CN115785032A - 一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法及硫噻唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种中间体α‑氯代乙酰基‑γ‑丁内酯的合成方法及硫噻唑的合成方法，以α‑乙酰基‑γ‑丁内酯为原料，采用廉价、安全的三氯异氰尿酸为氯化试剂，通过氯化反应合成得到α‑氯代乙酰基‑γ‑丁内酯，所制备的α‑氯代乙酰基‑γ‑丁内酯应用于制备硫噻唑。本发明使用三氯异氰尿酸作为氯化剂，与传统氯化工艺采用氯气进行氯化过程相比，氯化反应平稳，选择性好，使用方便，安全性高。该方法氯化副产物为氰尿酸，可回收循环使用，相比氯气，无需处理反应后产生大量的盐酸和次氯酸，减轻三废处理负担，具有工业化生产的前景。
Description
本申请是申请日为2021年12月17日、申请号为202111553319.3、发明名称为《一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法及硫噻唑的合成方法》的分案申请。
技术领域
本发明涉及硫噻唑合成技术领域，具体涉及一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法及硫噻唑的合成方法。
背景技术
5-羟乙基-4-甲基噻唑(4-甲基-5-(β羟乙基)-噻唑，简称硫噻唑)，是一种常用香料。其根据生产条件不同包括肉香型、豆香型及奶香型产品，主要用于肉类，调味品和海产品的加香。不仅如此，硫噻唑是生产B类维生素，消炎和活血类药物的主要原料。硫噻唑作为一种重要的工业原料，国内国际市场潜力巨大。现有合成硫噻唑的工艺方法较多，目前主要有以下几种：
(1)以乙酰乙酸甲酯(a)和3-溴-3-氯丙基乙酸酯(b)为原料，在强碱性条件下反应得到4-乙酰氧基-2-乙酰基-2-氯丁酸甲酯(c)，中间体(c)水解得到3-氯-3-乙酰丙醇乙酸酯(d)，(d)与二硫代氨基甲酸铵在酸性条件下制备得到中间体(e)，中间体e经氧化得到4-甲基-5-(β-乙酰氧乙基)-噻唑，最终在碱性条件下转化得到目标产物(g)(如式1所示)。该工艺路线步骤较多，原料3-溴-3-氯丙基乙酸酯(b)价格昂贵，来源受限，中间体(c)水解反应伴有较多副反应发生，反应效率降低，后续纯化过程复杂。且该路线中应用的氢化钠化学反应活性很高，不易储存，还具有一定的危险性。
式1.乙酰乙酸乙酯为原料合成硫噻唑
(2)以2,3-二氯-2-甲基-4，5-二氢呋喃(h)或相应的二溴化合物为原料，与硫代甲酰胺反应得到目标产物(g)(如式2所示)。此方法虽然工艺流程简短，但其原料2,3-二氯-2-甲基-4，5-二氢呋喃(h)来源困难，现今国内仍未开发出可商业化市售产品，因此该路线不适合工业化生产。
式2.2,3-二氯-2-甲基-4，5-二氢呋喃为原料合成硫噻唑
(3)以乙酸乙酯(m)和γ-丁内酯(n)为原料，金属钠为缩合剂制备α-乙酰基-γ-丁内酯(i)，后经氯化得到α-氯代乙酰基-γ-丁内酯(j)，之后水解得到关键中间体3-氯-4-氧-1-戊醇(k)，再与硫代甲酰胺类衍生物发生反应关环得到5-羟乙基-4-甲基噻唑衍生物(l)，最后得到目标产物(g)(如式3所示)。
式3.γ-丁内酯为原料合成硫噻唑
国内目前主要以该工艺路线工业生产硫噻唑。该技术路线中α-乙酰基-γ-丁内酯(i)为原料经氯化得到α-氯代乙酰基-γ-丁内酯(j)是关键步骤。α-乙酰基-γ-丁内酯(i)到目标产物可采用一锅法实现。该方法产品质量高、生产成本低，可实现工业化。国内主要以Cl2为氯化剂，将α-乙酰基-γ-丁内酯(i)氯化为关键中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯(j)。该路线虽步骤较少，工艺简单，但生产过程中涉及大量的酸和碱原料，大大增加了三废处理负担，增加生产成本，不符合绿色化学要求。且Cl2是剧毒化工原料，在化工生产中具有一定安全危险性，使用和生产管理复杂。并且该路线对设备要求很高，增加了安全维护及设备运行的成本。
发明内容
为了解决采用Cl2为氯化剂将α-乙酰基-γ-丁内酯(i)氯化为关键中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯(j)，生产过程中涉及大量的酸和碱原料，大大增加了三废处理负担，增加生产成本，不符合绿色化学要求；且Cl2是剧毒化工原料，在化工生产中具有一定安全危险性的技术问题。
