RU2789672C2 - Кристаллические соединения - Google Patents

Кристаллические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2789672C2
RU2789672C2 RU2018101244A RU2018101244A RU2789672C2 RU 2789672 C2 RU2789672 C2 RU 2789672C2 RU 2018101244 A RU2018101244 A RU 2018101244A RU 2018101244 A RU2018101244 A RU 2018101244A RU 2789672 C2 RU2789672 C2 RU 2789672C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
xrpd
radiation
crystalline form
paragraphs
measured
Prior art date
Application number
RU2018101244A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018101244A (ru
RU2018101244A3 (ru
Inventor
Энтони Александр МАККИННИ
Франклин БАЙМАСТЕР
Уолтер ПИСКОРСКИ
Фрэд Дж. ФЛИЦ
Юнлай Ян
Дэвид А. Энджерс
Валерия Смоленская
Венкат КУСУКУНТЛА
Original Assignee
Оцука Америка Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Америка Фармасьютикал, Инк. filed Critical Оцука Америка Фармасьютикал, Инк.
Priority claimed from PCT/US2016/038256 external-priority patent/WO2016205762A1/en
Publication of RU2018101244A publication Critical patent/RU2018101244A/ru
Publication of RU2018101244A3 publication Critical patent/RU2018101244A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2789672C2 publication Critical patent/RU2789672C2/ru

Links

Images

Abstract

Изобретение относится к способу получения монокристалла кристаллической формы А гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой (XRPD), включающей значения угла 2-тета (°), выбранные из группы, состоящей из 15,4±0,2, 16,6±0,2, 17,2±0,2, 18,5±0,2, 19,5±0,2, 20,5±0,2, 20,7±0,2, 22,9±0,2 и 25,7±0,2, где XRPD измерена с применением падающего пучка излучения CuKα. Способ включает стадии растворения гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в метаноле; фильтрования через 0,2 мкм нейлоновый фильтр; помещение 0,5 мл аликвоты отфильтрованного раствора в открытый сосуд емкостью 1 драхма, который затем помещают внутрь 20-мл сосуда, содержащего 3 мл этилацетата в качестве антирастворителя. Затем оставляют незакрытым сосуд с раствором гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (емкостью 1 драхма), а 20-мл сосуд закрывают, обеспечивая диффузии паров обоих сосудов; выдерживают в течение 7 дней с образованием монокристаллов. Технический результат - получение монокристалла кристаллической формы А гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, являющейся негигроскопичной. 56 ил., 21 табл., 18 пр.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/181174, поданной 17 июня, 2015 г., содержание которой таким образом включено посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, и к композициям, содержащим их, и к способам их получения и применения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
(1R,5S)-1-(Нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, также известный как (+)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, представляет собой соединение, пригодное в качестве тройного ингибитора обратного захвата с несбалансированным действием (TRI), наиболее эффективного в отношении обратного захвата норэпинефрина (NE), в шесть раз менее эффективного в отношении обратного захвата дофамина (DA) и в четырнадцать раз менее эффективного в отношении обратного захвата серотонина (5-HT). Данное соединение и его полезность более подробно раскрыты в публикации заявки на патент США № 2007/0082940, содержание которой таким образом включено во всей своей полноте посредством ссылки.
Активные фармацевтические ингредиенты могут существовать в различных физических формах (например, жидкость или твердое вещество в различных кристаллических, аморфных, гидратированных или сольватированных формах), которые могут изменять способность к обработке, стабильность, растворимость, биодоступность, фармакокинетику (абсорбцию, распределение, метаболизм, выведение или тому подобное) и/или биоэквивалентность активного фармацевтического ингредиента и фармацевтических композиций, содержащих его. Будет ли соединение существовать в конкретной полиморфной форме является непредсказуемым. В фармацевтической разработке важно образовать и определить преимущественные физические формы (например, свободное основание или соль в твердой, жидкой, кристаллической, гидратированной, сольватированной или аморфной формах) активных фармацевтических ингредиентов. Следовательно, остается потребность в конкретных полиморфных формах (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
(1R,5S)-1-(Нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, также известный как (+)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (“данное соединение”), представлен с помощью формулы I ниже:
Figure 00000001
Формула I
Авторы настоящего изобретения выявили конкретные полиморфы данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты. Данные конкретные полиморфы характеризуются разными стабильностью и профилями растворения и являются особенно преимущественными в получении галеновых составов различного и разнообразного вида, особенно кристаллическая форма A, описанная ниже. Таким образом, в первом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены кристаллические формы гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например следующие.
1.1 Кристаллическая форма A данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты (гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана) (“кристаллическая форма A”).
1.2 Форма согласно пункту 1.1, где кристаллическая форма A относится к пространственной группе P212121 и характеризуется следующими параметрами элементарной ячейки:
a = 5,7779(2) Å, b = 8,6633(2) Å, c = 25,7280(8) Å, α = β = γ = 90°.
1.3 Форма согласно пункту 1.1, где кристаллическая форма A относится к пространственной группе P212121 и характеризуется любой комбинацией следующих параметров элементарной ячейки:
a = 5-7 Å, например, 6 Å, например, 5,6-5,9 Å, например, 5,7-5,8 Å, например, 5,8 Å, например, 5,78, например, 5,778 Å;
b = 8-10 Å, например, 9 Å, например, 8,5-8,8 Å, например, 8,6-8,7 Å, например, 8,7 Å, например, 8,66 Å, например, 8,663 Å;
c = 25-27 Å, например, 26 Å, например, 25,6-25,9 Å, например, 25,7-25,8 Å, например, 25,7-25,8 Å, например, 25,73 Å, например, 25,728 Å; и
α = β = γ = 90°.
1.4 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.3, где кристаллическая форма A характеризуется рассчитанным объемом V = 1287,83(7) Å3.
1.5 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.4, где структура кристалла кристаллической формы A получена с помощью кристалла с примерными размерами 0,38 мм x 0,30 мм x 0,18 мм, например, с помощью бесцветной пластины с примерными размерами 0,38 мм x 0,30 мм x 0,18 мм.
1.6 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.5, где структура кристалла кристаллической формы A получена с применением излучения Mo Kα, например, излучения Mo Kα, характеризующегося λ = 0,71073 Å.
1.7 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.6, где структура кристалла кристаллической формы A получена при 150 K.
1.8 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.7, где кристаллическая форма A характеризуется структурой монокристалла, представленной с помощью графического изображения, полученного с помощью ORTEP, на фигуре 18.
1.9 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.8, где кристаллическая форма A характеризуется рассчитанной рентгенограммой XRPD, показанной на фигуре 23.
1.10 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.9, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 15,4, 16,6, 17,2, 18,5, 19,5, 20,5, 20,7, 22,9, и 25,7, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.11 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.10, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 15,4, 16,6, 17,2, 18,5, 19,5, 20,5, 20,7, 22,9, и 25,7, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.12 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.11, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические значения 2-тета (°), составляющие 15,4, 16,6, 17,2, 18,5, 19,5, 20,5, 20,7, 22,9, и 25,7 при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.13 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.12, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 15,42, 16,55, 17,15, 18,50, 19,45, 20,46, 20,68, 22,90, и 25,69, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.14 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.13, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 15,42, 16,55, 17,15, 18,50, 19,45, 20,46, 20,68, 22,90, и 25,69, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα.
1.15 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.14, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические значения 2-тета (°), составляющие 15,42, 16,55, 17,15, 18,50, 19,45, 20,46, 20,68, 22,90, и 25,69, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.16 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.15, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений 2-тета (°), выбранных из значений, приведенных в таблице A ниже:
Figure 00000002
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.17 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.16, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), приведенные в таблице A для формы согласно пункту 1.16, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.18 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.17, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические значения 2-тета (°), приведенные в таблице A для формы согласно пункту 1.16, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.19 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.18, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 12,3, 13,8, 15,4, 16,6, 17,2, 18,2, 18,5, 19,5, 20,5, 20,7, 22,9, и 25,7, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.20 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.19, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 12,3, 13,8, 15,4, 16,6, 17,2, 18,2, 18,5, 19,5, 20,5, 20,7, 22,9, и 25,7, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.21 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.20, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), составляющие 12,3, 13,8, 15,4, 16,6, 17,2, 18,2, 18,5, 19,5, 20,5, 20,7, 22,9, и 25,7, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059°Å.
1.22 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.21, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 12,26, 13,78, 15,42, 16,55, 17,15, 18,19, 18,50, 19,45, 20,46, 20,68, 22,90, и 25,69, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.23 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.22, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 12,26, 13,78, 15,42, 16,55, 17,15, 18,19, 18,50, 19,45, 20,46, 20,68, 22,90, и 25,69, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.24 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.23, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), составляющие 12,26, 13,78, 15,42, 16,55, 17,15, 18,19, 18,50, 19,45, 20,46, 20,68, 22,90, и 25,69,, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.25 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.24, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений 2-тета (°), выбранных из значений, приведенных в таблице B ниже:
Figure 00000003
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.26 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.25, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), приведенные в таблице B для формы согласно пункту 1.25, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.27 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.26, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), приведенные в таблице B для формы согласно пункту 1.25, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.28 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.27, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере двенадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,9, 12,3, 13,8, 14,5, 15,4, 16,6, 17,2, 18,2, 18,5, 19,5, 20,1, 20,5, 20,7, 21,0, 21,5, 22,9, 24,7, 25,2, 25,4, 25,7, 26,4, 27,5, и 27,8,, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.29 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.28, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей следующие значения 2-тета (°):
6,9, 12,3, 13,8, 14,5, 15,4, 16,6, 17,2, 18,2, 18,5, 19,5, 20,1, 20,5, 20,7, 21,0, 21,5,
22,9, 24,7, 25,2, 25,4, 25,7, 26,4, 27,5, и 27,8,
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.30 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.29, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере двенадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,87, 12,26, 13,78, 14,49, 15,42, 16,55, 17,15, 18,19, 18,50, 19,45, 20,06, 20,46, 20,68, 20,96, 21,54, 22,90, 24,69, 25,17, 25,44, 25,69, 26,36, 27,52, и 27,76, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.31 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.30, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей следующие значения 2-тета (°):
6.87, 12,26, 13,78, 14,49, 15,42, 16,55, 17,15, 18,19, 18,50, 19,45, 20,06, 20,46, 20,68, 20,96, 21,54, 22,90, 24,69, 25,17, 25,44, 25,69, 26,36, 27,52, и 27,76,
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.32 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.31, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере двенадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать значений 2-тета (°), выбранных из значений, приведенных в таблице C ниже:
Figure 00000004
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.33 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.32, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), приведенные в таблице C для формы согласно пункту 1.32, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.34 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.33, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 5,7, 5,4, 5,2, 4,8, 4,6, 4,3, 3,9, и 3,5.
1.35 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.34, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 5,7, 5,4, 5,2, 4,8, 4,6, 4,3, 3,9, и 3,5.
1.36 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.35, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 5,74, 5,35, 5,17, 4,79, 4,56, 4,34, 4,29, 3,88, и 3,47.
1.37 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.36, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 5,74, 5,35, 5,17, 4,79, 4,56, 4,34, 4,29, 3,88, и 3,47.
1.38 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.37, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 5,741, 5,352, 5,167, 4,792, 4,560, 4,338, 4,291, 3,880, и 3,466.
1.39 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.38, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 5,741, 5,352, 5,167, 4,792, 4,560, 4,338, 4,291, 3,880, и 3,466.
1.40 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.39, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из значений, приведенных в таблице A для формы согласно пункту 1.16.
1.41 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.40, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), приведенные в таблице A для формы согласно пункту 1.16.
1.42 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.41, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 7,2, 6,4, 5,7, 5,4, 5,2, 4,9, 4,8, 4,6, 4,3, 3,9, и 3,5.
1.43 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.42, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 7,2, 6,4, 5,7, 5,4, 5,2, 4,9, 4,8, 4,6, 4,3, 3,9, и 3,5.
1.44 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.43, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 7,21, 6,42, 5,74, 5,35, 5,17, 4,87, 4,79, 4,56, 4,34, 4,29, 3,88, и 3,47.
1.45 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.44, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 7,21, 6,42, 5,74, 5,35, 5,17, 4,87, 4,79, 4,56, 4,34, 4,29, 3,88, и 3,47.
1.46 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.45, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 7,211, 6,421, 5,741, 5,352, 5,167, 4,873, 4,792, 4,560, 4,338, 4,291, 3,880, и 3,466.
1.47 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.46, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 7,211, 6,421, 5,741, 5,352, 5,167, 4,873, 4,792, 4,560, 4,338, 4,291, 3,880, и 3,466.
1.48 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.47, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из значений, приведенных в таблице B для формы согласно пункту 1.25.
1.49 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.48, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), приведенные в таблице B для формы согласно пункту 1.25.
1.50 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.49, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере двенадцать, например, по меньшей мере пятнадцать значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,9, 7,2, 6,4, 6,1, 5,7, 5,4, 5,2, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9, 3,6, 3,5, 3,4, и 3,2.
1.51 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.50, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,9, 7,2, 6,4, 6,1, 5,7, 5,4, 5,2, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9, 3,6, 3,5, 3,4, и 3,2.
1.52 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.51, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере двенадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,86, 7,21, 6,42, 6,11, 5,74, 5,35, 5,17, 4,87, 4,79, 4,56, 4,42, 4,34, 4,29, 4,24, 4,12, 3,88, 3,60, 3,54, 3,50, 3,47, 3,38, 3,24, и 3,21.
1.53 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.52, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,86, 7,21, 6,42, 6,11, 5,74, 5,35, 5,17, 4,87, 4,79, 4,56, 4,42, 4,34, 4,29, 4,24, 4,12, 3,88, 3,60, 3,54, 3,50, 3,47, 3,38, 3,24, и 3,21.
1.54 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.53, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере двенадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,859, 7,211, 6,421, 6,106, 5,741, 5,352, 5,167, 4,873, 4,792, 4,560, 4,422, 4,338, 4,291, 4,236, 4,123, 3,880, 3,602, 3,535, 3,499, 3,466, 3,378, 3,239, и 3,211.
1.55 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.54, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,859, 7,211, 6,421, 6,106, 5,741, 5,352, 5,167, 4,873, 4,792, 4,560, 4,422, 4,338, 4,291, 4,236, 4,123, 3,880, 3,602, 3,535, 3,499, 3,466, 3,378, 3,239, и 3,211.
1.56 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.55, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере двенадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из значений, приведенных в таблице C для формы согласно пункту 1.32.
1.57 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.56, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), приведенные в таблице C для формы согласно пункту 1.32.
1.58 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.57, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 1, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.59 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.58, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 1, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.60 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.59, где кристаллическая форма A характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой (XRPD), например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 1.
1.61 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.60, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, например, рентгенограммой XRPD, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, рентгенограммой XRPD высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит по меньшей мере девять пиков, например, по меньшей мере десять пиков, например, по меньшей мере двенадцать пиков, например, по меньшей мере пятнадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 1.
1.62 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.61, где кристаллическая форма A характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой (XRPD), например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на фигуре 1.
1.63 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.62, где кристаллическая форма A характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой (XRPD), например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма показана на фигуре 1.
1.64 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.63, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на любой из фигур 1, 35, 37 и 47, например, на фигуре 1, например, на фигуре 35, например, на фигуре 37, например, на фигуре 47, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.65 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.64, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на любой из фигур 1, 35, 37 и 47, например, на фигуре 1, например, на фигуре 35, например, на фигуре 37, например, на фигуре 47, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.66 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.65, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, например, рентгенограммой XRPD, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, рентгенограммой XRPD высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит три пики, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на любой из фигур 1, 35, 37 и 47, например, на фигуре 1, например, на фигуре 35, например, на фигуре 37, например, на фигуре 47.
1.67 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.66, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, например, рентгенограммой XRPD, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, рентгенограммой XRPD высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит по меньшей мере девять пиков, например, по меньшей мере десять пиков, например, по меньшей мере двенадцать пиков, например, по меньшей мере пятнадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пиков, выбранных из пиков, показанных на любой из фигур 1, 35, 37 и 47, например, на фигуре 1, например, на фигуре 35, например, на фигуре 37, например, на фигуре 47.
1.68 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.67, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, например, рентгенограммой XRPD, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на любой из фигур 1, 35, 37 и 47, например, на фигуре 1, например, на фигуре 35, например, на фигуре 37, например, на фигуре 47.
1.69 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.68, где кристаллическая форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, например, рентгенограммой XRPD, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма показана на любой из фигур 1, 35, 37 и 47, например, на фигуре 1, например, на фигуре 35, например, на фигуре 37, например, на фигуре 47.
1.70 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.69, где кристаллическая форма A характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик от 245°C до 249°C, например, от 245°C до 248°C, например, где кристаллическая форма A характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей несколько, например, три эндотермы от 245°C до 249°C, например, от 245°C до 248°C, например, где кристаллическая форма A характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 247°C с началом при 245°C, плечо, отображающее эндотермический эффект, при 248°C и эндотермический пик при 248°C.
1.71 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.70, где кристаллическая форма A характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 247°C, например, эндотермический пик при 247°C с началом при 245°C.
1.72 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.71, где кристаллическая форма A характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 248°C.
1.73 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.72, где кристаллическая форма A характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показанной на фигуре 2.
1.74 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.73, где кристаллическая форма A характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), содержащей значение потери веса, составляющее 0,4%, при не более 200°C.
1.75 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.74, характеризующаяся термограммой термогравиметрического анализа (TGA), содержащей значение температуры начала разложения, составляющее 276°C.
1.76 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.75, где кристаллическая форма A характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), показанной на фигуре 2.
1.77 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.76, где кристаллическая форма A характеризуется изотермой динамической сорбции/десорбции паров, показанной на фигуре 3, например, изотермой динамической сорбции/десорбции паров, где кристаллическая форма A демонстрирует:
потерю веса, составляющую 0,03% при установлении равновесия при 5% RH;
увеличение веса, составляющее 0,10% от 5% до 95% RH; и
0,10% потерю веса от 95% до 5% RH.
1.78 Кристаллическая форма B данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты (гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана) (“кристаллическая форма B”).
1.79 Форма согласно пункту 1.78, где кристаллическая форма B относится к пространственной группе P212121 и характеризуется следующими параметрами элементарной ячейки:
a =5,9055(2) Å, b = 7,4645(3) Å, c = 29,1139(13) Å, α = β = γ = 90°.
1.80 Форма согласно пункту 1.78, где кристаллическая форма B относится к пространственной группе P212121 и характеризуется любой комбинацией следующих параметров элементарной ячейки:
a = 5-7 Å, например, 6 Å, например, 5,7-6,1 Å, например, 5,8-6,0 Å, например, 5,9 Å, например, 5,91, например, 5,906 Å;
b = 6-8 Å, например, 7 Å, например, 7,3-7,7 Å, например, 7,4-7,6 Å, например, 7,5 Å, например, 7,46 Å, например, 7,465 Å;
c = 28-30 Å, например, 29 Å, например, 28,9-29,3 Å, например, 29,0-29,2 Å, например, 29,1 Å, например, 29,11 Å, например, 29,114 Å и
α = β = γ = 90°.
1.81 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.80, где кристаллическая форма B характеризуется рассчитанным объемом V = 1283,39(9) Å3.
1.82 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.81, где структура кристалла кристаллической формы B получена с помощью кристалла с примерными размерами 0,31 мм x 0,21 мм x 0,09 мм, например, с помощью бесцветной пластины с примерными размерами 0,31 мм x 0,21 мм x 0,09 мм.
1.83 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.82, где структура кристалла кристаллической формы B получена с применением излучения Cu Kα, например, Cu Kα, характеризующегося λ = 1,54178 Å.
