CN103420871A - (5r)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
(5r)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法，属于医药化工技术领域。所述方法包括：在有机溶剂中加入有机酸、锌粉和溴乙酸叔丁酯，45～55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂；在65～70℃下，将(S)-4-氯-3-羟基丁腈加入到所述溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应，反应完全后加入无机酸调节pH值至5～7，再加入氰化试剂在45～55℃下发生氰基取代反应，反应完全后，分离纯化得到所述(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯；其中，所述(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1～2:1.5～3:0.05～0.2:1.5～3。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法，特别涉及(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
他汀类药物是目前世界上十分畅销的调血脂类药物，是人体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。通过抑制HMG-CoA还原酶与底物的结合来抑制胆固醇的合成。同时，他汀类药物还可以降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL)，从而对动脉粥样硬化和冠心病的防治有重要意义。阿伐他汀（Atorvastatin）为新近合成的具有选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前最有市场前景的他汀类调血脂药，具有起效快、降脂作用强、作用时间长等优点。而(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯是阿伐他汀的重要中间体，因而开展对(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的合成改进，对阿伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作用。
(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯是合成阿伐他汀侧链的重要的中间体，其化学结构为：
现有技术中，专利US2008248539A1公开了一种以(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯及乙酸叔丁酯为原料，在有机锂的作用下，采用低温缩合，得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。采用这种方法得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的专利还包括：EP1577197A1、EP1659110A1、WO2005090301A1、US2009216029A1。申请人发现：该工艺需用到贵金属锂，且在反应过程中需保护气，在-40℃的超低温下才能进行。因此，此工艺的安全方面不易控制，工业化成本很高，不适合工业化生产。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明实施例提供了一种以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始原料，采用一锅法制备阿伐他汀中间体(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法。本发明所采用的技术方案如下：
该制备方法具体包括：
在有机溶剂中加入有机酸、锌粉和溴乙酸叔丁酯，45～55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂，其中，有机酸用于活化锌粉；在65～70℃下，将(S)-4-氯-3-羟基丁腈滴加到前述得到的溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应（Blaisereaction），反应完全后加入无机酸调节pH值至5～7去除反应液中的杂质，再加入氰化试剂在45～55℃下发生氰基取代反应，反应完全后，分离纯化得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
其中，在上述整个反应中(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1～2:1.5～3:0.05～0.2:1.5～3（即(S)-4-氯-3-羟基丁腈：溴乙酸叔丁酯：锌粉：有机酸：氰化试剂的物质的量的比=1:1～2:1.5～3:0.05～0.2:1.5～3。优选地，(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1～1.5:1.5～2:0.05～0.1:1.5～2。
其中，本发明实施例中分离纯化过程具体为：将氰基取代反应后的反应产物减压浓缩去除有机溶剂，加乙酸乙酯萃取，分层后，取有机层用饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，有机层浓缩至无物质馏出，即得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
其中，本发明实施例中有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈或1,2-二氯乙烷。优选地，有机溶剂选自四氢呋喃。
其中，本发明实施例中有机酸选自乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸或对硝基苯甲酸。优选地，有机酸选自甲基磺酸。
其中，本发明实施例中布莱斯反应的反应时间为3～4小时。
其中，本发明实施例中氰基取代反应的反应时间为3～5小时。
其中，本发明实施例中无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，其质量浓度为10%～30%，优选地，无机酸选自盐酸或硫酸。
其中，本发明实施例中氰化试剂为氰化钠溶液或氰化钾溶液，其质量浓度为10～30%，优选地，氰化试剂为氰化钠溶液。
其中，本发明实施例中分离纯化过程使用的干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠或者无水氯化钙。
更具体地，本发明实施例提供的(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法为：
在四氢呋喃中，加入甲基磺酸活化锌粉，再加入溴乙酸叔丁酯，45～55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂；在65～70℃下，将(S)-4-氯-3-羟基丁腈滴加到前述得到的溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应，3～4小时反应完毕；反应完全后，将反应液冷却到0-5℃，加入质量浓度为10～30%的盐酸或硫酸调节pH值至5～7，然后升温到15～25℃，搅拌反应0.5-2小时；再慢慢加入质量浓度为10～30%的氰化钠溶液，在45～55℃下发生氰基取代反应，3～5小时反应完毕；反应完全后，减压浓缩去除四氢呋喃，加乙酸乙酯萃取，分层后，取有机层用饱和食盐水洗涤，有机层使用无水硫酸镁、无水硫酸钠或者无水氯化钙干燥，有机层浓缩至无物质馏出，即得到(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
