CN101544561A - 一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法 - Google Patents

一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101544561A
CN101544561A CN200910026793A CN200910026793A CN101544561A CN 101544561 A CN101544561 A CN 101544561A CN 200910026793 A CN200910026793 A CN 200910026793A CN 200910026793 A CN200910026793 A CN 200910026793A CN 101544561 A CN101544561 A CN 101544561A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
organic solvent
phenylacetic acid
reaction
phenylfluoroform
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200910026793A
Other languages
English (en)
Inventor
方永勤
徐冬梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu University
Jiangsu Polytechnic University
Original Assignee
Jiangsu Polytechnic University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Polytechnic University filed Critical Jiangsu Polytechnic University
Priority to CN200910026793A priority Critical patent/CN101544561A/zh
Publication of CN101544561A publication Critical patent/CN101544561A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及三氟甲基化苯乙酸的制备方法，其以卤代三氟甲苯为原料，在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌，滴加1/4体积的有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应，同时加入草酸二乙酯和有机溶剂，降温至－40～10℃，向其中滴加上述格氏试剂，反应1h，调节pH＜2，静置分层，用C2H4Cl2萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为10％～80％，回流反应6～9h，调节pH至1，过滤得产品三氟甲基苯乙酸。所述卤代苯包括2－溴三氟甲苯、3－溴三氟甲苯、4－溴三氟甲苯、2－氯三氟甲苯、3－氯三氟甲苯、4－氯三氟甲苯。该方法原料易得、工艺简单，产品纯度≥99％、收率为50～80％。

