CN103420871B - (5r)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法,属于医药化工技术领域。所述方法包括:在有机溶剂中加入有机酸、锌粉和溴乙酸叔丁酯,45~55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂;在65~70℃下,将(S)-4-氯-3-羟基丁腈加入到所述溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应,反应完全后加入无机酸调节pH值至5~7,再加入氰化试剂在45~55℃下发生氰基取代反应,反应完全后,分离纯化得到所述(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯;其中,所述(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1~2:1.5~3:0.05~0.2:1.5~3。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法,特别涉及(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
他汀类药物是目前世界上十分畅销的调血脂类药物,是人体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。通过抑制HMG-CoA还原酶与底物的结合来抑制胆固醇的合成。同时,他汀类药物还可以降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG),升高高密度脂蛋白(HDL),从而对动脉粥样硬化和冠心病的防治有重要意义。阿伐他汀(Atorvastatin)为新近合成的具有选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂,是目前最有市场前景的他汀类调血脂药,具有起效快、降脂作用强、作用时间长等优点。而(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯是阿伐他汀的重要中间体,因而开展对(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的合成改进,对阿伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作用。
(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯是合成阿伐他汀侧链的重要的中间体,其化学结构为:
现有技术中,专利US2008248539A1公开了一种以(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯及乙酸叔丁酯为原料,在有机锂的作用下,采用低温缩合,得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。采用这种方法得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的专利还包括:EP1577197A1、EP1659110A1、WO2005090301A1、US2009216029A1。申请人发现:该工艺需用到贵金属锂,且在反应过程中需保护气,在-40℃的超低温下才能进行。因此,此工艺的安全方面不易控制,工业化成本很高,不适合工业化生产。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足,本发明实施例提供了一种以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始原料,采用一锅法制备阿伐他汀中间体(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法。本发明所采用的技术方案如下:
该制备方法具体包括:
在有机溶剂中加入有机酸、锌粉和溴乙酸叔丁酯,45~55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂,其中,有机酸用于活化锌粉;在65~70℃下,将(S)-4-氯-3-羟基丁腈滴加到前述得到的溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应(Blaisereaction),反应完全后加入无机酸调节pH值至5~7去除反应液中的杂质,再加入氰化试剂在45~55℃下发生氰基取代反应,反应完全后,分离纯化得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
其中,在上述整个反应中(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1~2:1.5~3:0.05~0.2:1.5~3(即(S)-4-氯-3-羟基丁腈:溴乙酸叔丁酯:锌粉:有机酸:氰化试剂的物质的量的比=1:1~2:1.5~3:0.05~0.2:1.5~3。优选地,(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1~1.5:1.5~2:0.05~0.1:1.5~2。
其中,本发明实施例中分离纯化过程具体为:将氰基取代反应后的反应产物减压浓缩去除有机溶剂,加乙酸乙酯萃取,分层后,取有机层用饱和食盐水洗涤,干燥剂干燥,有机层浓缩至无物质馏出,即得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
其中,本发明实施例中有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈或1,2-二氯乙烷。优选地,有机溶剂选自四氢呋喃。
其中,本发明实施例中有机酸选自乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸或对硝基苯甲酸。优选地,有机酸选自甲基磺酸。
其中,本发明实施例中布莱斯反应的反应时间为3~4小时。
其中,本发明实施例中氰基取代反应的反应时间为3~5小时。
其中,本发明实施例中无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸,其质量浓度为10%~30%,优选地,无机酸选自盐酸或硫酸。
其中,本发明实施例中氰化试剂为氰化钠溶液或氰化钾溶液,其质量浓度为10~30%,优选地,氰化试剂为氰化钠溶液。
其中,本发明实施例中分离纯化过程使用的干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠或者无水氯化钙。
更具体地,本发明实施例提供的(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法为:
