラム内圧にするという点から、使用する触媒１ｍｍｏｌ（ネオジム基準）に対して、２５ｍＬ／時間～３００ｍＬ／時間が好ましく、５０ｍＬ／時間～１００ｍＬ／時間がより好ましい。
　前記第２の供給部材内の前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物の濃度（言い換えれば、前記供給工程において、前記アルデヒド化合物と混合される前の前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物の濃度）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、反応を速やかに進行させる点から、０．１Ｍ～５．０Ｍが好ましく、０．２Ｍ～１．５Ｍがより好ましい。前記濃度は、有機溶媒により調整できる。前記有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルなどが挙げられる。
　前記第２の供給部材内の、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物を含有する液の送液量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、適切なカラム内圧にするという点から、使用する触媒１ｍｍｏｌ（ネオジム基準）に対して、２５ｍＬ／時間～３００ｍＬ／時間が好ましく、５０ｍＬ／時間～１００ｍＬ／時間がより好ましい。
＜反応手段、及び反応工程＞
　前記反応手段としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させる手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応容器と、冷却部材とを有する。前記冷却部材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、恒温槽などが挙げられる。
　前記反応工程としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応手段により行うことができる。
　前記反応工程は、前記供給工程において、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とが混合された後に行われることが好ましい。
＜＜反応容器＞＞
　前記反応容器は、触媒を含む。
　前記触媒は、本発明の前記触媒であって、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記ニトロエタン化合物と、前記カーボン構造体とを混合して得られる触媒である。
　前記反応容器の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、ガラスなどが挙げられる。
　前記反応容器の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円筒形状などが挙げられる。
　前記反応容器の内径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２ｍｍ～２０ｍｍが好ましく、４ｍｍ～８ｍｍがより好ましい。これらの内径の範囲は、０．０２４ｍｍｏｌ（ネオジム基準）の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
　前記反応容器の長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０ｍｍ～２００ｍｍが好ましく、３０ｍｍ～１００ｍｍがより好ましい。これらの長さの範囲は、０．０２４ｍｍｏｌ（ネオジム基準）の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
　前記反応容器は、例えば、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、前記反応容器に供給する供給口と、前記光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から排出する排出口とを有する。
　前記排出口は、前記触媒が排出されないようにするための排出防止部材を有することが好ましい。前記排出防止部材としては、例えば、フィルターなどが挙げられる。
＜排出手段、及び排出工程＞
　前記排出手段としては、前記反応手段で得られた光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記排出工程としては、前記光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記排出手段により行うことができる。
　前記排出は、例えば、前記供給手段、及び前記供給工程による液の流れを利用して行うことができる。
　排出された液を濃縮することにより、前記光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を単離することができる。
　本発明の前記製造装置、及び前記製造方法（第２の態様）の一例を図を用いて説明する。
　係る説明では、１－（３－メトキシフェニル）－２－ニトロプロパン－１－オールの連続製造を、本発明の前記製造方法（第２の態様）の一例として説明する。
　図１の製造装置は、第１のポンプ１、第２のポンプ２、ミキサー３、接続部材４、及び触媒カラム５を有する。
　反応容器としての触媒カラム５は、以下のようにして準備する。
　前記構造式（１）で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記ニトロエタン化合物と、前記カーボン構造体とを混合して、触媒を得る。得られた前記触媒を、乾燥したセライトと混合し、混合物を得る。得られた前記混合物を、カラムに詰め込み、触媒カラム５を得る。
　１－（３－メトキシフェニル）－２－ニトロプロパン－１－オールの連続製造は、具体的には、以下のとおりである。
　乾燥炭酸水素ナトリウム、及び乾燥モレキュラーシーブをそれぞれカラムにパッキングし、第１のポンプ１、モレキュラーシーブを含有するカラム１Ａ、及び炭酸水素ナトリウムを含有するカラム１Ｂの順に直列配管し、第１の供給部材を得る。その後、乾燥ＴＨＦを流して脱気する。
　前記第１の供給部材の下流に、混合部材（ミキサー３）及び接続部材４を介して、触媒カラム５を設置する。その後、触媒カラム５のみを低温恒温槽に入れ、乾燥ＴＨＦを通液する。