本发明提供了一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法及硫噻唑的合成方法，以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，采用廉价、安全的三氯异氰尿酸为氯化试剂，通过氯化反应合成得到α-氯代乙酰基-γ-丁内酯，所制备的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯应用于制备硫噻唑。本发明使用三氯异氰尿酸作为氯化剂，与传统氯化工艺采用氯气进行氯化过程相比，氯化反应平稳，选择性好，使用方便，安全性高。该方法氯化副产物为氰尿酸，可回收循环使用，相比氯气，无需处理反应后产生大量的盐酸和次氯酸，减轻三废处理负担，具有工业化生产的前景。
本发明涉及三氯异氰尿酸在硫噻唑合成中应用。以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，在三氯异氰尿酸作用下，经氯化得到α-氯代乙酰基-γ-丁内酯，之后水解得到关键中间体3-氯-4-氧-1-戊醇，后与硫代甲酰胺发生反应关环得到目标产物。合成路线反应，参见式4：
本发明提供了一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法，以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，加入三氯异氰尿酸，经氯化得到α-氯代乙酰基-γ-丁内酯，反应式参见式5：
该合成方法具体包括以下步骤：
向反应烧瓶中依次加入一定比例量α-乙酰基-γ-丁内酯(也可以添加反应溶剂)，开启搅拌，在10℃条件下，慢慢向上述反应混合溶液中加入所需量的三氯异氰尿酸。加料完毕后，加热反应混合液至设定反应温度，反应温度为10～80℃，优选25～50℃，持续搅拌使反应体系均匀，反应时间为0.5～12h，优选2～4h。反应完成后，采用气相色谱检测α-乙酰基-γ-丁内酯是否反应完全。冷却反应混合液，过滤分离反应生成的副产物氰尿酸，滤液为无色或淡黄色液体，即α-氯代乙酰基-γ-丁内酯粗产品。如果反应体系添加有反应溶剂，则过滤分离反应生成的副产物氰尿酸后的滤液经蒸馏脱除反应溶剂，得无色或淡黄色液体，即α-氯代乙酰基-γ-丁内酯粗产品。气相色谱检测α-氯代乙酰基-γ-丁内酯粗产品，α-氯代乙酰基-γ-丁内酯粗产品的含量在95％以上，可直接应用于合成硫噻唑。
上述TCCA氯化α-乙酰基-γ-丁内酯反应中：
(1)反应可在有溶剂或无溶剂条件下进行。α-乙酰基-γ-丁内酯常温下为液态，优选无溶剂反应体系。当反应在有机溶剂条件下进行时，有机溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、THF和乙腈等，优选二氯甲烷，1，2-二氯乙烷。α-乙酰基-γ-丁内酯与有机溶剂质量比为1:1～10，优选1:3～6；
(2)α-乙酰基-γ-丁内酯原料与氯化剂三氯异氰尿酸之间摩尔比例为1：0.33～3.0，优选1：0.35～0.8。
本发明还提供了一种硫噻唑的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成：
采用上述中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法合成α-氯代乙酰基-γ-丁内酯。
步骤2：中间体3-氯-4-氧-1-戊醇的合成：
α-氯代乙酰基-γ-丁内酯水解开环合成3-氯-4-氧-1-戊醇，反应方程式参见式6：
向反应烧瓶中加入一定量的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯，向其中加入一定浓度的稀酸，加热回流反应混合液，反应温度为20-160℃，优选100-140℃，反应时间1-16小时，优选3-9小时。反应完成后，气相色谱检测α-氯代乙酰基-γ-丁内酯是否反应完全。冷却反应液至室温，用质量分数5％的NaOH水溶液调节反应pH至7-8，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，将萃取相和有机相混合，混合液经干燥后，旋转蒸发脱除脱去溶剂，再减压蒸馏，得到目标产物中间体3-氯-4-氧-1-戊醇，气相色谱检测目标产物中间体3-氯-4-氧-1-戊醇粗产物，目标产物中间体3-氯-4-氧-1-戊醇的含量高于96.5％。
上述3-氯-4-氧-1-戊醇的合成反应中：
