KR20110006703A - 알리스키렌 화합물의 고체 형태 - Google Patents

알리스키렌 화합물의 고체 형태 Download PDF

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KR20110006703A
KR20110006703A KR1020107027162A KR20107027162A KR20110006703A KR 20110006703 A KR20110006703 A KR 20110006703A KR 1020107027162 A KR1020107027162 A KR 1020107027162A KR 20107027162 A KR20107027162 A KR 20107027162A KR 20110006703 A KR20110006703 A KR 20110006703A
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니나 핀켈스테인
아리엘 밋텔만
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 알리스키렌의 약학적으로 허용되는 화합물의 고체 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 알리스키렌의 약학적으로 허용되는 화합물의 비정질 형태 또는 결정질 형태를 포함하는 약학 제제 및 이의 제조 방법; 및 고혈압을 치료하기 위해 레닌을 억제하는 방법을 더 제공한다.

Description

알리스키렌 화합물의 고체 형태{SOLID STATE FORMS OF ALISKIREN COMPOUNDS}
우선권에 대한 상호 참조
본원은 2009년 2월 5일자에 출원된 미국 가출원 제61/150,196호의 이익을 주장하고, 이의 내용은 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 알리스키렌 화합물의 몇몇 고체 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
다음의 구조를 갖고 화학명이 (2S,4S,5S,7S)-N-(2-카바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트[C30H53N3O6·0.5C4H4O4]인 알리스키렌 헤미푸마레이트는 레닌 억제제로서 작용하면서 고혈압 치료에 적응증을 갖고, 1일 1회 제형으로서 Novartis에 의해 상품명 TEKTURNA®로 시판된다:
Figure pct00001
알리스키렌 및 이의 관련 화합물의 합성은 미국 특허 제5,559,111호에 기재되어 있고, 알리스키렌 및 이의 관련 화합물의 합성, 약리 작용, 약동학 및 임상 실험은 문헌[Lindsay, K.B., et al., J Org. Chem., Vol. 71, pp 4766-4777 (2006)] 및 문헌[Drugs of the Future, Vol. 26, No. 12, pp 1139-1148 (2001)]을 참조한다.
미국 공보 제2006/0154926호(US '926)에는 알리스키렌 하이드로클로라이드의 제조가 기재되어 있다. 알리스키렌 하이드로클로라이드로부터의 알리스키렌 헤미푸마레이트의 제조도 또한 US '926에 기재되어 있다.
제WO2007/107317호에는 결정질 알리스키렌 하이드로겐 설페이트의 제조가 기재되어 있다.
제WO2007/098503호에는 결정질 알리스키렌 니트레이트의 제조가 기재되어 있다.
제WO2008/055669호에는 결정질 알리스키렌 오로테이트의 제조가 기재되어 있다.
본 발명은 알리스키렌 화합물의 고체 형태를 개시한다.
본 발명은 알리스키렌의 약학적으로 허용되는 화합물, 즉 알리스키렌 헤미말레에이트, 알리스키렌 모노말레에이트, 알리스키렌 헤미숙시네이트, 알리스키렌 헤미타르트레이트, 알리스키렌 모노타르트레이트, 알리스키렌 시트레이트, 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트, 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트, 알리스키렌 헤미말레이트, 알리스키렌 모노말레이트, 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트, 알리스키렌 하이드로겐 설페이트, 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트, 알리스키렌 하이드로클로라이드 및 알리스키렌 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명은 알리스키렌의 약학적으로 허용되는 화합물, 즉 알리스키렌 헤미말레에이트, 알리스키렌 모노말레에이트, 알리스키렌 헤미숙시네이트, 알리스키렌 헤미타르트레이트, 알리스키렌 모노타르트레이트, 알리스키렌 시트레이트, 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트, 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트, 알리스키렌 헤미말레이트, 알리스키렌 모노말레이트, 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트, 알리스키렌 하이드로겐 설페이트, 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트, 알리스키렌 하이드로클로라이드 및 알리스키렌 하이드로브로마이드의 비정질 형태를 더 제공한다.
본 발명의 실시양태의 고체 형태는 알리스키렌 또는 알리스키렌 염의 공지 형태와 비교하여 적어도 하나 이상의 바람직한 특성을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 고체 형태는 높은 결정도, 용해도, 용해 속도, 형태, 다형 전환에 대한 안정성, 낮은 정도의 흡습성, 저장 안정성, 유동성 및 유리한 가공 및 취급 특성, 예컨대 압축성 및/또는 벌크 밀도와 같은 개선된 특성을 가질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 실시양태의 고체 형태는 유리한 형태, 결정도, 다형 안정성, 용해도, 압축성 및 벌크 밀도 및/또는 용해 속도를 갖는다.
