JP2017094275A - 触媒、及びその製造方法、並びに光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ネオジムと、ナトリウムと、下記構造式(1)で表される化合物である配位子とを含有する触媒であって、前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で1:2(ネオジム:配位子)の比率で錯形成している触媒である。
【選択図】図1
Description
光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物は、有機合成化学、特に医薬品合成化学の分野において、極めて有用性の高いキラルビルディングブロックとして汎用されている。例えば、β−アゴニスト等の医薬品、多くの天然生理活性化合物などに光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物が基本ユニットとして含まれている。光学活性アンチ−1,2−アミノアルコール化合物を原料化合物、又は反応試薬として用いることにより、種々の医薬品、又は天然生理活性化合物となりうる化合物を効率的かつ安価に製造することができる。
例えば、CETP(コレステリルエステル転送蛋白)阻害薬として有力視されている下記構造式で表される化合物(アナセトラピブ)は、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物から合成することができる(例えば、非特許文献1参照)。なお、この提案の技術では、ラセミ体の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を用い、光学分割を経て、アナセトラピブを得ている。
しかし、この方法は−78℃の極低温下に行なう必要があり、工業的な製造方法として応用できないという問題があった。
この提案の技術では、特定のアミド化合物を配位子としてネオジムなどのランタノイド及びナトリウムなどのアルカリ金属に配位させた異種金属複合型の錯体を触媒として用いて、各種アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを用いたニトロアルドール反応を行っている。そうすることにより、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を合成している。また、前記ニトロアルドール反応は、−40℃程度の冷却下においても速やかに進行している。
本発明の触媒は、ネオジムと、ナトリウムと、下記構造式(1)で表される化合物である配位子とを含有する触媒であって、前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で1:2(ネオジム:配位子)の比率で錯形成していることを特徴とする。
また、本明細書、及び特許請求の範囲において「アンチ」配置とは、1,2−ニトロアルカノール化合物において、水酸基とニトロ基とがアンチ配置であることを意味している。
本発明の触媒は、ネオジムと、ナトリウムと、配位子とを含有する。
前記配位子は、下記構造式(1)で表される化合物である。
前記触媒においては、前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で1:2(ネオジム:配位子)の比率で錯形成している。
ここで、「1:2」とは、厳密に「1:2」であること、即ち「1.0:2.0」を意味するものではなく、概ね「1:2」であることを意味する。即ち、「1:2」とは、「1.0:1.5〜1.0:2.4」の範囲を取り得、好ましくは、「1.0:1.8〜1.0:2.2」の範囲である。
前記触媒における配位子は、好ましくは、前記構造式(1)で表される化合物のみである。
前記カーボン構造体としては、炭素による不飽和六員環ネットワークによって形成された構造体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン、グラフェンなどが挙げられる。これらの中でも、カーボンナノチューブが好ましい。
前記カーボンナノチューブの平均直径、平均長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の触媒の製造方法は、下記構造式(1)で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドとを混合する工程を含む。
前記触媒の製造方法は、好ましくは、下記構造式(1)で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドと、ニトロエタン化合物とを混合する工程を含む。
前記触媒の製造方法は、前記触媒が前記カーボン構造体を含有する場合、例えば、下記構造式(1)で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドと、ニトロエタン化合物と、前記カーボン構造体とを混合する工程を含む。
前記触媒は、下記構造式(1)で表される化合物を含有している。
前記ハロゲン化ネオジムとしては、ネオジム(Nd)を含有し、大気に対して安定であり、かつ前記触媒が形成される際に、前記構造式(1)で表される化合物が配位するネオジムを提供できるハロゲン化物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ化ネオジム、塩化ネオジム、臭化ネオジムなどが挙げられる。
前記ハロゲン化ネオジムは、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
前記塩化ネオジウムとしては、例えば、塩化ネオジム6水和物(NdCl3・6H2O)などが挙げられる。
なお、本発明者らは、ハロゲン化ネオジム以外の安価及び安定なネオジム含有化合物として、水酸化ネオジム、酢酸ネオジム、炭酸ネオジム、酸化ネオジムなども検討したが、再現性の点で、ハロゲン化ネオジムに劣る。
一方、前記ハロゲン化ネオジムの価格は、NdO1/5(OiPr)13/5に比べて非常に安く、例えば、塩化ネオジム6水和物(NdCl3・6H2O)は、Nd1g当たり100円程度である。更に、大気に対する安定性も高く、グローブボックスでの取り扱いが不要である。
