CN102046162A - 阿利吉仑化合物的固态形式 - Google Patents

阿利吉仑化合物的固态形式 Download PDF

Info

Publication number
CN102046162A
CN102046162A CN2010800017430A CN201080001743A CN102046162A CN 102046162 A CN102046162 A CN 102046162A CN 2010800017430 A CN2010800017430 A CN 2010800017430A CN 201080001743 A CN201080001743 A CN 201080001743A CN 102046162 A CN102046162 A CN 102046162A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aliskiren
xrpd
amorphous
hour
alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800017430A
Other languages
English (en)
Inventor
N·芬克尔斯坦
A·米特尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN102046162A publication Critical patent/CN102046162A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及固态的可药用的阿利吉仑化合物及其制备方法。本发明还提供了含有非晶态或晶态形式的可药用阿利吉仑化合物的药物制剂及其制备方法，以及用于治疗高血压的抑制肾素的方法。

Description

阿利吉仑化合物的固态形式
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年2月5日提交的美国临时申请NO.61/150,196的利益，其全部内容以引用的方式并入本申请中。
发明的领域
本发明涉及几种形式的固态阿利吉仑(alis-kiren)化合物及其制备方法。
发明的背景
阿利吉仑半富马酸盐的化学名称为(2S，4S，5S，7S)-N-(2-氨甲酰-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐[C30H53N3O6·0.5C4H4O4]，具有以下结构：
Figure BPA00001263643200011
它被建议用于治疗高血压，起着肾素抑制剂的作用，并以每天一次的制剂形式，由Novartis公司以TEKTURNA
Figure BPA00001263643200012
的名称销售。在美国专利No.5,559,111中提到了阿利吉仑及其相关化合物，而在Lindsay，K.B等，J.Org.Chem.，Vol.71，pp 4766-4777(2006)和Drugs of the Future，vol.26，No.12，pp 1139-1148(2001)中，提到了阿利吉仑及其相关化合物的合成、药理作用、药动力学和临床研究。
美国出版物No.2006/0154926(US’926)描述了阿利吉仑盐酸盐的制备。在US’926中还描述了从阿利吉仑盐酸盐制备阿利吉仑半富马酸盐。
WO 2007/107317描述了晶态的阿利吉仑硫酸氢盐的制备。
WO 2007/098503描述了晶态的阿利吉仑硝酸盐的制备。
WO 2008/055669描述了晶态的阿利吉仑乳清酸盐的制备。
本发明公开了固态形式的阿利吉仑化合物。
发明概要
本发明提供晶态形式的可药用的阿利吉仑化合物，即，阿利吉仑半马来酸盐，阿利吉仑一马来酸盐、阿利吉仑半琥珀酸盐、阿利吉仑半酒石酸盐、阿利吉仑一酒石酸盐、阿利吉仑柠檬酸盐、阿利吉仑柠檬酸氢盐、阿利吉仑柠檬酸二氢盐、阿利吉仑半苹果酸盐、阿利吉仑一苹果酸盐、阿利吉仑磷酸氢盐、阿利吉仑硫酸氢盐、阿利吉仑磷酸二氢盐、阿利吉仑盐酸盐和阿利吉仑氢溴酸盐。
本发明还提供非晶形式的可药用的阿利吉仑化合物，即，阿利吉仑半马来酸盐，阿利吉仑一马来酸盐、阿利吉仑半琥珀酸盐、阿利吉仑半酒石酸盐、阿利吉仑一酒石酸盐、阿利吉仑柠檬酸盐、阿利吉仑柠檬酸氢盐、阿利吉仑柠檬酸二氢盐、阿利吉仑半苹果酸盐、阿利吉仑一苹果酸盐、阿利吉仑磷酸氢盐、阿利吉仑硫酸氢盐、阿利吉仑磷酸二氢盐、阿利吉仑盐酸盐和阿利吉仑氢溴酸盐。
与已知形式的阿利吉仑或阿利吉仑盐相比，本发明的实施方案的固态形式能具有至少一种或多种更优越的性能。具体地说，本发明的固态形式能具有改进的特性，例如，较高的结晶度、溶解度、溶解速度，形态、多晶型转化稳定性、较低的吸湿性、贮存稳定性、可流动性和有利的加工与处理特性，例如可压缩性和/或堆密度。优选的是，本发明实施方案的固态形式具有有利的形态、结晶度、多晶型稳定性、溶解度、可压缩性和堆密度以及/或溶解速度。
附图简述
图1是非晶态阿利吉仑半马来酸盐的XRPD图。
图2是非晶态阿利吉仑马来酸盐的XRPD图。
图3是非晶态阿利吉仑半琥珀酸盐的XRPD图。
图4是非晶态阿利吉仑半酒石酸盐的XRPD图。
图5是非晶态阿利吉仑一酒石酸盐的XRPD图。
图6是非晶态阿利吉仑柠檬酸二氢盐的XRPD图。
图7是非晶态阿利吉仑柠檬酸氢盐的XRPD图。
图8是非晶态阿利吉仑柠檬酸盐的XRPD图。
图9是非晶态阿利吉仑半苹果酸盐的XRPD图。
图10是非晶态阿利吉仑一苹果酸盐的XRPD图。
图11是非晶态阿利吉仑磷酸氢盐的XRPD图。
图12是非晶态阿利吉仑磷酸二氢盐的XRPD图。
图13是非晶态阿利吉仑盐酸盐的XRPD图。
图14是非晶态阿利吉仑氢溴酸盐的XRPD图。
图15是阿利吉仑盐酸盐晶态形式C1的XRPD图。
图16是阿利吉仑盐酸盐晶态形式C2和XRPD图。
图17是阿利吉仑盐酸盐晶态形式C3的XRPD图。
图18是根据实施例8得到的阿利吉仑半琥珀酸盐晶态形式S1的XRPD图。
图19是根据实施例10得到的阿利吉仑半琥珀酸盐晶态形式S1的XRPD图。
图20是阿利吉仑半琥珀酸盐晶态形式S2的XRPD图。
图21是根据实施例9得到的阿利吉仑半琥珀酸盐晶态形式S3的XRPD图。
图22是根据实施例11得到的阿利吉仑半琥珀酸盐晶态形式S3的XRPD图。
图23是阿利吉仑半琥珀酸盐晶态形式S4的XRPD图。
图24是阿利吉仑硝酸盐晶态形式N1的XRPD图。
图25是阿利吉仑半马来酸盐晶态形式M1的XRPD图。
图26是阿利吉仑柠檬酸氢盐晶态形式I1的XRPD图。
图27是阿利吉仑半琥珀酸盐晶态形式S2的XRPD图。
发明详述
在本文中使用时，“室温”指约15-30℃的温度。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑半马来酸盐。
