JP2006124325A - ｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの製造方法において、工程数を短縮すると共に反応条件を改良して簡易な方法で、かつ効率的な合成方法を提供する。
【解決手段】 ヒドロベンズアミドを、非プロトン性極性溶媒中、有機塩基と反応させる工程と、前記反応混合物を、酢酸塩の存在下、無水酢酸を加えてアセチル化する工程と、前記アセチル化反応混合物に水を加えた後、さらに酢酸及び無機酸を加えて加水分解する工程とを含む。
【選択図】
なし

Description

本発明は、工業的に有用なｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの製造方法に関する。

光学活性１，２−ジフェニルエチレンジアミンは、不斉合成反応における不斉触媒の配位子として重要な化合物である。例えば、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）の１，２−ジフェニルエチレンジアミンと金属触媒との組合せにより、光学活性アルコール等の医薬品、農薬の合成中間体の合成法が開発されている。ｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの光学分割により、２種類の純粋なエナンチオマーを効率よく取得することができるため、まず、ラセミ体を工業的に安価に合成することが重要な課題となっている。

従来、ｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの製造方法については、いくつかの方法が知られている。例えば、ｄｌ−２，４ｒ，５ｔ−トリフェニル−４，５−ジヒドロー１Ｈ−イミダゾールをアルミニウムアマルガムにより還元し、ついで加水分解することにより、（±）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミンを得る方法がある（例えば、非特許文献１参照）が、アルミニウムアマルガムを大過剰使用し、また廃棄物処理の観点からも工業的な製造法としては適していない。

また、その改良法として、ｄｌ−２，４ｒ，５ｔ−トリフェニル−４，５−ジヒドロー１Ｈ−イミダゾールに小過剰のアシル化剤を作用させ、短時間でＮ−アシル化を行い、続いて少量の水で短時間に１−アシルアミノ−２−ベンズアミド−１，２−ジフェニルエタンに変換、これを単離することなく鉱酸で加水分解することにより、ｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン塩を１ポットで合成する方法も報告されている（例えば、特許文献１参照）。

さらに、ベンズアルデヒドとアンモニアを反応させて得られたヒドロベンズアミドを、非プロトン性極性溶媒中、塩基の存在下、加熱し、引き続き、無水酢酸、更に無機酸と反応させてｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンを製造する方法も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。

しかしながら、これら従来法においては、反応工程数が長く各工程で中間体を単離しているので効率が悪かったり、あるいは中間体を単離しない場合には、反応途中で固化してしまうことがあり、取扱いが困難かつ大量に合成できない等の問題点があり、さらなる工業的に有利な合成方法の開発が望まれている。

特開２０００−８６５９３ テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、１９９７年、第３８巻、ｐ．８６３１〜８６３４ チャイニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル（Chinese Journal of Pharmaceutical）、１９９３年、第２４巻、ｐ.２８０

本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであって、ｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの製造方法において、工程数を短縮すると共に反応条件を改良して簡易な方法で、かつ効率的な合成方法を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために種々の検討を行った結果、アセチル化工程における触媒の選択や、加水分解工程における反応条件を改良することによって、穏和な条件下で、かつ高収率なｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン塩の製造方法を完成するに至った。

すなわち、本発明は、式（Ｉ）

（Ｉ）
で示されるヒドロベンズアミドを、非プロトン性極性溶媒中、有機塩基と反応させる工程と、前記反応混合物を、酢酸塩の存在下、無水酢酸を加えてアセチル化する工程と、前記アセチル化反応混合物に水を加えた後、さらに酢酸及び無機酸を加えて加水分解する工程とを含むことを特徴とする、式（ＩＩ）

（ＩＩ）
で示されるｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン塩の製造方法を提供するものである。

好ましい実施形態において、上記加水分解工程は、反応混合物を１００℃〜２００℃に加熱した後、室温まで冷却し、再び１００℃〜２００℃に加熱する操作を少なくとも１回繰り返すことを含む。また、上記有機塩基は固体状のアルカリ金属アルコキシドを用いることが好ましい。上記酢酸塩は、酢酸リチウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、及び酢酸カルシウムからなる群より選択される少なくとも１つであることが好ましい。