1.84 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.83, где структура кристалла кристаллической формы B получена при 100(2) K.
1.85 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.84, где кристаллическая форма B характеризуется структурой монокристалла, представленной с помощью графического изображения эллипсоидов, отображающих смещения атомов, на фигуре 24.
1.86 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.85, где кристаллическая форма B характеризуется рассчитанной рентгенограммой XRPD, показанной на фигуре 32.
1.87 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.86, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три значения 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,0, 17,4, 18,9, 19,2 и 24,4, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.88 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.87, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 6,0, 17,4, 18,9, 19,2 и 24.4, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.89 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.88, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические значения 2-тета (°), составляющие 6,0, 17,4, 18,9, 19,2 и 24.4, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.90 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.89, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три значения 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,04, 17,41, 18,94, 19,19 и 24,39, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.91 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.90, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 6,04, 17,41, 18,94, 19,19 и 24,39, где XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.92 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.91, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические значения 2-тета (°), составляющие 6,04, 17,41, 18,94, 19,19 и 24,39, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.93 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.92, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три значения 2-тета (°), выбранных из значений, приведенных в таблице D ниже:
Figure 00000005
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.94 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.93, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), приведенные в таблице D для формы согласно пункту 1.93, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.95 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.94, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические значения 2-тета (°), приведенные в таблице D для формы согласно пункту 1.93, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.96 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.95, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,0, 13,2, 17,4, 18,9, 19,2, 23,6, 23,8, 24,4, и 28,2, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.97 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.96, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 6,0, 13,2, 17,4, 18,9, 19,2, 23,6, 23,8, 24,4, и 28,2, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.98 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.97, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), составляющие 6,0, 13,2, 17,4, 18,9, 19,2, 23,6, 23,8, 24,4, и 28,2, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.99 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.98, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,04, 13,21, 17,41, 18,94, 19,19, 23,59, 23,79, 24,39, и 28,15, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.100 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.99, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 6,04, 13,21, 17,41, 18,94, 19,19, 23,59, 23,79, 24,39, и 28,15, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.101 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.100, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), составляющие 6,04, 13,21, 17,41, 18,94, 19,19, 23,59, 23,79, 24,39, и 28,15, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.102 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.101, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений 2-тета (°), выбранных из значений, приведенных в таблице E ниже:
Figure 00000006
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.103 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.102, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), приведенные в таблице E для формы согласно пункту 1.102, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.104 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.103, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), приведенные в таблице E для формы согласно пункту 1.102, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.105 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.104, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,0, 12,1, 13,2, 14,9, 15,1, 16,0, 16,9, 17,4, 18,2, 18,9, 19,2, 19,9, 21,1, 21,3, 21,7, 22,6, 23,6, 23,8, 24,4, 25,3, 26,1, 26,6, 27,2, 28,2, 28,7, и 29,5, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.106 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.105, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей следующие значения 2-тета (°):
6,0, 12,1, 13,2, 14,9, 15,1, 16,0, 16,9, 17,4, 18,2, 18,9, 19,2, 19,9, 21,1, 21,3, 21,7,
22,6, 23,6, 23,8, 24,4, 25,3, 26,1, 26,6, 27,2, 28,2, 28,7, и 29,5,
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.107 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.106, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,04, 12,12, 13,21, 14,86, 15,13, 16,02, 16,90, 17,41, 18,23, 18,94, 19,19, 19,91, 21,05, 21,27, 21,74, 22,55, 23,59, 23,79, 24,39, 25,34, 26,06, 26,61, 27,15, 28,15, 28,66, и 29,47, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.108 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.107, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей следующие значения 2-тета (°):
6,04, 12,12, 13,21, 14,86, 15,13, 16,02, 16,90, 17,41, 18,23, 18,94, 19,19, 19,91, 21,05, 21,27, 21,74, 22,55, 23,59, 23,79, 24,39, 25,34, 26,06, 26,61, 27,15, 28,15, 28,66, и 29,47,
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.109 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.108, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять, например, по меньшей мере пять значений 2-тета (°), выбранных из значений, приведенных в таблице F ниже:
Figure 00000007
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.110 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.109, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), приведенные в таблице F для формы согласно пункту 1.109, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.111 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.110, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три значения межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,6, 5,1, 4,7, 4,6 и 3,6.
1.112 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.111, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,6, 5,1, 4,7, 4,6, и 3,6.
1.113 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.112, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три значения межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,62, 5,09, 4,68, 4,62 и 3,65.
1.114 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.113, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,62, 5,09, 4,68, 4,62 и 3,65.
1.115 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.114, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три значения межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,620, 5,089, 4,681, 4,622 и 3,646.
1.116 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.115, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,620, 5,089, 4,681, 4,622 и 3,646.
1.117 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.116, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три значения межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из значений, приведенных в таблице D для формы согласно пункту 1.93.
1.118 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.117, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), приведенные в таблице D для формы согласно пункту 1.93.
1.119 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.118, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,6, 6,7, 5,1, 4,7, 4,6, 3,8, 3,7, 3,6, и 3,2.
1.120 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.119, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,6, 6,7, 5,1, 4,7, 4,6, 3,8, 3,7, 3,6, и 3,2.
1.121 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.120, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,62, 6,70, 5,09, 4,68, 4,62, 3,77, 3,74, 3,65, и 3,17.
1.122 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.121, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,62, 6,70, 5,09, 4,68, 4,62, 3,77, 3,74, 3,65, и 3,17.
1.123 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.122, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,620, 6,699, 5,089, 4,681, 4,622, 3,769, 3,737, 3,646, и 3,168.
1.124 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.123, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,620, 6,699, 5,089, 4,681, 4,622, 3,769, 3,737, 3,646, и 3,168.
1.125 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.124, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из значений, приведенных в таблице E для формы согласно пункту 1.102.
1.126 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.125, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), приведенные в таблице E для формы согласно пункту 1.102.
1.127 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.126, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,6, 7,3, 6,7, 6,0, 5,9, 5,5, 5,2, 5,1, 4,9, 4,7, 4,6, 4,5, 4,2, 4,1, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, и 3,0.
1.128 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.127, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,6, 7,3, 6,7, 6,0, 5,9, 5,5, 5,2, 5,1, 4,9, 4,7, 4,6, 4,5, 4,2, 4,1, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, и 3,0.
1.129 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.128, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,62, 7,30, 6,70, 5,96, 5,85, 5,53, 5,24, 5,09, 4,86, 4,68, 4,62, 4,46, 4,22, 4,17, 4,09, 3,94, 3,77, 3,74, 3,65, 3,51, 3,42, 3,35, 3,28, 3,17, 3,11, и 3,03.
1.130 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.129, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,62, 7,30, 6,70, 5,96, 5,85, 5,53, 5,24, 5,09, 4,86, 4,68, 4,62, 4,46, 4,22, 4,17, 4,09, 3,94, 3,77, 3,74, 3,65, 3,51, 3,42, 3,35, 3,28, 3,17, 3,11, и 3,03.
1.131 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.130, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 14,620, 7,296, 6,699, 5,958, 5,853, 5,529, 5,242, 5,089, 4,861, 4,681, 4,622, 4,457, 4,217, 4,173, 4,085, 3,939, 3,769, 3,737, 3,646, 3,512, 3,416, 3,347, 3,282, 3,168, 3,112, и 3,028.
1.132 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.131, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 14,620, 7,296, 6,699, 5,958, 5,853, 5,529, 5,242, 5,089, 4,861, 4,681, 4,622, 4,457, 4,217, 4,173, 4,085, 3,939, 3,769, 3,737, 3,646, 3,512, 3,416, 3,347, 3,282, 3,168, 3,112, и 3,028.
1.133 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.132, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из значений, приведенных в таблице F для формы согласно пункту 1.109.
1.134 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.133, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), приведенные в таблице F для формы согласно пункту 1.109.
1.135 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.134, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 5, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å.
1.136 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.135, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 5, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å.
1.137 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.136, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 5.
1.138 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.137, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит по меньшей мере пять пиков, например, по меньшей мере девять пиков, например, по меньшей мере десять пиков, например, по меньшей мере пятнадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 5.
1.139 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.138, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на фигуре 5.
1.140 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.139, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма показана на фигуре 5.
1.141 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.140, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 7, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и B).
1.142 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.141, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 7, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и B).
1.143 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.142, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 7, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и B).
1.144 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.143, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит по меньшей мере пять пиков, например, по меньшей мере девять пиков, например, по меньшей мере десять пиков, например, по меньшей мере пятнадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 7, например, где рентгенограмма XRPD содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и B).
1.145 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.144, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма, по сути показана на фигуре 7, например, где рентгенограмма XRPD содержит пики кристаллической формы A (например, смесь кристаллических форм A и B).
1.146 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.145, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма показана на фигуре 7, например, где рентгенограмма XRPD содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и B).
1.147 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.146, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на любой из фигур 7, 40 и 48, например, на фигуре 7, например, на фигуре 40, например, на фигуре 48, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.148 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.147, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на любой из фигур 7, 40 и 48, например, на фигуре 7, например, на фигуре 40, например, на фигуре 48, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.149 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.148, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на любой из фигур 7, 40 и 48, например, на фигуре 7, например, на фигуре 40, например, на фигуре 48.
1.150 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.149, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит по меньшей мере пять, например, по меньшей мере девять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на любой из фигур 7, 40 и 48, например, на фигуре 7, например, на фигуре 40, например, на фигуре 48.
1.151 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.150, где кристаллическая форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на любой из фигур 7, 40 и 48, например, на фигуре 7, например, на фигуре 40, например, на фигуре 48.
1.152 Форма согласно любому из пунктов 1.1-1.151, где кристаллическая форма B характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой (XRPD), например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма показана на любой из фигур 7, 40 и 48, например, на фигуре 7, например, на фигуре 40, например, на фигуре 48.
1.153 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.152, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик от 247°C до 248°C.
1.154 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.153, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 247°C.
1.155 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.154, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 248°C, например, эндотермический пик при 248°C с началом при 246°C.
1.156 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.155, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 251°C.
1.157 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.156, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 264°C.
1.158 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.157, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 141°C, например, эндотермический пик при 141°C с началом от 137°C до 138°C, например, эндотермический пик при 141°C с началом при 137°C, например, эндотермический пик при 141°C с началом при 138°C.
1.159 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.158, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показанной на фигуре 8.
1.160 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.159, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), содержащей значение потери веса, составляющее 0,2%, при не более 200°C.
1.161 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.160, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), содержащей значение температуры начала разложения, составляющее 281°C.
1.162 Форма согласно любому из пунктов 1.78-1.161, где кристаллическая форма B характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), показанной на фигуре 8.
1.163 Кристаллическая форма C данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты (гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана) (“кристаллическая форма C”).
1.164 Форма согласно пункту 1.163, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значение 2-тета (°), составляющее 17,7, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.165 Форма согласно пункту 1.163 или 1.164, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристическое значение 2-тета (°), составляющее 17,7, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.166 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.165, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значение 2-тета (°), составляющее 17,74, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.167 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.166, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристическое значение 2-тета (°), составляющее 17,74, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучение Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.168 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.167, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значение 2-тета (°), представленное в таблице G ниже:
Figure 00000008
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.169 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.168, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристическое значение 2-тета (°), приведенное в таблице G для формы согласно пункту 1.168, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.170 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.169, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 7,0, 13,2, 14,4, 17,7, 18,0, 19,9, 21,3, 22,6, 23,7, и 26,5, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.171 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.170, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 7,0, 13,2, 14,4, 17,7, 18,0, 19,9, 21,3, 22,6, 23,7, и 26,5, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.172 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.171, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), составляющие 7,0, 13,2, 14,4, 17,7, 18,0, 19,9, 21,3, 22,6, 23,7, и 26,5, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.173 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.172, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,97, 13,24, 14,39, 17,74, 17,98, 18,03, 19,85, 21,32, 22,60, 23,68, и 26,52, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.174 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.173, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), составляющие 6,97, 13,24, 14,39, 17,74, 17,98, 18,03, 19,85, 21,32, 22,60, 23,68, и 26,52, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.175 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.174, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), составляющие 6,97, 13,24, 14,39, 17,74, 17,98, 18,03, 19,85, 21,32, 22,60, 23,68, и 26,52, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.176 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.175, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений 2-тета (°), выбранных из значений, приведенных в таблице H ниже:
Figure 00000009
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.177 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.176, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), приведенные в таблице H для формы согласно пункту 1.176, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.178 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.177, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные значения 2-тета (°), приведенные в таблице H для формы согласно пункту 1.176, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.179 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.178, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере одиннадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 7,0, 13,2, 13,7, 14,0, 14,4, 16,3, 17,7, 18,0, 18,3, 19,9, 21,1, 21,3, 22,6, 23,4, 23,7, 23,9, 26,0, 26,5, 26,7, 26,9, 27,4, 28,0, 28,2, 29,1, и 29,5, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.180 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.179, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей следующие значения 2-тета (°):
7,0, 13,2, 13,7, 14,0, 14,4, 16,3, 17,7, 18,0, 18,3, 19,9, 21,1, 21,3, 22,6, 23,4, 23,7, 23,9, 26,0, 26,5, 26,7, 26,9, 27,4, 28,0, 28,2, 29,1, и 29,5,
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.181 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.180, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере одиннадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений 2-тета (°), выбранных из группы, состоящей из 6,97, 13,24, 13,68, 13,97, 14,39, 16,29, 17,74, 17,98, 18,03, 18,30, 19,85, 21,06, 21,32, 22,60, 23,35, 23,68, 23,94, 25,99, 26,52, 26,66, 26,90, 27,40, 27,99, 28,19, 29,06, и 29,52, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.182 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.181, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей следующие значения 2-тета (°):
6,97, 13,24, 13,68, 13,97, 14,39, 16,29, 17,74, 17,98, 18,03, 18,30, 19,85, 21,06, 21,32, 22,60, 23,35, 23,68, 23,94, 25,99, 26,52, 26,66, 26,90, 27,40, 27,99, 28,19, 29,06, и 29,52,
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.183 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.182, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере одиннадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений 2-тета (°), выбранных из значений, приведенных в таблице I ниже:
Figure 00000010
при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.184 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.183, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения 2-тета (°), приведенные в таблице I для формы согласно пункту 1.183, при этом XRPD измерена с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.185 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.184, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значение межплоскостного расстояния d (Å), составляющее 5,0.
1.186 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.185, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значение межплоскостного расстояния d (Å), составляющее 4,99.
1.187 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.186, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значение межплоскостного расстояния d (Å), составляющее 4,994.
1.188 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.187, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значение межплоскостного расстояния d (Å), представленное в таблице G для формы согласно пункту 1,168.
1.189 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.188, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,7, 6,7, 6,2, 5,0, 4,9, 4,5, 4,2, 3,9, 3,8, и 3,4.
1.190 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.189, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,7, 6,7, 6,2, 5,0, 4,9, 4,5, 4,2, 3,9, 3,8, и 3,4.
1.191 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.190, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,68, 6,68, 6,15, 4,99, 4,93, 4,92, 4,47, 4,16, 3,93, 3,75, и 3,36.
1.192 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.191, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,68, 6,68, 6,15, 4,99, 4,93, 4,92, 4,47, 4,16, 3,93, 3,75, и 3,36.
1.193 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.192, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,677, 6,683, 6,150, 4,994, 4,929, 4,915, 4,470, 4,164, 3,931, 3,754, и 3,359.
1.194 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.193, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,677, 6,683, 6,150, 4,994, 4,929, 4,915, 4,470, 4,164, 3,931, 3,754, и 3,359.
1.195 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.194, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из значений, приведенных в таблице H для формы согласно пункту 1.176.
1.196 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.195, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), приведенные в таблице H для формы согласно пункту 1.176.
1.197 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.196, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере одиннадцать, например, по меньшей мере пятнадцать значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,7, 6,7, 6,5, 6,3, 6,2, 5,4, 5,0, 4,9, 4,8, 4,5, 4,2, 3,9, 3,8, 3,7, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, и 3,0.
1.198 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.197, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,7, 6,7, 6,5, 6,3, 6,2, 5,4, 5,0, 4,9, 4,8, 4,5, 4,2, 3,9, 3,8, 3,7, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, и 3,0.
1.199 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.198, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере одиннадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,68, 6,68, 6,47, 6,33, 6,15, 5,44, 4,99, 4,93, 4,92, 4,84, 4,47, 4,21, 4,16, 3,93, 3,81, 3,75, 3,71, 3,43, 3,36, 3,34, 3,31, 3,25, 3,19, 3,16, 3,07, и 3,02.
1.200 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.199, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,68, 6,68, 6,47, 6,33, 6,15, 5,44, 4,99, 4,93, 4,92, 4,84, 4,47, 4,21, 4,16, 3,93, 3,81, 3,75, 3,71, 3,43, 3,36, 3,34, 3,31, 3,25, 3,19, 3,16, 3,07, и 3,02.
1.201 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.200, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере одиннадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из группы, состоящей из 12,677, 6,683, 6,469, 6,333, 6,150, 5,435, 4,994, 4,929, 4,915, 4,843, 4,470, 4,214, 4,164, 3,931, 3,806, 3,754, 3,714, 3,426, 3,359, 3,340, 3,311, 3,252, 3,185, 3,163, 3,070, и 3,024.
1.202 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.201, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), составляющие 12,677, 6,683, 6,469, 6,333, 6,150, 5,435, 4,994, 4,929, 4,915, 4,843, 4,470, 4,214, 4,164, 3,931, 3,806, 3,754, 3,714, 3,426, 3,359, 3,340, 3,311, 3,252, 3,185, 3,163, 3,070, и 3,024.
1.203 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.202, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере одно, например, по меньшей мере три, например, по меньшей мере пять, например, по меньшей мере десять, например, по меньшей мере одиннадцать, например, по меньшей мере пятнадцать, например, по меньшей мере двадцать, например, по меньшей мере двадцать пять значений межплоскостного расстояния d (Å), выбранных из значений, приведенных в таблице I для формы согласно пункту 1.183.
1.204 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.203, характеризующаяся рентгенограммой XRPD, содержащей значения межплоскостного расстояния d (Å), приведенные в таблице I для формы согласно пункту 1.183.
1.205 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.204, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 9, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å.
1.206 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.205, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 9, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å.
1.207 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.206, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 9.
1.208 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.207, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит по меньшей мере один пик, например, по меньшей мере пять пиков, например, по меньшей мере одиннадцать пиков, например, по меньшей пятнадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 9.
1.209 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.208, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на фигуре 9.
1.210 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.209, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма показана на фигуре 9.
1.211 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.210, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 11, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и C).
1.212 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.211, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, содержащей иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 11, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и C).
1.213 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.212, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 11, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и C).
1.214 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.213, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит по меньшей мере один пик, например, по меньшей мере пять пиков, например, по меньшей мере одиннадцать пиков, например, по меньшей мере пятнадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 11, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и C).
1.215 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.214, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на фигуре 11, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и C).
1.216 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.215, где кристаллическая форма C характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма показана на фигуре 11, например, где рентгенограмма XRPD также содержит пики, относящиеся к кристаллической форме A (например, смесь кристаллических форм A и C).
1.217 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.216, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на любой из фигур 11 и 43, например, на фигуре 11, например, на фигуре 43, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.218 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.217, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на любой из фигур 11 и 43, например, на фигуре 11, например, на фигуре 43, при этом XRPD измерена с применением излучения Cu, например, излучения Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å.
1.219 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.218, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на любой из фигур 11 и 43, например, на фигуре 11, например, на фигуре 43.