도 1은 비정질 알리스키렌 헤미말레에이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 비정질 알리스키렌 모노말레에이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 비정질 알리스키렌 헤미타르트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 5는 비정질 알리스키렌 모노타르트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 6은 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 7은 비정질 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 8은 비정질 알리스키렌 시트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 9는 비정질 알리스키렌 헤미말레이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 10은 비정질 알리스키렌 모노말레이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 11은 비정질 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 12는 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 13은 비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 14는 비정질 알리스키렌 하이드로브로마이드의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 15는 알리스키렌 하이드로클로라이드의 결정질 C1 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 16은 알리스키렌 하이드로클로라이드의 결정질 C2 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 17은 알리스키렌 하이드로클로라이드의 결정질 C3 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 18은 실시예 8에 따라 얻은 알리스키렌 헤미숙시네이트의 결정질 S1 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 19는 실시예 10에 따라 얻은 알리스키렌 헤미숙시네이트의 결정질 S1 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 20은 알리스키렌 헤미숙시네이트의 결정질 S2 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 21은 실시예 9에 따라 얻은 알리스키렌 헤미숙시네이트의 결정질 S3 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 22는 실시예 11에 따라 얻은 알리스키렌 헤미숙시네이트의 결정질 S3 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 23은 알리스키렌 헤미숙시네이트의 결정질 S4 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 24는 알리스키렌 니트레이트의 결정질 N1 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 25는 알리스키렌 헤미말레에이트의 결정질 M1 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 26은 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트의 결정질 I1 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 27은 알리스키렌 헤미숙시네이트의 결정질 S2 형의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
본원에서 사용되는 "실온"은 약 15℃ 내지 약 3O℃의 온도를 의미한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 헤미말레에이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 헤미말레에이트는 각각 약 2:1의 알리스키렌 염기 대 말산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 염기 및 말산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 헤미말레에이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 헤미말레에이트는 도 1에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 헤미말레에이트는 결정질 알리스키렌 헤미말레에이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 말산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 헤미말레에이트를 제조할 수 있다. 예를 들면, 약 20∼60℃, 약 3O∼5O℃, 예를 들면 약 40℃와 같은 온도에서 증발에 의해 알콜을 제거할 수 있다.
바람직하게는, 각각 약 2:1의 알리스키렌 염기 대 말산의 몰 비로 말산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다. 예를 들면, US 제6,730,798호 또는 US 제5,559,111호에 기재된 절차에 따라 이 방법 및 다른 방법에서 사용되는 출발 알리스키렌 염기를 제조할 수 있다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 모노말레에이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 모노말레에이트는 각각 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 말산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 염기 및 말산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 모노말레에이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 모노말레에이트는 도 2에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 모노말레에이트는 결정질 알리스키렌 모노말레에이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1 % 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 말산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 모노말레에이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
바람직하게는, 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 말산의 몰 비로 말산을 사용한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 헤미숙시네이트를 제공한다.
본원에서 사용된 알리스키렌 헤미숙시네이트는 각각 약 2:1의 알리스키렌 염기 대 숙신산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 염기 및 숙신산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트는 도 3에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트는 결정질 알리스키렌 헤미숙시네이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 숙신산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 각각 약 2:1의 알리스키렌 염기 대 숙신산의 몰 비로 숙신산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 헤미타르트레이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 헤미타르트레이트는 각각 약 2:1의 알리스키렌 염기 대 타르타르산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 염기 및 타르타르산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 헤미타르트레이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 헤미타르트레이트는 도 4에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 헤미타르트레이트는 결정질 알리스키렌 헤미타르트레이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 타르타르산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 헤미타르트레이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 각각 약 2:1의 알리스키렌 염기 대 타르타르산의 몰 비로 타르타르산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 모노타르트레이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 모노타르트레이트는 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 타르타르산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 염기 및 타르타르산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 모노타르트레이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 모노타르트레이트는 도 5에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 모노타르트레이트는 결정질 알리스키렌 모노타르트레이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 타르타르산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 모노타르트레이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 타르타르산의 몰 비로 타르타르산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트는 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 시트르산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 시트르산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트는 도 6에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트는 결정질 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 시트르산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 