在本文中使用时，阿利吉仑半马来酸盐指由阿利吉仑碱和马来酸组成的化合物，其中，阿利吉仑碱与马来酸的摩尔比为约2∶1。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑半马来酸盐。该非晶态的阿利吉仑半马来酸盐的特点可以用图1所示的XRPD图表征。通常，非晶态的阿利吉仑半马来酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态阿利吉仑半马来酸盐。
该非晶态的阿利吉仑半马来酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和马来酸在C1-C2醇中的溶液，并进而除去该醇。该醇可以在约20-60℃、约30-50℃、比如约40℃的温度下通过蒸发去除。
优选按照阿利吉仑碱与马来酸的摩尔比为约2∶1使用马来酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量均优选为每ml醇约20-100mg，例如约100mg。在本发明方法及其它方法中使用的起始物阿利吉仑碱可以按照例如US 6,730,798或US 5,559,111中所述的步骤制备。
该溶液可以在例如约15-60℃，比如约室温下，保持约5分钟至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下进行，包括压力小于约100mm Hg。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如在约40℃下加热进行。得到的沉淀可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑一马来酸盐。
在本文中使用时，阿利吉仑一马来酸盐是指由摩尔比为约1∶1的阿利吉仑碱和马来酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了非晶态的阿利吉仑一马来酸盐。这种非晶态的阿利吉仑一马来酸盐的特点能够用图2所示的XRPD图表征。通常，该非晶态阿利吉仑一马来酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态阿利吉仑一马来酸盐。
非晶态的阿利吉仑一马来酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和马来酸在C1-C2醇中的溶液，并进而除去该醇。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
优选按照阿利吉仑碱与马来酸之摩尔比为约1∶1使用马来酸。
在一项实施方案中，本发明提供固体的阿利吉仑半琥珀酸盐。
在本文中使用时，阿利吉仑半琥珀酸盐是指由阿利吉仑碱和琥珀酸组成的化合物，其中阿利吉仑碱与琥珀酸的摩尔比约为2∶1。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐。该非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐的特点能够用图3中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐。
非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和琥珀酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与琥珀酸之摩尔比为约2∶1使用琥珀酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑半酒石酸盐。
在本文中使用时，阿利吉仑半酒石酸盐是指由摩尔比为2∶1的阿利吉仑碱和酒石酸构成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑半酒石酸盐。该非晶态的阿利吉仑半酒石酸盐的特点能够用图4中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑半酒石酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态阿利吉仑半酒石酸盐。
非晶态的阿利吉仑半酒石酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和酒石酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与酒石酸之摩尔比为约2∶1使用酒石酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供固体的阿利吉仑一酒石酸盐。
在本文中使用时，阿利吉仑一酒石酸盐是指由摩尔比为约1∶1的阿利吉仑碱与酒石酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑一酒石酸盐。该非晶态阿利吉仑一酒石酸盐的特点能够用图5中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态阿利吉仑一酒石酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态阿利吉仑一酒石酸盐。
非晶态阿利吉仑一酒石酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和酒石酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与酒石酸的摩尔比为约1∶1使用酒石酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑柠檬酸二氢盐。
在本文中使用时，阿利吉仑柠檬酸二氢盐是指由摩尔比为约1∶1的阿利吉仑碱和柠檬酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑柠檬酸二氢盐。该非晶态的阿利吉仑柠檬酸二氢盐的特点可以用图6中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑柠檬酸二氢盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态的阿利吉仑柠檬酸二氢盐。
非晶态的阿利吉仑柠檬酸二氢盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和柠檬酸在C1-C2醇中的溶液并进而除去该醇。
