WO2016043079A1

WO2016043079A1 - ２'－トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法

Info

Publication number: WO2016043079A1
Application number: PCT/JP2015/075314
Authority: WO
Inventors: 仁郎中谷; 竜広野添
Original assignee: 東レ・ファインケミカル株式会社
Priority date: 2014-09-19
Filing date: 2015-09-07
Publication date: 2016-03-24
Also published as: KR20170058883A; US9783476B2; EP3196183A4; JP6086163B2; JPWO2016043079A1; EP3196183A1; EP3196183B1; CN106029620A; CN106029620B; US20170088499A1

Abstract

　本発明は、２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を、マグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化し、該グリニヤール試薬を酸無水物と反応させた後、加水分解処理して、２'-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを製造する２'-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法である。　本発明の２'-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、高価な原料を用いることなく、グリニャール試薬を中間体として生成し、このグリニャール試薬を酸無水物と効率的に反応させることにより２'-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを製造することができる。　本発明の２'-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法により製造された２'-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などとして用いることができる。

Description

２’－トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法

　本発明は、２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトン製造方法に関する。特に、工業的に優れた２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法に関する。　

　２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などとして有用な化合物である。２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、多岐にわたる分野の工業用途で有用である。

　２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法としては、特許文献１では、トリフルオロメチルベンゾイルクロライドとエチルマグネシウムクロライドとを鉄（III）－アセチルアセトナート触媒の存在下で、カップリングさせ、引続いて、加水分解することにより、２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを生成させている。

　しかし、特許文献１に記載された方法では、高価な２-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（ALDRICH試薬カタログ　日本２０１２－２０１４年版：２５，６００円／２５ｇ）を原料として用いることから、製造された２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンが高価なものとなってしまっていた。

　特許文献２では、トリフルオロメチルハロゲン化ベンゼンをパラジウム触媒存在下、ビニルエーテル類と反応させ、引続いて加水分解することにより、２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを生成させている。

　特許文献２に記載された製造方法は、高価なパラジウム触媒およびその配位子として高価なＤＰＰＰ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）を使用するため、製造された２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、高価であった。また、パラジウム触媒およびＤＰＰＰ配位子と２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの分離は、困難であった。

　特許文献３では、トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを二級アミンと反応させ、中間体としてトリフルオロメチルベンズアミドを生成させた後、これとメチルマグネシウムグリニャール試薬とを反応させて、２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを生成させている。

　また、特許文献３では、高価な２-トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（ALDRICH試薬カタログ　日本２０１２－２０１４年版：２５，６００円／２５ｇ）を二級アミンとの反応により、トリフルオロメチルベンズアミドを生成させ、これとメチルグリニヤール試薬と反応させるルートのため、工程が長く、操作が煩雑であった。この結果、得られた２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、高価であった。

　上記したこれらの２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法を工業的に使用することは問題があり、安価な２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法が望まれていた。

特開２００９－２９８７１５号公報特開２００９－１０２２６４号公報米国特許５，９６９，１８８号明細書

　本発明の目的は、安価で容易に入手可能な原料を使用し、かつ生産効率が高い工業的に優れた２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法を提供することである。

　本発明は、下記一般式で示される２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を

（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
マグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化し、該グリニヤール試薬を酸無水物と反応させた後、加水分解処理して、下記一般式で示される２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトン

（但し、ｎは、１～４の整数である）
を製造する２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法である。

　本発明の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、比較的安価な２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物（例、２－クロロベンゾトリフルオライド：ALDRICH試薬カタログ　日本２０１２－２０１４年版：２，７００円／１００ｇ）を出発基質として使用する。本発明は、高価な原料を用いることなく、グリニャール試薬を中間体として生成し、このグリニャール試薬を酸無水物と効率的に反応させることにより２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを製造することができる。本発明の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、工業的に優れた製造方法である。

　本発明の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法により製造された２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、ファインケミカル、医農薬原料、樹脂・プラスチック原料、電子情報材料、光学材料などとして用いることができる。

　以下に本発明の詳細を記載する。

　本発明の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、下記一般式で示される２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を出発基質とする。

（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
　２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物の具体例としては、ｏ－クロロベンゾトリフルオライド、ｏ－ブロモベンゾトリフルオライドである。