在四氢呋喃中,加入甲基磺酸活化锌粉,再加入溴乙酸叔丁酯,45~55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂;在65~70℃下,将(S)-4-氯-3-羟基丁腈滴加到前述得到的溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应,3~4小时反应完毕;反应完全后,将反应液冷却到0-5℃,加入质量浓度为10~30%的盐酸或硫酸调节pH值至5~7,然后升温到15~25℃,搅拌反应0.5-2小时;再慢慢加入质量浓度为10~30%的氰化钠溶液,在45~55℃下发生氰基取代反应,3~5小时反应完毕;反应完全后,减压浓缩去除四氢呋喃,加乙酸乙酯萃取,分层后,取有机层用饱和食盐水洗涤,有机层使用无水硫酸镁、无水硫酸钠或者无水氯化钙干燥,有机层浓缩至无物质馏出,即得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
其中,在上述整个反应中(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、甲基磺酸和氰化钠的摩尔比为1:1~2:1.5~3:0.05~0.2:1.5~3。其中,上述整个反应可以在同一个反应釜中进行,不需要分离中间产物。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是:
第一、与现有技术相比,本发明提供的制备方法使用简单易得的(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始原料,降低了生产成本;
第二、该制备方法反应过程中避免了使用活泼的贵金属锂,也无需保护气及超低温等较苛刻的反应条件,反应条件更温和;
第三、反应过程简单,无需中间体的分离,“一锅法”完成了溴乙酸叔丁酯锌试剂合成反应、布莱斯反应及氰基取代反应,减少了生产流程;
第四、该制备方法高收率(收率为82%~92%)及高纯度(纯度≥98%)地得到了(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
具体实施方式
实施例1
1.将300mL无水四氢呋喃、97.5g锌粉和7.2g甲基磺酸加入到反应瓶中,在65℃下加热搅拌1小时。在45℃,慢慢滴加214.5g溴乙酸叔丁酯,混合搅拌1小时。
2.慢慢滴加119.5g(S)-4-氯-3-羟基丁腈,滴加完毕后,升温到65℃并维持3小时。后冷却到0℃,滴加质量浓度为10%的盐酸溶液,调节pH为6~7,升温到20℃,搅拌1小时。
3.慢慢滴加质量浓度为30%氰化钠溶液326.7g,50℃下强烈搅拌3小时。减压蒸馏除去四氢呋喃,加入乙酸乙酯200mL萃取,分液,水层用200mL乙酸乙酯再次萃取,合并有机相,用100mL饱和食盐水洗涤有机相,分液后,有机相用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩至干,得淡黄色油状液体205.2g,产物结构经1H NMR、13C NMR和ESI-HRMS检测,结果如下:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ=4.18-4.16(m,1H),3.43(s,2H),2.74-2.69(m,2H),2.50-2.48(m,2H),1.48(s,9H)ppm;13CNMR(75MHz,CDCl3):δ=207.1,169.1,116.9,80.7,61.5,49.2,48.6,28.5,25.2ppm;ESI-HRMS:calcd.for C11H17NO4+Na250.1055,found250.1049。确认产品为(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯,其收率为90.4%,含量为99.3%。
实施例2
1.将250mL1,2-二氯乙烷、130g锌粉和12.2g苯甲酸加入到反应瓶中,在50℃下加热搅拌1小时。在55℃下,慢慢滴加234g溴乙酸叔丁酯,混合搅拌1小时。
2.慢慢滴加119.5g(S)-4-氯-3-羟基丁腈,滴加完毕后,升温到65℃并维持4小时。后冷却到0℃,滴加质量浓度为20%的硝酸溶液,维持pH为5~6,升温到20℃,搅拌1小时。
3.慢慢滴加质量浓度为30%氰化钠溶液245g,55℃下强烈搅拌4小时。减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷,加入乙酸乙酯150mL萃取,分液,水层用150mL乙酸乙酯再次萃取,合并有机相,用100mL饱和食盐水洗涤有机相,分液后,有机相用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩至干,得淡黄色油状液体188.6g,产物结构经1HNMR、13CNMR和ESI-HRMS确认为(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯,其收率为83.1%,含量为98.5%。
实施例3
1.将300mL无水甲基叔丁基醚、98g锌粉、14.2g对甲苯磺酸加入到反应瓶中,在65℃下加热搅拌1小时。在45℃下,慢慢滴加222g溴乙酸叔丁酯,混合搅拌1小时。
2.慢慢滴加119.5g(S)-4-氯-3-羟基丁腈,滴加完毕后,升温到65℃并维持3小时。后冷却到0℃,滴加质量浓度为15%的磷酸溶液,维持pH为6~7,升温到20℃,搅拌1小时。
3.慢慢滴加质量浓度为10%氰化钾溶液1299.9g,50℃下强烈搅拌5小时。减压蒸馏除去甲基叔丁基醚,加入乙酸乙酯200mL萃取,分液,水层用200mL乙酸乙酯再次萃取,合并有机相,用100mL饱和食盐水洗涤有机相,分液后,有机相用无水硫酸镁干燥。有机相浓缩至干,得淡黄色油状液体202.5g,产物结构经1HNMR、13CNMR和ESI-HRMS确认为(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯,其收率为89.2%,含量为98.9%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
在四氢呋喃中,加入甲基磺酸活化锌粉,再加入溴乙酸叔丁酯,45~55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂;在65~70℃下,将(S)-4-氯-3-羟基丁腈滴加到前述得到的溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应,3~4小时反应完毕;反应完全后,将反应液冷却到0-5℃,加入质量浓度为10~30%的盐酸或硫酸调节pH 值至5~7,然后升温到15~25℃,搅拌反应0.5-2小时;再慢慢加入质量浓度为10~30%的氰化钠溶液,在45~55℃下发生氰基取代反应,3~5小时反应完毕;反应完全后,减压浓缩去除四氢呋喃,加乙酸乙酯萃取,分层后,取有机层用饱和食盐水洗涤,有机层使用无水硫酸镁、无水硫酸钠或者无水氯化钙干燥,有机层浓缩至无物质馏出,即得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯;其中,所述(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、甲基磺酸和氰化钠的摩尔比为1:1~2:1.5~3:0.05 ~0.2:1.5~3。
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