本発明の方法によれば、ヒドロベンズアミドからｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン塩の合成反応工程を３工程に短縮し、これらの工程を１つの反応釜（ワンポット）で行うことができると共に、合成収率も格段に向上させることができる。

本発明の原料であるヒドロベンズアミド（Ｉ）は、下記反応式に示したように、ベンズアルデヒド（ａ）から公知の方法により製造することができる。例えば、反応溶媒としてメタノールを用い、アンモニア水を作用させる。反応温度は、特に制限は無いが、通常、アンモニアの溶解度から、−２０℃から４０℃の範囲で行うことが好ましい。反応時間は、通常、１２〜４８時間である。反応終了後、析出したヒドロベンズアミドを濾取するか、析出したヒドロベンズアミドを水に再溶解後、適当な溶媒により抽出し、抽出溶媒を減圧濃縮してヒドロベンズアミドを得ることができる。

本発明の製造方法において、下記の反応式に示した第一の工程で用いる非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロジノン（ＮＭＰ）等のアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、テトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられる。求核反応を促進する働きを持つことにより、反応中間体の生成に適すること、有機化合物に優れた溶解力を持つこと、熱的化学的に安定なこと、及び引き続き行われる酸加水分解に耐性があることなどからＤＭＩを溶媒として用いることが好ましい。

有機塩基としては、アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ金属アルキル化合物等が挙げられる。アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、アルカリ金属アルキル化合物としては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム及びｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。塩基の使用量は、触媒量で反応が進行するため特に制限はなく、ヒドロベンズアミドに対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜１当量である。

本発明の好ましい実施形態において、触媒としての有機塩基は固体状のアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド等を用いることができる。

反応温度は５０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは、８０℃〜１５０℃の範囲がよい。反応時間は、通常１〜５時間である。

次に、無水酢酸によるアセチル化工程について述べる。上記第一の工程で得られたイソアマリン（ｂ）を含む均一な反応液に、無水酢酸を加えてアセチル化反応を行う。このとき、共触媒として酢酸塩を存在させると最終生成物であるｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン塩の収率が向上する。酢酸塩としては、当該反応溶液に溶解し、共触媒として働くものであれば特に限定されないが、例えば、酢酸のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩等であり、具体的には、酢酸リチウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、及び酢酸カルシウムなどを挙げることができる。特に好ましいのは酢酸ナトリウムである。反応を完全に進行させるために、無水酢酸の使用量は出発原料に対して１〜１０当量、好ましくは１.３〜５当量であり、酢酸ナトリウムの使用量は出発原料に対して０.０１〜１当量、好ましくは０.１〜０.５当量である。

次に、加水分解工程について述べる。上記アセチル化工程で得られたアセチル化された中間体（ｃ）は、反応溶液に水を加えることによって容易にジアミド型（ｄ）になると考えられる。水の量は、出発原料に対して２〜１０当量、好ましくは３〜８当量である。さらに酢酸及び無機酸を加えてアミドの加水分解を行う。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、好ましくは、臭化水素酸が用いられる。酢酸の量は特に制限がなく、１〜１０当量、好ましくは３〜７当量である。臭化水素酸の量は、出発原料に対して大過剰必要であり、５〜１００当量、好ましくは５〜１０当量である。

反応温度は、特に制限は無いが、好ましくは５０℃〜２００℃の範囲、より好ましくは１００℃〜１５０℃の範囲がよい。一定時間反応させた後、加熱を停止して室温まで冷却する。このとき沈殿が析出するがそのまま放置すればよい。室温とは、通常１０℃〜４０℃の範囲内であり、好ましくは２０℃〜３０℃である。室温にて任意の時間放置した後、再び１００℃〜２００℃に加熱すると析出していた沈殿が溶解し加水分解反応が進行する。この操作を少なくとも１回、好ましくは、２〜３回繰り返すことにより最終生成物であるｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン塩の収率が向上する。本発明の一連の反応は常圧でも加圧下でも行うことができる。