　本発明において、２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物のハロゲン原子をマグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化する。グリニャール試薬への転化反応は、公知の転化反応を利用することができる。

　本発明において、用いるマグネシウム金属は、粉末状のものを用いることが好ましい。

　本発明において、マグネシウム金属の使用量は、原料２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、０．８～３モル倍が好ましい。

　本発明において、マグネシウム金属の表面酸化皮膜をとり、反応性を高めるため、ヨウ素、臭素あるいは、これらを含む安価な化合物を添加することが好ましい。このような化合物の例としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル等が好ましく挙げられる。

　本発明において、グリニャール試薬に転化する反応は、脱水された系で行われる。このため、反応は、事前に脱水した溶媒を用いても良いし、あるいは反応前、溶媒に安価なグリニャール試薬を添加し、溶媒中に含まれる水を除去してもよい。

　本発明のグリニャール試薬製造で用いる溶媒は、反応を効率よく進行させることができる溶媒が使用される。グリニャール試薬製造で用いる溶媒は、グリニャール試薬が生成しやすいエーテル系溶媒が好ましい。溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル－ターシャリーブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。中でも好ましいのは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル－ターシャリーブチルエーテルである。

　また、溶媒の使用量は、２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物またはグリニャール試薬の溶解性やスラリー濃度または反応液の性状に応じ、使用量を決めることが好ましい。溶媒の使用量は、好ましくは、２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対し１～１００モル倍量である。1モル倍以下だと、グリニャール試薬の収率が低くなることがあり、１００モル倍以上だと生産性が悪くなるころがあり、非経済的なプロセスとなる場合がある。

　本発明のグリニャール試薬製造において、下記一般式で示される２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を

（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
マグネシウム金属と反応させ、グリニャール試薬に転化する際に、ＬｉＣｌ（塩化リチウム）を共存させることが好ましい。ＬｉＣｌ共存させることで、グリニャール試薬の生成が速やかに起こり、続く、酸無水物またはアルキルニトリルとの反応が高収率で起こるためである。

　本発明において、用いるＬｉＣｌの量は、２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、好ましくは、０．０１～３モル倍である。より好ましくは、０．０５～１モル倍量である。ＬｉＣｌの量が、２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、０．０１～３モル倍であると、グリニャール試薬の生成が、より速やかに起こり、ＬｉＣｌが反応系に完全に溶解する。

　本発明の製造方法においてグリニャール試薬と反応させる酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸があげられる。本発明の製造方法においてグリニャール試薬と反応させる酸無水物は、好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、または、無水酪酸である。

　酸無水物の使用量は、２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物１モルに対し、０．５～１０モル倍量用いるのが好ましく、より好ましくは、１モル倍量～５モル倍量である。０．５モル倍量より少ないと未反応のグリニャール試薬が残存し、収率が低下する場合があり、目的物の単離精製で負荷がかかる場合がある。１０モル倍量より多いと未反応の酸無水物が残存し、生産性が悪くなる場合があり、未反応の酸無水物と２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの分離に負荷が大きくなる場合がある。

　本発明において、グリニャール試薬と酸無水物の反応は、溶媒を用いても良い。溶媒は、反応を阻害せず、効率よく進行させることができる溶媒が好ましい。溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、メチル－ターシャリーブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。中でも好ましいのは、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン。メシチレンである。

　溶媒の使用量は、２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンに対し、０．０５～５０重量倍が好ましい。溶媒の使用量が、０．０５重量倍以下だと、反応熱を除熱しづらく、反応が暴走する場合がある。５０重量倍以上であると生産性が悪い場合がある。

　グリニャール試薬と酸無水物の反応方法は、グリニャール試薬溶液中へ酸無水物を含む溶液を投入しても良い、また、酸無水物を含む溶液中にグリニャール試薬溶液を投入してもよい。急な発熱反応や反応暴走を防ぐために、投入する溶液を、時間をかけて連続的にまたは分割して間欠的に投入するなど反応系内の温度が設定範囲になるように制御しながら、投入速度を調整することが好ましい。投入に要する時間は、０．５～６時間が好ましく選ばれる。