(1)该反应中稀酸与原料α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的摩尔比例为1：1-20，优选1：5-15；
(2)所述稀酸为无机酸，优选盐酸，硫酸。若选用盐酸，则酸的浓度为2％-30％，优选5％-20％。若选用硫酸，则酸的浓度为0.5％-98％，优选3％-15％。
步骤3：5-羟乙基-4-甲基噻唑的合成：
3-氯-4-氧-1-戊醇与硫代甲酰胺反应合成硫噻唑，反应方程式参见式7：
向反应烧瓶中加入一定量的3-氯-4-氧-1-戊醇，在低温条件(0-20℃之间，优选0-5℃)下向反应体系中加入相应量的稀酸，保持搅拌，向其中加入所需量的硫代甲酰胺。加入完毕后加热反应至设定的反应温度，反应温度为0-140℃，优选90-120℃，反应时间1-12小时，优选1.5-6小时。反应完成后，气相色谱检测3-氯-4-氧-1-戊醇是否反应完全，计算收率。冷却反应液至室温，加入NaOH调节pH至相应值7-13，优选8-10，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，将萃取相和有机相混合，混合液经干燥后，旋转蒸发脱除脱去溶剂，再减压蒸馏，得到目标产物硫噻唑。
上述硫噻唑的合成反应中：
(1)所述原料3-氯-4-氧-1-戊醇与酸的摩尔比例为1：0.01-0.6，优选1：0.01-0.1；
(2)所述原料3-氯-4-氧-1-戊醇与硫代甲酰胺的摩尔比例为1：1-5，优选1：1.2-2；
(3)所述反应酸为盐酸，硫酸，优选浓度为0.5-5％的硫酸。
本发明还提供了一种三氯异氰尿酸作为氯化剂在制备中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯或硫噻唑中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
1、本发明采用三氯异氰尿酸作为合成关键中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的氯化剂，氯化反应条件温和，氯化定位选择性好，产物收率和纯度高，不经提纯可直接应用下步中间体合成。简化工艺操作，降低最终产品硫噻唑成本。
2、三氯异氰尿酸作为氯化剂，生成的副产物为难溶性白色固体，可直接从反应混合物中过滤分离和回收，作为生产三氯异氰尿酸原料循环回收利用。氯化过程中不产生副产物氯化氢或盐酸，降低三废排放，属于绿色氯化工艺。
3、与最常用的氯化剂Cl2相比，三氯异氰尿酸稳定性好，刺激性小，毒性低，安全危险性小，操作方便易储存。因此，使用三氯异氰尿酸作为关键中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的氯化试剂，该路线适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进一步说明。
实施例1
称取38.4gα-乙酰基-γ-丁内酯，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流的反应瓶中内，搅拌均匀，保持温度在10℃，向其中加入25.2g三氯异氰尿酸，加热反应至30℃持续搅拌2小时，停止反应。冷却至室温，然后过滤反应混合液，滤液为氯代粗产品。减压蒸馏粗产品得到含量为98.1％的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯46.3g，收率93.2％。所制备的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的核磁数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):2.483(m,1H),2.572(s,3H),3.214(m,1H),4.385(m,1H),4.454(m,1H)。
称取40.5gα-氯代乙酰基-γ-丁内酯，30mL质量分数5％的稀硫酸，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流反应瓶中内，搅拌下加热反应混合物至100℃，搅拌回流反应3h，停止反应。冷却反应混合液后，用质量分数为5％的NaOH水溶液调节反应混合液的pH至7-8。静置反应混合液，分出有机相。水相用适量的二氯甲烷萃取三次，萃取液与有机相混合。混合液经干燥后，脱去溶剂，再减压蒸馏得到含量为97.9％的3-氯-4-氧-1-戊醇产品32.3g，收率92.6％。所制备的3-氯-4-氧-1-戊醇的核磁数据如下：HRMS ESI(m/z):[M+H]+calcd.for C5H10 ClO2 +:137.0364,found:137.0365。
