CN105439810B

CN105439810B - 一种3,4,5‑三氟溴苯化合物的制备方法

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Publication number: CN105439810B
Application number: CN201510082492.8A
Authority: CN
Inventors: 周日喜; 何人宝; 金逸中
Original assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-02-15
Filing date: 2015-02-15
Publication date: 2017-04-12
Anticipated expiration: 2035-02-15
Also published as: CN105439810A

Abstract

本发明涉及一种3,4,5‑三氟溴苯的制备方法，所述方法工艺简单，成本更低，条件温和，环境良好，工艺安全性高，并且能够在有效降低溴素使用量的同时提高产物收率。

Description

一种3,4,5-三氟溴苯化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及农药、医药中间体制备领域，尤其涉及一种3,4,5-三氟溴苯化合物的制备方法。

背景技术

3,4,5-三氟溴苯分子式为C₆H₂BrF₃，分子量为210.98，CAS登记号为138526-69-9。3,4,5-三氟溴苯进行格氏反应实现各种官能化，进一步合成各种多氟取代化合物，因而广泛用于液晶材料，医药及农药中间体等。

wo2013041497A1公开了一种3,4,5-三氟溴苯为原料合成具有组织蛋白酶C抑制剂的方法，该方法中3,4,5-三氟溴苯先转换为硼试剂，然后再与卤代芳香底物进行偶联；Dhayalan Vasudevan公开了一种以3,4,5-三氟溴苯为原料合成一种手性酮-亚胺类型的席夫碱配体的方法，该方法中3,4,5-三氟溴苯与镁和碘原位生成格氏试剂，然后再与酮发生反应，生成醇类化合物，得到的醇类化合物继续反应得到席夫碱配体。

Christophe Heiss等人公开了一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法(EuropeanJournal of Organic Chemistry,(3),447-451；2003)，该方法以1,2,3-三氟苯为起始原料，首先进行锂金属化得到相应的芳基锂化合物，再经过溴代反应得到相应的溴化多氟苯，该制备方法需严格控制无水无氧，且反应的区域性选择不好，存在副反应，产物中杂质较多。

国内有CN201310580913.0公开了以2,3,4-三氟苯胺经溴代重氮脱氨基得3,4,5-三氟溴苯，该反应用一当量溴素，将溴代好的2,3,4-三氟-6-溴苯胺分离出来，并且将2,3,4-三氟-6-溴苯胺重氮做好之后再进行还原，此重氮液极不稳定，不仅往下做还原收率低，而且存在极大的安全隐患。此外，使用一当量溴素导致生产成本较高，并且由于溴难以从废液中分离，难以回收，导致环境污染。

发明内容

发明的目的在于获得一种可以提供工艺简单，成本更低，条件温和，环境良好，工艺安全性高的高收率制备3,4,5-三氟溴苯的新方法。

为此，本发明提供了一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2,3,4-三氟苯胺在水和冰醋酸的存在下与硫酸反应得到2,3,4-三氟苯胺硫酸盐；

(2)向步骤(1)所得产物混合物中加入溴素，然后滴加双氧水，反应得到2,3,4-三氟-6-溴苯胺硫酸盐；

(3)向步骤(2)所得产物混合物中加入次磷酸钠和催化剂铜盐，然后滴加亚硝酸钠，反应得到3,4,5-三氟溴苯。

在本发明的一个实施方案中，步骤(2)中滴加双氧水的同时滴加用于稀释的水。步骤(2)反应终点的控制方式如下：步骤(2)中所得产物混合物取样，样品用碳酸钠中和到PH＝6～8，然后用二氯甲烷萃取送样，萃取所得样品滴加10％焦亚硫酸钠，用淀粉碘化钾试纸检测，如果淀粉碘化钾试纸变色，则继续滴加双氧水和用于稀释的水，直到淀粉碘化钾试纸不变色，步骤(2)反应结束。

在本发明的一个优选实施方案中，步骤(2)反应温度为10～60℃，优选30～50℃。

在本发明的一个优选实施方案中，相对于每摩尔2,3,4-三氟苯胺，步骤(2)中溴素和双氧水的用量均为0.5摩尔。

在本发明的一个优选实施方案中，步骤(3)中次磷酸钠滴加温度为-15～10℃，优选为-5～0℃。步骤(3)催化剂铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜，优选为氧化亚铜。步骤(3)中亚硝酸钠溶液滴加温度为-25～15℃，优选-3～-1℃。