1.220 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.219, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, порошковой дифракционной рентгенограммой высокого разрешения, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма содержит по меньшей мере один пик, например, по меньшей мере пять пиков, например, по меньшей мере десять пиков, например, по меньшей мере одиннадцать пиков, например, по меньшей мере пятнадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пиков, например, по меньшей мере двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на любой из фигур 11 и 43, например, фигура 11, например, фигура 43.
1.221 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.220, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на любой из фигур 11 и 43, например, на фигуре 11, например, на фигуре 43.
1.222 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.221, где кристаллическая форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,54059 Å, при этом рентгенограмма показана на любой из фигур 11 и 43, например, на фигуре 11, например, на фигуре 43.
1.223 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.222, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик от 247°C до 248°C, например, от 247°C до 248°C с началом при 246°C.
1.224 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.223, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 247°C, например, эндотермический пик при 247°C с началом при 246°C.
1.225 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.224, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 248°C, например, эндотермический пик при 248°C с началом при 246°C.
1.226 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.225, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 122°C, например, эндотермический пик при 122°C с началом при 112°C.
1.227 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.226, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик при 271°C.
1.228 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.227, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показанной на фигуре 12.
1.229 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.228, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), содержащей значение потери веса, составляющее 1,3%, при не более 200°C.
1.230 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.229, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), содержащей значение температуры начала разложения, составляющее 266°C.
1.231 Форма согласно любому из пунктов 1.163-1.230, где кристаллическая форма C характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA), показанной на фигуре 12.
1.232 Кристаллическая форма гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, описанная и/или полученная согласно любому из примеров.
1.233 Кристаллическая форма гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, характеризующаяся определенной с помощью порошковой рентгеновской дифракции и/или рентгеноструктурного анализа структурой кристалла, изображенной на любой из фигур.
1.234 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 1.1-1.233, где рентгенограмма XRPD измерена с применением медного источника излучения, например, медного анода.
1.235 Комбинация любых кристаллических форм A-F, например, форм согласно любому из пунктов 1.1-1.234 и форм согласно любому из пунктов 2.1-2.25, например, комбинация кристаллической формы A и кристаллической формы B; комбинация кристаллической формы A и кристаллической формы C; комбинация кристаллической формы A, кристаллической формы B и кристаллической формы C; комбинация кристаллической формы B и кристаллической формы C; комбинация кристаллической формы B и кристаллической формы D; комбинация кристаллической формы E и кристаллической формы F.
1.236 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 1.1-1.234, например, кристаллическая форма A, например, форма согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллическая форма B, например, форма согласно любому из пунктов 1.78-1.162, где указанная кристаллическая форма не содержит или практически не содержит любой другой формы, например, содержит менее 20 вес. %, например, менее 15 вес. %, например, менее 10 вес. %, предпочтительно менее 5 вес. %, предпочтительно менее 3 вес. %, более предпочтительно менее 2 вес. %, еще более предпочтительно менее 1 вес. %, еще более предпочтительно менее 0,1 вес. %, наиболее предпочтительно менее 0,01 вес. % аморфной формы.
1.237 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 1.1-1.234, например, кристаллическая форма A, например, форма согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллическая форма B, например, форма согласно любому из пунктов 1.78-1.162, где указанная кристаллическая форма не содержит или практически не содержит любой другой формы, например, содержит менее 20 вес. %, например, менее 10 вес. %, предпочтительно менее 5 вес. %, предпочтительно менее 3 вес. %, более предпочтительно менее 2 вес. %, еще более предпочтительно менее 1 вес. %, еще более предпочтительно менее 0,1 вес. %, наиболее предпочтительно менее 0,01 вес. % любой другой кристаллической формы.
1.238 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 1.1-1.234, например, кристаллическая форма A, например, форма согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллическая форма B, например, форма согласно любому из пунктов 1.78-1.162, где указанная кристаллическая форма не содержит или практически не содержит любой другой формы, например, содержит менее 20 вес. %, например, менее 10 вес. %, предпочтительно менее 5 вес. %, предпочтительно менее 3 вес. %, более предпочтительно менее 2 вес. %, еще более предпочтительно менее 1 вес. %, еще более предпочтительно менее 0,1 вес. %, наиболее предпочтительно менее 0,01 вес. % аморфной формы и любой другой кристаллической формы.
1.239 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 1.1-1.238, если получена с помощью любого из способов, описанных в пунктах 4.1-4.20, или аналогично способам, описанным в любом из примеров, или характеризуется определенной с помощью порошковой рентгеновской дифракции или рентгеноструктурного анализа структурой кристалла, изображенной на любой из фигур.
Во втором аспекте в настоящем изобретении предусмотрена цитратная соль (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
В третьем аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фосфатная соль (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
В четвертом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма, полученная или описанная в любому из примеров или характеризующаяся порошковой дифракционной рентгенограммой, изображенной на любой из фигур, например, следующие.
2.1 Кристаллическая форма D.
2.2 Форма согласно пункту 2.1, где кристаллическая форма D характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 15.
2.3 Форма согласно пункту 2.1 или 2.2, где кристаллическая форма D характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 15.
2.4 Форма согласно любому из пунктов 2.1-2.3, где кристаллическая форма D характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, содержащей три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 15.
2.5 Форма согласно любому из пунктов 2.1-2.4, где кристаллическая форма D характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит десять пиков, в некоторых вариантах осуществления двадцать пиков, в некоторых вариантах осуществления двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 15.
2.6 Форма согласно любому из пунктов 2.1-2.5, где кристаллическая форма D характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на фигуре 15.
2.7 Форма согласно любому из пунктов 2.1-2.6, где кристаллическая форма D характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма показана на фигуре 15.
2.8 Форма согласно любому из пунктов 2.1-2.7, где кристаллическая форма D представляет собой цитратную соль (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
2.9 Кристаллическая форма E.
2.10 Форма согласно пункту 2.9, где кристаллическая форма E характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 16.
2.11 Форма согласно пункту 2.9 или 2.10, где кристаллическая форма E характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 16.
2.12 Форма согласно любому из пунктов 2.9-2.11, где кристаллическая форма E характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 16.
2.13 Форма согласно любому из пунктов 2.9-2.12, где кристаллическая форма E характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит десять пиков, в некоторых вариантах осуществления двадцать пиков, в некоторых вариантах осуществления двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 16.
2.14 Форма согласно любому из пунктов 2.9-2.13, где кристаллическая форма E характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на фигуре 16.
2.15 Форма согласно любому из пунктов 2.9-2.14, где кристаллическая форма E характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма, показана на фигуре 16.
2.16 Форма согласно любому из пунктов 2.9-2.15, где кристаллическая форма E представляет собой фосфатную соль (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
2.17 Кристаллическая форма F.
2.18 Форма согласно пункту 2.17, где кристаллическая форма F характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит характеристические пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 17.
2.19 Форма согласно пункту 2.17 или 2.18, где кристаллическая форма F характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит иллюстративные пики на рентгенограмме XRPD, показанной на фигуре 17.
2.20 Форма согласно любому из пунктов 2.17-2.19, где кристаллическая форма F характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит три пика, в некоторых вариантах осуществления пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 17.
2.21 Форма согласно любому из пунктов 2.17-2.20, где кристаллическая форма F характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма содержит десять пиков, в некоторых вариантах осуществления двадцать пиков, в некоторых вариантах осуществления двадцать пять пиков, выбранных из пиков, показанных на фигуре 17.
2.22 Форма согласно любому из пунктов 2.17-2.21, где кристаллическая форма F характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма, по сути, показана на фигуре 17.
2.23 Форма согласно любому из пунктов 2.17-2.22, где кристаллическая форма F характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, например, порошковой дифракционной рентгенограммой, измеренной с применением падающего пучка излучения Cu, например, излучения Cu Kα, например, где XRPD измерена с применением излучения с длиной волны 1,541871 Å, при этом рентгенограмма показана на фигуре 17.
2.24 Форма согласно любому из пунктов 2.17-2.23, где кристаллическая форма F представляет собой фосфатную соль (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
2.25 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 2.1-2.24, где рентгенограмма XRPD измерена с применением медного источника излучения, например, медного анода.
2.26 Комбинация любых кристаллических форм A-F, например, форм согласно любому из пунктов 1.1-1.234 и форм согласно любому из пунктов 2.1-2.25, например, комбинация кристаллической формы A и кристаллической формы B; комбинация кристаллической формы A и кристаллической формы C; комбинация кристаллической формы A, кристаллической формы B и кристаллической формы C; комбинация кристаллической формы B и кристаллической формы C; комбинация кристаллической формы B и кристаллической формы D; комбинация кристаллической формы E и кристаллической формы F.
2.27 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 2.1-2.25, где указанная кристаллическая форма не содержит или практически не содержит любой другой формы, например, содержит менее 20 вес. %, например, менее 15 вес. %, например, менее 10 вес. %, предпочтительно менее 5 вес. %, предпочтительно менее 3 вес. %, более предпочтительно менее 2 вес. %, еще более предпочтительно менее 1 вес. %, еще более предпочтительно менее 0,1 вес. %, наиболее предпочтительно менее 0,01 вес. % аморфной формы.
2.28 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 2.1-2.25, где указанная кристаллическая форма не содержит или практически не содержит любой другой формы, например, содержит менее 20 вес. %, например, менее 10 вес. %, предпочтительно менее 5 вес. %, предпочтительно менее 3 вес. %, более предпочтительно менее 2 вес. %, еще более предпочтительно менее 1 вес. %, еще более предпочтительно менее 0,1 вес. %, наиболее предпочтительно менее 0,01 вес. % любой другой кристаллической формы.
2.29 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 2.1-2.25, где указанная кристаллическая форма не содержит или практически не содержит любой другой формы, например, содержит менее 20 вес. %, например, менее 10 вес. %, предпочтительно менее 5 вес. %, предпочтительно менее 3 вес. %, более предпочтительно менее 2 вес. %, еще более предпочтительно менее 1 вес. %, еще более предпочтительно менее 0,1 вес. %, наиболее предпочтительно менее 0,01 вес. % аморфной формы и любой другой кристаллической формы.
2.30 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 2.1-2.29, если она получена с помощью любого из способов, описанных в пунктах 4.1-4.20, или аналогично способам, описанным в любом из примеров, или характеризуется определенной с помощью порошковой рентгеновской дифракции или рентгеноструктурного анализа структурой кристалла, изображенной на любой из фигур.
Фазовые переходы твердых веществ могут быть термодинамически обратимыми или необратимыми. Кристаллические формы, которые обратимо превращаются при конкретной температуре перехода (Tt), представляют собой энантиотропные полиморфы. Если кристаллические формы не взаимопревращаются в данных условиях, то система является монотропной (одна термодинамически стабильная форма).
Кристаллические формы A, B и C представляют собой безводные энантиотропные модификации гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана. Кристаллическая форма C представляет собой стабильную твердую фазу ниже температуры перехода T t,C→B , кристаллическая форма B представляет собой стабильную твердую фазу от T t,C→B до T t,B→A , и кристаллическая форма A представляет собой стабильную твердую фазу выше T t,B→A . Предполагается, что T t,C→B ниже 2°C. T t,C→A будет составлять от 2°C до температуры окружающей среды, и T t,B→A составляет от 37 до 54°C.
Вследствие кинетических ограничений термодинамическое превращение кристаллической формы A в кристаллическую форму B затруднено. Таким образом, неожиданно, по-видимому, кристаллическая форма A является достаточно кинетически стабильной для того, чтобы продолжать находиться в твердом состоянии в температурных условиях, где она является термодинамически метастабильной.
Перемешивание кристаллической формы A в виде взвеси в течение 16 дней в дихлорметане при температуре окружающей среды (см. пример 6a) не приводит к опосредованному растворителем превращению формы в кристаллическую форму B, более стабильную форму при данной температуре. Это указывает на то, что барьер критичной свободной энергии для зародышеобразования не преодолевается при отсутствии затравки из более стабильного полиморфа в пределах оцененного периода времени.
При воздействии условий ускоренного испытания в течение двух недель кристаллические формы A и B остаются неизменными при 30°C/56% RH или 40°C /75% RH (пример 11). В отличие от этого, кристаллическая форма C превращается в смесь кристаллических форм A и B в пределах двух недель при 40°C /75% RH (пример 11). Следовательно, в отличие от кристаллической формы A, кристаллическая форма C превращается в условиях, в которых она является метастабильной.
Для кристаллической формы A при отсутствии затравки из более стабильного полиморфа, барьер критичной свободной энергии для зародышеобразования кристаллической формы B не преодолевается в твердом состоянии или в экспериментах с опосредованным растворителем превращением в пределах оцененного периода времени.
Следовательно, кристаллическую форму A можно легко синтезировать в большом масштабе, в то же время, она также неожиданно продолжает находиться в твердом состоянии даже в условиях, когда она является термодинамически метастабильной.
В пятом аспекте в настоящем изобретении предусмотрено следующее.
3.1. Фармацевтическая композиция, содержащая любую из кристаллических форм A-F согласно любому из пунктов 1.1-1.239 или 2.1-2.30, например, кристаллическую форму A, например, форму согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллическую форму B, например, форму согласно любому из пунктов 1.78-1.162, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
3.2. Фармацевтическая композиция согласно пункту 3.1, где композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением.
3.3. Фармацевтическая композиция согласно пункту 3.1 или 3.2, содержащая от 1 мг до 1800 мг, например, от 10 мг до 1800 мг, например, от 25 мг до 1800 мг, например, от 10 мг до 1600 мг, например, от 10 мг до 1200 мг, например, от 50 мг до 1200 мг, например, от 50 мг до 1000 мг, например, от 75 мг до 1000 мг, например, от 75 мг до 800 мг, например, от 75 мг до 500 мг, например, от 100 мг до 750 мг, например, от 100 мг до 500 мг, например, от 100 мг до 400 мг, например, от 100 мг до 300 мг, например, от 100 мг до 200 мг любой из кристаллических форм A-F по настоящему изобретению, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, формы согласно любому из пунктов 2.1-2.30.
3.4. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.3, содержащая от 75 мг до 1000 мг, например, от 100 мг до 600 мг, например, от 100 мг до 400 мг, например, от 100 мг до 200 мг любой из кристаллических форм A-F по настоящему изобретению, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, формы согласно любому из пунктов 2.1-2.30.
3.5. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.3, содержащая от50 мг до 600 мг, например, от 100 мг до 600 мг, например, от 100 мг до 400 мг, например, от 100 мг до 200 мг любой из кристаллических форм A-F по настоящему изобретению, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, формы согласно любому из пунктов 2.1-2.30.
3.6. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.3, содержащая от 5 мг до 500 мг, например, от 5 мг до 10 мг, например, от 10 мг до 25 мг, например, от 30 мг до 50 мг, например, от 10 мг до 300 мг, например, от 25 мг до 300 мг, например, от 50 мг до 100 мг, например, от 100 мг до 250 мг, например, от 250 мг до 500 мг любой из кристаллических форм A-F по настоящему изобретению, например, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, формы согласно любому из пунктов 2.1-2.30.
3.7. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.3 для введения от 0,5 мг/кг до 20 мг/кг в день, например, от 1 мг/кг до 15 мг/кг в день, например, от 1 мг/кг до 10 мг/кг в день, например, от 2 мг/кг до 20 мг/кг в день, например, от 2 мг/кг до 10 мг/кг в день, например, от 3 мг/кг до 15 мг/кг в день любой из кристаллических форм A-F по настоящему изобретению, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, формы согласно любому из пунктов 2.1-2.30.
3.8. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.7, содержащая менее 50% вес/вес любой из кристаллических форм A-F по настоящему изобретению, например, менее 40% вес/вес, например, менее 30% вес/вес, менее 20% вес/вес, например, 1-40% вес/вес, например, 5-40% вес/вес, например, 10-30% вес/вес, например, 15-25% вес/вес, например, 15-20% вес/вес, например, 17% вес/вес, например, 25% вес/вес, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, формы согласно любому из пунктов 2.1-2.30.
3.9. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.8, где фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель предусматривает гидроксипропилметилцеллюлозу.
3.10. Композиция согласно пункту 3.9, где композиция содержит по меньшей мере 10% вес/вес гидроксипропилметилцеллюлозы, например, 10-50% вес/вес, например, 10-40% вес/вес, например, 20-50% вес/вес, например, 20-40% вес/вес, например, 30-40% вес/вес, например, 37% вес/вес.
3.11. Композиция согласно пункту 3.9 или 3.10, где степень замещения метоксигрупп гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 19-24%.
3.12. Композиция согласно любому из пунктов 3.9-3.11, где степень замещения гидроксипропоксигрупп гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 4-12%.
3.13. Композиция согласно любому из пунктов 3.9-3.12, где гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу 2208.
3.14. Композиция согласно любому из пунктов 3.9-3.13, где гидроксипропилметилцеллюлоза характеризуется номинальной вязкостью, составляющей 4000 мПа⋅σ.
3.15. Композиция согласно любому из пунктов 3.9-3.13, где гидроксипропилметилцеллюлоза характеризуется вязкостью, составляющей 2000-6000 мПа⋅σ, например, от 2600 до 5000 мПа⋅σ, например, от 2663 до 4970 мПа⋅σ.
3.16. Композиция согласно любому из пунктов 3.9-3.15, где фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель предусматривает моногидрат альфа-лактозы.
3.17. Композиция согласно пункту 3.16, где композиция содержит по меньшей мере 10% вес/вес моногидрата альфа-лактозы, например, 10-80% вес/вес, например, 20-70% вес/вес, например, 20-60% вес/вес, например, 20-50% вес/вес, например, 20-40% вес/вес, например, 20-30% вес/вес, например, 30-70% вес/вес, например, 30-60% вес/вес, например, 30-50% вес/вес, например, 30%-40% вес/вес, например, 37% вес/вес.
3.18. Композиция согласно пункту 3.16 или 3.17, где композиция содержит молотый моногидрат альфа-лактозы.
3.19. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.18, где композиция содержит совместно обработанную смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и моногидрата альфа-лактозы (например, Retalac®).
3.20. Композиция согласно пункту 3.19, где смесь содержит равные части гидроксипропилметилцеллюлозы и моногидрата альфа-лактозы.
3.21. Композиция согласно пункту 3.19 или 3.20, где смесь содержит частицы гидроксипропилметилцеллюлозы и моногидрата альфа-лактозы с d50 (медианным диаметров) в диапазоне от 100 мкм до 200 мкм, например, 125 мкм.
3.22. Композиция согласно любому из пунктов 3.19-3.21, где смесь содержит частицы гидроксипропилметилцеллюлозы и моногидрата альфа-лактозы, при этом распределение частиц по размерам является следующим:
< 63 мкм ≤ 25%
< 100 мкм: 35%
< 250 мкм ≥ 80%.
3.23. Композиция согласно любому из пунктов 3.19-3.22, где композиция содержит по меньшей мере 20% вес/вес смеси, например, по меньшей мере 30% вес/вес, например, по меньшей мере 40% вес/вес, например, по меньшей мере 50% вес/вес, например, по меньшей мере 60% вес/вес, например, по меньшей мере 70% вес/вес, например, по меньшей мере 80% вес/вес, например, 20-90% вес/вес, например, 30-80% вес/вес, например, 40-80% вес/вес, например, 50-80% вес/вес, например, 60-80% вес/вес, например, 70-80% вес/вес, например, 75% вес/вес.
3.24. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.23, где фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель предусматривает смазывающее вещество, например, стеарат магния.
3.25. Композиция согласно любому из пунктов 3.24, где смазывающее вещество представляет собой одно или несколько из глицерилбегената, стеарата магния, талька и стеарилфумарата натри, например, стеарат магния.
3.26. Композиция согласно пункту 3.24 или 3.25, где композиция содержит менее 10% вес/вес смазывающего вещества, например, менее 5% вес/вес, менее 3% вес/вес, менее 1% вес/вес, например, от 0,1 до 1% вес/вес, например, от 0,1 до 0,8% вес/вес, например, 0,5% вес/вес.