反応終了後、均一な反応液を冷却し、必要に応じて反応混合物にアセトン等の有機溶媒を加えて析出した固体を濾過することにより、ｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの無機酸塩を得ることができる。得られたｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンの無機酸塩は、通常の方法、例えば、アルカリ処理後必要に応じてトルエン抽出、乾燥、濃縮、真空乾燥などを行うことによりｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミンとすることができる。

本発明は以下の実施例により、さらに具体的に説明されるが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、機能的に均等な方法及び成分は本発明の範囲に含まれる。

ヒドロベンズアミド１００ｇ（０．３５５mol）を室温で１,３―ジメチルー２−イミダゾリジノン７５ｇに加え撹拌しながら、ナトリウムメトキシド３．６２ｇ（０．０６７ｍｏｌ）を徐々に加え、２時間還流させた。反応物を冷却し、酢酸ナトリウム２．７５ｇ（０．０３５５ｍｏｌ）を加え、さらに無水酢酸４４．４７ｇ（０．０４３６ｍｏｌ）を滴下し、２時間還流させた。冷却後、水３３．８ｇ（１．８８ｍｏｌ）を加え、２０分間還流させた。さらに、冷却後酢酸８８ｍｌ（１．５４ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら臭化水素酸９６．５ｍｌ（１．７８ｍｏｌ）を滴下、５時間還流させた。２４時間冷却放置後、さらに２４時間還流して２４時間冷却放置を３回繰り返して反応を完結させた。反応混合物にアセトン２５０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。アセトン２００ｍｌで洗浄、風乾してｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン二臭化水素酸塩９０．５ｇ（収率７２．２％）を得た。

［比較例１］
アセチル化工程において酢酸ナトリウムを用いない以外は実施例１と同様の方法により合成反応を行ったところ、最終的にｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン二臭化水素酸塩５６.４ｇ（収率４５.０％）を得た。

［比較例２］
加水分解工程において、酢酸と臭化水素酸を添加して還流させた後の冷却放置を行わずにそのまま連続して７５時間還流したこと以外は実施例１と同様の方法により合成反応を行ったところ、最終的にｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン二臭化水素酸塩３３.００ｇ（収率２６.３％）を得た。

［参考例］
ベンズアルデヒド５２５ｇ（４．９４ｍｏｌ）のエタノール溶液に、２８％アンモニア水２５１ｍｌを加え、２４時間撹拌した。析出物を吸引ろ過し、水／メタノール溶液で洗浄し、真空乾燥させることによって、ヒドロベンズアミド４５９．７５ｇ（収率９４％）を得た。

Claims (5)

1. 式（Ｉ）
   

   

   （Ｉ）
   で示されるヒドロベンズアミドを、非プロトン性極性溶媒中、有機塩基と反応させる工程と、前記反応混合物を、酢酸塩の存在下、無水酢酸を加えてアセチル化する工程と、前記アセチル化反応混合物に水を加えた後、さらに酢酸及び無機酸を加えて加水分解する工程とを含むことを特徴とする、式（ＩＩ）
   

   

   （ＩＩ）
   （式（ＩＩ）中、Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオン又はヨウ化物イオンを表わす。）で示されるｄｌ−１，２−ジフェニルエチレンジアミン塩の製造方法。
2. 前記加水分解工程が、反応混合物を１００℃〜２００℃に加熱した後、室温まで冷却し、再び１００℃〜２００℃に加熱する操作を少なくとも１回繰り返すことを含む請求項１に記載の製造方法。
3. 前記有機塩基が、固体状のアルカリ金属アルコキシドである請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 前記有機塩基が、固体状のナトリウムメトキシドである請求項３に記載の製造方法。
5. 前記酢酸塩が、酢酸リチウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、及び酢酸カルシウムからなる群より選択される少なくとも１つである請求項１〜４いずれか一項に記載の製造方法。