前記ナトリウムアルコキシドとしては、ナトリウム(Na)を含有し、大気に対して安定であり、かつ前記触媒が形成される際に、前記構造式(1)で表される化合物が配位するナトリウムを提供できるアルコキシドであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、炭素数1〜6のナトリウムアルコキシドなどが挙げられる。
前記炭素数1〜6のナトリウムアルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−n−プロポキシド、ナトリウム−n−ブトキシド、ナトリウム−t−ブトキシドなどが挙げられる。
これらの中でも、炭素数1〜4のナトリウムアルコキシドが好ましい。更に、汎用性と再現性の点から、ナトリウム−t−ブトキシド(tBuONa)がより好ましい。
一方、前記ナトリウムアルコキシドは、大気に対する安定性も高く、グローブボックスでの取り扱いが不要である。更に、前記ナトリウムアルコキシドは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)に比べて、価格が安い。
前記ニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
また、前記ニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
前記カーボン構造体は前述のとおりである。
この方法は、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記カーボン構造体とを混合する処理A1と、前記処理A1に続いて、更に前記ニトロアルカン化合物を混合する処理A2とを行う方法(以下、「メソッドA」と称することがある。)である。
この方法は、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記ニトロアルカン化合物とを混合する処理B1と、前記処理B1に続いて、更に前記カーボン構造体を混合する処理B2とを行う方法(以下、「メソッドB」と称することがある。)である。
まず、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドとを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
次に、得られた懸濁液に、前記カーボン構造体を加える。そうすると、白濁した懸濁液と黒色の沈殿物(カーボン構造体)とが並存している状態となる。
次に、そこへ、前記ニトロアルカン化合物を加え、エージングを行う。
そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
この方法では、黒色の触媒が得られ、白濁はしていない。これは、錯体がカーボン構造体中に均一に分散しているためと考えられる。
まず、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドとを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
次に、得られた懸濁液に、前記ニトロアルカン化合物を加える。そうすると、一旦白濁が消えた後に、再度白濁が生じる。
次に、そこへ、前記カーボン構造体を加え、エージングを行う。
そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
この方法では、得られた触媒は、カーボン構造体による黒色と、白濁とが観察される。
白濁が観察されることから、カーボン構造体への錯体の分散状態は、前記メソッドAに比べると低いと考えられる。
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、本発明の前記触媒の存在下で、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させることを特徴とする。
前記アルデヒド化合物としては、アルデヒド基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、芳香族アルデヒド化合物、脂肪族アルデヒド化合物などが挙げられる。前記脂肪族アルデヒド化合物の脂肪族基は、芳香環を有していてもよい。
前記アルデヒド化合物は、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
前記ハロゲノベンズアルデヒドとしては、例えば、クロルベンズアルデヒド、ヨードベンズアルデヒド、ブロムベンズアルデヒドなどが挙げられる。ハロゲン原子は、ベンゼン環に2つ以上置換されていてもよい。
前記アルコキシベンズアルデヒドとしては、例えば、メトキシベンズアルデヒド、エトキシベンズアルデヒドなどが挙げられる。
前記アルキルベンズアルデヒドとしては、例えば、メチルベンズアルデヒド、エチルベンズアルデヒドなどが挙げられる。
前記アルキルアルデヒドとしては、例えば、ブチルアルデヒド、シクロプロピルアルデヒドなどが挙げられる。
前記アラルキルアルデヒドとしては、例えば、3−フェニルプロパナール、フェネチルアルデヒド、ベンジルアルデヒドなどが挙げられる。
前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
また、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造装置は、供給手段と、反応手段と、排出手段とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の手段を有する。
本発明の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法(第2の態様)は、供給工程と、反応工程と、排出工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の反応容器は、触媒を少なくとも含む。前記反応容器は、本発明の前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法(第2の態様)、及び製造装置に用いられる。