　更に、ミキサー３に、第２の供給部材としての第２のポンプ２を接続する。
　３－メトキシベンズアルデヒドのＴＨＦ溶液を第１のポンプ１を用いて送液する。また、ニトロエタンのＴＨＦ溶液を第２のポンプ２を用いて送液する。例えば、３時間目から２４時間目までを採取し、濃縮する。そうすることで１－（３－メトキシフェニル）－２－ニトロプロパン－１－オールを得る。
　本発明の製造装置、及び製造方法（第２の態様）によれば、バッチ式の反応と比べて、反応における触媒の量を１／６程度に低減しても反応を行うことができる。
　また、本発明の製造装置、及び製造方法（第２の態様）によれば、反応における立体選択性は、バッチ式の場合と比べて同等である。
　また、本発明の製造方法、及び製造方法（第２の態様）は、連続式で反応を行うことから、反応容器を小さくすることができる。そのため、温度制御が必要な容積が小さくなり、温度制御が容易になる。
　また、本発明の製造方法、及び製造方法（第２の態様）によれば、前記反応容器から排出される液には前記触媒が含まれていないため、前記液内の溶媒を減圧留去することで、生成物を単離することができる。
　以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
　なお、以下の実施例において、「ＴＨＦ」は、「テトラヒドロフラン」を表す。「ｔＢｕＯＮａ」は、「ｔ－ブトキシナトリウム」を表す。「ＭｅＯＮａ」は、「メトキシナトリウム」を表す。
（合成例１）
＜化合物１の合成＞
　下記構造式（１）で表される化合物は、特開２０１０－１８９３７４号公報に記載の方法に従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（実施例１）
　以下の反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　加熱真空乾燥した試験管にＮｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（４．３ｍｇ，　０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、系内をアルゴンに置換した。アルゴン雰囲気下にてＴＨＦ（０．１０ｍＬ）、合成例１で合成した化合物１（０．０６Ｍ／ＴＨＦ溶液，　２００μＬ，　０．０１２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃にて３０分撹拌した。この懸濁液にｔＢｕＯＮａ（２．０Ｍ／ＴＨＦ溶液，　３６μＬ，　０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。続いて室温に冷却後、ニトロエタン（８６μＬ，　１．２ｍｍｏｌ）を加えて６時間撹拌した。この懸濁液をＴＨＦ（１．２ｍＬ）とともにエッペンドルフチューブに移し、３０秒間遠心分離（１０，０００ｒｐｍ）し、上清を捨てて沈殿物を単離した。ここにＴＨＦ（１．２ｍＬ）を加えてボルテックスミキサーで激しく撹拌し、再度３０秒間遠心分離した（１０，０００ｒｐｍ）。先と同様に上清を捨てて沈殿物を単離し、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）を加えて触媒懸濁液とした。別途用意した加熱真空乾燥した試験管に調製した前記触媒懸濁液を移し、アルゴン雰囲下にてニトロエタン（０．２９ｍＬ，　４．０ｍｍｏｌ）を加え、試験管を－４０℃の恒温槽に移し、ベンズアルデヒド（４１μＬ，　０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。－４０℃で２０時間撹拌した後、酢酸（０．２Ｍ／ＴＨＦ溶液，　０．３ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。室温にて１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（１ｍＬ）にて抽出し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。化学収率９９％（１Ｈ　ＮＭＲ，　内部標準ＤＭＦ）、ａｎｔｉ／ｓｙｎ：＞４０／１、９４％ｅｅ。
　なお、前記触媒懸濁液について、以下の分析を行ったところ、触媒において、ネオジムと配位子（前記構造式（１）で表される化合物）とが約１：２（モル比）の比率で錯形成していることが確認できた。
＜分析＞
　フラスコ燃焼法で前処理した触媒試料をイオンクロマトグラフ法にて配位子に含まれるフッ素を定量した。更に、マイクロウェーブ分解法で前処理した触媒試料をＩＣＰ発光分析法でネオジムを定量した。以上より、触媒中にネオジムと配位子とが約１：２（ネオジム：配位子）の比率で錯形成している事を確認した。
（実施例２）
　実施例１において、ベンズアルデヒド（０．４０ｍｍｏｌ）を、２，４－ジメチルベンズアルデヒド（０．４０ｍｍｏｌ）に代えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行い、下記構造式で表される化合物を得た。化学収率９３％（１Ｈ　ＮＭＲ，　内部標準ＤＭＦ）、ａｎｔｉ／ｓｙｎ：３１／１、９７％ｅｅ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（実施例３）
　実施例１において、ベンズアルデヒド（０．４０ｍｍｏｌ）を、４－ブトキシベンズアルデヒド（０．４０ｍｍｏｌ）に代えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行い、下記構造式で表される化合物を得た。化学収率８８％（１Ｈ　ＮＭＲ，　内部標準ＤＭＦ）、ａｎｔｉ／ｓｙｎ：＞４０／１、９８％ｅｅ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（実施例４）
　実施例１において、ベンズアルデヒド（０．４０ｍｍｏｌ）を、４－メトキシカルボニルベンズアルデヒド（０．４０ｍｍｏｌ）に代えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行い、下記構造式で表される化合物を得た。化学収率７９％（１Ｈ　ＮＭＲ，　内部標準ＤＭＦ）、ａｎｔｉ／ｓｙｎ：２５／１、８９％ｅｅ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（実施例５）