在本发明的一个优选实施方案中，步骤(3)中滴加亚硝酸钠后在滴加温度进行保温反应，步骤(3)反应控制方式如下：对保温反应产物取样进行分析，要求样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％，如果样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量大于0.5％，继续补充滴加亚硝酸钠，直至满足样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％。每次补充滴加亚硝酸钠数量按：已经滴加入的亚硝酸纳溶液总数量×样品中2-溴-4,5,6-三氟苯胺的含量×1.5倍计算。样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％后升温至10～15℃反应40-150分钟(优选60-90分钟)。反应完成后静置分层，油层进行蒸馏，收集98℃-102℃馏分，得到产物3,4,5-三氟溴苯。

在本发明的一个优选实施方案中，步骤(2)中将溴素替代为溴化钠和溴素，其中相对于每摩尔2,3,4-三氟苯胺，步骤(2)中溴素的使用量为0.4摩尔，溴化钠的使用量至少为0.4摩尔，优选为0.4摩尔-0.5摩尔。

本发明方法具有以下有益效果：

1.在溴化中引入双氧水，能够有效降低溴素的使用，使溴素的用量由1当量降至0.5当量，解决了溴素导致生产成本较高、溴难以从废液中分离导致的环境污染。

2.在溴化中进一步引入溴化钠，可以进一步降低溴素的使用量。

3.提供一种反应终点可控的方法，在实际生产中可以根据不同投料量合理控制反应终点。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

以下通过具体试验实例来说明本发明制备方法及其效果。

实施例1：3,4,5-三氟溴苯的制备

在反应器中投入水500毫升，2,3,4-三氟苯胺147克(1摩尔)，冰醋酸214.5克(质量浓度为98％，3.5摩尔)，控制反应器内温度在25～30℃下滴加硫酸450克(质量浓度为98％，4.5摩尔)，加料完毕后控制反应器内温度在25～30℃下反应1小时。

控制反应器内温度为35-40℃滴加溴素79.9克(0.5摩尔)，滴加时间约为4小时，然后控制反应器内温度为35-40℃滴加和双氧水和用于稀释的水，滴加时间控制在2-2.5小时，滴加完毕后保温反应。保温反应过程中，对保温反应所得产物混合物取样，样品用碳酸钠中和到PH＝6～8，然后用二氯甲烷萃取，萃取所得样品滴加10％焦亚硫酸钠，用淀粉碘化钾试纸检测，如果淀粉碘化钾试纸变色，则继续滴加双氧水和用于稀释的水，直到淀粉碘化钾试纸不变色，保温反应结束。实施例1中总共滴加双氧水48.6克(质量浓度为35％，0.5摩尔)，总共滴加用于稀释的水50克。

将反应器内温度降至-5～0℃，滴加次磷酸钠溶液(106克次磷酸钠和150毫升去离子水配制)，滴毕加入氧化亚铜10克，控制反应器内温度-3～-1℃滴加亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠69克和去离子水200毫升配制)，滴加时间约4小时，滴毕进行保温反应。保温反应过程中，对保温反应产物取样进行分析，要求样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％，如不合格继续补充滴加亚硝酸钠，直至满足样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％。每次亚硝酸钠补加数量如下计算：已经滴加入的亚硝酸纳溶液总数量×样品中2-溴-4,5,6-三氟苯胺的含量×1.5倍。样品分析合格后升温至10～15℃反应60分钟。反应完成后静置分层，油层进行蒸馏，收集98℃-102℃馏分，得到产物3,4,5-三氟溴苯205.8克，纯度为97.2％，收率94.8％。

对所得产物进行质谱和元素分析，所得结果如下所示：

质谱：m/z:209.93(100.0％),211.03(97.3％),210.93(6.5％),212.93(6.3％)。

元素分析结果：C,34.16；H,0.96；Br,37.87；F,27.01。产物分子量为：210.98。

实施例2：3,4,5-三氟溴苯的制备

重复实施例1，区别在于滴加双氧水时没有加入用于稀释的水，得到产物3,4,5-三氟溴苯181.9克，纯度为97.1％，收率83.7％。

发明人出乎意料地发现，在2,3,4-三氟苯胺反应制备2,3,4-三氟苯胺硫酸盐的过程中，滴加双氧水时同时加入用于稀释的水，对产物3,4,5-三氟溴苯的收率具有一定的影响。

实施例3：3,4,5-三氟溴苯的制备

重复实施例1，区别在于将“滴加溴素79.9克(0.5摩尔)”的操作替换为“滴加溴素95.8克(0.6摩尔)”，得到产物3,4,5-三氟溴苯205.6克，纯度为97.2％，收率94.7％。