优选按照阿利吉仑碱和柠檬酸之摩尔比为约1∶1使用柠檬酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑柠檬酸氢盐。
在本文中使用时，阿利吉仑柠檬酸氢盐是指由摩尔比为约1∶2/3的阿利吉仑碱与柠檬酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供非晶态的阿利吉仑柠檬酸氢盐。该非晶态的阿利吉仑柠檬酸氢盐的特点可以用图7中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑柠檬酸氢盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态的阿利吉仑柠檬酸氢盐。
所述的非晶态的阿利吉仑柠檬酸氢盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和柠檬酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与柠檬酸的摩尔比为约1∶2/3使用柠檬酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在本文中使用时，阿利吉仑柠檬酸盐是指由摩尔比为约1∶1/3的阿利吉仑碱与柠檬酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑柠檬酸盐。该非晶态的阿利吉仑柠檬酸盐的特点可以用图8中所示的XRPD图表征。通常，所述的非晶态阿利吉仑柠檬酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态阿利吉仑柠檬酸盐。
非晶态的阿利吉仑柠檬酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和柠檬酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与柠檬酸的摩尔比约为1∶1/3使用柠檬酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑半苹果酸盐。
在本文中使用时，阿利吉仑半苹果酸盐是指由摩尔比为约2∶1的阿利吉仑碱和苹果酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑半苹果酸盐。该非晶态的阿利吉仑半苹果酸盐的特点可以用图9中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑半苹果酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态阿利吉仑半苹果酸盐。
非晶态的阿利吉仑半苹果酸盐可以用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和苹果酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与苹果酸之摩尔比为约2∶1使用苹果酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体阿利吉仑一苹果酸盐。
在本文中使用时，阿利吉仑一苹果酸盐是指由摩尔比为约1∶1的阿利吉仑碱和苹果酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑一苹果酸盐。该非晶态的阿利吉仑一苹果酸盐的特点可以用图10中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑一苹果酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态的阿利吉仑一苹果酸盐。
非晶态的阿利吉仑一苹果酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和苹果酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与苹果酸之摩尔比为约1∶1使用苹果酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑磷酸氢盐。
在本文中使用时，阿利吉仑磷酸氢盐是指由摩尔比为约1∶2/3的阿利吉仑碱和正磷酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑磷酸氢盐。该非晶态的阿利吉仑磷酸氢盐的特点可以用图11中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑磷酸氢盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态的阿利吉仑磷酸氢盐。
非晶态的阿利吉仑磷酸氢盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和正磷酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与正磷酸之摩尔比为约1∶2/3使用正磷酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑磷酸二氢盐。
在本文中使用时，阿利吉仑磷酸二氢盐是指由摩尔比为约1∶1的阿利吉仑碱和正磷酸组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑磷酸二氢盐。该非晶态的阿利吉仑磷酸二氢盐的特点可以用图12中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑磷酸二氢盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态阿利吉仑磷酸二氢盐。
非晶态的阿利吉仑磷酸二氢盐可利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和正磷酸在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与正磷酸的摩尔比为约1∶1使用正磷酸。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在本文中使用时，阿利吉仑盐酸盐是指由摩尔比为约1∶1的阿利吉仑碱和氯化氢组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑盐酸盐。该非晶态的阿利吉仑盐酸盐的特点可以用图13中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态的阿利吉仑盐酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态阿利吉仑盐酸盐。