시트레이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 시트르산의 몰 비로 시트르산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트는 각각 약 1:⅔ 알리스키렌 염기 대 시트르산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 시트르산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트는 도 7에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트는 결정질 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 시트르산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 각각 약 1:⅔의 알리스키렌 염기 대 시트르산의 몰 비로 시트르산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 시트레이트는 각각 약 1:⅓의 알리스키렌 염기 대 시트르산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 시트르산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 시트레이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 시트레이트는 도 8에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 시트레이트는 결정질 알리스키렌 시트레이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 시트르산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 시트레이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 각각 약 1:⅓의 알리스키렌 염기 대 시트르산의 몰 비로 시트르산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 헤미말레이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 헤미말레이트는 각각 약 2:1의 알리스키렌 염기 대 말산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 말산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 헤미말레이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 헤미말레이트는 도 9에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 헤미말레이트는 결정질 알리스키렌 헤미말레이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 말산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 헤미말레이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 각각 약 2:1의 알리스키렌 염기 대 말산의 몰 비로 말산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 모노말레이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 모노말레이트는 약 1:1의 알리스키렌 염기:말산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 말산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 모노말레이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 모노말레이트는 도 10에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 모노말레이트는 결정질 알리스키렌 모노말레이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 말산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 모노말레이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 말산의 몰 비로 말산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트는 각각 약 1:⅔의 알리스키렌 염기 대 오르토-인산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 오르토-인산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트는 도 11에 도시된 XRPD 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트는 결정질 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 오르토-인산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 하이드로겐 포스페이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 약 1:⅔의 알리스키렌 염기 대 오르토-인산의 몰 비로 오르토-인산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트는 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 오르토-인산의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 오르토-인산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트를 제공한다. 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트는 도 12에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트는 결정질 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 오르토-인산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 디하이드로겐 포스페이트를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 오르토-인산의 몰 비로 오르토-인산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 하이드로클로라이드는 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 염화수소의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 염화수소로 이루어진 화합물을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드를 제공한다. 비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드는 도 13에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드는 결정질 알리스키렌 하이드로클로라이드를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 염산의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 염산의 몰 비로 염산을 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 알리스키렌 하이드로브로마이드를 제공한다.
본원에서 사용되는 알리스키렌 하이드로브로마이드는 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 브롬화수소의 몰 비를 갖는 알리스키렌 및 브롬화수소산으로 이루어진 화합물을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비정질 알리스키렌 하이드로브로마이드를 제공한다. 비정질 알리스키렌 하이드로브로마이드 도 14에 도시된 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 비정질 알리스키렌 하이드로브로마이드는 결정질 알리스키렌 하이드로브로마이드를 약 5% 미만, 약 3% 미만 또는 약 1% 미만 함유할 수 있다.
C1-C2 알콜 중의 알리스키렌 염기 및 브롬화수소의 용액을 제공하는 단계 및 추가로 이 알콜을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 비정질 알리스키렌 하이드로브로마이드를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 약 1:1의 알리스키렌 염기 대 브롬화수소의 몰 비로 브롬화수소를 사용한다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
약 15℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서, 예를 들면 대략 실온에서 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 상기 용액을 유지시킬 수 있다.
얻어진 생성물을 건조하는 것이 바람직하다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 기재된 임의의 방법에서 사용되는 임의의 산을 C1-C2 알콜 중에 용해시키면서 반응에 도입한다. 따라서, HCl 및 HBr을 알콜 중의 HCl/HBr의 가스 용액 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 5.3. 14.1, 18.7, 21.2 및 22.2±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 15에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 C1 형으로 명명된 알리스키렌 하이드로클로라이드의 결정질 형태를 제공한다.
C1 형은 추가로 약 5.7, 10.1, 10.9, 15.2 및 19.1±0.2˚2θ에서의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
이소부틸 아세테이트 중의 알리스키렌 하이드로클로라이드의 슬러리 또는 용액을 제공하는 단계 및 이들 중 하나로부터 결정질 물질을 회수하는 단계(슬러리가 제공되는 경우, 출발 알리스키렌 하이드로클로라이드는 비정질 형태임)를 포함하는 방법에 의해 알리스키렌 하이드로클로라이드 C1을 제조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 임의의 실시양태에서, 알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
결정질 물질의 회수 전에, 바람직하게는 대략 실온에서 예를 들면 약 24 시간 내지 약 72 시간 동안 슬러리 또는 용액을 유지시킨다. 결정질 물질의 회수는 용액으로부터의 첨전 이후의 여과 또는 슬러리로부터의 여과를 포함할 수 있다. 예를 들면, 냉각에 의해 침전을 유도할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 5.4, 11.9, 14.5, 16.1 및 21.6±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 16에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 C2 형으로 명명된 알리스키렌 하이드로클로라이드를 제공한다.