其中，在上述整个反应中(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、甲基磺酸和氰化钠的摩尔比为1:1～2:1.5～3:0.05～0.2:1.5～3。其中，上述整个反应可以在同一个反应釜中进行，不需要分离中间产物。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：
第一、与现有技术相比，本发明提供的制备方法使用简单易得的(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始原料，降低了生产成本；
第二、该制备方法反应过程中避免了使用活泼的贵金属锂，也无需保护气及超低温等较苛刻的反应条件，反应条件更温和；
第三、反应过程简单，无需中间体的分离，“一锅法”完成了溴乙酸叔丁酯锌试剂合成反应、布莱斯反应及氰基取代反应，减少了生产流程；
第四、该制备方法高收率(收率为82%～92%)及高纯度(纯度≥98%)地得到了(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
具体实施方式
实施例1
1.将300mL无水四氢呋喃、97.5g锌粉和7.2g甲基磺酸加入到反应瓶中，在65℃下加热搅拌1小时。在45℃，慢慢滴加214.5g溴乙酸叔丁酯，混合搅拌1小时。
2.慢慢滴加119.5g(S)-4-氯-3-羟基丁腈，滴加完毕后，升温到65℃并维持3小时。后冷却到0℃，滴加质量浓度为10%的盐酸溶液，调节pH为6～7，升温到20℃，搅拌1小时。
3.慢慢滴加质量浓度为30%氰化钠溶液326.7g，50℃下强烈搅拌3小时。减压蒸馏除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯200mL萃取，分液，水层用200mL乙酸乙酯再次萃取，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤有机相，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩至干，得淡黄色油状液体205.2g，产物结构经1H NMR、13C NMR和ESI-HRMS检测，结果如下：1HNMR(300MHz，CDCl3):δ=4.18-4.16(m，1H)，3.43(s，2H)，2.74-2.69(m，2H)，2.50-2.48(m，2H)，1.48(s，9H)ppm；13CNMR(75MHz，CDCl3):δ=207.1，169.1，116.9，80.7，61.5，49.2，48.6，28.5，25.2ppm；ESI-HRMS：calcd.for C11H17NO4+Na250.1055，found250.1049。确认产品为(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，其收率为90.4%，含量为99.3%。
实施例2
1.将250mL1,2-二氯乙烷、130g锌粉和12.2g苯甲酸加入到反应瓶中，在50℃下加热搅拌1小时。在55℃下，慢慢滴加234g溴乙酸叔丁酯，混合搅拌1小时。
2.慢慢滴加119.5g(S)-4-氯-3-羟基丁腈，滴加完毕后，升温到65℃并维持4小时。后冷却到0℃，滴加质量浓度为20%的硝酸溶液，维持pH为5～6，升温到20℃，搅拌1小时。
3.慢慢滴加质量浓度为30%氰化钠溶液245g，55℃下强烈搅拌4小时。减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷，加入乙酸乙酯150mL萃取，分液，水层用150mL乙酸乙酯再次萃取，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤有机相，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩至干，得淡黄色油状液体188.6g，产物结构经1HNMR、13CNMR和ESI-HRMS确认为(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，其收率为83.1%，含量为98.5%。
实施例3
1.将300mL无水甲基叔丁基醚、98g锌粉、14.2g对甲苯磺酸加入到反应瓶中，在65℃下加热搅拌1小时。在45℃下，慢慢滴加222g溴乙酸叔丁酯，混合搅拌1小时。
2.慢慢滴加119.5g(S)-4-氯-3-羟基丁腈，滴加完毕后，升温到65℃并维持3小时。后冷却到0℃，滴加质量浓度为15%的磷酸溶液，维持pH为6～7，升温到20℃，搅拌1小时。
3.慢慢滴加质量浓度为10%氰化钾溶液1299.9g，50℃下强烈搅拌5小时。减压蒸馏除去甲基叔丁基醚，加入乙酸乙酯200mL萃取，分液，水层用200mL乙酸乙酯再次萃取，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤有机相，分液后，有机相用无水硫酸镁干燥。有机相浓缩至干，得淡黄色油状液体202.5g，产物结构经1HNMR、13CNMR和ESI-HRMS确认为(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，其收率为89.2%，含量为98.9%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在有机溶剂中加入有机酸、锌粉和溴乙酸叔丁酯，45～55℃反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂；在65～70℃下，将(S)-4-氯-3-羟基丁腈加入到所述溴乙酸叔丁酯锌试剂中发生布莱斯反应，反应完全后加入无机酸调节pH值至5～7，再加入氰化试剂在45～55℃下发生氰基取代反应，反应完全后分离纯化得到所述(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯；其中，所述(S)-4-氯-3-羟基丁腈、溴乙酸叔丁酯、锌粉、有机酸和氰化试剂的摩尔比为1:1～2:1.5～3:0.05～0.2:1.5～3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述分离纯化过程为：将所述氰基取代反应的反应产物减压浓缩去除所述有机溶剂，加乙酸乙酯萃取，取有机层用饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，有机层浓缩得到所述(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸或对硝基苯甲酸。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述布莱斯反应的反应时间为3～4小时。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述氰基取代反应的反应时间为3～5小时。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，其质量浓度为10%～30%。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述氰化试剂为氰化钠溶液或氰化钾溶液，其质量浓度为10～30%。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠或者无水氯化钙。
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|---|---|---|---|---|
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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