非晶态的阿利吉仑盐酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑和氯化氢在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与氯化氢的摩尔比为约1∶1使用氯化氢。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供一种固体的阿利吉仑氢溴酸盐。
在本文中使用时，阿利吉仑氢溴酸盐是指由摩尔比为约1∶1的阿利吉仑碱和溴化氢组成的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种非晶态的阿利吉仑氢溴酸盐。该非晶态的阿利吉仑氢溴酸盐的特点可以用图14中所示的XRPD图表征。通常，该非晶态阿利吉仑氢溴酸盐可含有少于约5％，少于约3％，或少于约1％的晶态的阿利吉仑氢溴酸盐。
非晶态的阿利吉仑氢溴酸盐可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑碱和溴化氢在C1-C2醇中的溶液并进而去除该醇。
优选按照阿利吉仑碱与溴化氢之摩尔比为约1∶1使用溴化氢。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱的用量优选为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
所述溶液可以在例如约15-60℃，例如在约室温下，保持约5分种至约1小时。
最好是将得到的产物干燥。干燥优选在小于大气压的压力(减压)下，包括在小于约100mm Hg的压力下进行。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如约40℃下加热进行。得到的产物可以干燥约16-72小时，约16-48小时，或约16-24小时。
在上述任何方法中使用的任何酸均优选以溶在C1-C2醇中的形式引入反应。例如，HCl和HBr优选以HCl/HBr气体在醇中的溶液形式使用。
在一项实施方案中，本发明提供一种晶体形式的阿利吉仑盐酸盐，称之为C1，其特征表现为以下数据：在约5.3、14.1、18.7、21.2和22.2±0.2°2θ处有峰的XRPD图，如图15中所示的XRPD图，及它们的组合。
晶型C1的特点还在于XRPD图在约5.7、10.1、10.9、15.2和19.1±0.2°2θ处有另外的峰。
阿利吉仑盐酸盐C1可以用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑盐酸盐在乙酸异丁酯中的桨体或溶液，并从其中回收晶体物质；其中，如果形成的是浆体，则起始物阿利吉仑是非晶态形式。
在此方法的任何实施方案中，阿利吉仑碱优选以每ml醇约20-100mg，更优选约100mg的数量使用。
在回收晶体物质之前，将浆液或溶液放置例如约24-72小时，优选在约室温下放置。晶体物质的回收可以包括自溶液中沉淀，随后过滤，或者自浆体中过滤。沉淀可通过例如冷却来诱发。
在另一实施方案中，本发明提供称为C2的阿利吉仑盐酸盐，其特征表现为以下数据：在约5.4、11.9、14.5、16.1和21.6±0.2°2θ处有峰的XRPD图，如图16所示的XRPD图，及它们的组合。
晶型C2的特点还在于XRPD图在约5.6、10.2、14.8、18.5和19.2±0.2°2θ处有另外的峰。
阿利吉仑盐酸盐C2可以用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑盐酸盐在选自甲苯、碳酸二甲酯和氯苯的一种溶剂中的浆体或溶液，并自其中回收晶体物质；其中，如果形成了浆体，则起始物阿利吉仑盐酸盐是非晶态。
得到的阿利吉仑盐酸盐晶型C2可以进一步干燥，例如，约16-72小时，约16-48小时，约16-24小时。干燥可以在真空下于约40-50℃进行。
阿利吉仑碱的用量可以是每ml醇约20-100mg，例如约100mg。
浆体或溶液可以放置约24-72小时，优选在约室温下放置。
阿利吉仑盐酸盐C2可以用另一方法制备，包括形成阿利吉仑盐酸盐在氯苯中的浆体或溶液，然后搅拌该溶液以得到悬浮液并除去溶剂，得到晶体形式的阿利吉仑盐酸盐C2；其中，如果形成了浆体，则起始的阿利吉仑盐酸盐是非晶态。
搅拌进行约1-3天，或者，如果形成的是溶液，则直至得到悬浮液。
在一项实施方案中，本发明提供称为C3的阿利吉仑盐酸盐，其特征表现为以下数据：在约4.9、6.3、7.5、9.6和17.2±0.2°2θ处有峰的XRPD图，如图17中所示的XRPD图，和它们的组合。
晶型C3的另一特征是在约5.7、14.4、15.4、20.4和21.9±0.2°2θ处有另外的峰。
阿利吉仑盐酸盐C3可以利用包括将可利吉仑盐酸盐C1干燥的方法制备。
干燥可以在低于大气压的压力(减压)下进行，包括压力低于约100mm Hg。干燥可以在减压或不减压下，通过在约30-80℃，约30-60℃，约40-50℃，例如在约40℃下加热进行。得到的沉淀可以干燥约16-72小时，约16-48小时，约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供称为S1的阿利吉仑半琥珀酸盐，其特征表现为以下数据：在约3.7、6.7、7.3和8.5±0.2°2θ有峰的XRPD图，如图18中所示的XRPD图，和它们的组合。
晶型S1的另一特征是在约8.0、10.0、13.4和22.6±0.2°2θ有另外的峰。
在另一实施方案中，晶型S1的特征表现为XRPD图在约8.4、9.9、18.2、20.0和22.6±0.3°2θ有峰。
在又一实施方案中，晶型S1的特征表现为XPRD图在约6.1、7.2、8.4、9.9、12.2、15.2、18.2、20.0、21.2和22.6±0.3°2θ有峰。
与先有技术的晶型比较，尤其是与已知的阿利吉仑半富马酸盐形式比较，阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S1通常具有一种或多种改进的特性，例如：更高的结晶度、溶解度、溶解速度，形态，对多晶型转化的稳定性，较低的吸湿性，贮存稳定性，可流动性以及有利的加工和处理特性，例如可压缩性和/或堆密度。阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S1与已知形式的阿利吉仑盐相比(尤其是与已知的阿利吉仑半富马酸盐形式相比)，具有优选的结晶度或溶解度。特别是，阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S1具有使其容易加工与处理的晶体习性，因此能够容易地被压制。