称取27.0g 3-氯-4-氧-1-戊醇和30mL 5％稀硫酸，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流器的反应瓶中内，保持低温，搅拌均匀，向其中缓慢滴加20g硫代甲酰胺，加热反应至温度110℃，持续搅拌3小时，至反应完全，冷却反应液至室温。用质量分数为5％的NaOH水溶液调节反应混合液的pH至9。将反应混合液静置，分离出有机层。水相用适量二氯甲烷萃取3次，萃取液与有机相混合。干燥混合有机相，脱去溶剂二氯甲烷后，经减压(0.1MPa)蒸馏，收集109-111℃馏分，得到5-羟乙基-4-甲基噻唑产品，共计26.4g，气相色谱分析含量为92.7％，收率86.5％。HRMS ESI(m/z):[M+H]+calcd.for C6H10NOS+:144.0478,found:144.0480.
实施例2
称取39gα-乙酰基-γ-丁内酯溶于100mL二氯甲烷，依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流的反应瓶中内，搅拌均匀，保持温度在10℃，向其中28.0g三氯异氰尿酸，加热反应至30℃持续搅拌2小时，至反应完全，过滤，脱除溶剂，气相色谱分析α-氯代乙酰基-γ-丁内酯粗产品含量为88.5％，52.8g，收率94.4％。所制备的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的核磁数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):2.483(m,1H),2.572(s,3H),3.214(m,1H),4.385(m,1H),4.454(m,1H)。
称取上述40.5gα-氯代乙酰基-γ-丁内酯粗产品，45mL质量分数5％的稀硫酸，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流反应瓶中内，搅拌下加热反应至混合物110℃，搅拌回流反应5h，气相色谱检测至α-氯代乙酰基-γ-丁内酯完全反应。冷却反应混合液后，用质量分数为5％的NaOH水溶液调节反应混合液的pH至7-8。静置反应混合液，分出有机相。水相用适量的二氯甲烷萃取三次，萃取液与有机相混合。混合液经干燥后，脱去溶剂，再减压蒸馏得到3-氯-4-氧-1-戊醇产品，气相色谱分析3-氯-4-氧-1-戊醇粗产品含量85.2％，32.3g，收率91.4％。
称取上述27.0g 3-氯-4-氧-1-戊醇粗产品和50mL 5％稀硫酸，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流器的反应瓶中内，保持低温，搅拌均匀，向其中缓慢滴加13g硫代甲酰胺，加热反应至温度100℃，持续搅拌3小时，至反应完全，冷却反应液至室温。用质量分数为5％的NaOH水溶液调节反应混合液的pH至9。将反应混合液静置，分离出有机层。水相用适量二氯甲烷萃取3次，萃取液与有机相混合。干燥混合有机相，脱去溶剂二氯甲烷后，经减压(0.1MPa)蒸馏，收集109-111℃馏分，得到5-羟乙基-4-甲基噻唑产品，共计25.4g，气相色谱分析含量为91.5％，收率96.4％。
实施例3
称取39gα-乙酰基-γ-丁内酯溶于100mL 1,2-二氯乙烷，依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流的反应瓶中内，搅拌均匀，保持温度在10℃，向其中28g三氯异氰尿酸，加热反应至30℃持续搅拌2小时，至反应完全，过滤，脱除溶剂，气相色谱分析含量为87.1％，得α-氯代乙酰基-γ-丁内酯粗产品51.9g，收率91.3％。所制备的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的核磁数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):2.483(m,1H),2.572(s,3H),3.214(m,1H),4.385(m,1H),4.454(m,1H)。