3.27. Композиция согласно любому из пунктов 3.24-3.26, где композиция содержит менее 10% вес/вес стеарата магния, например, менее 5% вес/вес, менее 3% вес/вес, менее 1%, например, от 0,1 до 1% вес/вес, например, от 0,1 до 0,8% вес/вес, например, 0,5% вес/вес.
3.28. Композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.27, где фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель предусматривает одно или несколько из разбавителя, разрыхлителя, связующего вещества и модифицирующее высвобождение средство.
3.29. Композиция согласно пункту 3.28, где разбавитель представляет собой одно или несколько из маннита (например, Pearlitol 300 DC), микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel pH 102) и предварительно желатинизированный крахмал (например, Starch 1500).
3.30. Композиция согласно пункту 3.29, где разрыхлитель представляет собой один из кросповидона (например, Polyplasdone XL-10) и крахмалгликолята натрия (например, Explotab) или оба.
3.31. Композиция согласно пункту 3.28, где связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон (например, Povidone K29/32).
3.32. Композиция согласно пункту 3.28, где модифицирующее высвобождение средство представляет собой одно или несколько из гидроксипропилцеллюлозы (например, Klucel EXF, Klucel MXF и/или Klucel HXF) и гидроксипропилметилцеллюлозы (например, Methocel K100M, Methocel K4M PREM, Methocel K15M PREM CR).
3.33. Композиция согласно пункту 3.28 или 3.32, где композиция содержит по меньшей мере 5% вес/вес модифицирующего высвобождение средства, например, 5-60% вес/вес, например, 10-50% вес/вес, например, 10-40% вес/вес.
3.34. Композиция согласно пункту 3.32 или 3.33, где модифицирующее высвобождение средство представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
3.35. Способ профилактики или лечения нарушения и/или облегчение связанных симптомов любого нарушения, поддающегося лечению путем ингибирования обратного захвата нескольких биогенных аминов, причинно связанных с целевым нарушением работы CNS, при этом биогенные амины, на которые целенаправленно воздействуют путем ингибирования обратного захвата, выбраны из норэпинефрина, и/или серотонина, и/или дофамина, в конкретном вариант осуществления способ профилактики или лечения любого из следующих нарушений:
(i) синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD, как у детей, так и у взрослых) и связанных нарушений поведения, а также форм и симптомов злоупотребления алкоголем, злоупотребления наркотическими веществами, обсессивно-компульсивного расстройства, нарушений способности к обучению, проблем с чтением, игромании, симптомов маниакального синдрома, фобий, панических атак, оппозиционно-вызывающего расстройства, расстройства поведения, нарушения социального поведения, проблем с обучением в школе, курения, типов аномального сексуального поведения, шизоидных типов поведения, соматизации, депрессии (в том числе без ограничения депрессивное расстройство тяжелой степени, рекуррентное; дистимическое расстройство; иные депрессивные расстройства (NOS); депрессивное расстройство тяжелой степени, один эпизод; депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, болезнь Альцгеймера, психоз или болезнь Паркинсона; послеродовая депрессия и сезонное аффективное расстройство), нарушений сна, генерализованного тревожного расстройства, заикания и тикововых расстройств (таких как синдром Туретта);
(ii) ADHD, злоупотребления химическими веществами, депрессии, тревожных расстройств (в том числе без ограничения паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и социальное тревожное расстройство), аутизма, травматического повреждения головного мозга, когнитивного расстройства, шизофрении (в частности, в отношении когнитивных функций), ожирения, хронических болевых синдромов, расстройства личности и умеренного когнитивного расстройства;
(iii) тревожности, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении и связанных нарушений, ожирения, тиковых расстройств, зависимости, болезни Паркинсона и хронической боли;
(iv) нарушений, связанных со злоупотреблением химическими веществами (в том числе без ограничения связанные с употреблением алкоголя нарушения, связанные с употреблением никотина нарушения, связанные с употреблением амфетамина нарушения, связанные с употреблением каннабиса нарушения, связанные с употреблением кокаина нарушения, связанные с применением галлюциногенов нарушения, связанные с употреблением летучих веществ наркотического действия нарушения и связанные с употреблением опиоидов нарушения);
(v) когнитивных нарушений, биполярного расстройства, нервной анорексии, нервной булимии, циклотимического расстройства, синдрома хронической усталости, хронического или острого стрессе, фибромиалгии и других соматоформных расстройств (в том числе соматизированное расстройство, конверсионное расстройство, болевое расстройство, ипохондрическое расстройство, телесное дисморфическое расстройство, недифференцированное соматоформное расстройство, соматоформные NOS), недержания мочи (т. е., недержание мочи при напряжении, истинное недержание мочи при напряжении и смешанное недержание мочи), респираторных нарушений, маниакального состояния, головных болей при мигрени, периферической невропатии;
(vi) аддиктивных расстройств (в том числе без ограничения расстройства пищевого поведения, расстройства контроля над побуждениями, связанные с употреблением алкоголя нарушения, связанные с употреблением никотина нарушения, связанные с употребление амфетамина нарушения, связанные с употреблением каннабиса нарушения, связанные с употреблением кокаина нарушения, связанные с применением галлюциногенов нарушения, связанные с употреблением летучих веществ наркотического действия нарушения, связанные с употреблением опиоидов нарушения)
(vii) нарушения, связанного с ломкой X-хромосомой;
(viii) расстройства аутистического спектра (ASD), например, у пациента с нарушением, связанным с ломкой X-хромосомой;
(ix) ADHD у пациента с нарушением, связанным с ломкой X-хромосомой;
(x) коморбидных ADHD и депрессии;
(xi) коморбидных ADHD и злоупотребления химическими веществами;
(xii) коморбидных ADHD и тревожности;
предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любой из кристаллических форм A-F согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, формы согласно любому из пунктов 2.1-2.30, или фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 3.1-3.34.
3.36. Фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов 3.1-3.34 для применения в качестве лекарственного препарата, например, для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики любого из нарушений, описанных в пункте 3.35.
3.37. Кристаллическая форма A-F согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллическая форма A, например, форма согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллическая форма B, например, форма согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, форма согласно любому из пунктов 2.1-2.30, для применения в профилактике или лечении любого из нарушений, описанных в пункте 3.35, или для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики любого из нарушений, описанных в пункте 3.35.
В шестом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма согласно любому из пунктов 1.1-1.239 или согласно любому из пунктов 2.1-2.30, если она получена с помощью любого из описанных способов или аналогично описанным способам следующим образом.
4.1 Добавление воды к данному соединению в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты ((1R,5S)-1-(гидрохлорид нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана);
нагревание с растворением всех твердых веществ, например, нагревание до внутренней температуры 30-40°C, например, 34°C;
добавление органического растворителя, например, тетрагидрофурана и/или изопропилацетата;
отделение водного слоя;
добавление основания, например, водного раствора аммиака, к водному слою;
добавление органического растворителя, например, изопропилацетата;
перемешивание, например, в течение минимум 15 минут;
обеспечивание отстаивания слоев, например, в течение минимум 30 минут;
отделение органического слоя;
высушивание органического слоя, например, с помощью сульфата магния;
фильтрование;
промывание осадка на фильтре органическим растворителем, например, изопропилацетатом;
концентрирование фильтрата и промывок;
добавление изопропилового спирта;
перемешивание при комнатной температуре с растворением всех твердых веществ;
добавление хлористоводородной кислоты, например, HCl в изопропаноле, с образованием твердых веществ, например, добавление HCl в течение 10 минут, например, добавление HCl в изопропаноле в течение 10 минут;
добавление дополнительного количества хлористоводородной кислоты, например, HCl в изопропаноле, например, добавление дополнительного количества HCl в течение 55 минут, например, добавление HCl в изопропаноле в течение 55 минут;
перемешивании взвеси, например, перемешивание взвеси в течение 35 минут;
добавление дополнительного количества хлористоводородной кислоты, например, HCl в изопропаноле, например, добавление дополнительного количества HCl в течение 10 минут, например, добавление HCl в изопропаноле в течение 10 минут;
перемешивании взвеси, например, перемешивание взвеси в течение 30 минут;
фильтрование;
промывание осадка на фильтре органическим растворителем, например, изопропиловым спиртом; и
высушивание осадка на фильтре.
4.2 Хранение кристаллической формы A при 40°C/75% RH, например, хранение кристаллической формы A при 40°C/75% RH в течение 7 дней; и
выделение кристаллов.
4.3 Получение раствора гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A, например, в хлороформе, дихлорметане, гексафторизопропиловом спирте, метаноле и/или 2,2,2-трифторэтаноле (TFE);
обработка ультразвуком;
достижение полного растворения, как оценено путем визуального наблюдения;
фильтрование;
выпаривание в условиях окружающей среды, например, в сосуде, закрытом с помощью алюминиевой фольги с пробитыми отверстиями; и
выделение кристаллов.
4.4 Получение раствора гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A, например, в хлороформе, дихлорметане, этаноле, и/или метаноле;
фильтрование;
смешивание с антирастворителем, например, толуолом, гептаном, ацетонитрилом, метилэтилкетоном, ацетоном, смесью гексанов, тетрагидрофураном, диоксаном, этилацетатом и/или изопропиловым эфиром; и
выделение кристаллов.
4.5 Подвергание гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A, действию пара, например, пара органического растворителя, например, пара дихлорметана и/или этанола; и
выделение кристаллов.
4.6 Получение суспензии гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A, например, в дихлорметане, этаноле, изопропиловом спирте, 1-пропаноле и/или воде;
перемешивание при температуре окружающей среды или повышенной температуре и
выделение кристаллов, например, путем вакуумной фильтрации.
4.7 Получение раствора гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A, при повышенной температуре в органическом растворителе, например, в дихлорметане, этаноле, изопропиловом спирте и/или 1-пропаноле;
фильтрование, например, через 0,2 мкм нейлоновый фильтр, в теплый сосуд;
охлаждение;
необязательно дополнительное охлаждение путем помещения в холодильную и/или морозильную камеру и
выделение кристаллов.
4.8 Получение раствора гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A, при повышенной температуре в органическом растворителе, например, в дихлорметане, этаноле, изопропиловом спирте и/или 1-пропаноле;
фильтрование, например, через 0,2 мкм нейлоновый фильтр, в охлажденный сосуд;
охлаждение ниже 0°C, например, помещение в баню при -78°C, например, в баню с изопропиловым спиртом/сухим льдом;
необязательно дополнительное охлаждение путем помещения в морозильную камеру и
выделение кристаллов.
4.9 Получение раствора гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A в органическом растворителе, например, в этаноле, изопропиловом спирте, метаноле, ацетоне, толуоле, 1-пропаноле, воде и/или диоксане;
обработка ультразвуком;
достижение полного растворения, как оценено путем визуального наблюдения;
фильтрование, например, через 0,2 мкм нейлоновый фильтр;
выпаривание при температуре окружающей среды и
выделение кристаллов.
4.10 Получение раствора или суспензии гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A в органическом растворителе, например, в дихлорметане, в этаноле, в изопропиловом спирте и/или 1-пропаноле;
охлаждение, например, в морозильной камере; и
выделение кристаллов.
4.11 Получение раствора или суспензии гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, например, кристаллической формы A в органическом растворителе, например, в гексафторзопропиловом спирте и/или 2,2,2-трифторэтаноле;
фильтрование, например, через 0,2 мкм нейлоновый фильтр;
добавление антирастворителя, например, органического антирастворителя, например, изопропилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила, этилацетата и/или метилэтилкетона до осаждения и
выделение кристаллов, например, путем вакуумной фильтрации.
4.12 Растворение (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в органическом растворителе, например, изопропаноле;
добавление HCl, например, HCl в изопропаноле; и
необязательно фильтрование.
4.13 Внесение в раствор или взвесь затравки кристаллов необходимой формы, например, внесение в раствор или взвесь затравки кристаллической формы A, например, внесение затравки при температуре раствора или взвеси выше комнатной температуры, например, 65°C.
4.14 Растворение раствора гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в органическом растворителе, например, в этаноле, при нагревании, например, до 70°C;
необязательно фильтрование, например, с помощью инкапсулированного угольного фильтра;
необязательно концентрирование, например, до 5 общих объемов (относительно исходного количества гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана);
необязательно повторное нагревание с повторным растворением любых твердых веществ;
необязательно охлаждение, например, охлаждение до 65°C;
внесение затравки в раствор;
необязательно перемешивание с образованием затравочного слоя;
необязательно охлаждение и
необязательно фильтрование.
4.15 Растворение гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в воде, например, с помощью тепла, например, путем нагревания до внутренней температуры 30-40°C, например, 34°C;
промывание водного раствора;
добавление основания, например, раствора аммиака;
экстрагирование (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана органическим растворителем, например, изопропилацетатом;
необязательно высушивание, например, над сульфатом магния;
необязательно концентрирование с получением твердого вещества;
необязательно добавление органического растворителя с растворением твердого вещества, например, изопропанола; и
добавление HCl, например, HCl в изопропаноле;
необязательно фильтрование и
необязательно промывание органическим растворителем, например, изопропанолом.
4.16 Растворение раствора гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в органическом растворителе, например, в этаноле, при нагревании, например, до 70°C;
необязательно фильтрование, например, с помощью инкапсулированного угольного фильтра;
концентрирование, например, до 5 общих объемов (относительно исходного количества гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана);
необязательно внесение затравки до или после концентрирования и
необязательно фильтрование.
4.17 Растворение (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в органическом растворителе;
добавление HCl, например, HCl в изопропаноле; и
необязательно фильтрование.
4.18 Любой из способов согласно пп. 4.1-4.17, дополнительно предусматривающий выделение кристаллической формы, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.239 или 2.1-2.30, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162.
4.19 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 1.1-1.239 или 2.1-2.30, если она получена согласно любому из примеров 1-3, например, согласно примеру 1.
4.20 Кристаллическая форма согласно любому из пунктов 1.1-1.239 или 2.1-2.30, если она получена согласно любому из путей синтеза, описанных в примерах, например, в примере 1, например, в примере 3, например, в любом из примеров 6-13, например, в примере 17, например, в примере 18.
В седьмом аспекте в настоящем изобретении предусмотрен способ получения кристаллических форм A-F согласно любому из пунктов 1.1-1.239 или 2.1-2.30, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, с помощью способа, описанного в любом из пунктов 4.1-4.20 или описанного в любом из примеров.
В восьмом аспекте в настоящем изобретении предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, содержащей любую из кристаллических форм A-F согласно любому из пунктов 1.1-1.239 или 2.1-2.30, например, кристаллическую форму A, например, форму согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллическую форму B, например, форму согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 3.1-3.34, при этом способ предусматривает:
выделение любой из кристаллических форм A-F согласно любому из пунктов 1.1-1.239 или 2.1-2.30, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, и
смешивание выделенной кристаллической формы с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 изображена порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) высокого разрешения для кристаллической формы A.
На фигуре 2 изображены термограммы DSC и TGA для кристаллической формы A.
На фигуре 3 изображена изотерма динамической сорбции/десорбции паров для кристаллической формы A.
На фигуре 4 изображено наложение порошковых дифракционных рентгенограмм (XRPD) для кристаллической формы A, формы B и формы C (сверху вниз):
на фигуре 4A изображена порошковая дифракционная рентгенограмма высокого разрешения для кристаллической формы A;
на фигуре 4B изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы B и
на фигуре 4C изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы C.
На фигуре 5 изображена порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) для кристаллической формы B: Рентгеновская трубка: 1,54187100 А; напряжение 40 (кВ); сила тока: 30 (мА); время получения данных: 300 сек.; вращающийся капилляр; размер шага: примерно 0,03°2θ.
На фигуре 6 изображено решение индицирования для кристаллической формы B, записанное с применением излучения Сu-Кα;
Тип решетки Браве Примитивная Орторомбическая
а [Å] 5.971
b [Å] 7,540
с [Å] 29,155
α [град] 90
β[град] 90
γ[град] 90
объем [Å3/ячейку] 1312,6
Присутствуют хиральные вещества? Хиральные
Символ погасания Р 21 21 21
Пространственнаягруппа(-ы) Р 21 21 21 (19)
Источник Ручной ввод данных
На фигуре 7 изображена порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) высокого разрешения для кристаллической формы B: Рентгеновская трубка: Сu (1,54059 А); напряжение 45кВ; сила тока: 40мА; диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ; размер шага 0,017°2θ; время сбора: 1939c; скорость сканирования: 1,2°/мин.; щель: DS: 1/2° SS: ноль; время вращения: 1,0с; режим: пропускание.
На фигуре 8 изображены термограммы DSC и TGA для кристаллической формы B.
На фигуре 9 изображена порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) для кристаллической формы C:Рентгеновская трубка: 1,54187100 Å; напряжение 40 (кВ); сила тока: 30 (мА); время получения данных: 300 сек.; вращающийся капилляр; размер шага: примерно 0,03°2θ.
На фигуре 10 изображено решение индицирования для кристаллической формы C, записанной с применением излучения Сu-Кα.
Тип решетки Браве Примитивная моноклинная
а [Å] 6.539
b [Å] 7,861
с [Å] 12,791
α [град] 90
β[град] 98,76
γ[град] 90
объем [Å3/ячейку] 649,9
Присутствуют хиральные вещества? Хиральные
Символ погасания Р 12 11
Пространственнаягруппа(-ы) Р 21 (4)
Источник Алгоритм Triads
На фигуре 11 изображена порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) высокого разрешения для кристаллической формы C: рентгеновская трубка: Сu (1,54059 Å); напряжение 45 кВ; сила тока: 40 мА; диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ; размер шага 0,017°2θ; время сбора: 720 c.; скорость сканирования: 3,2°/мин.; щель: DS: 1/2° SS: ноль; время вращения: 1,0 с; режим: пропускание.
На фигуре 12 изображены термограммы DSC и TGA для кристаллической формы C.
На фигуре 13 изображено наложение порошковых дифракционных рентгенограмм для кристаллической формы В, формы С и комбинаций кристаллическая форма С + кристаллическая форма В, кристаллическая форма С +кристаллическая форма А, кристаллическая форма В + кристаллическая форма А и кристаллическая форма
А + кристаллическая форма С (сверху вниз):
изображено наложение порошковых дифракционных рентгенограмм (XRPD) для кристаллической формы A, формы B и формы C (сверху вниз):
на фигуре 13A изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы B (медленное охлаждение в IPA, твердые вещество осаждали в холодильной камере);
на фигуре 13B изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы C + кристаллической формы B (медленное охлаждение кристаллического вещества в IPA, с затравкой, твердые вещества осаждали в морозильной камере);
на фигуре 13C изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы C + кристаллической формы A (медленное охлаждение в IPA, твердые вещества осаждали в морозильной камере);
на фигуре 13D изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы B (медленное охлаждение в IPA, твердые вещества осаждали в морозильной камере);
на фигуре 13E изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы B + кристаллической формы A (резкое охлаждение в IPA, твердые вещества осаждали в сухом льду/IPA);
на фигуре 13F изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы A + кристаллической формы C (медленное охлаждение в IPA, твердые вещества осаждали в морозильной камере) и
на фигуре 13G изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы C, медленно охлажденной в IPA.
На фигуре 14 изображено наложение порошковых дифракционных рентгенограмм (XRPD) для кристаллической формы D, формы E и формы F (сверху вниз):
На фигуре 14D изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы D (перемешивание 30 мин. при 70°C в буфере со значением pH 4,4);
на фигуре 14E изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы E (содержит пики, относящиеся к кристаллической форме F, взвесь при 50°C в буфере со значением pH 6,0) и
на фигуре 14F изображена порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы F (перемешивание 30 мин. при 70°C в буфере со значением pH 8,1).