　実施例１において、ｔＢｕＯＮａ（２．０Ｍ／ＴＨＦ溶液，　３６μＬ，　０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＮａ（２８％／メタノール溶液，　１４μＬ，　０．０７２ｍｍｏｌ）に代えた以外は、実施例１と同様にして、合成を行い、下記構造式で表される化合物を得た。化学収率９３％（１Ｈ　ＮＭＲ，　内部標準ＤＭＦ）、ａｎｔｉ／ｓｙｎ：＞４０／１、９４％ｅｅ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　なお、実施例５において得られる触媒懸濁液について、以下の分析を行ったところ、触媒において、ネオジムと配位子（前記構造式（１）で表される化合物）とが約１：２（モル比）の比率で錯形成していることが確認できた。
＜分析＞
　フラスコ燃焼法で前処理した触媒試料をイオンクロマトグラフ法にて配位子に含まれるフッ素を定量した。更に、マイクロウェーブ分解法で前処理した触媒試料をＩＣＰ発光分析法でネオジムを定量した。以上より、触媒中にネオジムと配位子とが約１：２（ネオジム：配位子）の比率で錯形成している事を確認した。
　実施例１～５の合成による化学収率、ａｎｔｉ－ｓｙｎ比率、及び鏡像体過剰率（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　Ｅｘｃｅｓｓ：ｅｅ）は、触媒の調製において、ネオジム源としてＮｄＯ１／５（ＯｉＰｒ）１３／５を用い、ナトリウム源としてＮａＨＭＤＳを用いた場合と同等であった。
（参考例）
　２０ｍＬスリ付き試験管に磁気撹拌子を入れて加熱真空乾燥した。放冷後、合成例１で合成した化合物１（４．５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を入れ約５分間室温で真空乾燥した。Ａｒガスで置換した後、乾燥ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、及びＮｄ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３（０．２Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ：３０μＬ，０．００６ｍｍｏｌ、株式会社高純度化学研究所製）を室温下シリンジで順次滴下した。得られた溶液を０℃に冷却した後、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ：１２μＬ，０．０１２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。３０分間室温で撹拌して白色懸濁液とした後、ニトロエタン（４０μＬ）を室温にてシリンジで滴下すると白色懸濁液が均一溶液となり、室温で撹拌を続けると再び白色懸濁液となった。室温下２時間撹拌した後に、ピペッティングで１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。チューブを約１０，０００ｒｐｍで５秒間遠心し、上清をデカンテーションにより除いた。チューブ内に残った白色沈殿触媒に乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、ボルテックスミキサーで３０秒間撹拌して懸濁させた。再び約１０，０００ｒｐｍで５秒間遠心し、上清をデカンテーションにより除き、触媒を洗浄した。洗浄後の触媒を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に加えて撹拌及び懸濁させ、触媒懸濁液を得た。
　なお、前記触媒懸濁液について、以下の分析を行ったところ、触媒において、ネオジムと配位子（前記構造式（１）で表される化合物）とが約１：１（モル比）の比率で錯形成していることが確認できた。
＜分析＞
　フラスコ燃焼法で前処理した触媒試料をイオンクロマトグラフ法にて配位子に含まれるフッ素を定量した。更に、マイクロウェーブ分解法で前処理した触媒試料をＩＣＰ発光分析法でネオジムを定量した。以上より、触媒中にネオジムと配位子とが約１：１の比率で錯形成している事を確認した。
　本発明の触媒は、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物を合成可能であり、更に安定に調製でき、かつ安価であることから、医薬品の原料化合物として有用な光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法に好適に用いることができる。
　本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
　＜１＞　ネオジムと、ナトリウムと、下記構造式（１）で表される化合物である配位子とを含有する触媒であって、
　前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で１：２（ネオジム：配位子）の比率で錯形成していることを特徴とする触媒である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　＜２＞　前記＜１＞に記載の触媒の存在下で、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させることを特徴とする光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
　＜３＞　前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである前記＜２＞に記載の光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
　＜４＞　下記構造式（１）で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドとを混合することを特徴とする触媒の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　＜５＞　前記ハロゲン化ネオジムが、塩化ネオジムである前記＜４＞に記載の触媒の製造方法である。
　＜６＞　前記ナトリウムアルコキシドが、炭素数１～６のナトリウムアルコキシドである前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載の触媒の製造方法である。
　＜７＞　更に、ニトロアルカン化合物が混合される前記＜４＞から＜６＞のいずれかに記載の触媒の製造方法である。
　１　　第１のポンプ
　１Ａ　カラム
　１Ｂ　カラム
　２　　第２のポンプ
　３　　ミキサー