前記供給手段としては、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アルデヒド化合物と前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを混合する混合部材と、前記アルデヒド化合物を前記混合部材に供給する第1の供給部材と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物を前記混合部材に供給する第2の供給部材と、前記混合部材を前記反応容器に接続する接続部材とを有する供給手段などが挙げられる。
前記供給工程としては、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記供給手段により行うことができる。
前記第1の供給部材、及び前記第2の供給部材としては、例えば、ポンプなどが挙げられる。
前記第1の供給部材は、前記アルデヒド化合物に含まれる酸性不純物を除去する不純物除去部材を有していてもよい。前記不純物除去部材としては、例えば、乾燥炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
前記反応手段としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させる手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応容器と、冷却部材とを有する。前記冷却部材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、恒温槽などが挙げられる。
前記反応工程としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応手段により行うことができる。
前記反応容器は、触媒を含む。
前記触媒は、本発明の前記触媒であって、前記構造式(1)で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記ニトロエタン化合物と、前記カーボン構造体とを混合して得られる触媒である。
前記反応容器の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円筒形状などが挙げられる。
前記反応容器の内径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、2mm〜20mmが好ましく、4mm〜8mmがより好ましい。これらの内径の範囲は、0.024mmol(ネオジム基準)の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
前記反応容器の長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、20mm〜200mmが好ましく、30mm〜100mmがより好ましい。これらの長さの範囲は、0.024mmol(ネオジム基準)の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
前記排出口は、前記触媒が排出されないようにするための排出防止部材を有することが好ましい。前記排出防止部材としては、例えば、フィルターなどが挙げられる。
前記排出手段としては、前記反応手段で得られた光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記排出工程としては、前記光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記排出手段により行うことができる。
係る説明では、1−(3−メトキシフェニル)−2−ニトロプロパン−1−オールの連続製造を、本発明の前記製造方法(第2の態様)の一例として説明する。
図1の製造装置は、第1のポンプ1、第2のポンプ2、ミキサー3、接続部材4、及び触媒カラム5を有する。
前記構造式(1)で表される化合物と、前記ハロゲン化ネオジムと、前記ナトリウムアルコキシドと、前記ニトロエタン化合物と、前記カーボン構造体とを混合して、触媒を得る。得られた前記触媒を、乾燥したセライトと混合し、混合物を得る。得られた前記混合物を、カラムに詰め込み、触媒カラム5を得る。
乾燥炭酸水素ナトリウム、及び乾燥モレキュラーシーブをそれぞれカラムにパッキングし、第1のポンプ1、モレキュラーシーブを含有するカラム1A、及び炭酸水素ナトリウムを含有するカラム1Bの順に直列配管し、第1の供給部材を得る。その後、乾燥THFを流して脱気する。
前記第1の供給部材の下流に、混合部材(ミキサー3)及び接続部材4を介して、触媒カラム5を設置する。その後、触媒カラム5のみを低温恒温槽に入れ、乾燥THFを通液する。
更に、ミキサー3に、第2の供給部材としての第2のポンプ2を接続する。
3−メトキシベンズアルデヒドのTHF溶液を第1のポンプ1を用いて送液する。また、ニトロエタンのTHF溶液を第2のポンプ2を用いて送液する。例えば、3時間目から24時間目までを採取し、濃縮する。そうすることで1−(3−メトキシフェニル)−2−ニトロプロパン−1−オールを得る。
また、本発明の製造装置、及び製造方法(第2の態様)によれば、反応における立体選択性は、バッチ式の場合と比べて同等である。
また、本発明の製造方法、及び製造方法(第2の態様)は、連続式で反応を行うことから、反応容器を小さくすることができる。そのため、温度制御が必要な容積が小さくなり、温度制御が容易になる。
また、本発明の製造方法、及び製造方法(第2の態様)によれば、前記反応容器から排出される液には前記触媒が含まれていないため、前記液内の溶媒を減圧留去することで、生成物を単離することができる。
なお、以下の実施例において、「THF」は、「テトラヒドロフラン」を表す。「tBuONa」は、「t−ブトキシナトリウム」を表す。「MeONa」は、「メトキシナトリウム」を表す。
<化合物1の合成>
下記構造式(1)で表される化合物は、特開2010−189374号公報に記載の方法に従って合成した。
以下の反応を行った。
<分析>
