CN101913998A - 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，以式II所示的愈创木酚经乙酰化反应制得式III所示的化合物；式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物；式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物；式V所示的化合物经醚化反应而制得4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚；较佳地，乙酰化试剂是醋酸酐；溴化反应的反应溶剂为乙腈，溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰；水解试剂为碳酸氢钠水溶液；醚化反应的反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，醚化试剂为3-氯丙基甲基醚。本发明合成路线新颖，起始原料便宜易得，工艺操作简单，产品易于提纯等特点，适于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，更具体地，涉及抗高血压药阿利吉仑(Aliskiren)的中间体的制备技术领域，特别是指一种4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法。
背景技术
4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚主要是用于制备抗高血压药阿利吉仑(Aliskiren)的关键中间体。其结构式如下式I所示：
因为Alikiren有着很好的临床治疗高血压和慢性肾病的效果，目前备受各大制药公司瞩目。在它的结构中有一个关键的片段是由4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚来构建的。
但是，关于4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的合成方法末见有报道。
因此，有必要研发4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，并力求所采用的原料便宜易得、工艺操作简单，适合工业化生产。
发明内容
本发明的主要目的就是提供一种4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，该制备方法合成路线新颖，起始原料便宜易得，工艺操作简单，适于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
为了实现上述目的，本发明的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法采用了如下的技术方案：
该4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特点是，包括以下步骤：
(1)以式II所示的愈创木酚经乙酰化反应制得式III所示的化合物；
(2)所述式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物；
(3)所述式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物；
(4)所述式V所示的化合物经醚化反应而制得所述4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚；
较佳地，在步骤(1)中，所述乙酰化反应采用的乙酰化试剂是醋酸酐。
较佳地，在步骤(1)中，所述乙酰化反应的反应温度为30-35℃。
较佳地，在步骤(2)中，所述溴化反应的反应溶剂为乙腈，所述溴化反应的采用的溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰。
较佳地，在步骤(2)中，所述溴化反应的反应温度为58-62℃。
较佳地，在步骤(3)中，所述水解反应采用的水解试剂为碳酸氢钠水溶液。
较佳地，在步骤(3)中，所述水解反应的水解温度为80-82℃。
较佳地，在步骤(4)中，所述醚化反应的反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，所述醚化反应采用的醚化试剂为3-氯丙基甲基醚。
较佳地，在步骤(4)中，所述醚化反应的反应温度为68-72℃。
本发明的有益效果具体如下：
1、本发明首先以式II所示的愈创木酚先进行乙酰化反应制得式III所示的化合物，然后式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物，接着式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物，最后式V所示的化合物经发生醚化反应而制得产物，即式I所示的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚，此合成路线新颖，末见报道，且可得到99％以上含量的产物4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚，收率高，质量好。
2、本发明的乙酰化反应采用的乙酰化试剂是醋酸酐，溴化反应采用的反应溶剂为乙腈，采用的溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰，水解反应采用的水解试剂为碳酸氢钠水溶液，醚化反应的反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，醚化反应采用的醚化试剂为3-氯丙基甲基醚，因此，所使用的原料普遍易得且便宜，不涉及昂贵试剂的使用，生产成本较低。
3、本发明以愈创木酚为起始原料通过乙酰化，溴化，水解和醚化几步常规反应制备4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚，合成方法操作简便、反应周期短，易于操作，适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
下述具体实施例的反应方程式大致如下所示：
实施例
1、乙酸-2-甲氧基苯酯的制备
在反应瓶中依次加入70克愈创木酚(济南太化化工有限公司、愈创木酚、99％)，搅拌下滴加入已备好的醋酸酐碘溶液(0.21克碘溶于84克醋酸酐中)，滴完升温至30-35度反应5-6小时，TLC跟踪至反应完全，浓去溶剂和水，加入饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，盐水洗一次，分出有机相，水相用乙酸乙酯反提一次合并有机相，有机相经脱溶得淡黄色液体产物84克，收率90％。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，3.78(s，3H)，6.89-7.14(m，4H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)：δ20.28，55.57，112.32，120.52，122.62，126.62，151.03，168.64；MS(m/z，％rel intensity)：(M+166，5)，124(100)，109(90)，95(8)，91(4)，81(60)，77(18)，64(15)；Analysis：C9H10O3requires C，65.05；H，6.07；found C，64.93；H，6.11％。