　４　　接続部材
　５　　触媒カラム

Claims (7)

  1. 　ネオジムと、ナトリウムと、下記構造式（１）で表される化合物である配位子とを含有する触媒であって、
    　前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で１：２（ネオジム：配位子）の比率で錯形成していることを特徴とする触媒。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　請求項１に記載の触媒の存在下で、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させることを特徴とする光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法。
  3. 　前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである請求項２に記載の光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法。
  4. 　下記構造式（１）で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドとを混合することを特徴とする触媒の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  5. 　前記ハロゲン化ネオジムが、塩化ネオジムである請求項４に記載の触媒の製造方法。
  6. 　前記ナトリウムアルコキシドが、炭素数１～６のナトリウムアルコキシドである請求項４から５のいずれかに記載の触媒の製造方法。
  7. 　更に、ニトロアルカン化合物が混合される請求項４から６のいずれかに記載の触媒の製造方法。
PCT/JP2016/084515 2015-11-24 2016-11-21 触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法 WO2017090569A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16868516.2A EP3381553B1 (en) 2015-11-24 2016-11-21 Catalyst, production method therefor, and method for producing optically active anti-1,2-nitroalkanol compound
CN201680076393.1A CN108430626B (zh) 2015-11-24 2016-11-21 催化剂、及其制备方法和光学活性反式-1,2-硝基链烷醇化合物的制备方法
US15/778,376 US10413892B2 (en) 2015-11-24 2016-11-21 Catalyst, production method therefor, and method for producing optically active anti-1, 2-nitroalkanol compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-229127 2015-11-24
JP2015229127A JP6623042B2 (ja) 2015-11-24 2015-11-24 触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017090569A1 true WO2017090569A1 (ja) 2017-06-01

Family

ID=58764088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/084515 WO2017090569A1 (ja) 2015-11-24 2016-11-21 触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10413892B2 (ja)
EP (1) EP3381553B1 (ja)
JP (1) JP6623042B2 (ja)
CN (1) CN108430626B (ja)
TW (2) TWI631987B (ja)
WO (1) WO2017090569A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61238764A (ja) * 1985-04-16 1986-10-24 Mitsui Toatsu Chem Inc ニトロフエノ−ルの製造方法
JP2009114071A (ja) * 2007-11-01 2009-05-28 Univ Of Tokyo 立体選択的不斉ニトロアルドール反応用触媒
WO2010084772A1 (ja) * 2009-01-26 2010-07-29 国立大学法人 東京大学 立体選択的不斉ニトロアルドール反応用触媒
JP2014151313A (ja) 2013-02-14 2014-08-25 Institute Of Microbial Chemistry 触媒、及び光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法
WO2015166827A1 (ja) * 2014-04-28 2015-11-05 公益財団法人微生物化学研究会 反応容器、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2168943B1 (en) * 2007-06-19 2015-08-12 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing optically active trans-2-aminocyclohexanol and intermediate of optically active trans-2-aminocyclohexanol
JP4461197B1 (ja) * 2009-04-27 2010-05-12 株式会社東芝 面状照明装置およびこれを備えた液晶表示装置
CN103877991B (zh) * 2012-12-19 2015-12-09 中国石油化工股份有限公司 反式-1,4-环己烷二甲醇的生产方法及其所用催化剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61238764A (ja) * 1985-04-16 1986-10-24 Mitsui Toatsu Chem Inc ニトロフエノ−ルの製造方法