フラスコ燃焼法で前処理した触媒試料をイオンクロマトグラフ法にて配位子に含まれるフッ素を定量した。更に、マイクロウェーブ分解法で前処理した触媒試料をICP発光分析法でネオジムを定量した。以上より、触媒中にネオジムと配位子とが約1:2(ネオジム:配位子)の比率で錯形成している事を確認した。
実施例1において、ベンズアルデヒド(0.40mmol)を、2,4−ジメチルベンズアルデヒド(0.40mmol)に代えた以外は、実施例1と同様にして、合成を行い、下記構造式で表される化合物を得た。化学収率93%(1H NMR, 内部標準DMF)、anti/syn:31/1、97%ee。
実施例1において、ベンズアルデヒド(0.40mmol)を、4−ブトキシベンズアルデヒド(0.40mmol)に代えた以外は、実施例1と同様にして、合成を行い、下記構造式で表される化合物を得た。化学収率88%(1H NMR, 内部標準DMF)、anti/syn:>40/1、98%ee。
実施例1において、ベンズアルデヒド(0.40mmol)を、4−メトキシカルボニルベンズアルデヒド(0.40mmol)に代えた以外は、実施例1と同様にして、合成を行い、下記構造式で表される化合物を得た。化学収率79%(1H NMR, 内部標準DMF)、anti/syn:25/1、89%ee。
実施例1において、tBuONa(2.0M/THF溶液, 36μL, 0.072mmol)を、MeONa(28%/メタノール溶液, 14μL, 0.072mmol)に代えた以外は、実施例1と同様にして、合成を行い、下記構造式で表される化合物を得た。化学収率93%(1H NMR, 内部標準DMF)、anti/syn:>40/1、94%ee。
<分析>
フラスコ燃焼法で前処理した触媒試料をイオンクロマトグラフ法にて配位子に含まれるフッ素を定量した。更に、マイクロウェーブ分解法で前処理した触媒試料をICP発光分析法でネオジムを定量した。以上より、触媒中にネオジムと配位子とが約1:2(ネオジム:配位子)の比率で錯形成している事を確認した。
20mLスリ付き試験管に磁気撹拌子を入れて加熱真空乾燥した。放冷後、合成例1で合成した化合物1(4.5mg,0.012mmol)を入れ約5分間室温で真空乾燥した。Arガスで置換した後、乾燥THF(0.3mL)、及びNd5O(OiPr)13(0.2M in THF:30μL,0.006mmol、株式会社高純度化学研究所製)を室温下シリンジで順次滴下した。得られた溶液を0℃に冷却した後、NaHMDS(1.0M in THF:12μL,0.012mmol)をシリンジで滴下した。30分間室温で撹拌して白色懸濁液とした後、ニトロエタン(40μL)を室温にてシリンジで滴下すると白色懸濁液が均一溶液となり、室温で撹拌を続けると再び白色懸濁液となった。室温下2時間撹拌した後に、ピペッティングで1.5mLのエッペンドルフチューブに移した。チューブを約10,000rpmで5秒間遠心し、上清をデカンテーションにより除いた。チューブ内に残った白色沈殿触媒に乾燥THF(1mL)を加え、ボルテックスミキサーで30秒間撹拌して懸濁させた。再び約10,000rpmで5秒間遠心し、上清をデカンテーションにより除き、触媒を洗浄した。洗浄後の触媒を、乾燥THF(1mL)に加えて撹拌及び懸濁させ、触媒懸濁液を得た。
<分析>
フラスコ燃焼法で前処理した触媒試料をイオンクロマトグラフ法にて配位子に含まれるフッ素を定量した。更に、マイクロウェーブ分解法で前処理した触媒試料をICP発光分析法でネオジムを定量した。以上より、触媒中にネオジムと配位子とが約1:1の比率で錯形成している事を確認した。
<1> ネオジムと、ナトリウムと、下記構造式(1)で表される化合物である配位子とを含有する触媒であって、
前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で1:2(ネオジム:配位子)の比率で錯形成していることを特徴とする触媒である。
<3> 前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである前記<2>に記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
<4> 下記構造式(1)で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドとを混合することを特徴とする触媒の製造方法である。
<6> 前記ナトリウムアルコキシドが、炭素数1〜6のナトリウムアルコキシドである前記<4>から<5>のいずれかに記載の触媒の製造方法である。
<7> 更に、ニトロアルカン化合物が混合される前記<4>から<6>のいずれかに記載の触媒の製造方法である。
1A カラム
1B カラム
2 第2のポンプ
3 ミキサー
4 接続部材
5 触媒カラム
Claims (7)
- ネオジムと、ナトリウムと、下記構造式(1)で表される化合物である配位子とを含有する触媒であって、
前記ネオジムと前記配位子とが、モル比で1:2(ネオジム:配位子)の比率で錯形成していることを特徴とする触媒。
- 請求項1に記載の触媒の存在下で、アルデヒド化合物と、炭素数2以上のニトロアルカン化合物とを反応させることを特徴とする光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
- 前記炭素数2以上のニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである請求項2に記載の光学活性アンチ−1,2−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
- 下記構造式(1)で表される化合物と、ハロゲン化ネオジムと、ナトリウムアルコキシドとを混合することを特徴とする触媒の製造方法。
- 前記ハロゲン化ネオジムが、塩化ネオジムである請求項4に記載の触媒の製造方法。
- 前記ナトリウムアルコキシドが、炭素数1〜6のナトリウムアルコキシドである請求項4から5のいずれかに記載の触媒の製造方法。
- 更に、ニトロアルカン化合物が混合される請求項4から6のいずれかに記載の触媒の製造方法。
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