2、乙酸-2-甲氧基-5-溴苯酯的制备
向反应瓶中加入乙腈88ml，搅拌下加入上步产物13.5克、NBS17.3克和过氧化苯甲酰(上海贺宝化工有限公司、过氧化苯甲酰、分析纯)5.2克，氮气保护下升温至58-62度反应3-4小时，TLC跟踪至反应完全，脱溶后，加入乙醚后水萃取分液，有机相用盐水洗，浓缩至干得类白色固体20克，收率100％，可直接用于下一步。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，3.75(s，3H)，6.77(d，J＝10.0Hz，1H)，7.18(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24-7.29(d，J＝10.0Hz，1H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)：δ20.21，55.79，111.66，113.54，125.78，129.34，140.19，150.41，168.23；MS(m/z，％relintensity)：(M+244，10)，204(100)，187(60)，173(3)，161(10)，143(4)，123(5)，108(5)，94(7)，79(20)，71(3)，63(8)；Analysis：C9H9BrO3requires C，44.11；H，3.70；found C，44.00；H，3.65％。
3、2-甲氧-5-溴苯酚的制备
向反应瓶中加入甲醇，搅拌下投入上步产物20克溶解，缓慢加入碳酸氢钠水溶液，加完后升温至80-82度反应1-2小时，体系溶清，跟踪至反应完全，脱溶后，大量固体析出，加入乙醚和水搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干得灰白色固体15克，收率90.5％。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ3.77(s，3H)，6.58(d，J＝10.0Hz，1H)，6.83-6.89(d，J＝10.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)：δ56.05，111.88，113.39，117.95，122.76，145.88，146.58，159.74；MS(m/z，％rel intensity)：(M+204，20)，202(20)，189(20)，160(20)，131(5)，116(3)，107(7)，91(5)，79(900)，62(100)；Analysis：C7H7BrO2requires C，41.41；H，3.48；found C，41.38；H，3.52％。
4、目标产物4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备
向反应瓶中加入72克N，N二甲基甲酰胺(上海试剂四厂昆山分厂、N，N二甲基甲酰胺、分析纯)，搅拌下投入上步产物15克溶解，然后加入碳酸钾，用水缓慢升温至58-62度反应1小时，加入碘化钾30克，缓慢向体系滴加12克3-氯丙基甲基醚(上海迈瑞尔化学技术有限公司、3-氯丙基甲基醚、99％)，滴完后升温至68-72度反应7-8小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入水和乙醚搅拌，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗，水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩干降温至室温得类白色固体，重结晶后过滤干燥得类白色固体17克，收率83.6％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.049-2-099(s，3H)，3.330(S，2H)，3.519-3.544(S，2H)，3.810(S，3H)，4.053-4.078(S，2H)，6.698-6.716(d，1H)，6.980-6.998(d，2H)；MS(EI)：m/e＝275。
综上所述，本发明的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法合成路线新颖，起始原料便宜易得，工艺操作简单，适于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (9)
1.一种4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以式II所示的愈创木酚经乙酰化反应制得式III所示的化合物；
(2)所述式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物；
(3)所述式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物；
(4)所述式V所示的化合物经醚化反应而制得所述4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚；
2.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，
在步骤(1)中，所述乙酰化反应采用的乙酰化试剂是醋酸酐。
3.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，
在步骤(1)中，所述乙酰化反应的反应温度为30-35℃。
4.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，
在步骤(2)中，所述溴化反应的反应溶剂为乙腈，所述溴化反应的采用的溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰。
5.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，
在步骤(2)中，所述溴化反应的反应温度为58-62℃。
6.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，
在步骤(3)中，所述水解反应采用的水解试剂为碳酸氢钠水溶液。
7.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，
在步骤(3)中，所述水解反应的水解温度为80-82℃。
8.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，
在步骤(4)中，所述醚化反应的反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，所述醚化反应采用的醚化试剂为3-氯丙基甲基醚。
9.根据权利要求1所述的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特征在于，
在步骤(4)中，所述醚化反应的反应温度为68-72℃。
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