晶型S1能够用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑半琥珀酸盐在选自碳酸二甲酯和碳酸二乙酯的溶剂中的溶液，再搅拌该溶液以得到悬浮液，并回收结晶物质。
阿利吉仑半琥珀酸盐的用量可以是每ml溶剂约20-100mg，例如，约100mg。
得到的溶液可以放置约24-72小时，例如约30小时，优选在约室温下放置。
在一项实施方案中，本发明提供称为S2的阿利吉仑半琥珀酸盐，其特征表现为以下数据：在约4.6、5.9、7.1、9.3和10.9±0.2°2θ有峰的XRPD图，图27中所示的XRPD图，及它们的组合。
晶型S2的另一特征是在约17.1、18.7、19.4和20.1±0.2°2θ有另外的峰。
在另一实施方案中，晶型S2的特征表现为XRPD图在约7.2、9.5、10.9、14.2和16.6±0.3°2θ有峰。
在又一实施方案中，晶型S2的特征表现为XRPD图在约4.7、6.0、7.2、8.5、9.5、10.9、14.2、15.0、16.6和17.1±0.3°2θ有峰。
与先有技术的晶型，尤其是与已知的阿利吉仑半富马酸盐形式相比，阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S2通常有一种或多种改进的特性，例如较高的结晶度、溶解度、溶解速度，形态，对多晶型转化的稳定性，较低的吸湿性，贮存稳定性，可流动性以及有利的加工和处理特性，例如可压缩性和/或堆密度。与已知形式的阿利吉仑盐相比(尤其是与已知的阿利吉仑半富马酸盐形式相比)，阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S2优选地具有有利的结晶度或溶解度，特别是，阿利吉仑半富马酸盐晶型S2具有能使其容易被处理和加工的晶体习性，因而能容易地被压制。先有技术的阿利吉仑半富马酸盐形式因其针形的晶体习性，从配制观点来看不很理想。这样一种晶体习性影响活性药物的可加工性，并会造成问题，例如，压制问题。特别是，本发明的阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S2不是针形晶体，并保持良好的结晶度。因此，晶型S2特别适用于加工成制剂。
晶型S2可以利用包括以下步骤的方法制备：形成阿利吉仑半琥珀酸盐在乙腈中的溶液，搅拌该溶液得到悬浮液，和回收结晶物质。
阿利吉仑半琥珀酸盐的用量可以是每ml溶剂约20-100mg，例如约100mg。
得到的溶液可以放置约24-72小时，例如，约30小时，优选在约室温下放置。
晶型S2可以用过滤法从得到的悬浮液中回收。
得到的S2可以进一步干燥。干燥可以在低于大气压的压力(减压)下进行，包括低于约100mm Hg的压力。干燥可以在减压或不减压下，在约40-80℃，约40-60℃，约40-50℃，例如在约40℃下加热进行。得到的沉淀可以干燥约16-72小时，约16-48小时，约16-24小时。
在一项实施方案中，本发明提供S3型阿利吉仑半琥珀酸盐，其特征表现为以下数据：在约6.7、8.0、15.6和17.4±0.3°2θ有峰的XRPD图，图21中所示的XRPD图，及它们的组合。
或者是，晶型S3的特征表现为其XRPD图在约3.8、6.7、7.7、8.0、11.2、13.7、14.6、15.6和17.4±0.3°2θ有峰。
与先有技术的晶型比较，特别是与已知的阿利吉仑半富马酸盐形式比较，阿利吉仑半琥珀酸盐S3型具有一种或多种改进的特性，例如较高的结晶度、溶解度、溶解速度，形态，对多晶型转化的稳定性，较低的吸湿性，贮存稳定性，可流动性，以及有利的加工和处理特性，例如可压缩性和/或堆密度。与已知形式的阿利吉仑盐相比(尤其是与已知的阿利吉仑半富马酸盐形式相比)，阿利吉仑半琥珀酸盐S3型优选地具有有利的结晶度或溶解度，特别是，S3型阿利吉仑半琥珀酸盐的结晶习性使其容易处理和加工，从而能容易地被压制。先有技术的阿利吉仑半富马酸盐形式因为其针形的晶体习性，从制剂的观点来看不很理想。这样一种晶体习性影响活性药物的加工性能，并会造成问题，例如压制问题。特别是，本发明的S3型阿利吉仑半琥珀酸盐不是针形晶体，并保持良好的结晶度。因此，晶型S3特别适用于加工成制剂。
晶型S3可以利用包括将晶型S1干燥的方法制备。
干燥可以在低于大气压的压力(减压)下进行，包括压力低于约100mm Hg。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃、约40-60℃、约40-50℃，例如在约50℃下加热进行。得到的沉淀可以干燥约16-72小时，约16-48小时，约16-24小时。
晶型S3可以用另一方法制备，包括形成非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐在环戊基甲基醚中的悬浮液，然后搅拌该悬浮液并回收结晶物质。得到的沉淀可以进一步干燥。
干燥可以在低于大气压的压力(减压)下进行，包括压力低于约100mm Hg。干燥可以在减压或不减压下，于约40-80℃、约40-60℃、约40-50℃，例如在约50℃下加热进行。得到的沉淀可以干燥约16-72小时，约16-48小时，约16-24小时。
阿利吉仑半琥珀酸盐的用量可以是每ml溶剂约20-100mg，例如约100mg。
得到的溶液可以放置约24-72小时，优选在约室温下放置。
在另一实施方案中，本发明提供S4型阿利吉仑半琥珀酸盐，其特征表现为以下数据：在约9.8、10.2、19.0、20.4和22.3±0.3°2θ有峰的XRPD图，如图23中所示的XRPD图，和它们的组合。
在另一实施方案中，晶型S4的特征是XRPD图在约3.8、7.3、9.8、10.2、16.2、17.3、19.0、20.4和22.3±0.3°2θ有峰。
S4型阿利吉仑半琥珀酸盐与先有技术晶型相比，尤其是与已知的阿利吉仑半富马酸盐形式相比，具有一种或多种改进的特性，例如较高的结晶度、溶解度、溶解速度，形态，对多晶形转化的稳定性，较低的吸湿性，贮存稳定性，可流动性，以及有利的加工和处理特性，例如可压缩性和/或堆密度。S4型阿利吉仑半琥珀酸盐与已知形式的阿利吉仑盐相比(尤其是与阿利吉仑半富马酸盐形式相比)，具有有利的结晶度或溶解度。特别是，S4型阿利吉仑半琥珀酸盐的结晶习性使其能容易地处理和加工，因此能容易地被压制。
晶型S4能利用包括以下步骤的方法制备：将非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐在乙酸乙酯中浆化，并回收结晶物质。
阿利吉仑碱的用量约为每ml醇中约20-100mg，例如约100mg。
得到的浆体可以放置约24-72小时，例如约30小时，优选在约室温下放置。