　本発明の製造方法において、グリニャール試薬と酸無水物の反応温度は、０～１００℃が好ましく、１０～５０℃がさらに好ましい。反応温度が０℃より低いと、反応がほとんど進行せず、例え反応が進行したとしても、途中で停止することがあり、また１００℃を超えると、グリニャール試薬が反応する前に熱分解することがあり好ましくない。

　本発明の製造方法において、グリニャール試薬と酸無水物の反応時間は、通常、グリニャール試薬溶液と酸無水物を含む溶液を全量混合後、０～１００℃で０．５～４０時間である。

　本発明の製造方法において、グリニャール試薬と酸無水物との反応終了後、２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンとハロゲン化マグネシウムとからなる塩を形成していることから、これを加水分解することで、２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンが得られる。反応終了液に、好ましくは、水、酸性水またはアルカリ性水を加え、２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンとハロゲン化マグネシウムからなる塩を加水分解する。生成したハロゲン化マグネシウムを水相に除去した後、得られた油相から２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを単離する方法が好ましい。

　本発明の製造方法において、製造される２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、下記式で示される。

（但し、ｎは、１～４の整数である）
　本発明の製造方法において、製造される２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、好ましくは、２’-トリフルオロメチルアセトフェノン、２’-トリフルオロメチルプロピオフェノン、２’-トリフルオロメチルブチロフェノンである。

　本発明の反応液から目的の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを単離する方法は、蒸留法、晶析法、抽出法、シリカ等によるカラム分離、擬似移動床吸着分離法などが挙げられ、複数の方法を組み合わせても構わない。例えば蒸留法では、単蒸留、精留、減圧蒸留、常圧蒸留が好ましく、より好ましくは、減圧蒸留が用いられる。

　本発明の製造方法により得られた２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンは、多岐にわたる分野で有用な化合物であることから、これを効率よく工業的に得られることの意義は大きい。

　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。なお、ここで用いている試薬類のメーカーグレードは、いずれも１級レベル以上に相当するものである。

　[実施例１]
　テトラヒドロフラン７５．０ｇ（１．０４ｍｏｌ；nacalai tesque社製)、マグネシウム粉末５．１ｇ（０．２０８ｍｏｌ；中央工産社製）、ＬｉＣｌ１．７ｇ（０．０４ｍｏｌ；nacalai tesque社製)を温度計付き四つ口フラスコ２００ｍｌに投入し、系内を窒素置換しながら、撹拌した。これに１ｍｏｌ／ＬエチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液０．５ｇ（東京化成製）を添加し、系内の水分を除去した。続いて、臭化エチル０．４４ｇ（０．００４ｍｏｌ；和光純薬社製）を加えた。暫く撹拌し、発熱が起こることを確認した。次に反応液温度４５～５０℃に保ちながら、ｏ－クロロベンゾトリフルオライド３６．１ｇ（０．２ｍｏｌ；和光純薬社製）を徐々に滴下した。滴下終了後、４５℃で５時間撹拌しながら、熟成し、グリニヤール試薬溶液を得た。

　次に、無水酢酸３０．６ｇ（０．３ｍｏｌ；和光純薬社製）、トルエン１０．８ｇ（０．３重量倍／ｏ－クロロベンゾトリフルオライド：和光純薬社製）を温度計付き四つ口フラスコ　２００ｍｌに投入し、系内を窒素置換しながら、水浴中で撹拌した。これに上記グリニヤール試薬溶液を反応液温度２０～３０℃になるように制御しながら滴下した。グリニヤール試薬溶液を全量滴下した後、２５℃で２時間攪拌した。

　攪拌終了後、反応液を室温へ降温し、水浴中で、３％塩化水素水溶液３９．２ｇを徐々に滴下した。滴下後、１時間攪拌することで、加水分解を完結させた。加水分解後、攪拌を停止し、静置分液により、ｏ－トリフルオロメチルアセトフェノンを含む油相を取得した。

　取得した油相をガスクロマトグラフィー法（ＧＣ）で分析した結果、２’-トリフルオロメチルアセトフェノンの反応収率は、８２．７％（原料ｏ－クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。

　[実施例２]
　実施例１において、ｏ－クロロベンゾトリフルオライド３６．１ｇ（０．２ｍｏｌ）をｏ－ブロモベンゾトリフルオライド４５．０ｇ（０．２ｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。