实施例4：3,4,5-三氟溴苯的制备

重复实施例1，区别在于将“滴加溴素79.9克(0.5摩尔)”的操作替换为“滴加溴素63.9克(0.4摩尔)”，得到产物3,4,5-三氟溴苯194.0克，纯度为97.2％，收率89.4％。

发明人发现，2,3,4-三氟苯胺与溴素、双氧水的摩尔投料比为1:0.5:0.5的情况下，能够达到较高的收率，并且同时能够达到溴素使用量减半的效果。溴素使用量低于0.5摩尔，则收率较低；溴素使用量高于0.5摩尔，实际上增加了成本，导致环境问题。

实施例5：3,4,5-三氟溴苯的制备

重复实施例1，区别在于使用10克氯化亚铜代替10克氧化亚铜，得到产物3,4,5-三氟溴苯169.0克，纯度为97.6％，收率80.1％。

实施例6：3,4,5-三氟溴苯的制备

重复实施例1，区别在于使用10克氯化亚铜代替10克氧化亚铜，得到产物3,4,5-三氟溴苯175.3克，纯度为97.4％，收率83.01％。

发明人出乎意料地发现，溴化反应过程中氧化亚铜作为铜催化剂，在3,4,5-三氟溴苯产率方面要明显优于溴化亚铜和氯化亚铜。

实施例7：3,4,5-三氟溴苯的制备

重复实施例1，区别在于将“滴加溴素79.9克(0.5摩尔)”的操作替换为“加入溴化钠51.4克(0.5摩尔)后滴加溴素63.9克(0.4摩尔)”，得到产物3,4,5-三氟溴苯205.3克，纯度为97.3％，收率94.7％。

实施例7：3,4,5-三氟溴苯的制备

重复实施例6，改变溴化钠与溴素的用量，所得实验结果参见下表：

发明人发现，在2,3,4-三氟苯胺和双氧水的使用量不变的情况下，添加溴化钠可以进一步降低溴素的使用量，然而若要达到较高收率并同时溴素使用量减少的效果，溴素的使用量最多只能减至四成，即为，2,3,4-三氟苯胺与溴素、双氧水的摩尔投料比为1:0.4:0.5。

Claims

1.一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(3)向步骤(2)所得产物混合物中加入次磷酸钠和催化剂氧化亚铜，然后滴加亚硝酸钠，反应得到3,4,5-三氟溴苯；

其特征在于步骤(2)中滴加双氧水的同时滴加用于稀释的水。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)反应终点的控制方式如下：步骤(2)中所得产物混合物取样，样品用碳酸钠中和到pH＝6～8，然后用二氯甲烷萃取送样，萃取所得样品滴加10％焦亚硫酸钠，用淀粉碘化钾试纸检测，如果淀粉碘化钾试纸变色，则继续滴加双氧水和用于稀释的水，直到淀粉碘化钾试纸不变色，步骤(2)反应结束。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为10～60℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为30～50℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于相对于每摩尔2,3,4-三氟苯胺，步骤(2)中溴素和双氧水的用量均为0.5摩尔。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中次磷酸钠滴加温度为-15～10℃；亚硝酸钠滴加温度为-25～15℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中次磷酸钠滴加温度为-5～0℃；亚硝酸钠滴加温度为-3～-1℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中滴加亚硝酸钠后在滴加温度进行保温反应，步骤(3)反应控制方式如下：对保温反应产物取样进行分析，要求样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％，如果样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量大于0.5％，继续补充滴加亚硝酸钠，直至满足样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％；每次补充滴加亚硝酸钠数量按：已经滴加入的亚硝酸纳溶液总数量×样品中2-溴-4,5,6-三氟苯胺的含量×1.5倍计算。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％后升温至10～15℃反应40-150分钟，反应完成后静置分层，油层进行蒸馏，收集98℃-102℃馏分，得到产物3,4,5-三氟溴苯。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中样品中6-溴-2,3,4-三氟苯胺含量≤0.5％后升温至10～15℃反应60-90分钟，反应完成后静置分层，油层进行蒸馏，收集98℃-102℃馏分，得到产物3,4,5-三氟溴苯。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中将溴素替代为溴化钠和溴素，其中相对于每摩尔2,3,4-三氟苯胺，步骤(2)中溴素的使用量为0.4摩尔，溴化钠的使用量至少为0.4摩尔。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中将溴素替代为溴化钠和溴素，其中相对于每摩尔2,3,4-三氟苯胺，步骤(2)中溴素的使用量为0.4摩尔，溴化钠的使用量为0.4摩尔-0.5摩尔。