在一项实施方案中，本发明提供称为N1的阿利吉仑硝酸盐，其特征表现为以下数据：在约4.9、8.5、13.2、14.8和18.1±0.2°2θ有峰的XRPD图，图24中所示的XRPD图，及它们的组合。
晶型N1的另一特点是在约11.0、19.1、19.9、21.9和24.9±0.2°2θ有另外的峰。
阿利吉仑硝酸盐N1能够用包括以下步骤的方法制备：将阿利克仑硝酸盐在异丙醇中浆化，并回收结晶物质；其中将阿利吉仑硝酸盐溶在C1-C2醇中，并在浆化之前从阿利吉仑硝酸盐溶液中除去该醇。
在以上描述晶型N1的制备的方法中，可以通过过滤和干燥去除溶剂。
任选地，在异丙醇中浆化的阿利吉仑硝酸盐可在室温下放置在开口容器中，以得到结晶形式的阿利吉仑硝酸盐N1。
在一项实施方案中，本发明提供称为M1的阿利吉仑半马来酸盐，其特征表现为以下数据：在约5.0、8.5、13.3、15.0和18.2±0.2°2θ有峰的XRPD图，如图25中所示的XRPD图，及它们的组合。
晶型M1的另一特点是，XRPD图在约11.0、19.2、19.9、21.9和25.0±0.2°2θ有峰。
阿利吉仑半马来酸盐M1可以用包括以下步骤的方法制备：将非晶态的阿利吉仑半马来酸盐在二异丙基醚中浆化并回收晶体的物质。
在以上描述晶型M1的制备的方法中使用的溶剂可通过过滤和干燥除去。
阿利吉仑碱的用量可以是每ml醇约20-100mg，例如约100mg。
得到的浆液可以放置约24-72小时，例如约30小时，优选在约室温下放置。
在一项实施方案中，本发明提供称为I1的阿利吉仑柠檬酸氢盐，其特征表现为以下数据：在约5.4、5.6、7.0、11.0和22.6±0.2°2θ有峰的XRPD，如图26中所示的XRPD图，及它们的组合。
晶型I1的另一特征是其XRPD图在约8.1、8.8、16.7、18.1、19.3、20.7和21.7±0.2°2θ有峰。
阿利吉仑柠檬酸氢盐I1能够用包括以下步骤的方法制备：形成非晶态的阿利吉仑柠檬酸氢盐的丙腈中的溶液，将该溶液搅拌得到悬浮液，并回收结晶物质。
阿利吉化碱的用量为每ml醇约20-100mg，例如，约100mg。
得到的桨体可以放置约24-72小时，例如，约30小时，优选在约室温下放置。
在一项实施方案中，上述任何方法中使用的C1-C2醇是乙醇或甲醇。优选使用乙醇。
上述任何方法中描述的去除步骤可以用常规技术完成，例如过滤和干燥，蒸发或利用惰性气流蒸发。蒸发可以在大气压下或在真空下于约20-40℃进行。当该方法是利用浆化进行时，优选利用过滤去除溶剂。
本发明还包括一种药物制剂，其中含有非晶态或晶态形式的可药用的阿利吉仑化合物。这种药物组合物可另外含有至少一种可药用的赋形剂。
本发明还包括一种药物组合物，其中含有用本发明方法制备的非晶态形式或晶态形式，以及一种或多种可药用的赋形剂。
本发明还包括一种制备药物制剂的方法，包括将本发明的非晶态形式或晶态形式与至少一种可药用的赋形剂组合。
在另一实施方案中，本发明提供一种抑制肾素这种酶和治疗高血压患者的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的以上晶态或非晶态形式的可药用阿利吉仑化合物。
在参照特别优选的实施方案和说明性实施例描述了本发明之后，本领域人士能够理解对于所描述和说明的本发明在不偏离本说明书中公开的本发明的精神和范围的条件下的各种改动。所陈述的实施例目的在于了解本发明，而不是为了，也不应认为是，以任何方式限制本发明。
实施例
XRPD分析用下述仪器之一进行：
1.ARL(SCINTAG)X射线粉末衍射仪，型号X’TRA-019，CuKα辐射，Peltier检测器，使用带有圆形零背景板的圆形标准铝样品座。扫描参数：范围：2-40°2θ，连续扫描，速度：3°/分(图7、8、15、16、17、21、22、25、26)。
2.Bruker X-射线粉末衍射仪，型号D8 Advance，CuKα辐射，装配着LynxEye位置敏感检测器。扫描范围：2-40°，长步：0.05°，每步时间：5.2秒(图1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、18、19、20、23、24)。
实施例1：制备阿利吉仑化合物的通用步骤
在搅拌下向0.1M的阿利吉仑碱(AKN)的乙醇溶液(5ml，0.5mmol)加入酸(选自下面表1中详列的酸名单)的乙醇溶液，将该溶液在室温下搅拌1小时。在40℃减压蒸发乙醇，将固体在同一温度下真空干燥过夜。对固体进行XRPD分析。
表1总结了为得到阿利吉仑化合物用不同的酸进行的各种实验及其XRPD结果：
表1
  酸/mmol   得到的化合物   XRPD
  马来酸/0.25   AKN半马来酸盐   非晶态
  马来酸/0.5   AKN一马来酸盐   非晶态
  琥珀酸/0.25   AKN半琥珀酸盐   非晶态
  外消旋酒石酸/0.25   AKN半酒石酸盐   非晶态
  D，L-酒石酸/0.5   AKN一酒石酸盐   非晶态
  硫酸/0.5   AKN硫酸氢盐   非晶态
  正磷酸/0.33   AKN磷酸氢盐   非晶态
  正磷酸/0.5   AKN磷酸二氢盐   非晶态
  氯化氢/0.5   AKN盐酸盐   非晶态
  溴化氢/0.5   AKN氢溴酸盐   非晶态
  柠檬酸/0.5   AKN柠檬酸二氢盐   非晶态
  柠檬酸/0.33   AKN柠檬酸氢盐   非晶态
  柠檬酸/0.17   AKN柠檬酸盐   非晶态
  D-苹果酸/0.5   AKN一苹果酸盐   非晶态
  D-苹果酸/0.25   AKN半苹果酸盐   非晶态
实施例2：阿利吉仑盐酸盐晶型C1的制备
将非晶态的阿利吉仑盐酸盐(50mg)悬浮在0.5ml乙酸异丁酯中，在室温下搅拌3天。过滤出固体并用XRPD分析。
实施例3：阿利吉仑盐酸盐晶型C2的制备
将非晶态的阿利吉仑盐酸盐(50mg)悬浮在0.5ml甲苯中，在室温下搅拌3天。过滤出固体并用XRPD分析。
实施例4：阿利吉仑盐酸盐晶型C2的制备
将非晶态的阿利吉仑盐酸盐(50mg)悬浮在0.5ml碳酸二甲酯中，在室温下搅拌3天。过滤出固体，50℃下真空干燥过夜，用XRPD分析。
实施例5：阿利吉仑盐酸盐晶型C2的制备
将非晶态的阿利吉仑盐酸盐(50mg)在室温下于0.5ml氯苯中搅拌3天以形成悬浮液。过滤出固体，在50℃下真空干燥过夜，用XPRD分析。
实施例6：阿利吉仑盐酸盐晶型C3的制备
按照实施例2制备阿利吉仑盐酸盐C1并进一步在40℃真空干燥过夜，用XRPD分析。
实施例7：阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S4的制备
将非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐(50mg)在室温下于0.5ml乙酸乙酯中悬浮30小时，滤出固体并用XRPD分析。