Description

一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法
技术领域
本发明涉及含三氟甲基苯乙酸的制备方法，更为具体地说，涉及三氟甲基化卤苯与草酸二乙酯经Grignard反应、Wolff-Kishner黄鸣龙还原反应制得三氟甲基化苯乙酸的方法。本发明的方法提供了一种原料易得、操作简单、利于工业化的制备三氟甲基化苯乙酸的方法。
背景技术
三氟甲基化苯乙酸是重要的有机中间体，在有机合成、医药、农药等领域具有广泛的用途。如抗缺氧和抗心率失常、抑制肿瘤细胞扩散、治疗骨质疏松症和精神分裂忧郁症、合成纤维等。
有三篇文献报道了三氟甲基化苯乙酸的合成方法，1995年《Organic Reactions》47卷中报道以3-三氟甲基甲苯为原料，-75℃，在强碱二异丙基氨基锂作用下与二氧化碳反应制得3-三氟甲基苯乙酸，收率67％。反应条件要求高，不易操作。
Figure A200910026793D00041
2002年《Tetrahedron》58卷第50期9925～9932页中的4-三氟甲基苯乙酸是以4-三氟甲基苯甲醛为原料，经三步反应制得。第一步：Witting反应制得1，1-二溴-2-(4-三氟甲基苯)乙烯，收率为93％；第二步：室温下，1，1-二溴-2-(4-三氟甲基苯)乙烯与四氢吡咯反应1h，制得吡咯2-(4-三氟甲基苯)乙酰胺，收率为95％；最后在回流温度下，吡咯2-(4-三氟甲基苯)乙酰胺水解28h，制得4-三氟甲基苯乙酸，收率92％；总收率81.3％。Witting反应用到不易得的4-三氟甲基苯甲醛及的较昂贵的三苯基膦，且水解反应时间长。
Figure A200910026793D00042
2002年《Chemical Communications》第23期2798～2799页中的4-三氟甲基苯乙酸是以4-三氟甲基氯苄为原料，在饱和二氧化碳的乙腈溶液中，金属银作阴极、0.6V电压下反应制得4-三氟甲基苯乙酸，收率95％。该方法不易实现工业化。
Figure A200910026793D00051
发明内容
本发明目的在于获得一种利于工业化、反应时间短、操作简单的三氟甲基化苯乙酸的制备方法。
本发明三氟甲基化苯乙酸的制备方法，是以卤代三氟甲苯为原料，经Grignard反应、Wolff-Kishner反应制得。任何一卤代苯都可以引入本发明的方法。所述卤代苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。
Figure A200910026793D00052
其技术解决方法为：
(1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌，滴加1/4体积的有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应，滴加剩余的混合液，反应1h制得格氏试剂，反应温度为30～80℃，优选50～65℃。以卤代三氟甲苯计，与镁屑的摩尔比为1:1～3:1，优选1:1～1.5:1；与有机溶剂的质量比为3:1～100:1，优选3:1～10:1；与引发剂的质量比为10:1～200:1。
(2)在另一氮气保护的干燥反应瓶中，加入草酸二乙酯和有机溶剂，降温至-40～10℃，优选-5～0℃，向其中滴加上述格氏试剂，反应1h，调节pH<2，静置分层，用C2H4Cl2萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。以卤代三氟甲苯计，与草酸二乙酯的摩尔比为1:1～5:1，优选1:1～2:1；与有机溶剂的质量比为3:1～100:1，优选1:5～1:8。
(3)向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为10％～80％，优选30％～50％，回流反应6～9h，调节pH至1，过滤得产品三氟甲基苯乙酸。以三氟甲基苯乙酮酸乙酯计，与水合肼的摩尔比为1:1～4:1，优选为1:1～1.5:1。
步骤(1)中所述的引发剂可用碘粒或1，2-二溴乙烷；有机溶剂可用四氢呋喃、丙醚、异丙醚、苯甲醚，优选四氢呋喃。
步骤(2)中所述调节pH可用氯化铵或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸及它们的混合酸，优选氯化铵或盐酸。
步骤(3)中碱可用氢氧化钾、氢氧化钠。
本发明的优点：该方法原料易得、工艺简单，产品纯度≥99％、收率为50～80％。
具体实施方式
实施例1：
在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的100mL四口烧瓶中，加入1.3g(54mmol)镁屑、8.9g(10mL)无水THF和0.05g(0.2mmol)碘粒，氮气保护下滴加13mL10g(44mmol)4-三氟甲基溴苯的50g(56mL)无水THF溶液，引发反应后，温度保持在50～60℃，滴加剩余部分，滴毕，保温反应1h，制得的格氏试剂待用。
在另一个装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的150mL四口烧瓶中，加入9.7g(66mmol)草酸二乙酯和8.9g(10mL)无水THF，冰盐浴冷却至-5℃以下，氮气保护下，缓慢滴加如上制得的格氏试剂，滴毕，保温反应1h，20℃以下滴加15mL15％HCl，调节pH<2，静置分层，水相用C2H4Cl2萃取，合并有机相，依次用水、10％碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏得产品9.3g，收率86.4％。
在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的100mL四口烧瓶中，加入9.3g(38mmol)4-三氟甲基苯乙酮酸乙酯和20mL水，室温下搅拌滴加5g47％氢氧化钾溶液，滴毕继续搅拌1h。加10mL水稀释，再滴加5g47％氢氧化钾溶液和2.25g(45mmol)水合肼，滴毕，室温搅拌1h，回流反应6h，冷却至室温，滴加15％HCl调节pH至1，有大量白色沉淀析出，过滤，滤饼用水洗涤，再用甲苯重结晶，干燥，得淡黄色固体6.6g，收率84.8％，熔点81～84℃。
实施例2：
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
1.1g(44mmol)镁屑、10g(44mmol)4-三氟甲基溴苯的60g(68mL)无水THF溶液，4-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为74.2％，5g30％氢氧化钾溶液、回流温度反应9h，4-三氟甲基苯乙酸收率为60.7％。
实施例3：
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
1.6g(66mmol)镁屑、0.1g(0.4mmol)碘粒、10g(44mmol)4-三氟甲基溴苯的80g(90mL)无水THF溶液，4-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为70.2％。
实施例4：
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
10g(44mmol)3-三氟甲基溴苯的50g(56mL)无水THF溶液、滴加过程保持温度在45～50℃、6.4g(44mmol)草酸二乙酯，饱和氯化铵调节pH至1，3-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为75.4％。
实施例5：
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
10g(54.8mmol)4-三氟甲基氯苯的50g(56mL)无水THF溶液、1g(5.3mmol)1，2-二溴乙烷、滴加过程保持温度在60～65℃、12.8g(88mmol)草酸二乙酯，4-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为67.3％。
实施例6：
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
1g(4mmol)碘粒、10g(44mmol)3-三氟甲基溴苯的50g(67mL)丙醚溶液、5g47％氢氧化钠溶液、1.8g(38mmol)水合肼、回流反应9h，3-三氟甲基苯乙酸收率为65.1％。
实施例7：
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
10g(54.8mmol)3-三氟甲基氯苯的50g(56mL)无水THF溶液、2.7g(57mmol)水合肼、回流反应8h，3-三氟甲基苯乙酸收率为73.5％。
实施例8：
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
10g(44mmol)2-三氟甲基溴苯的50g(56mL)无水THF溶液、滴加过程保持温度在45～50℃、6.4g(44mmol)草酸二乙酯，体积比为2∶1的36％盐酸与乙酸混合液调节pH至1，2-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为50.4％。
实施例9：
同实施例1的工艺操作步骤，不同条件为：
1.6g(66mmol)镁屑、0.1g(0.4mmol)碘粒、10g(54.8mmol)2-三氟甲基氯苯的80g(90mL)无水THF溶液，2-三氟甲基苯乙酮酸乙酯收率为51.7％。

Claims (10)