На фигуре 15 изображена порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) для кристаллической формы D: рентгеновская трубка: 1,54187100 Å; напряжение 40 (кВ); сила тока: 30 (мА); время получения данных: 300 сек.; вращающийся капилляр; размер шага: примерно 0,03°2θ.
На фигуре 16 изображена порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) для кристаллической формы E (содержит пики, относящиеся к кристаллической форме F): рентгеновская трубка: 1,54187100 Å; напряжение 40 (кВ); сила тока: 30 (мА); время получения данных: 300 сек.; вращающийся капилляр; размер шага: примерно 0,03°2θ.
На фигуре 17 изображена порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) для кристаллической формы F: рентгеновская трубка: 1,54187100 Å; напряжение 40 (кВ); сила тока: 30 (мА); время получения данных: 300 сек.; вращающийся капилляр; размер шага: примерно 0,03°2θ.
На фигуре 18 изображено графическое изображение, полученное с помощью ORTEP, для кристаллической формы A. Атомы представлены посредством анизотропных тепловых эллипсоидов, приведенных с 50% вероятностью.
На фигуре 19 изображена диаграмма укладки для кристаллической формы A, рассматриваемая в направлении кристаллографической оси a.
На фигуре 20 изображена диаграмма укладки для кристаллической формы A, рассматриваемая в направлении кристаллографической оси b.
На фигуре 21 изображена диаграмма укладки для кристаллической формы A, рассматриваемая в направлении кристаллографической оси c.
На фигуре 22 изображены водородные связи в кристаллической форме A.
На фигуре 23 изображена рассчитанная порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD) для кристаллической формы A.
На фигуре 24 изображено графическое изображение эллипсоидов, отображающих смещение атомов, для кристаллической формы B (атомы представлены посредством анизотропных тепловых эллипсоидов, приведенных с 50% вероятностью).
На фигуре 25 изображена диаграмма упаковки кристаллической формы B, рассматриваемая вдоль кристаллографической оси a.
На фигуре 26 изображена диаграмма упаковки кристаллической формы B, рассматриваемая вдоль кристаллографической оси b.
На фигуре 27 изображена диаграмма упаковки кристаллической формы B, рассматриваемая вдоль кристаллографической оси c.
На фигуре 28 изображены водородные связи в структуре кристаллической формы B.
На фигуре 29 изображены молекулярные конформации (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в структурах кристаллических форм A и B (слева: (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан в структуре кристаллической формы A; справа: (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан в структуре кристаллической формы B).
На фигуре 30 изображена диаграмма упаковки кристаллических форм A и B, рассматриваемая вдоль кристаллографической оси a (слева: укладка кристаллической формы A; справа: укладка кристаллической формы B).
На фигуре 31 изображены водородные связи в структурах кристаллических форм A и B (слева: водородные связи в структуре кристаллической формы A; справа: водородные связи в структуре формы B).
На фигуре 32 изображена рассчитанная порошковая рентгеновская диаграмма для кристаллической формы B.
На фигуре 33 изображены экспериментальная и рассчитанная рентгенограммы XRPD для кристаллической формы B (вверху: экспериментальная рентгенограмма XRPD при комнатной температуре; посредине: рассчитанная рентгенограмма XRPD, откорректированная до комнатной температуры; внизу: рассчитанная рентгенограмма XRPD при 100 K).
На фигуре 34 изображены экспериментальная и рассчитанная рентгенограммы XRPD для кристаллической формы A (вверху: рассчитанная рентгенограмма XRPD; внизу: экспериментальная рентгенограмма XRPD при комнатной температуре).
На фигуре 35 изображена рентгенограмма XRPD для кристаллической формы A.
На фигуре 36 изображено сравнение рентгенограммы XRPD для гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана из примеров 1 и 5 (вверху: из примера 5; внизу: из примера 1) (рентгенограммы смещены вдоль оси y для сравнения).
На фигуре 37 изображена рентгенограмма XRPD для кристаллической формы A, записанная с применением излучения Cu Kα.
На фигуре 38 изображен результат индицирования для рентгенограммы XRPD, изображенной на фигуре 37, записанной с применением излучения Cu Kα
Тип решетки Браве Примитивная орторомбическая
а [Å] 5.886
b [Å] 8,704
с [Å] 25,684
α [град] 90
β[град] 90
γ[град] 90
объем [Å3/ячейку] 1315,8
Присутствуют хиральные вещества? Хиральные
Символ погасания Р 21 2121
Пространственнаягруппа(-ы) Р 21 2121 (19)
Источник Ручной ввод данных
На фигуре 39 изображены наблюдаемые пики для рентгенограммы XRPD, изображенной на фигуре 37, записанной с применением излучения Cu Kα.
На фигуре 40 изображена рентгенограмма XRPD для кристаллической формы B.
На фигуре 41 изображен результат индицирования для рентгенограммы XRPD, изображенной на фигуре 40, записанной с применением излучения Cu Kα:
Тип решетки Браве Примитивная орторомбическая
а [Å] 5.973
b [Å] 7,537
с [Å] 29,168
α [град] 90
β[град] 90
γ[град] 90
объем [Å3/ячейку] 1313,1
Присутствуют хиральные вещества? Хиральные
Символ погасания Р 21 2121
Пространственнаягруппа(-ы) Р 21 2121 (19)
Источник Ручной ввод данных
На фигуре 42 изображены наблюдаемые пики для рентгенограммы XPRD, изображенной на фигуре 40, записанной с применением излучения Cu Kα.
На фигуре 43 изображена рентгенограмма XRPD для кристаллической формы C.
На фигуре 44 изображен результат индицирования для рентгенограммы XRPD, изображенной на фигуре 43, записанной с применением излучения Cu Kα:
Тип решетки Браве Примитивная моноклинная
а [Å] 6.541
b [Å] 7,863
с [Å] 12,809
α [град] 90
β[град] 98,76
γ[град] 90
объем [Å3/ячейку] 651,2
Присутствуют хиральные вещества? Хиральные
Символ погасания Р 1211
Пространственнаягруппа(-ы) Р 21 (4)
Источник Алгоритм TriadsTM
На фигуре 45 изображены наблюдаемые пики для рентгенограммы XPRD, изображенной на фигуре 43, записанной с применением излучения Cu Kα.
На фигуре 46 изображены графики предполагаемой зависимости энергии от температуры для кристаллических форм A, B и C.
На фигуре 47 изображена рентгенограмма XRPD для кристаллической формы A.
На фигуре 48 изображена рентгенограмма XRPD для кристаллической формы B.
На фигуре 49 изображена рентгенограмма XRPD для смеси кристаллической формы A и небольшого количества кристаллической формы B.
На фигуре 50 изображены рентгенограммы XRPD для кристаллической формы A перед и после анализа с помощью DVS (вверху: перед, внизу: после).
На фигурах 51-54 изображены рентгенограммы XRPD для разупорядоченной кристаллической формы A.
На фигуре 55 изображена термограмма DSC для кристаллической формы B.
На фигуре 56 изображена рентгенограмма XRPD для смеси кристаллических форм A и B.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Применяемый в данном документе термин “данное соединение” относится к (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексану, также известному как (+)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан. Термин “данное соединение в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты” относится к гидрохлориду (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или к гидрохлориду (+)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, характеризующегося следующей структурой:
Figure 00000011
Данное соединение не содержит или практически не содержит соответствующего (-)-энантиомера, например, содержит не более 20% вес/вес (вес/вес) соответствующего (-) энантиомера в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, не более 10% вес/вес соответствующего (-) энантиомера в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, не более 5% вес/вес соответствующего (-) энантиомера в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, не более 2% вес/вес соответствующего (-) энантиомера в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, не более 1% вес/вес соответствующего (-) энантиомера в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
“Кристаллическая форма A” относится к кристаллической форме данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты, описанной в любом из пунктов 1.1-1.77, или с характеристиками, определенными в соответствующих частях раздела примеры ниже.
“Кристаллическая форма B” относится к кристаллической форме данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты, описанной в любом из пунктов 1.78-1.162, или с характеристиками, определенными в соответствующих частях раздела примеры ниже.
“Кристаллическая форма C” относится к кристаллической форме данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты, описанной в любом из пунктов 1.163-1.231, или с характеристиками, определенными в соответствующих частях раздела примеры ниже.
“Кристаллическая форма D” относится к кристаллической форме, описанной в любом из пунктов 2.1-2.8, или с характеристиками, определенными в соответствующих частях раздела примеры ниже.
“Кристаллическая форма E” относится к кристаллической форме, описанной в любом из пунктов 2.9-2.16, или с характеристиками, определенными в соответствующих частях раздела примеры ниже.
“Кристаллическая форма F” относится к кристаллической форме, описанной в любом из пунктов 2.17-2.24, или с характеристиками, определенными в соответствующих частях раздела примеры ниже.
В настоящем изобретении заявляется кристаллические формы A-F и их комбинации, описанные в данном документе, например, в любом из пунктов 1.1-1.239 или в любом из пунктов 2.1-2.30. Данные кристаллические формы можно получать и определять их характеристики, как представлено в разделе примеры ниже. Таким образом, в настоящем изобретении предусмотрена любая из кристаллических форм A-F, представленная в любом из пунктов 1.1-1.239 или в любом из пунктов 2.1-2.30, или с характеристиками, определенными в разделе примеры ниже.
Термин “практически не содержит” других кристаллических форм относится к менее 10 вес. %, в некоторых вариантах осуществления менее 5 вес. %, в некоторых вариантах осуществления менее 2 вес. %, в еще некоторых вариантах осуществления менее 1 вес. %, в еще некоторых вариантах осуществления менее 0,1%, еще в некоторых вариантах осуществления менее 0,01 вес. % других форм или других кристаллических форм, например, аморфных или других кристаллических форм.
Термин “сольват” относится к кристаллическим твердым аддуктам, содержащим либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя, включенного в структуру кристалла. Таким образом, термин “несольватированная” форма в данном документе относится к кристаллическим формам, которые не содержат или практически не содержат молекул растворителя в структурах кристаллов по настоящему изобретению. Подобным образом, термин “негидратированная” форма в данном документе относится к кристаллам соли, которые не содержат или практически не содержат молекул воды в структурах кристаллов по настоящему изобретению.
Термин “аморфная” форма относится к твердым веществам с разупорядоченными расположениями молекул и не обладающими отличительной кристаллической решеткой.
Термин “пациент” включает пациента, представляющегося собой человека, и пациента, отличного от человека. В одном вариант осуществления пациент представляет собой человека. В другом варианте осуществления пациент представляет собой пациента, отличного от человека.
Термин “антирастворитель” означает растворитель, в котором данное соединение и/или данное соединение в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты (гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана) характеризуется низкой растворимостью или является нерастворимым. Например, антирастворитель включает растворитель, в котором данное соединение и/или данное соединение в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты характеризуется растворимостью менее 35 мг/мл, например, растворимостью 10-30 мг/мл, например, растворимостью 1-10 мг/мл, например, растворимостью менее 1 мг/мл.
Термин “XRPD” означает порошковую рентгеновскую дифракцию.
Следует понимать, что порошковая дифракционная рентгенограмма данного образца может изменяться (со стандартным отклонением) в зависимости от используемого прибора, времени и температуры образца при измерении и стандартных экспериментальных погрешностей. Таким образом, значения 2-тета, значения межплоскостного расстояния d, значения высоты и относительной интенсивности пиков будут иметь приемлемый уровень отклонения. Например, значения могут характеризоваться приемлемым отклонением, составляющим, например, приблизительно 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% или 1%. В конкретном варианте осуществления значения 2-тета (°) или значения межплоскостного расстояния d (Å) на рентгенограмме XRPD для кристаллических форм по настоящему изобретению могут характеризоваться приемлемым отклонением, составляющим ± 0,2 градуса и/или ± 0,2 Å. Дополнительно, рентгенограмму XRPD для кристаллических форм по настоящему изобретению можно идентифицировать с помощью характеристических пиков, известных специалисту в данной области техники. Например, кристаллические формы по настоящему изобретению можно идентифицировать, например, с помощью двух характеристических пиков, в некоторых случаях трех характеристических пиков, в другом случае пяти характеристических пиков. Таким образом, термин “по сути, как”, приведенный в конкретной таблице, или изображенный, или показанный на конкретной фигуре, относится к любому кристаллу, который характеризуется XRPD, содержащей основные или характеристические пики, приведенные в таблицах/фигурах, как известно специалисту в данной области техники.
Также следует понимать, что термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии или термогравиметрического анализа данного образца могут изменяться (со стандартным отклонением) в зависимости от используемого прибора, времени и температуры образца при измерении и стандартных экспериментальных погрешностей. Значение температуры само по себе может отклоняться на ± 10°C, предпочтительно ± 5°C, предпочтительно ± 3°C от стандартной температуры.
При большинстве обстоятельств для XRPD выбраны пики в диапазоне не более приблизительно 30° для 2θ. Применяют округляющие алгоритмы для округления каждого пика до ближайшего значения 0,1° или 0,01° для 2θ, в зависимости от прибора, применяемого для записи данных и/или внутреннего разделения пиков. Переменные, относящиеся к положению пика, представлены в диапазоне ±0,2° для 2θ.
Длина волны, применяемая для расчета значений межплоскостного расстояния d (Å), в данном документе составляет 1,5405929 Å, представляющая собой длину волны Cu-Kα1 (Phys. Rev., A56 (6), 4554-4568 (1997)).
Согласно руководствам USP различные гидраты и сольваты могут демонстрировать значения дисперсии для пиков, составляющие более ±0,2° для 2θ.
“Основные пики” представляют собой подгруппу из всего списка наблюдаемых пиков и выбраны из наблюдаемых пиков путем идентификации предпочтительно не накладывающихся пиков при малом угле с высокой интенсивностью.
Если доступны несколько дифракционных рентгенограмм, то возможными являются оценивания статистики по частицам (PS) и/или предпочтительной ориентации (PO). Воспроизводимость среди рентгенограмм XRPD от нескольких образцов, анализируемых на одном дифрактометре, указывает, что статистика по частицам является приемлемой. Постоянность относительной интенсивности среди рентгенограмм XRPD из нескольких дифрактометров указывает на хорошую статистку в отношении ориентации. В качестве альтернативы, наблюдаемую рентгенограмму XRPD можно сравнить с рассчитанной рентгенограммой XRPD, исходя из структуры монокристалла, если она доступна. Также можно применять двумерные диаграммы рассеяния с применением детекторов, работающих по площади, для оценивания PS/PO. Если определено, что влияние как PS, так и PO незначительно, то рентгенограмма XRPD является иллюстративной для средней интенсивности порошковой рентгенограммы для образца и основные пики можно идентифицировать как “иллюстративные пики.” В целом, чем больше записано данных для определения иллюстративных пиков, тем более уверенным можно быть в отношении классификации этих пиков.
“Характеристические пики,” если они существуют, представляют собой подгруппу иллюстративных пиков и их применяют для различения одного кристаллического полиморфа от другого кристаллического полиморфа (полиморфы представляют собой кристаллические формы, характеризующиеся тем же химическим составом). Характеристические пики определяют путем оценивания какие иллюстративные пики, при наличии таковых, присутствуют для одного кристаллического полиморфа соединения относительно всех других известных кристаллических полиморфов этого соединения в пределах ±0,2° для 2θ. Не все кристаллические полиморфы соединения обязательно характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком.
Было замечено, что в реакциях для получения кристаллической формы A, может также образовываться кристаллическая форма B. Однако синтез продуктов можно контролировать, например, путем внесения затравки кристаллической формы A.
Кристаллические формы A-F, например, формы согласно пунктам 1.1-1.239, например, формы согласно пунктам 2.1-2.30, и их комбинации, описанные в данном документе, наиболее пригодны в качестве тройного ингибитора обратного захвата с несбалансированным действием (TRI), наиболее эффективного в отношении обратного захвата норэпинефрина (NE), в шесть раз менее эффективного в отношении обратного захвата дофамина (DA) и в четырнадцать раз менее эффективного в отношении обратного захвата серотонина (5-HT). Таким образом, кристаллические формы A-F, например, формы согласно пунктам 1.1-1.239, например, формы согласно пунктам 2.1-2.30, и их комбинации, описанные в данном документе, являются пригодными для профилактики или лечения нарушения и/или облегчения связанных симптомов любого нарушения, поддающегося лечению путем ингибирования обратного захвата нескольких биогенных аминов, причинно связанных с целевым нарушением работы CNS, при этом биогенные амины, на которые целенаправленно воздействуют путем ингибирования обратного захвата, выбраны из норэпинефрина, и/или серотонина, и/или дофамина. Таким образом, в настоящем изобретении предусмотрен способ профилактики или лечения любого из следующих нарушений:
• синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD) и связанных нарушений поведения, а также форм и симптомов злоупотребления химическими веществами (злоупотребление алкоголем, злоупотребления наркотическими веществами), обсессивно-компульсивных типов поведения, нарушений способности к обучению, проблем с чтением, игромании, симптомов маниакального синдрома, фобий, панических атак, оппозиционно-вызывающего поведения, расстройства поведения, проблем с обучением в школе, курения, аномальных типов сексуального поведения, шизоидных типов поведения, соматизации, депрессии, нарушений сна, генерализованного тревожного расстройства, заикания и тиковых расстройств. Дополнительные нарушение раскрыты в публикации заявки на патент США № 2007/0082940, содержание которой таким образом включено во всей своей полноте посредством ссылки;
• депрессии, тревожных расстройств, аутизма, травматического повреждения головного мозга, когнитивного нарушения и шизофрении (в частности, в отношении когнитивных функций), ожирения, хронических болевых синдромов, расстройства личности и умеренного когнитивного нарушения;
• панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении и связанных нарушений, ожирения, тиковых расстройств, болезни Паркинсона;
• нарушений, раскрытых в документе WO 2013/019271, содержание которого таким образом включено во всей своей полноте посредством ссылки;
• нарушения, связанного с ломкой X-хромосомой;
• нарушения, связанного с ломкой X-хромосомой, где пациент не поддавался лечению в ходе предыдущего курса лечения нарушения, связанного с ломкой X-хромосомой;
• синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), где ADHD является коморбидным с одним из тревожности и депрессии или с обеими (например, с депрессией), например, у пациента с нарушением, связанным с ломкой X-хромосомой;
• расстройства аутистического спектра (ASD);
• нарушений, раскрытых в международной заявке № PCT/US2014/069401, содержание которой таким образом включено посредством ссылки во всей своей полноте,
предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любой из кристаллических форм A-F согласно любому из пунктов 1.1-1.239, например, кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, например, кристаллической формы B, например, формы согласно любому из пунктов 1.78-1.162, например, формы согласно любому из пунктов 2.1-2.30.
Нарушения, рассматриваемые для лечения, при котором используют кристаллические формы по настоящему изобретению, описанные в данном документе, включают нарушения, описанные в Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, четвертое издание), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994. Данные целевые нарушения включают без ограничения синдром гиперактивности с дефицитом внимания с преобладающим дефицитом внимания; синдром гиперактивности с дефицитом внимания с преобладающими гиперактивностью и импульсивностью; синдром гиперактивности с дефицитом внимания смешанного типа; иной синдром гиперактивности с дефицитом внимания (NOS); расстройство поведения; оппозиционно-вызывающее расстройство и иное нарушение социального поведения (NOS).
Депрессивные расстройства, поддающиеся лечению и/или предупреждению согласно настоящему изобретению, включают без ограничения депрессивное расстройство тяжелой степени, рекуррентное; дистимическое расстройство; иные депрессивные расстройства (NOS) и депрессивное расстройство тяжелой степени, один эпизод.