C2 형은 추가로 약 5.6, 10.2, 14.8, 18.5 및 19.2±0.2˚2θ에서의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
톨루엔, 디메틸카르보네이트 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중의 알리스키렌 하이드로클로라이드의 슬러리 또는 용액을 제공하는 단계 및 이들 중 하나로부터 결정질 물질을 회수하는 단계(슬러리가 제공되는 경우, 출발 알리스키렌 하이드로클로라이드는 비정질임)를 포함하는 방법에 의해 알리스키렌 하이드로클로라이드 C2를 제조할 수 있다.
얻어진 알리스키렌 하이드로클로라이드 C2 형을, 예를 들면 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간, 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 추가로 건조할 수 있다. 진공 하에 약 40℃ 내지 약 5O℃에서 건조를 수행할 수 있다.
알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용할 수 있다.
바람직하게는 대략 실온에서 약 24 시간 내지 약 72 시간 동안 슬러리 또는 용액을 유지시킬 수 있다.
클로로벤젠 중의 알리스키렌 하이드로클로라이드의 슬러리 또는 용액을 제공하는 단계, 추가로 이 용액을 교반하여 현탁액을 얻는 단계 및 이 용매를 제거하여 결정질 알리스키렌 하이드로클로라이드 C2 형을 얻는 단계(슬러리가 제공되는 경우, 출발 알리스키렌 하이드로클로라이드는 비정질임)를 포함하는 다른 방법에 의해 알리스키렌 하이드로클로라이드 C2를 제조할 수 있다.
약 1 일 내지 약 3 일의 기간 동안 또는, 용액이 제공되는 경우, 현탁액이 얻어질 때까지 교반을 수행한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 4.9, 6.3, 7.5, 9.6 및 17.2±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 17에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 C3 형으로 명명된 알리스키렌 하이드로클로라이드를 제공한다.
C3 형은 추가로 약 5.7, 14.4, 15.4, 20.4 및 21.9±0.2˚2θ에서의 추가 피크를 특징으로 할 수 있다.
알리스키렌 하이드로클로라이드 C1을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 알리스키렌 하이드로클로라이드 C3을 제조할 수 있다.
약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 3O℃ 내지 약 8O℃, 약 30℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 3.7, 6.7, 7.3 및 8.5±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 18에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 S1 형으로 명명된 알리스키렌 헤미숙시네이트를 제공한다.
S1 형은 추가로 약 8.0, 10.0, 13.4 및 22.6±0.2˚2θ에서의 추가 피크를 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, S1 형은 약 8.4, 9.9, 18.2, 20.0 및 22.6±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, S1 형은 약 6.1, 7.2, 8.4, 9.9, 12.2, 15.2, 18.2, 20.0, 21.2 및 22.6±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
알리스키렌 헤미숙시네이트 S1 형은 통상적으로 선행 기술 형태와 비교하여, 특히 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태와 비교하여 높은 결정도, 용해도, 용해 속도, 형태, 다형 전환에 대한 안정성, 낮은 정도의 흡습성, 저장 안정성, 유동성 및 유리한 가공 및 취급 특성, 예컨대 압축성 및/또는 벌크 밀도와 같은 하나 이상의 개선된 특성을 갖는다. 알리스키렌 헤미숙시네이트 S1 형은 바람직하게는 알리스키렌 염의 공지 형태와 비교하여(특히 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태와 비교하여) 유리한 결정도 또는 용해도를 갖는다. 특히 알리스키렌 헤미숙시네이트 S1 형은 용이한 취급 및 가공을 가능케 하는 결정형을 갖고, 따라서 용이하게 압축할 수 있다.
디메틸카르보네이트 및 디에틸카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중의 알리스키렌 헤미숙시네이트의 용액을 제공하는 단계, 추가로 이 용액을 교반하여 현탁액을 얻는 단계 및 결정질 물질을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 Sl 형을 제조할 수 있다.
용매 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 헤미숙시네이트를 사용할 수 있다.
바람직하게는 대략 실온에서 약 24 시간 내지 약 72 시간, 예를 들면 약 30 시간 동안 얻어진 용액을 유지시킬 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 4.6, 5.9, 7.1, 9.3 및 10.9±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 27에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 S2 형으로 명명된 알리스키렌 헤미숙시네이트를 제공한다.