实施例8：阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S1的制备
将非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐(50mg)在室温下于0.5ml碳酸二甲酯中搅拌30小时以形成悬浮液。滤出固体并用XRPD分析。
实施例9：阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S3的制备
按照实施例8制备阿利吉仑半琥珀酸盐S1，进一步在50℃下真空干燥过夜并用XRPD分析。
实施例10：阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S1的制备
将非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐(50mg)在室温下于0.5ml碳酸二乙酯(0.5ml)中搅拌30小时以形成悬浮液。滤出固体并用XRPD分析。
实施例11：阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S3的制备
按照实施例10制备阿利吉仑半琥珀酸盐S1并进一步在50℃真空干燥过夜，用XRPD分析。
实施例12：阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S2的制备
将非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐(50mg)在室温下于0.5ml乙腈中搅拌30小时以形成悬浮液。滤出固体，在50℃真空干燥过夜，并用XRPD分析。
实施例13：阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S3的制备
将非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐(50mg)在室温下于0.5ml环戊基甲基醚中搅拌30小时以得到悬浮液。滤出固体并用XRPD分析。
实施例14：阿利吉仑半琥珀酸盐晶型S1的制备
将非晶态的阿利吉仑半琥珀酸盐(50mg)在室温下于0.5ml二乙氧基甲烷中搅拌整个周末以得到不能搅动的悬浮液。加入二乙氧基甲烷(0.5ml)，滤出固体，并用XRPD分析。
实施例15：阿利吉仑硝酸盐晶型N1的制备
在搅拌下向阿利吉仑碱(AKN)的0.1M乙醇溶液(6ml，0.6mmol)中加入硝酸的乙醇溶液(0.1M溶液，6ml，0.6mmol)，将溶液在室温下搅拌1小时。在40℃减压蒸发乙醇至干。将固体悬浮在1ml异丙醇中，1小时后该悬浮液变得不能搅动，加入1ml异丙醇。将悬浮液在室温下搅拌过夜。滤出固体，在40℃真空干燥过夜。对湿样品和干样品进行XRPD分析。
晶型N1的湿样品和干样品
将母液保存在开口的玻璃容器中一天使异丙醇蒸发。得到的样品作XRPD分析。
实施例16：阿利吉仑半马来酸盐晶型M1的制备
将非晶态的阿利吉仑半马来酸盐(50mg)在室温下于0.5ml二异丙基醚中悬浮30小时。滤出固体，在50℃真空干燥过夜，用XRPD分析。
实施例17：阿利吉仑柠檬酸氢盐晶型I1的制备
将非晶态的阿利吉仑柠檬酸氢盐(50mg)在室温下于0.5ml乙腈中搅拌30小时以形成悬浮液，将固体滤出并作XRPD分析。

Claims (9)

1.S1型阿利吉仑半琥珀酸盐，其特征在于选自以下的至少一种数据：在约3.7、6.7、7.3和8.5±0.2°2θ有峰的XRPD图，图18中所示的XRPD图，及它们的组合。
2.S2型阿利吉仑半琥珀酸盐，其特征在于选自以下的至少一种数据：在约4.6、5.9、7.1、9.3和10.9±0.2°2θ有峰的XRPD图，图27中所示的XRPD图，及它们的组合。
3.S3型阿利吉仑半琥珀酸盐，其特征在于选自以下的至少一种数据：在约6.7、8.0、15.6和17.4±0.3°2θ有峰的XRPD图，图21中所示的XRPD图，及它们的组合。
4.S4型阿利吉仑半琥珀酸盐，其特征在于选自以下的至少一种数据：在约9.8、10.2、19.0、20.4和22.3±0.3°2θ有峰的XRPD图，图23中所示的XRPD图，及它们的组合。
5.C1型阿利吉仑盐酸盐，其特征在于选自以下的至少一种数据：在约5.3、14.1、18.7、21.2和22.2±0.2°2θ有峰的XRPD图，图15中所示的XRPD图，及它们的组合。
6.C2型阿利吉仑盐酸盐，其特征在于选自以下的至少一种数据：在约5.4、11.9、14.5、16.1和21.6±0.2°2θ有峰的XRPD图，图16中所示的XRPD图，及它们的组合。
7.C3型阿利吉仑盐酸盐，其特征在于选自以下的至少一种数据：在约4.9、6.3、7.5、9.6和17.2±0.2°2θ有峰的XRPD图，图17中所示的XRPD图，及它们的组合。
8.一种药物组合物，其中含有前述任一项权利要求的阿利吉仑化合物和至少一种可药用的赋形剂。
9.一种制备药物制剂的方法，包括将前述任一项权利要求的阿利吉仑化合物与至少一种可药用的赋形剂相结合。
CN2010800017430A 2009-02-05 2010-02-05 阿利吉仑化合物的固态形式 Pending CN102046162A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15019609P 2009-02-05 2009-02-05
US61/150196 2009-02-05
PCT/US2010/023356 WO2010091277A2 (en) 2009-02-05 2010-02-05 Solid state forms of aliskiren compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102046162A true CN102046162A (zh) 2011-05-04

Family

ID=42174672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800017430A Pending CN102046162A (zh) 2009-02-05 2010-02-05 阿利吉仑化合物的固态形式

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8148576B2 (zh)
EP (1) EP2273990A2 (zh)
JP (1) JP2011526937A (zh)
KR (1) KR20110006703A (zh)
