CN104774160B - 一种环丙基甲氰衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种环丙基甲氰衍生物的制备方法，所述环丙基甲氰衍生物具有通式Ⅰ的结构，所述制备方法以环丙基甲酰胺为原料，先合成环丙基甲腈，再合成卤代丁腈衍生物，最后合成目标产物环丙基甲氰衍生物，提出一个完整的工艺路线，并对各步反应使用的原料和工艺条件进行了细致的考察研究，使本发明提供的方法更高效、低能耗、低成本、更安全，更适用于大规模工业化生产。

Description

一种环丙基甲氰衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种环丙基甲氰衍生物的制备方法，尤其涉及一种以环丙基甲酰胺为原料合成环丙基甲氰衍生物的制备方法。
背景技术
环丙基甲氰衍生物是重要的高活性化合物，作为医药中间体，广泛的应用于药物合成，但是目前针对该类化合物的国内外文献报道很少，只有专利CN201110124971对该类化合物的制备进行了比较详细的介绍。该专利介绍的制备路线，虽然原料γ-丁内酯价格比较便宜，但是合成步骤比较多，使用的原材料也较多，操作比较繁琐，导致最终的产品成本也较高。
发明内容
为解决现有技术中环丙基甲氰衍生物的制备和生产步骤繁琐，成本较高的缺点，本发明提供一种有利于大规模工业化生产，步骤少，操作简单，能耗低，副反应少，产品成本低的环丙基甲氰衍生物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种环丙基甲氰衍生物的制备方法，所述环丙基甲氰衍生物具有通式Ⅰ的结构：
其中R1为卤素；
所述制备方法包括以下步骤：
①合成环丙基甲腈：将环丙基甲酰胺、脱水剂和有机溶剂按质量比为1:(1～4):(1～3.5)混合，升温至回流，反应6～15小时，得到产物S1；
所述脱水剂选自氯化亚砜、液体光气、五氧化二磷和对甲苯磺酰氯中的一种；
②合成卤代丁腈衍生物：将步骤①合成的产物S1、催化剂和有机溶剂混合，降温至-10～0℃，滴加卤素单质，升温至20～100℃反应2～6小时，得到产物S2；
所述产物S1:催化剂:卤素:有机溶剂的质量比为1:(1～3):(1～4):(1～10)；
所述催化剂为三价磷的卤化物或红磷中的一种；
③合成环丙基甲氰衍生物：将步骤②合成的产物S2、催化剂和有机溶剂混合，降温至-10～10℃，滴加碱的水溶液，升温至40～60℃反应4～6小时，得到产物S3；
其中产物S2:催化剂:碱:有机溶剂的质量比为1:(0.1～0.5):(0.5～2):(1～10)；
所述催化剂选自四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基溴化铵和十六烷基三甲基溴化铵中的一种。
进一步地，步骤①中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯和氯化亚砜中的一种，优选为甲苯；所述脱水剂优选为氯化亚砜；所述环丙基甲酰胺、脱水剂和有机溶剂的质量比优选为1:(1.5～2):(2～3)；反应时间优选8～10小时。
进一步地，步骤②中所述有机溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、环己烷、正己烷、正庚烷和乙腈中的一种，优选为乙腈；所述卤素单质选自氟、氯、溴和碘中的一种；所述催化剂优选为三价磷的卤化物；所述产物S1:催化剂:卤素:有机溶剂的质量比优选为1:(1～1.5)：(2～3)：(4～6)；所述反应温度优选30～40℃，反应时间优选2～3小时。
进一步地，所述产物S2经萃取得到，具体操作步骤是：将步骤②反应后的溶液滴加到8～15倍质量于催化剂的水中，优选为10～12倍，滴加时的温度优选为0～10℃，结束后，向上述混合液中加入萃取剂，优选5～10倍质量于产物S1的萃取剂量，所述萃取剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、环己烷、正己烷和正庚烷中的一种，优选为甲苯。静置分层，油层经减压蒸馏即得到产物S2。
进一步地，步骤③中所述催化剂优选为四丁基溴化铵；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种，优选为碳酸钾或碳酸钠；所述碱的水溶液浓度优选为20-40％；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷中、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种，优选为甲苯；所述产物S2:催化剂:碱:有机溶剂的质量比优选为1：(0.2～0.3)：(1.5～2)：(6～8)。
进一步地，所述产物S3经萃取得到，反应完毕后，将反应液过滤，滤液静置分层，水层用萃取剂萃取，所述萃取剂优选与反应时的有机溶剂相同的化合物；优选加入4～5倍质量于产物S2的萃取剂量，分层，合并油层，精馏提纯，得到产物S3。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)在步骤①中，本发明使用了酸性的脱水剂，通过稀释反应液浓度，蒸馏时增加捕集效率，反应收率能够达到90％以上，也避免了使用液体光气增加反应操作难度的问题。
(2)反应步骤明显减少，使用的原材料数量也明显减少，同时也使操作手续简化。
本发明提出了一条以环丙基甲酰胺为原料合成环丙基甲氰衍生物的完整工艺路线，并对各步反应使用的原料和工艺条件进行了细致的考察研究，使本发明提供的方法更高效、低能耗、低成本、更安全，更适用于大规模工业化生产。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本实施例中涉及的分析条件，如无特殊说明，均按下述条件进行：
GC分析条件：安捷伦气相色谱仪器6890，色谱柱：DB-530*0.32mm*0.25um；汽化室温度：300℃，检测室温度：300℃，柱温：50℃(2min)→15℃/min→280℃(0min)
GC-MS：安捷伦5975C，汽化室温度：300℃，检测室温度：300℃，柱温：80℃(1min)→12℃/min→260℃(0min)
HNMR：Bruker AM-400型，瑞士BRUKER公司
实施例1
制备1-溴环丙基甲腈
工艺路线如下：
①合成环丙基甲腈
先后投入苯甲酰胺120g，氯化亚砜220g和甲苯305g至1升四口瓶中，搅拌，缓慢加热至回流，保温8小时，常压蒸馏，蒸出剩余氯化亚砜和甲苯，再减压蒸馏，收集60-62℃/76mmHg的馏分，得到无色透明液体即环丙基甲腈88.3g，GC含量97％，收率91％。
②合成2，4-二溴丁腈
先后将环丙基甲腈88.3g，三溴化膦92g，乙腈450g投入到1升四口瓶中。搅拌，并降温至-10～0℃，开始滴加溴素215g。滴加完毕后，缓慢升温至30～40℃，保温2小时，升温至回流，保温1小时，降温。然后将反应混合物缓慢滴加到900g的水中，滴加时温度控制在0～10℃。滴加完毕后，向混合液中分两次加入总量为560g的甲苯萃取，静置分层。油层浓缩，蒸出甲苯溶剂。再减压蒸馏，收集78-79℃/1mmHg的馏分，得到淡黄色透明液体，即2,4-二溴丁腈184.4g，GC含量96％，收率61％。
③合成1-溴环丙基甲腈
先后将2，4-二溴丁腈184.4g，四丁基溴化铵36.9g，甲苯1110g投入3升四口瓶中。搅拌，开始滴加由276.6g碳酸钾配成的30％水溶液，滴加时温度控制在0～10℃。滴加完毕，升温至40～50℃，保温6小时。反应混合物降至室温，过滤，滤液静置分层。水层用甲苯740g分两次萃取，合并全部油层。油层浓缩，蒸出甲苯溶剂。再减压蒸馏，收集26～27℃/2mmHg的馏分，得到无色透明液体，即1-溴环丙基甲腈60.2g，GC含量98.4％，收率52％。