S2 형은 추가로 약 17.1, 18.7, 19.4 및 20.1±0.2˚2θ에서의 추가 피크를 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, S2 형은 약 7.2, 9.5, 10.9, 14.2 및 16.6±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, S2 형은 약 4.7, 6.0, 7.2, 8.5, 9.5, 10.9, 14.2, 15.0, 16,6 및 17.1±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
알리스키렌 헤미숙시네이트 S2 형은 통상적으로 선행 기술 형태와 비교하여, 특히 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태와 비교하여 높은 결정도, 용해도, 용해 속도, 형태, 다형 전환에 대한 안정성, 낮은 정도의 흡습성, 저장 안정성, 유동성 및 유리한 가공 및 취급 특성, 예컨대 압축성 및/또는 벌크 밀도와 같은 하나 이상의 개선된 특성을 갖는다. 알리스키렌 헤미숙시네이트 S2 형은 바람직하게는 알리스키렌 염의 공지 형태와 비교하여(특히 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태와 비교하여) 유리한 결정도 또는 용해도를 갖고, 특히 알리스키렌 헤미숙시네이트 S2 형은 용이한 취급 및 가공을 가능케 하는 결정형을 갖고, 따라서 용이하게 압축할 수 있다. 선행 기술의 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태는 이의 침상형 결정형으로 인해 제형 시각으로부터 덜 바람직하다. 이러한 결정형은 활성제의 가공성에 영향을 미치고, 예를 들면 압축과 관련된 문제점을 발생시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 알리스키렌 헤미숙시네이트 S2 형은 침상형 결정을 갖지 않고, 우수한 정도의 결정도를 보유한다. 따라서, S2 형은 제형으로의 가공에 특히 유용하다.
아세토니트릴 중의 알리스키렌 헤미숙시네이트의 용액을 제공하는 단계, 추가로 이 용액을 교반하여 현탁액을 얻는 단계 및 결정질 물질을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 S2 형을 제조할 수 있다.
용매 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 헤미숙시네이트를 사용할 수 있다.
바람직하게는 대략 실온에서 약 24 시간 내지 약 72 시간, 예를 들면 약 30 시간 동안 얻어진 용액을 유지시킬 수 있다.
여과에 의해 얻어진 현탁액으로부터 S2 형을 회수할 수 있다.
얻어진 S2를 추가로 건조할 수 있다. 약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 6.7, 8.0, 15.6 및 17.4±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 21에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 S3 형으로 명명된 알리스키렌 헤미숙시네이트를 제공한다.
대안적으로, S3 형은 약 3.8, 6.7, 7.7, 8.0, 11.2, 13.7, 14.6, 15.6 및 17.4±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
알리스키렌 헤미숙시네이트 S3 형은 통상적으로 선행 기술 형태와 비교하여, 특히 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태와 비교하여 높은 결정도, 용해도, 용해 속도, 형태, 다형 전환에 대한 안정성, 낮은 정도의 흡습성, 저장 안정성, 유동성 및 유리한 가공 및 취급 특성, 예컨대 압축성 및/또는 벌크 밀도와 같은 하나 이상의 개선된 특성을 갖는다. 알리스키렌 헤미숙시네이트 S3 형은 바람직하게는 알리스키렌 염의 공지 형태와 비교하여(특히 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태와 비교하여) 유리한 결정도 또는 용해도를 갖고, 특히 알리스키렌 헤미숙시네이트 S3 형은 용이한 취급 및 가공을 가능케 하는 결정형을 갖고, 따라서 용이하게 압축할 수 있다. 선행 기술의 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태는 이의 침상형 결정형으로 인해 제형 시각으로부터 덜 바람직하다. 이러한 결정형은 활성제의 가공성에 영향을 미치고, 예를 들면 압축과 관련된 문제점을 발생시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 알리스키렌 헤미숙시네이트 S3 형은 침상형 결정을 갖지 않고, 우수한 정도의 결정도를 보유한다. 따라서, S3 형은 제형으로의 가공에 특히 유용하다.
S1 형을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 S3 형을 제조할 수 있다.
약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
시클로펜틸메틸 중의 비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트의 현탁액을 제공하는 단계, 이후 추가로 이 현탁액을 교반하는 단계 및 결정질 물질을 회수하는 단계를 포함하는 다른 방법에 의해 S3 형을 제조할 수 있다. 얻어진 침전물을 추가로 건조할 수 있다.
약 100 mm Hg 미만의 압력을 포함하여 1 대기압(감압) 미만의 압력 하에 건조를 수행하는 것이 바람직하다. 약 4O℃ 내지 약 8O℃, 약 40℃ 내지 약 6O℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들면 약 40℃에서 압력 감소 하에 또는 압력 감소 없이 가열에 의해 건조를 수행할 수 있다. 약 16 시간 내지 약 72 시간, 약 16 시간 내지 약 48 시간 또는 약 16 시간 내지 약 24 시간 동안 얻어진 침전물을 건조할 수 있다.