CN (1) CN102046162A (zh)
CA (1) CA2724152A1 (zh)
IL (1) IL209326A0 (zh)
WO (1) WO2010091277A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110237605A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Eric Phillips Molecular Crystal of (4-(1,8-Naphthyridin-2-YL)Piperidin-1-YL)Pyrimidine Derivative

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
AU2001273763B2 (en) * 2000-07-05 2006-07-13 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
TW200804241A (en) 2006-02-24 2008-01-16 Novartis Ag New salt
GB0605688D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
KR20090083918A (ko) * 2006-11-07 2009-08-04 노파르티스 아게 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정질 형태
ATE555082T1 (de) * 2006-11-09 2012-05-15 Novartis Ag Salz von aliskiren mit orotsäure

Also Published As

Publication number Publication date
US8148576B2 (en) 2012-04-03
US20100197793A1 (en) 2010-08-05
CA2724152A1 (en) 2010-08-12
EP2273990A2 (en) 2011-01-19
WO2010091277A3 (en) 2010-09-30
JP2011526937A (ja) 2011-10-20
KR20110006703A (ko) 2011-01-20
IL209326A0 (en) 2011-01-31
WO2010091277A8 (en) 2011-04-07
WO2010091277A2 (en) 2010-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7352841B2 (ja) ３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
EP2411394B1 (en) Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
CN101778821A (zh) N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐以及晶型的合成
KR20180022660A (ko) 고체 형태
JP2001508077A (ja) ２−アミノ−４−（４−フルオルベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニル−アミノベンゼンの新規変態ならびにその製造法
US20100041885A1 (en) Crystalline forms of sitagliptin phosphate
EP2896609B1 (en) Crystalline fingolimod citrate for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis
JP2011503185A (ja) ヘミフマル酸アリスキレンの多形形態及びその調製プロセス
EP3597189B1 (en) Crystalline compounds
WO2007067727A2 (en) Metronidazole cocrystals and imipramine cocrystals
EP3135666B1 (en) (s)-oxiracetam crystal form iii, preparation method therefor, and application thereof
CN102046162A (zh) 阿利吉仑化合物的固态形式
WO2015011659A1 (en) Crystalline polymorphic forms of regorafenib and processes for the preparation of polymorph i of regorafenib
WO2013075669A1 (zh) 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法
WO2006090263A1 (en) Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions
US20080146805A1 (en) Process for the Production of Levorphanol and Related Compounds
AU2021221493B2 (en) Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
EA030553B1 (ru) Тапентадола малеат и его кристаллические формы
EP3594210B1 (en) Lubiprostone crystals and methods for preparing the same
WO2012046245A1 (en) Novel polymorph of lacosamide
RU2789672C2 (ru) Кристаллические соединения
CN113292440A (zh) N,n-二异丙基乙二胺的制备方法、普拉西坦一水合物的制备方法
JP2004292364A (ja) 塩酸エピナスチンの製造方法
WO2004106281A1 (en) Crystalline gabapentin
JMSMS fluorophenoxyl-N-methylpyridine-2-carboxamide.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110504