　取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、２’-トリフルオロメチルアセトフェノン反応収率は、８５．５％（原料ｏ－ブロモベンゾトリフルオライド基準）であった。

　[実施例３]
　実施例１において、無水酢酸３０．６ｇ（０．３ｍｏｌ）を無水プロピオン酸３９．０ｇ（０．３ｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、２’-トリフルオロメチルプロピオフェノン反応収率は、７３．３％（原料o-クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。

　[実施例４]
　実施例１において、無水酢酸３０．６ｇ（０．３ｍｏｌ）を無水酪酸４７．８ｇ（０．３ｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、２’-トリフルオロメチルブチロフェノン反応収率は、７４．５％（原料ｏ－クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。

　[実施例５]
　実施例１において、ＬｉＣｌを添加しなかった以外、は、実施例１と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、２’-トリフルオロメチルアセトフェノン反応収率は、６３．４％（原料ｏ－クロロベンゾトリフルオライド基準）であった。

　[実施例６]
　実施例１で得られた油相を減圧蒸留（減圧度０．４～１．３ｋＰａ、留出温度９５～１００℃）した結果、トータル収率７２．４％（原料ｏ－クロロベンゾトリフルオライド基準）で、ＧＣ純度９８．７％の２’-トリフルオロメチルアセトフェノンを得た。

　[実施例７]
　実施例３で得られた油相を減圧蒸留（減圧度０．４～１．３ｋＰａ、留出温度１０５～１１０℃）した結果、トータル収率６６．０％（原料ｏ－クロロベンゾトリフルオライド基準）で、ＧＣ純度９８．０％の２’-トリフルオロメチルプロピオフェノンを得た。

　[比較例１]
　実施例１において、ｏ－クロロベンゾトリフルオライド３６．１ｇ（０．２ｍｏｌ）をｍ－ブロモベンゾトリフルオライド４５．０ｇ（０．２ｍｏｌ）に変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、３’-トリフルオロメチルアセトフェノン反応収率は、３８．１％（原料ｍ－ブロモベンゾトリフルオライド基準）であった。

　[比較例２]
　比較例１において、ｍ－ブロモベンゾトリフルオライド４５．０ｇ（０．２ｍｏｌ）をｐ－ブロモベンゾトリフルオライド４５．０ｇ（０．２ｍｏｌ）に変更した以外は、比較例１と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、４’-トリフルオロメチルアセトフェノン反応収率は、４０．０％（原料ｐ－ブロモベンゾトリフルオライド基準）であった。

　[比較例３]
　比較例２において、無水酢酸３０．６ｇ（０．３ｍｏｌ）を無水プロピオン酸３９．０ｇ（０．３ｍｏｌ）に変更した以外は、比較例２と同様に反応を行った。取得した油相をガスクロマトグラフィー法で分析した結果、４’-トリフルオロメチルプロピオフェノン反応収率は、３４．５％（原料ｐ－ブロモベンゾトリフルオライド基準）であった。

　本発明の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、高価な原料を用いることなく、グリニャール試薬を中間体として生成し、このグリニャール試薬を酸無水物と効率的に反応させることにより２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンを製造することができる。本発明の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法は、工業的に優れた製造方法である。

Claims

下記一般式で示される２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を

（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
マグネシウム金属と反応させて、グリニャール試薬に転化し、該グリニヤール試薬を酸無水物と反応させた後、加水分解処理して、下記一般式で示される２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトン

（但し、ｎは、１～４の整数である）
を製造する２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。
酸無水物が、無水酢酸、無水プロピオン酸または無水酪酸である請求項１に記載の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。
２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンが、２’-トリフルオロメチルアセトフェノン、２’-トリフルオロメチルプロピオフェノン、または、２’-トリフルオロメチルブチロフェノンである請求項１または２に記載の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。
下記一般式で示される２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物を

（但し、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）
マグネシウム金属と反応させ、グリニャール試薬に転化する際に、塩化リチウムを共存させる請求項１または２に記載の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。
塩化リチウムの量が、２-ハロゲン置換ベンゾトリフルオライド化合物に対して、０．０１～３モル倍である請求項４に記載の２’-トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法。