CN104356103A - 一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法 - Google Patents

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吴奇林
姜兴涛
马洪亮
余汉谋
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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，提供一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其包括如下步骤：将3,4-二甲氧基苯酚、3-氧代丙酸乙酯和催化剂按照1∶(1～1.5)∶(0.07～0.15)的摩尔比投入反应容器中，加热至90～120℃反应3～7小时，冷却至室温后与水混合搅拌，析出固体，获得所述6,7-二甲氧基香豆素。同时，本发明还提供原料3,4-二甲氧基苯酚的制备方法。该合成方法反应条件温和，操作简便，产率高，适合工业化生产。

Description

一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法。
背景技术
香豆素是一种广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物。香豆素及其衍生物具有多种生理活性，如：抗HIV、抗癌、抗凝血、抗菌、抗病毒等。在各个领域中不断被开发，显示出巨大的应用潜力。
6,7-二甲氧基香豆素又名滨蒿内酯，广泛存在于佛手、无梗五加果、茵陈蒿、滨蒿、柑桔、川牛膝等多种植物中。研究表明其除了可以作为平喘药，有保肝、利胆、抗福射功效外，还具有治疗支气管哮喘、控制血管扩张和低血压、抑制免疫、抗动脉粥样硬化、抗心绞痛等作用。此外它也可以用作食品防腐剂，化妆品添加剂。
6,7-二甲氧基香豆素应用广泛，功效明显，但由于传统的通过从植物中提取的方法产量不高，容易受到资源限制，无法大量生产。因此，6,7-二甲氧基香豆素主要是通过合成的方法来获得。目前，制备6,7-二甲氧基香豆素常用的合成路线是以苯醌作为起始原料，与乙酸酐经1,4-加生成1,2,4-苯三酚三乙酯，然后与苹果酸环化得秦皮乙素，再经甲基化得到6,7-二甲氧基香豆素。由于该反应需大量使用酸性催化剂，反应温度较高，而且需要使用剧毒的硫酸二甲酯作为甲基化试剂，对设备和操作人员的危害较大。
发明内容
本发明实施例提供一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，旨在解决现有合成方法中工艺复杂，条件严格和环境健康污染的问题。
本发明的实施例是这样实现的，一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，所述方法包括如下步骤：
将3,4-二甲氧基苯酚、3-氧代丙酸乙酯和催化剂按照1：(1～1.5)：(0.07～0.15)的摩尔比投入反应容器中，加热至90～120℃反应3～7小时，冷却至室温后与水混合搅拌，析出固体，获得所述6,7-二甲氧基香豆素。
本发明提供的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，该合成方法反应条件温和，操作简便，产率高，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其包括如下步骤：
将3,4-二甲氧基苯酚、3-氧代丙酸乙酯和催化剂按照1：(1～1.5)：(0.07～0.15)的摩尔比投入反应容器中，加热至90～120℃反应3～7小时，冷却至室温后与水混合搅拌，析出固体，获得所述6,7-二甲氧基香豆素。