Аддиктивные нарушения, поддающиеся лечению и/или предупреждению, при которых используют способы и композиции по настоящему изобретению, включают без ограничения расстройства пищевого поведения, расстройства контроля над побуждениями, связанные с употреблением алкоголя нарушения, связанные с употреблением никотина нарушения, связанные с употребление амфетамина нарушения, связанные с употреблением каннабиса нарушения, связанные с употреблением кокаина нарушения, связанные с применением галлюциногенов нарушения, связанные с употреблением летучих веществ наркотического действия нарушения и связанные с употреблением опиоидов нарушения.
Предпочтительно, кристаллическая форма по настоящему изобретению представляет собой кристаллическую форму A.
Применяемое в данном документе выражение “терапевтически эффективное количество” относится к количеству, эффективному при введении пациенту, представляющего собой человека, или пациенту, отличного от человека, с обеспечением терапевтически благоприятного эффекта, такого как облегчение симптомов. Конкретная доза вводимого вещества для получения терапевтически благоприятного эффекта, конечно же, будет определяться конкретными обстоятельствами, касающимися данного случая, в том числе, например, конкретным вводимым веществом, путем введения, подлежащего лечению состояния и субъекта, подлежащего лечению.
Доза или способ введения дозы по настоящему раскрытию не являются особым образом ограниченными. Используемые дозировки при осуществлении на практике настоящего раскрытия, конечно же, будут изменятся в зависимости, например, от пути введения и необходимой терапии. В целом, как указано, удовлетворительные результаты получают при пероральном введении при дозировках порядка от приблизительно 0,01 до 2,0 мг/кг. Указанная суточная дозировка для перорального введения может находится в диапазоне от приблизительно 0,75 мг до 200 мг, подходящим образом вводимая один раз или в виде разделенных доз 2-4 раз в сутки или в виде формы с замедленным высвобождением. Следовательно, единичные лекарственные формы для перорального введения, например, могут содержать от приблизительно 0,2 мг до 75 мг или 150 мг, например, от приблизительно 0,2 мг, или 2,0 мг, или 50 мг, или 75 мг, или 100 мг до 200 мг или 500 мг любой из кристаллических форм A-F или их комбинаций, предпочтительно кристаллической формы A, например, формы согласно любому из пунктов 1.1-1.77, вместе с фармацевтически приемлемым для этого разбавителем или носителем.
Кристаллические формы по настоящему изобретению можно вводить с помощью любого подходящего пути, в том числе перорально, парентерально, трансдермально или с помощью ингаляции, в том числе с помощью замедленного высвобождения, хотя также можно использовать различные другие известные пути доставки, устройства и способы. В некоторых вариантах осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, например, фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением для перорального применения, содержащая любую из кристаллических форм по настоящему изобретению, например, кристаллическую форму A, например, форму согласно любому из пунктов 1.1-1.77, при этом период замедленной доставки составляет примерно 6 часов или больше, например, 8 часов или больше, например, 12 часов или больше, например, 18 часов или больше, например, 24 часов или больше. В некоторых вариантах осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением, например, фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением для перорального применения, содержащая любую из кристаллических форм по настоящему изобретению, например, кристаллическую форму A, например, согласно любому из пунктов 1.1-1.77.
Дополнительные дозировки и составы представлены в международной заявке № PCT/US2014/069401 и международной заявке №PCT/US2014/069416, содержимое каждой из которой таким образом включено посредством ссылки во всей своей полноте.
(1R,5S)-1-(Нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты можно получать как описано в публикации заявки на патент США № 2007/0082940 или публикации международной заявки № WO 2013/019271, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Несмотря на то, что как публикация заявки на патент США № 2007/0082940, так и публикация международной заявки №WO 2013/019271 описывают синтез гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, ни одна из них не рассматривает любую конкретную кристаллическую форму гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
Следующий раздел иллюстрирует способы получения и определения характеристик кристаллических форм A-F по настоящему изобретению. Используют методики кристаллизации как в термодинамических, так и в кинетических условиях. Данные методики более подробно описаны ниже.
Осаждение в антирастворителе. Получают растворы в различных растворителях и фильтруют через 0,2 мкм нейлоновый фильтр в сосуд. Затем добавляют антирастворитель до наблюдения осаждения. Полученные твердые вещества выделяют путем вакуумной фильтрации и анализируют.
Резкое охлаждение (CC). Получают растворы в различных растворителях при повышенной температуре и фильтруют в теплом состоянии через 0,2 мкм нейлоновый фильтр в предварительно охлажденный сосуд. Сосуд помещают на охлаждающую баню (сухой лед + изопропанол). Образцы помещают в морозильную камеру, если не наблюдают немедленное осаждение твердых веществ. Полученные твердые вещества выделяют путем вакуумной фильтрации и анализируют.
Быстрое выпаривание (FE). Получают растворы в различных растворителях и поддают обработке ультразвуком между добавлением аликвот для способствования растворению. После обеспечения полного растворения смеси, как оценено путем визуального наблюдения, раствор фильтруют через 0,2 мкм нейлоновый фильтр. Обеспечивают выпаривание отфильтрованного раствора при температуре окружающей среды в незакрытом сосуде. Растворы выпаривают до сухого состояния, за исключением, когда их определяют как продукты частичного выпаривания. Твердые вещества, которые образовались, выделяют и анализируют.
Сублимационное высушивание (лиофилизация). Получают растворы в смеси 1:1 диоксан:вода или в воде, фильтруют через 0,2 мкм нейлоновый фильтр и замораживают в сосуде или флаконе, погруженном в баню с сухим льдом и изопропанолом. Сосуд или флакон, содержащий замороженный образец, прикрепляют к лиофилизатору Flexi-Dry и высушивают в течение измеренного периода времени. После высушивания твердые вещества выделяют и хранят в морозильной камере над осушающим средством перед применением.
Помол. Твердый образец помещают контейнер из нержавеющей стали для размола с размольным шаром. Затем образец измельчают при 30 Гц в шаровой мельнице (Retsch Mixer Mill, модель MM200) в течение заданного количества времени. Твердые вещества собирают и анализируют.
Напряжение под влиянием относительной влажности. Твердые вещества хранят в условиях примерно 40°C/75% RH в течение измеренного периода времени путем помещения твердых веществ в сосуд внутри герметичной камеры с изменяемой температурой/влажностью в контролированных условиях. Образцы анализируют после удаления из вызывающей напряжение окружающей среды.
Ротационное выпаривание. Получают растворы данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты (гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана) в HFIPA. Твердые вещества получают путем ротационного выпаривания растворителя в вакууме, при этом сосуд с образцом погружен в нагреваемую водную баню при примерно 40°C. Затем твердые вещества высушивают в течение дополнительных примерных 10 минут в вакууме при температуре окружающей среды. После выпаривания твердые вещества хранят в морозильной камере над осушающим средством перед применением.
Медленное охлаждение (SC). Получают растворы в различных растворителях при повышенной температуре. Растворы фильтруют в теплом состоянии через 0,2 мкм нейлоновый фильтр в теплый сосуд. Сосуд закрывают и оставляют на горячей плите и горячую плиту выключают с обеспечением медленного охлаждения образца до температуры окружающей среды. Если после охлаждения до температуры окружающей среды твердые вещества отсутствуют, то образец помещают в холодильную камеру и/или морозильную камеру для дополнительного охлаждения. Твердые вещества собирают путем вакуумной фильтрации и анализируют.
Медленное выпаривание (SE). Получают растворы в различных растворителях и поддают обработке ультразвуком для способствования растворению. После обеспечения полного растворения смеси, как оценено путем визуального наблюдения, раствор фильтруют через 0,2 мкм нейлоновый фильтр. Обеспечивают выпаривание отфильтрованного раствора в условиях окружающей среды в сосуде, закрытом с помощью алюминиевой фольги с пробитыми отверстиями. Растворы выпаривают до сухого состояния, за исключением, когда их определяют как продукты частичного выпаривания. Твердые вещества, которые образовались, выделяют и анализируют.
Эксперименты в отношении взвеси. Суспензии получают путем добавления достаточного количества твердых веществ к данному растворителю, так что присутствует избыток твердых веществ. Затем смесь перемешивают в закрытом сосуде при температуре окружающей среды или повышенной температуре. После заданного периода времени твердые вещества выделяют путем вакуумной фильтрации и анализируют.
Диффузия паров (VD). Получают растворы в различных растворителях и фильтруют через 0,2 мкм нейлоновый фильтр. Отфильтрованный раствор распределяют в сосуд емкостью 1 драхма, который затем помещают внутрь 20 мл сосуда, содержащего антирастворитель. Сосуд емкостью 1 драхма оставляют незакрытым, а 20 мл сосуд закрывают с обеспечением прохождения диффузии паров. Полученные вещества выделяют и анализируют.
Напряжение под влиянием паров (VS). Твердый образец помещают в сосуд емкостью 1 драхма. Затем сосуд емкостью 1 драхма помещают в 20 мл сосуд, содержащий растворитель. 20 мл сосуд закрывают и оставляют в условиях окружающей среды в течение измеренного периода времени. Образцы анализируют после удаления из вызывающей напряжение окружающей среды.
Наложения рентгенограмм XRPD. Наложения рентгенограмм XRPD получают с применением Pattern Match 2.3.6.
Индицирование рентгенограмм XRPD. Рентгенограммы XRPD высокого разрешения кристаллических форм по настоящему изобретению индицировали с применением X'Pert High Score Plus (X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1)) или проприетарного программного обеспечения. Индицирование и уточнение структуры представляют собой вычислительные исследования.
Осуществляемые с помощью приборов методики. Тестируемые вещества в данном исследовании анализируют с применением осуществляемых с помощью приборов методик, описанных ниже.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC). DSC осуществляют с применением дифференциального сканирующего калориметра компании TA Instruments. Калибровку температуры осуществляют с применением металлического индия, прослеживаемого до стандартов NIST. Образец помещают в алюминиевый тигель для DSC, закрытые крышкой, и его вес точно записывают. Взвешенный алюминиевый тигель, сконфигурированный так же как тигель с образцом, помещают на эталонную часть ячейки. Параметры получения данных и конфигурация тигля показаны на изображении каждой термограммы. Код способа на термограмме представляет собой сокращения для начальной и конечной температуры, а также для скорости нагревания; например, -30-250-10 означает “от -30°C до 250°C, при 10°C/мин”. В следующей таблице кратко описаны сокращения, применяемые в каждом изображении для обозначения конфигурации тиглей.
Figure 00000012
Термогравиметрический анализ (TGA). Анализы посредством TG осуществляют с применением термогравиметрического анализатора компании TA Instruments. Калибровку температуры осуществляют с применением никеля и алюмеля™. Каждый образец помещают в алюминиевый тигель. Образец герметично закрывают, крышку пробивают, затем помещают в TG печь. Печь нагревают в атмосфере азота. Параметры получения данных показаны на изображении каждой термограммы. Код способа на термограмме представляет собой сокращения для начальной и конечной температуры, а также для скорости нагревания; например, 25-350-10 означает “от 25°C до 350°C, при 10°C/мин”.
Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD): Inel XRG-300. Анализы посредством порошковой рентгеновской дифракции осуществляют на дифрактометре Inel XRG-3000, оснащенном изогнутым позиционно-чувствительным детектором с диапазоном 2θ, составляющим 120°. Данные в режиме реального времени записывают с применением излучения Cu Kα при разрешении 0,03 для °2θ. Напряжение и силу тока на трубке устанавливают на 40 кВ и 30 мА, соответственно. Рентгенограммы показаны от 2,5 до 40° для 2θ для облегчения непосредственного сравнения рентгенограмм. Образцы подготавливают для анализа путем помещения их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр помещают на гониометрическую головку с электроприводом для обеспечения вращения капилляра во время получения данных. Калибровку прибора осуществляют каждые сутки с применением кремния в качестве эталона для сравнения. Параметры получения и обработки данных показаны на каждой рентгенограмме, представленной в разделе с данными.
Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD): дифрактометр Bruker D-8 Discover. Рентгенограммы XRPD записывали с помощью дифрактометра Bruker D-8 Discover и системы детектирования дифракции на большой площади компании Bruker (GADDS, v. 4.1.20). Падающий пучок излучения Cu Kα получают с применением острофокусной трубки (40 кВ, 40 мА), зеркала Гебеля и 0,5 мм коллиматора с двойной точечной апертурой. Образец упакован между пленками шириной 3 микрона с образованием переносимого опытного экземпляра в форме диска. Полученный опытный экземпляр загружают на держатель, прикрепленный к позиционному столу, и анализируют в отношении геометрии пропускания. Падающий пучок сканируют и растрируют для оптимизации статистики в отношении ориентации. Для сведения к минимуму рассеяния в воздухе падающего пучка при малых углах применяют поглотитель пучка. Дифракционные рентгенограммы записывают с применением детектора, работающего по площади, Hi-Star, расположенного в 15 см от образца и обрабатывают с применением GADDS. Перед анализом анализируют кремний в качестве стандарта для подтверждения положения пика Si 111. Параметры получения и обработки данных показаны на каждой рентгенограмме, представленной в разделе с данными.
Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD): Дифрактометр PANalytical X'Pert Pro. Рентгенограммы XRPD записывают с применением дифрактометра PANalytical X'Pert Pro. Опытный экземпляр анализируют с применением излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα источника через опытный экземпляр и на детектор применяют многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Опытный экземпляр помещают посредине между пленками шириной 3 микрона, анализируют в отношении геометрии пропускания и вращают параллельно к вектору дифракции для оптимизации статистики в отношении ориентации. Применяют поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания, ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания и продувание гелием для сведения к минимуму фона, образованного рассеиванием в воздухе. Для падающих и дифрагированных пучков применяют щели Соллера для сведения к минимуму вертикальной расходимости. Дифракционные рентгенограммы записывают с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра. Параметры получения данных для каждой дифракционной рентгенограммы показаны вверху изображения для каждой рентгенограммы в разделе с данными. Перед анализом анализируют опытный экземпляр из кремния (стандартный материал сравнения 640d согласно NIST) для подтверждения положения пика кремния 111.
Для индицирования соответствие между разрешенными положениями пиков, обозначенными полосками, и наблюдаемыми пиками указывает на согласующееся определение элементарной ячейки. Успешное индицирование рентгенограммы указывает, что образец главным образом состоит из одной кристаллической фазы. Пространственные группы в соответствии с присвоенным символом погасания, параметры элементарной ячейки и полученные количества представлены в виде таблицы под изображением. Для подтверждения предположительного решения индицирования необходимо определить молекулярный мотив упаковки в кристаллографических элементарных ячейках. Не осуществляли каких-либо попыток относительно молекулярной упаковки.
Сокращения
Ацетонитрил (ACN)
Двойное лучепреломление (B)
Солевой раствор (насыщенный водный раствор хлорида натрия)
Плотность (d)
Дихлорметан (DCM)
Эквиваленты (экв.)
Этанол (EtOH)
Этилацетат (EtOAc)
Экстинкция (E)
Молекулярная масса по формуле соединения (FW)
Грамм (г)
Час или часы (ч.)
Гексафторизопропанол (HFIPA)
Высокоэффективная (под давлением) жидкостная хроматография (HPLC)
Изопропанол (IPA)
Изопропилацетат (IPAc)
Изопропиловый эфир (IPE)
Килограмм (кг)
Литры (л)
Метанол (MeOH)
Метилэтилкетон (MEK)
Минута(минуты) (мин.)
Миллилитры (мл)
Молярность раствора (моль/л) (M)
Молекулярная масса (MW)
Моли (моль)
Комнатная температура (RT)
Насыщенный (нас.)
Гексаметилдисилилазан натрия (NaHMDS)
Исходное вещество (SM)
Тетрагидрофуран (THF)
2,2,2,-Трифторэтанол (TFE)
В отношении (vs)
Вес (вес)
Пример 1. Получение кристаллической формы A
Соединение MW (г/моль) d (г/мл) Эквиваленты Колич./моль
Проведение реакции
2-Нафтилцетонитрил 167,21 н.д. 1,0 мол. экв. (SM) 1500 г/8,97 моль
(S)-(+)-Эпихлоргидрин 92,52 3,12 1,30 мол. экв. 1081 г/11,67 моль
Тетрагидрофуран 72,11 0,889 6,0 мл/г SM 9,0 л
2 M бис(триметилсилил)амид натрия в THF 0,916 2 мол. экв. 9,0 л/18,6 моль
2 M бис(триметилсилил)амид натрия в THF 0,916 0,067 мол. экв. 0,30 л/0,60 моль
Комплекс боран-диметилсульфид 0,80 2,5 мол. экв.
Комплекс боран-диметилсульфид 0,80 0,39 мол. экв.
Выделение
2 M HCl (водный раствор) н.д. 11,5 мл/г SM
Изопропилацетат 102,13 0,872 4 мл/г SM
Вода 18,02 1,00 5 мл/г SM
Аммиак (водный раствор) н.д. 0,889 1,5 мл/г SM
Изопропилацетат 102,13 0,872 5 мл/г SM
Изопропилацетат 102,13 0,872 5 мл/г SM
5% водный раствор двухосновного фосфата натрия н.д. н.д. 4 мл/г SM
Насыщенный солевой раствор н.д. н.д. 4 мл/г SM
Изопропилацетат 102,13 0,872 10 мл/г SM
Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты 190,22 н.д. 0,93 мол. экв. 1586 г/8,34 моль
Изопропилацетат 102,13 0,872 2 мл/г SM
Изопропилацетат 102,13 0,872 2 мл/г SM
2-Нафтилацетонитрил (1500 г, 8,97 моль, SM) загружали в 3-горлую, 50 л круглодонную колбу, оснащенную мешалкой с верхним приводом, капельной воронкой, термопарой, охлаждающей баней, входным отверстием для азота и трубкой для высушивания. В реакционную емкость загружали тетрагидрофуран (6,0 л, 4 мл/г, SM). Перемешивали при комнатной температуре до растворения всего 2-нафтилацетонитрила. В реакционную емкость загружали (S)-(+)-эпихлоргидрин (1081 г, 11,67 моль, 1,30 экв.). Реакционную смесь охлаждали до внутренней температуры -28°C. Для охлаждения применяли баню с сухим льдом/ацетоном. В баню сразу же добавляли сухой лед для поддержания температуры охлаждающей бани от -35 до -25°C во время добавления бис(триметилсилил)амида натрия. В капельную воронку загружали раствор бис(триметилсилил)амида натрия в THF (9,0 л, 18,0 моль, 2 мол. экв.) и его медленно добавляли к охлажденной реакционной смеси при такой скорости, что внутренняя температура оставалась менее -14°C. Для добавления необходим 1 час 40 минут. Во время добавления внутренняя температура, как правило, составляла от -20 до -17°C. После завершения добавления полученный раствор перемешивали от -21 до -16°C в течение 2 часов 30 минут. За протеканием реакции наблюдали с помощью HPLC. Температуру реакционной смеси поддерживали от -20 до -15°C в ходе анализа образца с помощью HPLC.
Анализ с помощью HPLC в 2 ч. 30 минут показал, что реакция не завершена. С помощью капельной воронки добавляли дополнительное количество бис(триметилсилил)амида натрия в THF (0,30 л, 0,60 моль, 0,067 мол. экв.) в течение 10 минут с поддержанием внутренней температуры реакционной смеси менее -15°C. Перемешивали 15 минут, после чего анализ с помощью HPLC показал завершение реакции. С помощью капельной воронки загружали комплекс боран-диметилсульфид (2,25 л, 22,5 моль, 2,5 мол. экв.) при такой скорости, что внутренняя температура реакционной смеси оставалась ниже 0°C. Для добавления необходимо 40 минут. После завершения добавления борана реакционную смесь медленно нагревали до 40°C. После достижения внутренней температуры, составляющей 40°C, нагревание прекращали. Наблюдали медленный постоянный экзотермический эффект в течение двух часов, который приводит в результате к максимальной внутренней температуре, составляющей 49°C. После завершения экзотермического эффекта внутреннюю температуру повышали до 60°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. За протеканием реакции наблюдали с помощью HPLC. Температуру реакционной смеси поддерживали при 60°C в ходе анализа образца с помощью HPLC.