JP2009114071A (ja) * 2007-11-01 2009-05-28 Univ Of Tokyo 立体選択的不斉ニトロアルドール反応用触媒
WO2010084772A1 (ja) * 2009-01-26 2010-07-29 国立大学法人 東京大学 立体選択的不斉ニトロアルドール反応用触媒
JP2010189374A (ja) 2009-01-26 2010-09-02 Univ Of Tokyo 立体選択的不斉ニトロアルドール反応用触媒
JP2014151313A (ja) 2013-02-14 2014-08-25 Institute Of Microbial Chemistry 触媒、及び光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法
WO2015166827A1 (ja) * 2014-04-28 2015-11-05 公益財団法人微生物化学研究会 反応容器、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAMERON J. SMITH ET AL., J. MED. CHEM., vol. 54, 2011, pages 4880 - 4895
DEVARAJULU SURESHKUMAR; KAZUKI HASHIMOTO; NAOYA KUMAGAI; MASAKATSU SHIBASAKI, J. ORG. CHEM., vol. 78, 2013, pages 11494 - 11500
GREEN ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC.
TAKANORI OGAWA; NAOYA KUMAGAI; MASAKATSU SHIBASAKI, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 52, 2013, pages 6196 - 6201
URAGUCHI, D. ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 129, 2007, pages 12392

Also Published As

Publication number Publication date
TW201827128A (zh) 2018-08-01
EP3381553A4 (en) 2019-06-19
JP2017094275A (ja) 2017-06-01
EP3381553C0 (en) 2023-07-26
EP3381553A1 (en) 2018-10-03
EP3381553B1 (en) 2023-07-26
CN108430626B (zh) 2021-08-17
TW201718092A (zh) 2017-06-01
US20180345260A1 (en) 2018-12-06
CN108430626A (zh) 2018-08-21
JP6623042B2 (ja) 2019-12-18
US10413892B2 (en) 2019-09-17
TWI631987B (zh) 2018-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4815604B2 (ja) ビアリール系化合物の製造方法
CN113200933B (zh) 不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法
JP2015172025A (ja) 連続的フロー多段階反応による医薬品の製造方法
JP6027910B2 (ja) 触媒の製造方法、及び光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法
CN110272403B (zh) 一种合成含苯并二氢呋喃环和三氟甲基的氨基甲酸酯的方法
JP6623042B2 (ja) 触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法
CN101671240A (zh) 一种制备2,2-二甲基-3-苯基丙醛及其衍生物的方法
WO2015166827A1 (ja) 反応容器、並びに光学活性アンチ－１，２－ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置
CN102898394A (zh) 一种利奈唑胺的制备方法
JP6676146B2 (ja) クロマノール誘導体の新規な製造方法
CN110172015A (zh) α-季碳三氟甲基酮化合物及其制备方法
CN105294416B (zh) 一种1,5‑二羰基衍生物及其制备方法
JP2008037852A (ja) ω−ブロモ長鎖カルボン酸の製造法
CN115286556B (zh) 一种含有吲哚酮或异喹啉-1,3-二酮结构的酯类化合物的制备方法
RU2522460C1 (ru) Способ получения алкенилантрахинонов
US20150024926A1 (en) Method for producing supported ionic-liquid products
JP4825969B2 (ja) 第３級アルコールの製造方法
CN116497377A (zh) 一种β-羟基-α,α-二氟酰胺类化合物的制备方法
JP2009221117A (ja) ４，４’−メチレンビス（２，５−ジメチル−６−ニトロフェノール）の製造方法
WO2012077804A1 (ja) （トリフルオロメチル）アルキルケトンの製造方法
CN108929226A (zh) 一种制备苯甲酰甲酸酯衍生物的方法
JP2008068167A (ja) 新規なキラルジルコニウム触媒とそれを用いる光学活性β−アミノカルボニル化合物の製造方法
JP2010184904A (ja) 酢酸化合物の製造方法
JP2003246763A (ja) ピノノン酸の製造方法
JP2000143601A (ja) ヒドラゾン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16868516

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2016868516

Country of ref document: EP