具体地，所述3,4-二甲氧基苯酚、3-氧代丙酸乙酯和催化剂按照1：(1～1.5)：(0.07～0.15)的摩尔比依次投入反应容器中，加热至90～120℃反应3～7小时，反应完毕，冷却至室温，加入水搅拌，析出大量固体，获得所述6,7-二甲氧基香豆素。优选地，所述固体进一步进行提纯处理，将所述固体抽滤水洗，再用丙酮石油醚混合溶剂重结晶，干燥后获得高纯度的6,7-二甲氧基香豆素。其中，所述催化剂为一水硫酸氢钠，该催化剂安全且毒性小。优选地，所述3,4-二甲氧基苯酚、3-氧代丙酸乙酯和催化剂的摩尔比为1:1.2:0.1。所述加热优选至105～115℃，所述反应的时间为5.5～6.5小时。
上述反应可采用以下反应式来表示：
优选地，所述3,4-二甲氧基苯酚的合成可选用如下方案：
将3,4-二甲氧基苯甲醛和单过氧邻苯二甲酸镁按照摩尔比为1:1～2在水和甲醇的混合溶剂中混合，搅拌反应14～24小时，得反应物；
向所述反应物中加入硫代硫酸钠溶液，减压蒸馏除去甲醇，再用甲基叔丁基醚萃取，减压除去溶剂，获得所述3,4-二甲氧基苯酚。
更优选地，所述3,4-二甲氧基苯甲醛和单过氧邻苯二甲酸镁的摩尔比为1:1.4～1.6，所述甲醇和水的混合溶液中甲醇和水的体积比为1:1.2～1.2:1。具体地，所述单过氧邻苯二甲酸镁溶于水和甲醇的混合溶液后滴加至3,4-二甲氧基苯甲醛的溶液中。优选地，滴加过程中，反应温度保持在10～20℃，滴加时间控制在1～3小时。滴加完毕，将反应体系在室温下搅拌反应，优选地，反应16～18小时，反应完毕，优选加入质量浓度为8～12％的硫代硫酸钠水溶液分解未反应的氧化剂单过氧邻苯二甲酸镁，然后减压浓缩蒸出甲醇，体系用甲基叔丁基醚萃取两次或者三次，合并萃取液，减压蒸除溶剂后得3,4-二甲氧基苯酚。优选地，所述3,4-二甲氧基苯酚再用95％乙醇重结晶，以提高产物的纯度。
上述反应的反应式为：
以下结合具体实施例对本发明的具体实现进行详细描述。
实施例1：
6,7-二甲氧基香豆素的合成：将3,4-二甲氧基苯酚(17.9g，0.1mol)，3-氧代丙酸乙酯(13.9g，0.12mol)，一水硫酸氢钠(1.4g，0.01mol)依次加入反应烧瓶中，在110℃下保温反应6小时，反应毕，将反应液倒入50ml水中搅拌，析出大量固体，经抽滤、水洗、烘干后，得粗品19.1g，再用丙酮石油醚混合溶剂重结晶，干燥后得淡黄色固体粉末17.3g，收率84.0％，mp142～144℃。
实施例2：
6,7-二甲氧基香豆素的合成：将3,4-二甲氧基苯酚(17.9g，0.1mol)，3-氧代丙酸乙酯(17.4g，0.15mol)，一水硫酸氢钠(1.4g，0.01mol)依次加入反应烧瓶中，在110℃下保温反应6小时，反应毕，将反应液倒入50ml水中搅拌，析出大量固体，经抽滤、水洗、烘干后，得粗品18.6g，再用丙酮石油醚混合溶剂重结晶，干燥后得淡黄色固体粉末16.7g，收率81.3％，mp143～144℃。
实施例3：
6,7-二甲氧基香豆素的合成：将3,4-二甲氧基苯酚(17.9g，0.1mol)，3-氧代丙酸乙酯(11.6g，0.10mol)，一水硫酸氢钠(2.1g，0.015mol)依次加入反应烧瓶中，在120℃下保温反应7小时，反应毕，将反应液倒入50ml水中搅拌，析出大量固体，经抽滤、水洗、烘干后，得粗品18.2g，再用丙酮石油醚混合溶剂重结晶，干燥后得淡黄色固体粉末14.9g，收率72.4％，mp141～142℃。
实施例4：
3,4-二甲氧基苯酚的合成：室温下，将单过氧邻苯二甲酸镁(18.5g，纯度80％，0.03mol)溶于含有甲醇(30mL)和水(30mL)的混合溶液中，随后将单过氧邻苯二甲酸镁溶液缓慢滴入含有3,4-二甲氧基苯甲醛(3.32g，0.02mol)、甲醇30mL和水30mL的悬浮液中，滴加过程中保持反应温度在10℃～20℃。随后在室温下搅拌反应17小时，反应完毕用10％硫代硫酸钠溶液(60mL)分解未反应的氧化剂。减压蒸出部分甲醇，体系再用甲基叔丁基醚(100mL)萃取两次，合并后减压除去溶剂，用95％乙醇重结晶得3,4-二甲氧基苯酚2.46g，收率为80.1％。
实施例5：