용매 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 헤미숙시네이트를 사용할 수 있다.
바람직하게는 대략 실온에서 약 24 시간 내지 약 72 시간, 예를 들면 약 30 시간 동안 얻어진 용액을 유지시킬 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 9.8, 10.2, 19.0, 20.4 및 22.3±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 23에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 S4 형으로 명명된 알리스키렌 헤미숙시네이트를 제공한다.
다른 실시양태에서, S4 형은 약 3.8, 7.3, 9.8, 10.2, 16.2, 17.3, 19.0, 20.4 및 22.3±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
알리스키렌 헤미숙시네이트 S4 형은 통상적으로 선행 기술 형태와 비교하여, 특히 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태와 비교하여 높은 결정도, 용해도, 용해 속도, 형태, 다형 전환에 대한 안정성, 낮은 정도의 흡습성, 저장 안정성, 유동성 및 유리한 가공 및 취급 특성, 예컨대 압축성 및/또는 벌크 밀도와 같은 하나 이상의 개선된 특성을 갖는다. 알리스키렌 헤미숙시네이트 S4 형은 바람직하게는 알리스키렌 염의 공지 형태와 비교하여(특히 공지된 알리스키렌 헤미푸마레이트 형태와 비교하여) 유리한 결정도 또는 용해도를 갖는다. 특히 알리스키렌 헤미숙시네이트 S3 형은 용이한 취급 및 가공을 가능케 하는 결정형을 갖고, 따라서 용이하게 압축할 수 있다.
에틸 아세테이트 중에 비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트를 슬러리화하는 단계 및 결정질 물질을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 S4 형을 제조할 수 있다.
알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 헤미숙시네이트를 사용할 수 있다.
바람직하게는 대략 실온에서 약 24 시간 내지 약 72 시간, 예를 들면 약 30 시간 동안 얻어진 슬러리를 유지시킬 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 4.9, 8.5, 13.2, 14.8 및 l8.1±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 24에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 N1로 명명된 알리스키렌 니트레이트를 제공한다.
N1 형은 추가로 약 11.0, 19.1, 19.9, 21.9 및 24.9±0.2˚2θ에서의 추가 피크를 특징으로 할 수 있다.
이소프로판올 중에 알리스키렌 니트레이트를 슬러리화하는 단계 및 결정질 물질을 회수하는 단계를 포함하는 방법(여기서, 알리스키렌 니트레이트를 C1-C2 알콜 중에 용해시키고, 슬러리화 전, 알리스키렌 니트레이트 용액으로부터 알콜을 제거함)에 의해 알리스키렌 니트레이트 N1을 제조할 수 있다.
N1 형의 제조를 기술하고 있는 상기 방법에서의 용매를 여과 및 건조에 의해 제거할 수 있다.
임의로, 이소프로판올 중의 슬러리화된 알리스키렌 니트레이트를 개봉 용기에서 실온에서 유지시켜 결정질 알리스키렌 니트레이트 N1 형을 얻는다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 5.0, 8.5, 13.3, 15.0 및 18.2±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 25에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 M1로 명명된 알리스키렌 헤미말레에이트를 제공한다.
Ml 형은 추가로 약 11.0, 19.2, 19.9, 21.9 및 25.0±0.2˚2θ에서의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
디이소프로필 에테르 중에 비정질 알리스키렌 헤미말레에이트를 슬러리화하는 단계 및 결정질 물질을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 알리스키렌 헤미말레에이트 M1을 제조할 수 있다.
M1 형의 제조를 기술하고 있는 상기 방법에서의 용매를 여과 및 건조에 의해 제거할 수 있다.
알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
바람직하게는 대략 실온에서 약 24 시간 내지 약 72 시간, 예를 들면 약 30 시간 동안 얻어진 슬러리를 유지시킬 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 5.4, 5.6, 7.0, 11.0 및 22.6±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 26에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 I1로 명명된 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트를 제공한다.
Il 형은 추가로 약 8.1, 8.8, 16.7, 18.1, 19.3, 20.7 및 21.7±0.2˚2θ에서의 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
아세토니트릴 중의 비정질 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트의 용액을 제공하는 단계, 추가로 이 용액을 교반하여 현탁액을 얻는 단계 및 결정질 물질을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트 I1을 제조할 수 있다.