1.一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：
(1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌，滴加1/4体积的有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应，滴加剩余的混合液，反应1h制得格氏试剂，反应温度为30～80℃；以卤代三氟甲苯计，与镁屑的摩尔比为1:1～3:1；与有机溶剂的质量比为3:1～100:1；与引发剂的质量比为10:1～200:1；所述卤代三氟甲苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯；
(2)在另一氮气保护的干燥反应瓶中，加入草酸二乙酯和有机溶剂，降温至-40～10℃，向其中滴加上述格氏试剂，反应1h，调节pH<2，静置分层，用C2H4C12萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯；以卤代三氟甲苯计，与草酸二乙酯的摩尔比为1:1～5:1；与有机溶剂的质量比为3:1～100:1；
(3)向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为10％～80％；回流反应6～9h，调节pH至1，过滤得产品三氟甲基苯乙酸；以三氟甲基苯乙酮酸乙酯计，与水合肼的摩尔比为1:1～4:1；
步骤(1)中所述的引发剂用碘粒或1，2-二溴乙烷；有机溶剂用四氢呋喃、丙醚、异丙醚、苯甲醚；
步骤(2)中所述调节pH用氯化铵或盐酸、硫酸、磷酸或乙酸及它们的混合酸；
步骤(3)中碱用氢氧化钾或氢氧化钠。
2.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应温度为50～65℃，其中以卤代三氟甲苯计，与镁屑的摩尔比为1:1～1.5:1。
3.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述与有机溶剂的质量比为3:1～10:1。
4.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述草酸二乙酯和有机溶剂，降温至5～0℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述以卤代三氟甲苯计，与草酸二乙酯的摩尔比为1:1～2:1。
6.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述以卤代三氟甲苯计，与有机溶剂的质量比为1:5～1:8。
7.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为30％～50％。
8.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述以三氟甲基苯乙酮酸乙酯计，与水合肼的摩尔比为1:1～1.5:1。
9.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述有机溶剂用四氢呋喃、丙醚、异丙醚、苯甲醚，优选四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法，其特征在于：所述所述调节pH用氯化铵或盐酸。
CN200910026793A 2009-04-30 2009-04-30 一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法 Pending CN101544561A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910026793A CN101544561A (zh) 2009-04-30 2009-04-30 一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910026793A CN101544561A (zh) 2009-04-30 2009-04-30 一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101544561A true CN101544561A (zh) 2009-09-30

Family

ID=41191964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910026793A Pending CN101544561A (zh) 2009-04-30 2009-04-30 一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101544561A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073411A (zh) * 2012-12-26 2013-05-01 深圳市美凯特科技有限公司 丁酮酸及其盐的制备方法
JP6086163B2 (ja) * 2014-09-19 2017-03-01 東レ・ファインケミカル株式会社 ２’−トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法
CN106748770A (zh) * 2016-12-22 2017-05-31 山东海佑福瑞达制药有限公司 一种联苯乙酸的简便制备方法
CN112851501A (zh) * 2021-01-22 2021-05-28 中国石油大学(华东) 一种压裂用化学示踪剂及其制备方法与应用

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073411A (zh) * 2012-12-26 2013-05-01 深圳市美凯特科技有限公司 丁酮酸及其盐的制备方法
JP6086163B2 (ja) * 2014-09-19 2017-03-01 東レ・ファインケミカル株式会社 ２’−トリフルオロメチル基置換芳香族ケトンの製造方法
CN106748770A (zh) * 2016-12-22 2017-05-31 山东海佑福瑞达制药有限公司 一种联苯乙酸的简便制备方法
CN106748770B (zh) * 2016-12-22 2019-09-17 山东海佑福瑞达制药有限公司 一种联苯乙酸的简便制备方法
CN112851501A (zh) * 2021-01-22 2021-05-28 中国石油大学(华东) 一种压裂用化学示踪剂及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105439810B (zh) 一种3,4,5‑三氟溴苯化合物的制备方法
CN101544561A (zh) 一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法
CN102690214A (zh) 一种3，4-二氟苯腈的工业化制备工艺
CN106748763B (zh) 两釜联合相转移催化合成苯甲酸甲酯的方法
CN103694094B (zh) 一种5-氯-2-戊酮的制备方法
Zhang et al. Preparation of potassium dihydrogen phosphate with N-methyldiethanolamine as extractant
CN102993226B (zh) 制备苯基二甲基氯硅烷的方法
CN103553884B (zh) 一种制备三氟甲氧基苯的方法
CN107311838A (zh) 一种新的合成环丙基溴的方法
CN106397464B (zh) 一种氯苯格氏试剂晶体产品的制备方法
CN102875341A (zh) 一种苯甲醛的合成方法
CN107056590A (zh) 一种制备并纯化4，4’‑二甲氧基三苯基氯甲烷的工业方法
CN106518635A (zh) 一种3‑甲氧基苯丙酮的合成方法
CN109942393A (zh) 1,1,1-三氟丙酮的制备方法
CN102757390B (zh) 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
CN105273006A (zh) 2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯的制备方法
CN105622460B (zh) (r)‑n‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的合成方法
CN108424356A (zh) 一种2,4-二氯苯酚的生产方法及生产系统
CN104774160B (zh) 一种环丙基甲氰衍生物的制备方法
CN103193609B (zh) (s)-2-苄氧基戊-3-酮的合成工艺
CN105418391B (zh) 一种对三氟甲基苯甲醛的制备方法
CN109293578A (zh) 一种2,4-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法
CN102344359B (zh) 一种制备3-丁烯酸的方法
CN104557693B (zh) 一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-n-氧化物的合成方法
CN206447796U (zh) 一种2,4‑二氯苯酚的生产系统

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090930