3,4-二甲氧基苯酚的合成：室温下，将单过氧邻苯二甲酸镁(184.5g，纯度80％，0.30mol)溶于含有甲醇(300mL)和水(300mL)的混合溶液中，随后将单过氧邻苯二甲酸镁溶液缓慢滴入含有3,4-二甲氧基苯甲醛(49.8g，0.30mol)、甲醇300mL和水300mL的悬浮液中，滴加过程中保持反应温度在10℃～20℃。随后在室温下搅拌反应20小时，反应完毕用10％硫代硫酸钠溶液(600mL)分解未反应的氧化剂。减压蒸出部分甲醇，体系再用甲基叔丁基醚(500mL)萃取两次，合并后减压除去溶剂，用95％乙醇重结晶得3,4-二甲氧基苯酚28.5g，收率为61.7％。
实施例6：
3,4-二甲氧基苯酚的合成：室温下，将单过氧邻苯二甲酸镁(123.3g，纯度80％，0.20mol)溶于含有甲醇(200mL)和水(200mL)的混合溶液中，随后将单过氧邻苯二甲酸镁溶液缓慢滴入含有3,4-二甲氧基苯甲醛(16.6g，0.10mol)、甲醇200mL和水200mL的悬浮液中，滴加过程中保持反应温度在10℃～20℃。随后在室温下搅拌反应14小时，反应完毕用10％硫代硫酸钠溶液(400mL)分解未反应的氧化剂。减压蒸出部分甲醇，体系再用甲基叔丁基醚(300mL)萃取两次，合并后减压除去溶剂，用95％乙醇重结晶得3,4-二甲氧基苯酚11.4g，收率为73.8％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将3,4-二甲氧基苯酚、3-氧代丙酸乙酯和催化剂按照1：(1～1.5)：(0.07～0.15)的摩尔比投入反应容器中，加热至90～120℃反应3～7小时，冷却至室温后与水混合搅拌，析出固体，获得所述6,7-二甲氧基香豆素。
2.如权利要求1所述的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述3,4-二甲氧基苯酚、3-氧代丙酸乙酯和催化剂按照1:1.2:0.1的摩尔比依次投入反应容器中。
3.如权利要求1所述的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述加热至105～115℃反应5.5～6.5小时。
4.如权利要求1所述的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述固体进一步进行提纯处理，所述提纯包括将所述固体抽滤水洗，再用丙酮石油醚混合溶剂重结晶，干燥。
5.如权利要求1所述的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述催化剂为一水硫酸氢钠。
6.如权利要求1所述的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述3,4-二甲氧基苯酚的合成步骤为：
将3,4-二甲氧基苯甲醛和单过氧邻苯二甲酸镁按照摩尔比为1:1～2在水和甲醇的混合溶剂中混合，搅拌反应14～24小时，得反应物；
向所述反应物中加入硫代硫酸钠水溶液，减压蒸馏除去甲醇，再用甲基叔丁基醚萃取，减压除去溶剂，获得所述3,4-二甲氧基苯酚。
7.如权利要求6所述的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述3,4-二甲氧基苯甲醛和单过氧邻苯二甲酸镁的摩尔比为1:1.4～1.6，所述甲醇和水的混合溶液中甲醇和水的体积比为1:1.2～1.2:1。
8.如权利要求6所述的6，7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述硫代硫酸钠水溶液的质量浓度为8～12％。
9.如权利要求6所述的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述单过氧邻苯二甲酸镁溶于水和甲醇的混合溶液后滴加至3,4-二甲氧基苯甲醛的溶液中。
10.如权利要求6所述的6,7-二甲氧基香豆素的合成方法，其特征在于，所述减压除去溶剂后再进一步用95％乙醇重结晶。
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