В реакционную смесь с помощью капельной воронки загружали дополнительное количество комплекса боран-диметилсульфид (0,35 л, 0,70 моль, 0,39 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов 30 минут при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры.
Во вторую 3-горлую, 50 л круглодонную колбу, оснащенную мешалкой с верхним приводом, термопарой, охлаждающей баней и входным отверстием для азота, загружали 2 M HCl в воде (17,3 л, 11,5 мл/г SM, полученный из 2,9 л концентрированной HCl и 14,4 л воды). Раствор HCl/вода охлаждали до 3°C. Реакционную смесь, содержащую циклопропиламин, при комнатной температуре медленно переносили в охлажденный раствор HCl при такой скорости, что максимальная внутренняя температура смеси, поддающейся гашению, составляла 23°C. Для гашения необходимо 2 часа 50 минут. После завершения гашения реакции двухфазную смесь нагревали до 50°C. Перемешивали в течение одного часа при 50°C. Охлаждали до комнатной температуры. Добавляли изопропилацетат (6,0 л, 4 мл/г SM). Добавляли воду (7,5 л, 5 мл/г SM). Смесь перемешивали в течение как минимум 15 минут. Перемешивание прекращали и обеспечивали отстаивание слоев в течение как минимум 30 минут. Органический (верхний) слой сливали. К водному слою добавляли водный раствор аммиака (2,25 л, 1,5 мл/г SM). Добавляли изопропилацетат (7,5 л, 5 мл/г). Смесь перемешивали в течение как минимум 15 минут. Перемешивание прекращали и обеспечивали отстаивание слоев в течение как минимум 30 минут. Слои отделяли. Продукт находился в органическом (верхнем) слое. К водному слою добавляли изопропилацетат (7,5 л, 5 мл/г SM). Смесь перемешивали в течение как минимум 15 минут. Перемешивание прекращали и обеспечивали отстаивание слоев в течение как минимум 30 минут. Слои отделяли. Продукт находился в органическом (верхнем) слое. Объединяли два содержащих изопропилацетат экстракта. К объединенным экстрактам добавляли 5% двухосновный фосфат натрия в воде (6,0 л, 4 мл/г SM). Смесь перемешивали в течение как минимум 15 минут. Перемешивание прекращали и обеспечивали отстаивание слоев в течение как минимум 30 минут. Слои отделяли и водный (нижний) слой сливали. К объединенным экстрактам добавляли насыщенный солевой раствор (6,0 л, 4 мл/г SM). Смесь перемешивали в течение как минимум 15 минут. Перемешивание прекращали и обеспечивали отстаивание слоев в течение как минимум 30 минут. Слои отделяли и водный (нижний) слой сливали. Концентрировали конечный органический слой в точно взвешенную 20 л колбу Buchi in vacuo. Получали всего 1967,6 г светло-оранжевого воскообразного твердого вещества. Твердые вещества переносили в 50 л 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную мешалкой с верхним приводом, термопарой, колбонагревателем, входным отверстием для азота и трубкой для высушивания. Добавляли изопропилацетат (15 л, 10 мл/г SM). Смесь нагревали до 50°C. По частям добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1586 г, 8,34 моль, 0,93 мол. экв.) в течение 30 минут с поддержанием температуры менее 60°C. После завершения добавления нагревание прекращали и обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали изопропилацетатом (3 л, 2 мл/г SM). Осадок на фильтре промывали второй раз изопропилацетатом (3 л, 2 мл/г SM). Осадок на фильтре высушивали до постоянного веса в воронке с фильтром путем откачивания воздуха через осадок с применением вакуума. После периода начального высушивания осадок на фильтре разбивали шпателем и осадок время от времени перемешивали для способствования высушиванию. Получали 2049 г белого твердого вещества. Анализ HPLC: 98,2% для основного пика и отношение цис:транс-соединения составляет 98,5:1,5.
Соединение MW (г/моль) d (г/мл) Эквиваленты Колич./моль
Проведение реакции
Тозилатная соль нафтилциклопропиламина 399,51 н.д. 1,0 мол. экв. 2037,9 г/5,10 моль
Изопропилацетат 102,13 0,872 6,5 мл/г SM
Тионилхлорид 118,97 1,638 1,2 экв. 445 мл/6,13 моль
5 M NaOH н.д. 6,0 мол. экв 6,1 л/30,5 моль
Выделение
1 M NaOH н.д. 1 мл/г SM
Изопропилацетат (повторная экстракция) 102,13 0,872 3,75 мл/г SM
Насыщенный солевой раствор н.д. н.д. 2 мл/г SM
Сульфат магния н.д. н.д. н.д. н.д.
Изопропилацетат (для промывания) 102,13 0,872 0,5 мл/г SM 1,0 л
Изопропилацетат (для разбавления) 102,13 0,872 3,5 мл/г SM
Хлороводород в изопропиловом спирте н.д. 1,0 экв.
Изопропилацетат (для промывания) 102,13 0,872 1,13 мл/г SM
Изопропилацетат (для промывания) 102,13 0,872 1,13 мл/г SM
Изопропиловый спирт 60,1 0,786 7,45 мл/г SM
Изопропиловый спирт 60,1 0,786 1,5 мл/г SM
Изопропиловый спирт 60,1 0,786 1,5 мл/г SM
Замечание: добавление 5 M NaOH к реакционной смеси является экзотермичным и необходимо активное охлаждение.
Загружали 2039,7 г (5,10 моль, 1,0 мол. экв) тозилатной соли нафтилциклопропиламина, полученной выше, в 50 л 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную мешалкой с верхним приводом, термопарой, капельной воронкой, входным отверстием для азота, трубкой для высушивания и водяной баней при комнатной температуре. В реакционную колбу загружали 13,2 л изопропилацетата (IPAc, 13,2 л, 6,5 мл/г SM) и перемешивали при комнатной температуре с получением белой взвеси. С помощью капельной воронки добавляли 445 мл тионилхлорида (6,13 моль, 1,2 мол. экв) с поддержанием температуры менее 25°C. Для добавления необходим 1 час 5 минут. Густую взвесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение как минимум двух часов. За протеканием реакции наблюдали с помощью HPLC. Реакционную смесь поддерживали при температуре окружающей среды в ходе анализа образца с помощью HPLC. С помощью капельной воронки добавляли 5 M NaOH (6,1 л, 30,5 моль, 6,0 мол. экв) с применением бани со льдом/водой с поддержанием температуры менее 30°C. Для добавления необходим 1 ч. 40 мин. За протеканием реакции наблюдали с помощью HPLC. Реакционную смесь поддерживали при температуре окружающей среды в ходе анализа образца с помощью HPLC. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. 5 мин., затем обеспечивали отстаивание слоев. Слои отделяли. Органический (верхний) слой промывали 1 M NaOH (2,1 л, 1 мл/г SM). Два водных слоя объединяли. Объединенные водные слои подвергали повторной экстракции изопропилацетатом (7,6 л, 3,75 мл/г SM). Объединяли промытый органический слой и продукт повторной экстракции. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (4,1 л, 2 мл/г SM). Органический слои высушивали над гранулированным сульфатом магния. Фильтровали с удалением твердых веществ. Осадок на фильтре промывали изопропилацетатом (1 л, 0,5 мл/г SM). Объединенный фильтрат концентрировали и промывали в 20 л колбе Buchi Rotavap до общего объема 4,2 л. Переносили в 22 л 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную мешалкой с верхним приводом, капельной воронкой, термопарой, охлаждающей баней, входным отверстием для азота и трубкой для высушивания. Разбавляли изопропилацетатом (7,2 л, общий объем раствора = 11,4 л, 5,6 мл/г SM). С помощью капельной воронки добавляли хлороводород в изопропиловом спирте (5,7 M, 0,90 л, 5,13 моль, 1,0 мол. экв) в течение 50 минут при такой скорости, что внутренняя температура оставалась ниже 30°C. Взвесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Фильтровали со сбором твердых веществ. Осадок на фильтре промывали изопропилацетатом (2,3 л, 1,13 мл/г SM). Осадок на фильтре промывали второй раз изопропилацетатом (2,3 л, 1,13 мл/г SM). Осадок на фильтре частично высушивали путем откачивания воздуха через осадок с помощью вакуума. Анализ с помощью HPLC влажного осадка показал 96,3 процентную чистоту по площади и EE 89,5%.
Влажные осадки из данного эксперимента и из другой партии объединяли в 50 л 3-горлой круглодонной колбе, оснащенной мешалкой с верхним приводом, колбонагревателем, термопарой, обратным холодильником, входным отверстием для азота и трубкой для высушивания. Добавляли изопропиловый спирт (34,6 л, 7,45 мл/г SM). Взвесь нагревали до температуры возврата флегмы. Температуру возврата флегмы поддерживали в течение трех часов. Нагревание прекращали и обеспечивали охлаждение до комнатной температуры. Фильтровали со сбором твердых веществ. Осадок на фильтре промывали изопропиловым спиртом (6,9 л, 1,5 мл/г SM). Осадок на фильтре промывали второй раз изопропиловым спиртом (6,9 л, 1,5 мл/г SM). Осадок на фильтре высушивали до постоянного веса путем откачивания воздуха через осадок с применением вакуума. Получали 2009 г продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. HPLC: > 99,5%. Хиральная HPLC: 95,4%.
Соединение MW (г/моль) d (г/мл) Эквиваленты Колич./моль
Проведение реакции
Гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана 245,74 н.д. 1,0
этанол (особенный промышленный) 46,07 0,789 10,7 мл/г
Выделение
Этанол (SI), для промывания 46,07 0,789 2,14 мл/г
Замечание: следует применять минимальное количество этанола, необходимое для полного растворения исходного вещества.
Загружали гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в 50 л 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную мешалкой с верхним приводом, термопарой, обратным холодильником, колбонагревателем, входным отверстием для азота и трубкой для высушивания. Добавляли этанол (20 л, мл/г SM). Перемешанную взвесь нагревали до 77°C. Добавляли дополнительное количество этанола 0,5 л аликвотами и смесь продолжали нагревать до температуры возврата флегмы до растворения всех твердых веществ. Полностью растворяли после добавления 1,5 л дополнительного количества этанола, всего 21,5 л Нагревание прекращали и обеспечивали охлаждение раствора до комнатной температуры. Фильтровали со сбором твердых веществ. Осадок на фильтре промывали этанолом (4,3 л, 2,14 мл/г SM). Осадок на фильтре высушивали до постоянного веса путем откачивания воздуха через осадок на фильтре с применением вакуума. Получали 1435 г светлых желтовато-коричневых твердых веществ. Выход = 74%. HPLC: 99,5%. Хиральная HPLC: 99,9%.
Соединение MW (г/моль) d (г/мл) Эквиваленты Колич./моль
Проведение реакции
Гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (SM) 245,74 н.д. 1,0 мол. экв 1406 г/5,72 моль
Вода 18,02 1,0 10 мл/г SM 14,0
Тетрагидрофуран 72,11 0,889 2 мл/г SM 2,8 л
Изопропилацетат 102,13 0,872 2 мл/г SM 2,8 л
Выделение
Аммиак (водный раствор) 0,90 3,0 мол. экв 1,14 л/17,1 моль
Изопропилацетат 102,13 0,872 10 мл/г SM 14,0 л
Сульфат магния н.д. н.д. н.д. н.д.
Изопропилацетат (для промывания) 102,13 0,872 1,42 мл/г SM
Изопропиловый спирт 60,1 0,786 10 мл/г SM
Хлороводород в изопропиловом спирте н.д. 0,84 мол. экв 845 мл
Хлороводород в изопропиловом спирте н.д. 0,11 мол. экв 110 мл
Хлороводород в изопропиловом спирте н.д. 0,06 мол. экв 60 мл
Изопропиловый спирт (для первого промывания) 60,1 0,786 2,0 мл/г SM
Изопропиловый спирт (для второго промывания) 60,1 0,786 2,0 мл/г SM
Данное соединение в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты (гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана) (1406 г, 5,72 моль, 1,0 мол. экв) (соединение, полученное на стадии выше и в другой партии) загружали в 22 л, 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную мешалкой с верхним приводом, колбонагревателем, термопарой и входным отверстием для азота. Добавляли воду (14 л, 10 мл/г SM). Взвесь нагревали до внутренней температуры 34°C с растворением всех твердых веществ. Переносили в большую делительную воронку. Добавляли тетрагидрофуран (2,8 л, 2 мл/г SM). Добавляли изопропилацетат (2,8 л, 2 мл/г SM). Перемешивание прекращали и обеспечивали разделение слоев. Органический (верхний) слой сливали. Продукт находился в нижнем (водном) слое. К водному (нижнему) слою добавляли водный раствор аммиака (1,14 л, 17,1 моль, 3,0 мол. экв). Добавляли изопропилацетат (14,0 л, 10 мл/г SM). Смесь перемешивали в течение как минимум 15 минут. Перемешивание прекращали и обеспечивали отстаивание слоев в течение как минимум 30 минут. Слои отделяли. Продукт находился в органическом (верхнем) слое. К органическому слою добавляли гранулированный сульфат магния. Фильтровали с удалением твердых веществ. Осадок на фильтре промывали изопропилацетатом (1 л). Осадок на фильтре промывали второй раз изопропилацетатом (1 л). Объединенный фильтрат и продукты промывания концентрировали в 20 л колбе Buchi rotavap с получением грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество загружали в 22 л круглодонную колбу, оснащенную мешалкой с верхним приводом, термопарой, капельной воронкой, входным отверстием для азота и трубкой для высушивания. Добавляли изопропиловый спирт (14 л, 10 мл/г SM). Перемешивали при комнатной температуре с растворением всех твердых веществ. С помощью капельной воронки загружали 5,7 н. HCl в IPA (175 мл, 1,0 моль, 0,17 мол. экв) в течение 10 минут с образованием белых твердых веществ. Негустую взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. С помощью капельной воронки загружали 5,7 н. HCl в IPA (670 мл, 3,82 моль, 0,67 мол. экв) с последующей загрузкой 5,6 н. HCl в IPA (110 мл, 0,62 моль, 0,11 мол. экв) в течение 55 минут. Взвесь перемешивали в течение 35 минут, затем анализировали исходные растворы в отношении потери. С помощью капельной воронки добавляли 5,6 н. HCl в IPA (60 мл, 0,34 моль, 0,06 мол. экв) в течение 10 минут. Взвесь перемешивали в течение 30 минут, затем анализировали исходные растворы в отношении потери. Фильтровали со сбором твердых веществ. Осадок на фильтре промывали изопропиловым спиртом (2,8 л, 2 мл/г SM). Осадок на фильтре промывали второй раз изопропиловым спиртом (2,8 л, 2 мл/г SM). Осадок на фильтре высушивали до постоянного веса путем откачивания воздуха через осадок на фильтре с применением вакуума. Получали 1277 г продукта в виде грязно-белого твердого вещества. HPLC: 99,9%.
Полученное соединение характеризуется кристаллической рентгенограммой XRPD (фигура 1) и обозначено как кристаллическая форма A. Рентгенограмму XRPD записывают с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640d) для подтверждения положения пика Si 111. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания и ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционную рентгенограмму записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b. Экспериментальную рентгенограмму XRPD записывали согласно инструкциям cGMP. Записанная рентгенограмма XRPD показана на фигуре 1 (Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,01-40,00°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 1939 с, скорость сканирования: 1,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание).
Результаты термоанализа показаны на фигуре 2 (DSC, размер: 1,7800 мг, способ: (-30)-300-10, T0C; TGA, размер: 6,8320 мг, способ: 00-350-10). Согласно TGA кристаллическая форма A характеризуется примерно 0,4% потерей веса до 200°C. Резкое изменение веса в TGA при примерно 276°C соответствует разложению. На термограмме DSC (фигура 2) показаны несколько эндотерм от примерно 245 до 248°C, соответствующих резкому изменению веса согласно TGA, указывая, что во время нагревания протекают накладывающиеся события.
Характеристики для кристаллической формы 1 кратко изложены в таблице 1 ниже.
Таблица 1
Анализ Результат
DSCa 247°C (эндо, пик; начало при 245°C);
248°C (эндо, плечо); 248°C (эндо, пик)
TGAa 0,4% потеря веса до 200°C
276°C (начало, разложение)
a. Значения температуры округляли до ближайшего значения в °C; значения для потери веса округляли до одного знака после запятой.
На основе записанных данных динамической сорбции/десорбции паров (фигура 3) полученная кристаллическая форма A представляет собой негигроскопичное вещество. При начальном установлении равновесия при 5% RH кристаллическая форма A демонстрирует потерю веса, составляющую 0,03%; потерю веса, составляющую 0,10%, наблюдают от 5% до 95% RH. Во время стадии десорбции от 95% до 5% RH кристаллическая форма A характеризуется примерно 0,10% потерей веса.
Вещество после уравновешивания в условиях высокой влажности является подобным до исходного вещества согласно XRPD (фигура 50).
Параметры получения данных для изотермы динамической сорбции/десорбции паров:
Замечания Диапазон: от 5% до 95%
25°C при 10% приращениях
Высушивание Выкл.
Макс. время уравн. 180 мин.
Усл. уравн. 0,0100 вес. % за 5,00 мин.
Стадии T-RH 25, 5; 25, 15; 25, 25; 25, 35; 25, 45; 25, 55; 25, 65; 25, 75; 25, 85; 25, 95; 25, 85; 25, 75; 25, 65; 25, 55; 25, 45; 25, 35; 25, 25; 25, 15; 25, 5
Интервал между записью данных 2,00 мин. или 0,0100 вес. %
Время стадии Прош. время Вес Вес Темп. обр. RH обр.
мин. мин. мг % изм. град. C %
н/д 0,1 11,532 0,000 25,20 1,70
13,1 13,2 11,528 -0,034 25,18 5,06
11,5 24,7 11,529 -0,025 25,19 15,24
13,0 37,7 11,529 -0,024 25,22 24,81
13,0 50,7 11,530 -0,019 25,21 34,82
17,0 67,7 11,530 -0,016 25,21 44,81
25,0 92,7 11,531 -0,012 25,20 54,86
28,3 121,0 11,532 -0,005 25,20 64,82
12,8 133,8 11,533 0,005 25,20 74,66
13,0 146,8 11,535 0,024 25,19 84,55
13,3 160,0 11,540 0,068 25,19 94,54
10,8 170,8 11,536 0,037 25,18 85,08
11,0 181,8 11,534 0,019 25,18 75,28
13,0 194,8 11,532 0,003 25,18 64,96
13,0 207,8 11,531 -0,007 25,18 55,08
13,0 220,8 11,531 -0,013 25,18 45,09
13,0 233,8 11,530 -0,016 25,18 35,13
13,0 246,8 11,530 -0,021 25,17 25,12
21,0 267,8 11,529 -0,025 25,17 15,20
10,0 277,8 11,528 -0,032 25,17 4,95
Пример 2. Получение кристаллов формы A
Раствор данного соединения в форме соли присоединения хлористоводородной кислоты (гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана) получали с применением 98,5 мг соединения из примера 1 в 2 мл метанола и фильтровали через 0,2 мкм нейлоновый фильтр. Помещали 0,5 мл аликвоту отфильтрованного раствора в открытый сосуд емкостью 1 драхма, который затем помещали внутрь 20 мл сосуда, содержащего 3 мл антирастворителя, представляющего собой этилацетат. Сосуд емкостью 1 драхма оставляли незакрытым, а 20 мл сосуд закрывали с обеспечением прохождения диффузии паров. После примерно 7 дней в сосуде емкостью 1 драхма вырастали монокристаллы.