称取上述40.5gα-氯代乙酰基-γ-丁内酯粗产品，30mL质量分数10％的稀硫酸，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流反应瓶中内，搅拌下加热反应至混合物100℃，搅拌回流反应4h，气相色谱检测至α-氯代乙酰基-γ-丁内酯完全反应。冷却反应混合液后，用质量分数为5％的NaOH水溶液调节反应混合液的pH至7-8。静置反应混合液，分出有机相。水相用适量的二氯甲烷萃取三次，萃取液与有机相混合。混合液经干燥后，脱去溶剂，再减压蒸馏得到3-氯-4-氧-1-戊醇产品，气相色谱分析3-氯-4-氧-1-戊醇粗产品含量72.6％，33.1g，收率81.1％。
称取上述27.0g 3-氯-4-氧-1-戊醇粗产品和100mL 5％稀硫酸，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流器的反应瓶中内，保持低温，搅拌均匀，向其中缓慢滴加13g硫代甲酰胺，加热反应至温度100℃，持续搅拌3小时，至反应完全，冷却反应液至室温。用质量分数为5％的NaOH水溶液调节反应混合液的pH至9。将反应混合液静置，分离出有机层。水相用适量二氯甲烷萃取3次，萃取液与有机相混合。干燥混合有机相，脱去溶剂二氯甲烷后，经减压(0.1MPa)蒸馏，收集109-111℃馏分，得到5-羟乙基-4-甲基噻唑产品，共计20.4g，气相色谱分析含量为92.8％，收率92.1％。
实施例4
称取38.4gα-乙酰基-γ-丁内酯，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流的反应瓶中内，搅拌均匀，保持温度在10℃，向其中加入25.2g三氯异氰尿酸，加热反应至50℃持续搅拌4小时，检测原料α-乙酰基-γ-丁内酯至反应完全。过滤反应混合液，滤液为氯代粗产品。减压蒸馏粗产品得到含量为97.8％的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯33.4g，收率67.0％。所制备的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的核磁数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):2.483(m,1H),2.572(s,3H),3.214(m,1H),4.385(m,1H),4.454(m,1H)。
取32.5g前步合成的α-氯代乙酰基-γ-丁内酯，50mL质量分数5％的稀硫酸，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流反应瓶中内，搅拌下加热反应混合物至100℃，搅拌回流反应8h，气相色谱检测至α-氯代乙酰基-γ-丁内酯完全反应。冷却反应混合液后，用质量分数为5％的NaOH水溶液调节反应混合液的pH至7-8。静置反应混合液，分出有机相。水相用适量的二氯甲烷萃取三次，萃取液与有机相混合。混合液经干燥后，脱去溶剂，再减压蒸馏得到含量为92.1％的3-氯-4-氧-1-戊醇产品20.6g，收率71.0％。
称取17.6g前一步合成的3-氯-4-氧-1-戊醇和50mL 5％稀硫酸，依次加入到安装有搅拌、温度计和冷凝回流器的反应瓶中内，保持低温，搅拌均匀，向其中缓慢滴加14g硫代甲酰胺，加热反应至温度110℃，持续搅拌3小时，至反应完全，冷却反应液至室温。用质量分数为5％的NaOH水溶液调节反应混合液的pH至9。将反应混合液静置，分离出有机层。水相用适量二氯甲烷萃取3次，萃取液与有机相混合。干燥混合有机相，脱去溶剂二氯甲烷后，经减压(0.1MPa)蒸馏，收集109-111℃馏分，得到5-羟乙基-4-甲基噻唑产品，共计15.8g，气相色谱分析含量为92.3％，收率86.6％。
实施例5
称取25.2g三氯异氰尿酸和39gα-乙酰基-γ-丁内酯，依次加入到安装有搅拌、温度计、冷凝回流的反应瓶中内，搅拌均匀，加热反应至30℃持续搅拌2小时，过滤。而后向滤液中加入35mL质量分数5％的稀硫酸，加热反应至温度为110℃，持续搅拌3小时后，取样检测反应进度至完全，补加100mL 5％稀硫酸和17g硫代甲酰胺，持续搅拌4小时，至反应完全，冷却反应液至室温，用质量分数为5％的NaOH水溶液条件pH至9，过滤，分离出有机层，并用二氯甲烷萃取有机层3次，萃取液经减压(0.1MPa)蒸馏，收集109-111℃，得5-羟乙基-4-甲基噻唑产品28.7g，色谱分析含量为93.4％，收率61.5％。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理及工艺条件所做的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。