알콜 1 ml 당 약 20 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 약 100 ㎎의 양으로 알리스키렌 염기를 사용한다.
바람직하게는 대략 실온에서 약 24 시간 내지 약 72 시간, 예를 들면 약 30 시간 동안 얻어진 슬러리를 유지시킬 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 방법에서 사용되는 C1-C2 알콜은 에탄올 또는 메탄올이다. 바람직하게는, 에탄올을 사용한다.
여과 및 건조, 증발 또는 불활성 가스 흐름을 이용한 증발과 같은 종래 기술에 의해 상기 기재된 임의의 방법에 기재된 제거 단계를 수행할 수 있다. 대기압 하에 또는 진공 하에 약 2O℃ 내지 약 4O℃에서 증발을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 슬러리화를 이용하여 상기 방법을 수행할 때, 여과에 의해 제거한다.
본 발명은 알리스키렌의 약학적으로 허용되는 화합물의 비정질 형태 또는 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물을 더 포함한다. 이 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 비정질 형태 또는 결정질 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 포함한다.
본 발명은 본 발명의 비정질 형태 또는 결정질 형태를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 더 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 알리스키렌의 약학적으로 허용되는 화합물의 결정질 형태 또는 비정질 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 효소 레닌을 억제하고 고혈압을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
특정한 바람직한 구체예 및 예시적인 실시예를 참조하여 본 발명을 설명하였지만, 당해 분야의 당업자는 본원에 개시된 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나는 일 없이 기술되고 예시되어 있는 본 발명에 변형을 가할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재되어 있으며, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 한정하도록 이해되거나 해석되지 않는다.
[실시예]
다음 중 하나를 사용하여 XRPD 분석을 수행하였다:
1. 둥근 제로 백그라운드 규소 플레이트를 구비한 원형 표준 알루미늄 샘플 홀더 및 펠티어(Peltier) 검출기가 장착된 ARL(SCINTAG) X선 분말 회절계 모델 X'TRA-019(CuKα 방사선)를 사용하였다. 스캐닝 매개변수: 범위: 2∼40˚, 연속 스캔, 속도: 3˚/분(도 7, 도 8, 도 15, 도 16, 도 17, 도 21, 도 22, 도 25, 도 26).
2. LynxEye 위치 민감성 검출기가 구비된 Bruker X선 분말 회절계 모델 D8 어드밴스(CuKα 방사선). 스캔 범위: 2∼40˚. 단 크기: 0.05˚. 단계당 시간: 5.2 초(도 1, 도 2, 도 3, 도 4, 도 5, 도 6, 도 9, 도 10, 도 11, 도 12, 도 13, 도 14, 도 18, 도 19, 도 20, 도 23, 도 24).
실시예 1: 알리스키렌 화합물의 제조에 대한 일반적인 절차
(하기 표 1에 기재된 산의 리스트로부터 선택되는) 산의 에탄올 용액을 교반된 0.1 M 알리스키렌 염기(AKN)의 에탄올 용액(5 ml, 0.5 mmol)에 첨가하고 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에 4O℃에서 증발시키고 고형분을 진공 하에 동일 온도에서 밤새 건조하였다. 고형분을 XRPD에 의해 분석하였다.
표 1은 여러 산을 사용하여 알리스키렌 화합물을 얻기 위해 수행된 다양한 실험 및 이의 XRPD 해석을 요약한 것이다:
[표 1]
실시예 2: 알리스키렌 하이드로클로라이드 C1 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드(50 ㎎)를 이소부틸 아세테이트 0.5 ml 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 고형분을 여과시키고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 3: 알리스키렌 하이드로클로라이드 C2 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드(50 ㎎)를 톨루엔 0.5 ml 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 고형분을 여과시키고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 4: 알리스키렌 하이드로클로라이드 C2 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드(50 ㎎)를 디메틸카르보네이트 0.5 ml 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 고형분을 여과시키고, 진공 하에 5O℃에서 밤새 건조하고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 5: 알리스키렌 하이드로클로라이드 C2 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 하이드로클로라이드(50 ㎎)를 클로로벤젠 0.5 ml 중에 실온에서 3 일 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 고형분을 여과시키고, 진공 하에 5O℃에서 밤새 건조하고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 6: 알리스키렌 하이드로클로라이드 C3 의 다형 형태의 제조
실시예 2에 따라 알리스키렌 하이드로클로라이드 C1을 제조하고 추가로 진공 하에 4O℃에서 밤새 건조하고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 7: 알리스키렌 헤미숙시네이트 S4 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트(50 ㎎)를 에틸 아세테이트 0.5 ml 중에 실온에서 30 시간 동안 현탁시켰다. 고형분을 여과시키고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 8: 알리스키렌 헤미숙시네이트 S1 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트(50 ㎎)를 디메틸카르보네이트 0.5 ml 중에 실온에서 30 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 고형분을 여과시키고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 9: 알리스키렌 헤미숙시네이트 S3 의 다형 형태의 제조