Claims (6)

1.一种环丙基甲腈衍生物的制备方法，其特征在于：所述环丙基甲腈衍生物具有通式Ⅰ的结构：
其中R1为卤素；
所述制备方法包括以下步骤：
①合成环丙基甲腈：将环丙基甲酰胺、脱水剂和有机溶剂按质量比为1:1～4:1～3.5混合，升温至回流，反应6～15小时，得到产物S1；
所述脱水剂选自氯化亚砜、液体光气、五氧化二磷和对甲苯磺酰氯中的一种；
②合成卤代丁腈衍生物：将步骤①合成的产物S1、催化剂和有机溶剂混合，降温至-10～0℃，滴加卤素单质，升温至20～100℃反应2～6小时，得到产物S2；
所述产物S1:催化剂:卤素:有机溶剂的质量比为1:1～3:1～4:1～10；
所述催化剂为三价磷的卤化物或红磷中的一种；
③合成环丙基甲腈衍生物：将步骤②合成的产物S2、催化剂和有机溶剂混合，降温至-10～10℃，滴加碱的水溶液，升温至40～60℃反应4～6小时，得到产物S3；
其中产物S2:催化剂:碱:有机溶剂的质量比为1:0.1～0.5:0.5～2:1～10；
所述催化剂选自四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基溴化铵和十六烷基三甲基溴化铵中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤①中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯和氯化亚砜中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤②中所述有机溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、环己烷、正己烷、正庚烷和乙腈中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤②中所述卤素单质选自氟、氯、溴和碘中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤③中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤③中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种。
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