Claims (9)
1.一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于，具体为以下步骤：
以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，加入三氯异氰尿酸，进行氯化反应，将得到的反应混合液冷却，过滤分离副产物氰尿酸后，得到α-氯代乙酰基-γ-丁内酯；所述氯化反应的体系为无溶剂反应体系。
2.一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于，步骤为：以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料溶于有机溶剂，加入三氯异氰尿酸，进行氯化反应，将得到的反应混合液冷却，过滤分离副产物氰尿酸后，脱除反应溶剂得到α-氯代乙酰基-γ-丁内酯；所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、THF和乙腈中的一种或几种；所述α-乙酰基-γ-丁内酯与有机溶剂的质量比为1:1～10。
3.根据权利要求1或2所述的一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于，所述α-乙酰基-γ-丁内酯与三氯异氰尿酸的摩尔比例为1：0.33～3.0。
4.根据权利要求3所述的一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于，所述α-乙酰基-γ-丁内酯与三氯异氰尿酸的摩尔比例为1：0.35～0.8。
5.根据权利要求1或2所述的一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于，所述氯化反应的温度为10～80℃，氯化反应的时间为0.5～12h。
6.根据权利要求5所述的一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于，所述氯化反应的温度为25～50℃，氯化反应的时间为2～4h。
7.一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
采用权利要求1～6任一项所述的一种中间体α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的合成方法合成α-氯代乙酰基-γ-丁内酯；所述α-氯代乙酰基-γ-丁内酯水解开环合成3-氯-4-氧-1-戊醇；所述3-氯-4-氧-1-戊醇与硫代甲酰胺反应合成硫噻唑。
8.根据权利要求7所述的一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，所述α-氯代乙酰基-γ-丁内酯水解开环合成3-氯-4-氧-1-戊醇的具体步骤为：
向反应装置中加入α-氯代乙酰基-γ-丁内酯，再加入稀酸，开始加热至反应温度，反应温度为20-160℃，反应时间1-16小时，反应完成后冷却至室温，调节溶液的pH至7-8，静置分层为有机相和水相，水相采用二氯甲烷萃取，萃取液与有机相混合后经干燥后，脱去溶剂，再减压蒸馏得到中间体3-氯-4-氧-1-戊醇；
所述稀酸和α-氯代乙酰基-γ-丁内酯的摩尔比为1：1-20，所述稀酸为盐酸或硫酸，所述盐酸浓度为2％-30％，所述硫酸浓度为0.5％-98％。
9.根据权利要求7所述的一种硫噻唑的合成方法，其特征在于，所述3-氯-4-氧-1-戊醇与硫代甲酰胺反应合成硫噻唑的具体步骤为：
向反应装置中加入3-氯-4-氧-1-戊醇，低温下加入稀酸，保持搅拌，再加入硫代甲酰胺，开始加热至反应温度，反应温度为0-140℃，反应时间1-12小时，反应完成后冷却至室温，调节溶液的pH至7-13，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，将萃取相和有机相混合，混合液经干燥后，脱去溶剂，再减压蒸馏得到目标产物硫噻唑；
所述3-氯-4-氧-1-戊醇与稀酸的摩尔比例为1：0.01-0.6；所述3-氯-4-氧-1-戊醇与硫代甲酰胺的摩尔比例为1：1-5；所述稀酸为盐酸或硫酸，所述硫酸浓度为0.5-5％。
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