실시예 8에 따라 알리스키렌 헤미숙시네이트 S1을 제조하고 추가로 진공 하에 5O℃에서 밤새 건조하고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 10: 알리스키렌 헤미숙시네이트 S1 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트(50 ㎎)를 디에틸카르보네이트 0.5 ml 중에 실온에서 30 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 고형분을 여과시키고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 11; 알리스키렌 헤미 숙시네이트 S3 의 다형 형태의 제조
실시예 10에 따라 알리스키렌 헤미숙시네이트 S3을 제조하고 추가로 진공 하에 5O℃에서 밤새 건조하고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 12: 알리스키렌 헤미숙시네이트 S2 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트(50 ㎎)를 아세토니트릴 0.5 ml 중에 실온에서 30 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 고형분을 여과시키고, 진공 하에 5O℃에서 밤새 건조하고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 13: 알리스키렌 헤미숙시네이트 S3 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트(50 ㎎)를 시클로펜틸메틸 에테르 0.5 ml 중에 실온에서 30 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 고형분을 여과시키고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 14: 알리스키렌 헤미숙시네이트 형태 S1 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 헤미숙시네이트(50 ㎎)를 디에톡시메탄 0.5 ml 중에 실온에서 1 주일 동안 교반하여 교반되지 않은 현탁액을 얻었다. 디에톡시메탄(0.5 ml)을 첨가하고 고형분을 여과시키고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 15: 알리스키렌 니트레이트 N1 의 다형 형태의 제조
질산의 에탄올 용액(0.1 M 용액, 6 ml, 0.6 mmol)을 알리스키렌 염기(AKN)의 교반된 0.1 M 에탄올 용액(6 ml, 0.6 mmol)에 첨가하고 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에 40℃에서 증발 건조하였다. 고형분을 이소프로판올 1 ml 중에 현탁시켰다. 1 시간 후, 현탁액이 교반 가능하지 않게 되었고 이소프로판올 1 ml를 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형분을 여과시키고 진공 하에 4O℃에서 밤새 건조하였다. 습식 및 건식 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.
습식 및 건식 샘플에 대한 N1 형.
개봉 유리 내에서 모액을 1 일 동안 유지시키고 이소프로판올을 증발시켰다. 얻어진 결정을 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 16: 알리스키렌 헤미말레에이트 M1 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 헤미말레에이트(50 ㎎)를 디이소프로필 에테르 0.5 ml로 실온에서 30 시간 동안 현탁시켰다. 고형분을 여과시키고, 진공 하에 50℃에서 밤새 건조하고 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 17: 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트 I1 의 다형 형태의 제조
비정질 알리스키렌 하이드로겐 시트레이트(50 ㎎)를 아세토니트릴 0.5 ml로 실온에서 30 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 고형분을 여과시키고 XRPD에 의해 분석하였다.

Claims (9)

  1. 약 3.7, 6.7, 7.3 및 8.5±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 18에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 S1 형으로 명명된 알리스키렌 헤미숙시네이트.
  2. 약 4.6, 5.9, 7.1, 9.3 및 10.9±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 27에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 S2 형으로 명명된 알리스키렌 헤미숙시네이트.
  3. 약 6.7, 8.0, 15.6 및 17.4±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 21에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 S3 형으로 명명된 알리스키렌 헤미숙시네이트.
  4. 약 9.8, 10.2, 19.0, 20.4 및 22.3±0.3˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 23에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 S4 형으로 명명된 알리스키렌 헤미숙시네이트.
  5. 약 5.3, 14.1, 18.7, 21.2 및 22.2±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 15에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 C1 형으로 명명된 알리스키렌 하이드로클로라이드.
  6. 약 5.4, 11.9, 14.5, 16.1 및 21.6±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 16에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 C2 형으로 명명된 알리스키렌 하이드로클로라이드.
  7. 약 4.9, 6.3, 7.5, 9.6 및 17.2±0.2˚2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 17에 도시된 XRPD 패턴; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터 중 하나 이상을 특징으로 하는 C3 형으로 명명된 알리스키렌 하이드로클로라이드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 알리스키렌 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 알리스키렌 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 약학 제제의 제조 방법.
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