Сбор данных. Бесцветную пластину из C15H16ClN [Cl, C15H16N] с примерными размерами 0,38 × 0,30 × 0,18 мм помещали на волокно со случайной ориентацией. Предварительное испытание и сбор данных осуществляли с применением излучения Mo Kα (λ = 0,71073 Å) на дифрактометре Nonius Kappa CCD, оснащенном кристаллом графита, монохроматором для падающего пучка. Уточнения осуществляли с применением SHELX97 (Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112). Параметры ячейки и матрицу ориентации для сбора данных получали из уточнений посредством способа наименьших квадратов с применением углов установки 5812 отражений в диапазоне 1° < θ < 27°. Уточненная мозаичность из DENZO/SCALEPACK составляет 0,38°, что указывает на хорошее качество кристалла (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307). Пространственную группу определяли с помощью программы XPREP (Bruker, XPREP в SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Мэдисон, Висконсин, США, 2002). Из систематического присутствия следующих условий: h00 h = 2n; 0k0 k = 2n; 00l l = 2n, и из последующего уточнения посредством способа наименьших квадратов, определили, что пространственная группа представляет собой P212121 (№ 19). Данные записывали до максимального значения 2θ, составляющего 55,71o, при температуре 150 ± 1 K.
Сжатие данных. Группы данных интегрировали с помощью DENZO-SMN (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307). Всего записывали 5812 отражений из которых 2930 являлись уникальными. По отношению к данным применяли поправки на факторы Лоренца и поляризации. Линейный коэффициент поглощения составлял 0,273 мм-1 для излучения Mo Kα. Применяли поправку на эмпирическое поглощение с применением SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307). Коэффициенты пропускания находились в диапазоне от 0,953 до 0,953. Значения интенсивности соответствующих отражений усредняли. Фактор соответствия для усреднения составлял 2,9% в пересчете на интенсивность.
Решение и уточнение структуры. Структуру решали с помощью прямых способов с применением SIR2004 (Burla, M.C., Caliandro, R., Camalli, M,. Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., and Spagna, R., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381). Оставшиеся атомы расположены в последующих разностных Фурье синтезах. Атомы водорода включены в уточнение, но ограничены нахождением при атоме, с которым они связаны. Структуру уточняли с помощью способа наименьших квадратов в полноматричном приближении путем сведения к минимуму функции:
Figure 00000013
Вес w определяли как 1/[σ 2(F o 2) + (0,0384P)2 +(0,2436P)], где P = (F o 2 +2F c 2)/3.
Коэффициенты рассеивания взяты из “Международных таблиц для кристаллографии” (International Tables for Crystallograph, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, таблицы 4.2.6.8 и 6.1.1.4). Из 2930 отражений, применяемых в уточнениях, применяли только отражения с F o 2 > 2σ(F o 2) для расчета R. Всего в расчете применяли 2678 отражений. Конечный цикл уточнения включал 162 параметров переменных и сходился (наибольший сдвиг параметра является равным < 0,01 его рассчитанному стандартному отклонению) с невзвешенными и взвешенными факторами соответствия, составляющими:
Figure 00000014
0,033
Figure 00000015
0,080
Стандартное отклонение наблюдения с единичным весом (критерий соответствия) составляет 1,066. Наивысший пик на конечной разностной карте Фурье имел высоту 0,19 e/Å3. Минимальный отрицательный пик имел высоту -0,24 e/Å3. Уточненный фактор Флэка для определения абсолютной структуры (Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876) составлял -0,02(6).
Рассчитанная порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD). Рассчитанная рентгенограмма XRPD получена для излучения Cu с применением PowderCell 2.3 (PowderCell для Windows версия 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Федеральный институт исследования и тестирования материалов, Берлин, Германия, ЕС, 1999) и атомные координаты, пространственная группа и параметры элементарной ячейки из данных для монокристалла. Поскольку данные для монокристалла записывали при низких значениях температуры (150K), могут быть очевидными сдвиги пиков между рассчитанной рентгенограммой из данных при низкой температуре и экспериментальной порошковой дифракционной рентгенограммой при комнатной температуре, в частности при высоких углах дифракции.
ORTEP-диаграммы и диаграммы упаковки. ORTEP-диаграмму получали с применением программы ORTEP III (Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Национальная лаборатория Ок-Ридж, Теннесси, США 1996. OPTEP-3 для Windows V1.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565), в пакете программного обеспечения PLATON (Spek, A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. Утрехтский университет, Утрехт, Нидерланды, 2008. Spek, A. L, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7). Атомы представлены посредством анизотропных тепловых эллипсоидов, приведенных с 50% вероятностью. Диаграммы упаковки получены с применением программного обеспечения CAMERON для моделирования (Watkin, D. J.; Prout, C. K.; Pearce, L. J. CAMERON, Лаборатория химической кристаллографии, Оксфордский университет, Оксфорд, 1996). Оценивание хиральных центров осуществляли с помощью пакета программного обеспечения PLATON (Spek, A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. Утрехтский университет, Утрехт, Нидерланды, 2008. Spek, A. L, J.Appl.Cryst. 2003, 36, 7). Абсолютную конфигурацию оценивали с применением указаний к правилам для хиральных молекул (Cahn, R.S.; Ingold, C; Prelog, V. Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1966, 5, 385; Prelog, V. G. Helmchen Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1982, 21, 567). Дополнительные фигуры получены с помощью пакета программного обеспечения для визуализации Mercury 2.4 (Macrae, C. F. Edgington, P. R. McCabe, P. Pidcock, E. Shields, G. P. Taylor, R. Towler M. and van de Streek, J.; J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457). Водородные связи представлены с помощью пунктирных линий.
Результаты. Параметры орторомбической ячейки и рассчитанного объема равняются: a = 5,7779(2) Å, b = 8,6633(2) Å, c = 25,7280(8) Å, α = β = γ = 90°, V = 1287,83(7) Å3. Молекулярная масса по формуле асимметричного элемента в структуре кристалла составляет 245,75 г моль-1 с Z = 4, что приводит в результате к рассчитанной плотности, составляющей 1267 г см-3. Определили, что пространственная группа представляет собой P212121. Краткое описание данных кристалла и параметров сбора кристаллографических данных представлено в таблице 2 ниже.
R-значение равняется 0,033 (3,3%).
Графическое изображение, полученное с помощью ORTEP, для кристаллической формы A показано на фигуре 18.
Асимметричный элемент, показанный на фигуре 18, содержит протонированную молекулу (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и хлоридный противоион. Протон расположен на разностной карте и обеспечивали его свободное уточнение при атоме азота, что указывает на образование соли.
Диаграммы упаковки, рассматриваемые вдоль кристаллографических осей a, b и c, показаны на фигурах 19-21, соответственно. Между атомами хлора и азота происходит образование водородных связей, и структура состоит из бесконечных одномерных связанных посредством водородных связей цепей вдоль кристаллографической оси a, как показано на фигуре 22.
Абсолютную структуру можно определить посредством анализа аномального рассеивания рентгеновских лучей кристаллом. Уточняемый параметр x, известный как параметр Флэка (Flack, H.D.; Bernardinelli, G., Acta Cryst., 1999, A55, 908; Flack, H.D.; Bernardinelli, G., J. Appl. Cryst., 2000, 33, 1143), обозначает относительную распространенность двух компонентов в двойнике инверсии. Структура содержит 1-x долю уточняемой модели и x ее инвертированной модели. При условии получения низкой стандартной неопределенности, параметр Флэка должен быть близок к 0, если решаемая структура является правильной, и близок к 1, если инвертированная модель является правильной. Измеренный параметр Флэка для структуры кристаллической формы A , показанной на фигуре 18, составляет -0,02 со стандартной неопределенностью, составляющей 0,06.
После того как структура решена можно оценить качество данных относительно степени различения инверсии, что делают путем исследования стандартной неопределенности параметра Флэка. Для кристаллической формы A стандартная неопределенность (u) равняется 0,06, что указывает на сильную степень различения инверсии. Данное соединение является энантиочистым и абсолютную структуру можно присвоить непосредственно из структуры кристалла.
Уточнение параметра Флэка (x) (Flack, H.D. Acta Cryst. 1983, A39, 876) не приводит в результате к количественному заключению про присвоение абсолютной структуры. Однако подход в применении байесовской статистики к разностям Бийво может обеспечить последовательность вероятностей для различных гипотез о абсолютной структуре (Hooft, R.W., J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103; Bijvoet, J.M.; Peederman, A.F.; van Bommel, A.J., Nature 1951, 168, 271). Данный анализ обеспечивает эквивалентный параметр Флэка (Хоофта) в дополнение к вероятностям, что абсолютная структура является либо правильной, неправильной, либо представляет собой рацемический двойник. Для настоящего набора данных определили, что эквивалентный параметр Флэка (Хоофта) составляет -0,01(3), вероятность, что структура является правильной, составляет 1,000, вероятность, что структура является неправильной, составляет 0,000 и вероятность, что вещество представляет собой рацемический двойник, составляет 0,4-59.
Структура содержит два хиральных центра, расположенных в C11 и C15 (см. фигуру 18, полученное с помощью ORTEP графической изображение), которым присвоены конфигурации R и S, соответственно.
На фигуре 23 показана рассчитанная порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы A, полученная из данных для монокристалла.
Экспериментальная порошковая дифракционная рентгенограмма для кристаллической формы A показана на фигуре 1.
Экспериментальная XRPD для кристаллической формы A из фигуры 1 наложена с рассчитанной рентгенограммой на фигуре 34.
Различия в интенсивностях между рассчитанной и экспериментальной порошковой дифракционной рентгенограммами часто возникают вследствие предпочтительной ориентации. Предпочтительная ориентация представляет собой склонность кристаллов выравниваться с некоторой степенью упорядоченности. Данная предпочтительная ориентация образца может значительным образом влиять на значения интенсивности пиков, но не на положения пиков на экспериментальной порошковой дифракционной рентгенограмме. Кроме того, можно ожидать некоторый сдвиг положения пика между рассчитанной и экспериментальной порошковой дифракционной рентгенограммами, поскольку экспериментальная порошковая рентгенограмма записана при температуре окружающей среды и данные для монокристалла записывали при 150 K. Низкие значения температуры применяют в анализе монокристалла для улучшения качества структуры, но это может сжимать кристалл, что приводит в результате к изменению параметров элементарной ячейки, что отображается на рассчитанной порошковой дифракционной рентгенограмме. Эти сдвиги являются особенно очевидными при больших углях дифракции.
Ниже представлены таблицы позиционных параметров и их рассчитанные стандартные отклонения (таблица 3), параметры анизотропного температурного фактора (таблица 4), длины химических связей (таблица 5), валентные углы (таблица 6), длины и валентные углы для водородных связей (таблица 7) и торсионные углы (таблица 8).
Таблица 2. Данные для кристалла и параметры сбора данных для гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с формой A (кристаллическая форма A)
Формула C15H16ClN
Молекулярная масса по формуле 245,75
Пространственная группа P212121 (№ 19)
a, Å 5,7779(2)
b, Å 8,6633(2)
c, Å 25,7280(8)
V, Å3 1287,83(7)
Z 4
dрассч., г см-3 1,267
Размеры кристалла, мм 0,38 x 0,30 x 0,18
Температура, K 150
Излучение (длина волны, Å) Mo Kα (0,71073)
Монохроматор графит
Линейный коэфф. погл., мм-1 0,273
Примененная поправка на поглощение Эмпирическаяa
Факторы пропускания: мин., макс. 0,953, 0,953
Дифрактометр Nonius Kappa CCD
Диапазон h, k, l -7-7 -11-11 -33-33
Диапазон 2θ, град. 1,58-55,71
Мозаичность, град. 0,38
Используемые программы SHELXTL
F 000 520,0
Взвешивание
1/[σ2(F o 2)+(0,0384P)2+0,2436P], где P=(F o 2+2F c 2)/3
Собранные данные 5812
Уникальные данные 2930
R int 0,029
Данные, используемые в уточнении 2930
Точка отсечения в расчетах R-фактора F o 2>2,0σ(F o 2)
Данные с I>2,0σ(I) 2678
Число переменных 162
Наибольший сдвиг/esd в конечном цикле 0,00
R(F o) 0,033
R w(F o 2) 0,080
Критерий соответствия 1,066
Определение абсолютной структуры Параметр Флэкаb (-0,02(6))
Параметр Хоофтаc (-0,01(3))
Покрытие Фриделя 90%
________________________________________________________________________________
a Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307.
b Flack, H. D. Acta Cryst., 1983 A39, 876.
c Hooft, R.W.W., Straver, L.H., and Spek, A.L. J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103.
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Пример 3. Получение кристаллических форм A-F
Кристаллические формы от формы A до формы F получали следующим образом путем применения кристаллической формы A, полученной в примере 1 выше. Применяли различные методики кристаллизации, в том числе выпаривание, охлаждение, осаждение в растворителе/антирастворителе, образование взвеси, напряжение под влиянием паров и диффузию паров, как описано выше. Результаты представлены в таблице 9 ниже.
Таблица 9
Растворитель Способ a Наблюдения XRPD
Результат
- 40°C/75% RH/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
Хлороформ SE Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
Хлороформ/
гептан		 VD/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
Хлороформ/
толуол		 VD/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
DCM SE Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A + B
VS/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
Взвесь/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E B (для XRPD см. фигуры 4B, 5, 6 и 7; для DSC и TGA см. фигуру 8)
SC (от 40°C до RT, холодильная камера/2 дня, морозильная камера/8 дней) Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E B
CC (от 40°C до температуры сухого льда/IPA) Молочно-белый раствор B
Морозильная камера/9 дней Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E
DCM/ACN VD/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
DCM/MEK VD/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
EtOH FE Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A + B
VS/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
Взвесь/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
SC (от 70 °C до RT, холодильная камера/2 дня, морозильная камера/8 дней) Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A + слабые пики C
CC (от 70°C до температуры сухого льда/IPA) Молочно-белый раствор C + слабые пики A
(~18,5, 20,7, 25,7°2θ)
Морозильная камера/2 дня Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E
EtOH/ацетон VD/RT/9 дней Твердые вещества отсутствуют -
Добавление ацетона Твердые вещества отсутствуют
EtOH/смесь гексанов VD/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
EtOH/THF VD/RT/9 дней Твердые вещества отсутствуют -
HFIPA SE Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A + слабые пики B
HFIPA/IPE Осаждение в AS Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A + слабый пик
(~18,9°2θ)
HFIPA/THF Осаждение в AS Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
IPA FE Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
Взвесь/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
SC (от 70 °C до RT, холодильная камера/2 дня, морозильная камера/7 дней) Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E C (для XRPD см. фигуры 4C, 9 и 13G; для DSC и TGA см. фигуру 12)b
CC (от 70°C до температуры сухого льда/IPA) Молочно-белый раствор C + возможно слабый пик A
(~25,7°2θ) (через 22 дня хранения в условиях окружающей среды: C + возможно слабые пики A (~12,3, 15,4, 16,6, 20,7, 25,7°2θ, для XRPD см. фигуры 10 и 11)c
Морозильная камера/2 дня Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E
MeOH SE Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
MeOH:ацетон
(1:5)		 FE Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
MeOH/диоксан VD/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
MeOH/EtOAc VD/RT/7 дней пластины,
монокристалл		 -
MeOH/EtOAc VD/RT/7 дней пластины -
MeOH/IPE VD/RT/7 дней Очень тонкие пластины, возможно монокристалл A
MeOH:толуол
(1:5)		 FE Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
1-Пропанол FE Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
Взвесь/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
1-Пропанол SC (от 70°C до RT, холодильная камера/2 дня) Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E B
CC (от 70°C до температуры сухого льда/IPA) Молочно-белый раствор
Морозильная камера/2 дня Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E B + слабые пики A и C (~17,8, 18,5, 20,7°2θ)
TFE SE Светло-оранжевые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A + слабые пики B
TFE/ACN Осаждение в AS Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
TFE/EtOAc Осаждение в AS Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
TFE/MEK Осаждение в AS Грязно-белые твердые вещества с иглообразной структурой, B/E A
Вода FE Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E B
Взвесь/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E B
Диоксан:вода (1:1) FE Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
a. Представленные значения температуры, периоды времени и значение RH являются примерными.
b. С выходом приблизительно 25 мг. Концентрация раствора IPA: 10 мг/мл.
c. С выходом приблизительно 27 мг. Концентрация раствора IPA: 10 мг/мл.
Кристаллическая форма B. Как кратко изложено выше, кристаллическую форму B получали путем выпаривания и образования взвеси в воде, образования взвеси, медленного и резкого охлаждения в DCM, а также охлаждения в 1-пропаноле. Кроме того, вещества, характеризующиеся рентгенограммами XRPD кристаллической формы A с пиками, относящимися к кристаллической форме B, получали путем выпаривания из DCM, этанола, HFIPA и TFE. Вещество, характеризующееся рентгенограммой XRPD кристаллической формы B со слабыми пиками, относящимися к кристаллической форме A и кристаллической форме C, наблюдали при экспериментах с резким охлаждением в 1-пропаноле.
Кристаллическую форму B индицировали из рентгенограммы XRPD высокого разрешения с применением X'Pert High Score Plus (X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1)) (фигура 6, рентгенограмма XRPD высокого разрешения также показана на фигуре 7). По-видимому, на рентгенограмме представлена смесь кристаллических форм B и A. Соответствие между допустимыми положениями пиков, обозначенными полосками, для данной формы и наблюдаемыми пиками указывает на согласующееся определение элементарной ячейки. Пики при 18,5°, 20,7°, 25,7° и 27,5° два-тета не согласуются с решением индицирования для кристаллической формы B и вероятно относятся к кристаллической форме A. Пространственные группы, согласующиеся с присвоенным символом погасания, параметрами элементарной ячейки, и полученные количества представлены в виде таблице ниже фигуры. Для подтверждения предположительного решения индицирования необходимо определить молекулярный мотив упаковки в кристаллографической элементарной ячейке. Не осуществляли каких-либо попыток относительно молекулярной упаковки. Кристаллическую форму B индицировали с подобным объемом на формульную единицу по сравнению с кристаллической формой A, указывая, что кристаллическая форма B является несольватированной кристаллической формой.
Параметры получения данных XRPD для фигур 4B и 5: INEL XRG-3000, рентгеновская трубка: 1,54187100 Å, напряжение: 40 (кВ), сила тока: 30 (мА), время получения данных: 300 сек., вращающийся капилляр, размер шага: примерно 0,03°2θ.
Параметры получения данных XRPD для фигур 6 и 7: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 1939 с, скорость сканирования: 1,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Характеристики для кристаллической формы B кратко изложены в таблице 10 ниже.
Таблица 10
Анализ Результат
XRPD B (для XRPD см. фигуры 4B и 5)
B + возможно слабый пик Ab
(~18,5, 20,7, 25,7, 27,5°2θ) (для XRPD см. фигуры 6 и 7)
DSCa 141°C (эндо, пик; начало при 137°C);
248°C (эндо, пик; начало при 246°C);
251°C (эндо, пик); 264°C (эндо, пик) (для DSC см. фигуру 8)
TGAa 0,2% потеря веса до 200°C
281°C (начало, разложение) (для TGA см. фигуру 8)
a. Значения температуры округляли до ближайшего значения в °C; значения для потери веса округляли до одного знака после запятой.
b. XRPD высокого разрешения.
Результаты термоанализа для кристаллической формы B показаны на фигуре 8 (DSC, размер: 1,2600 мг, способ: (-30)-300-10, T0C; TGA, размер: 9,4320 мг, способ: 00-350-10). Согласно TGA кристаллическая форма B характеризуется небольшой потерей веса, составляющей примерно 0,2%, от температуры окружающей среды до 200°C, возможно вследствие незначительных количеств растворителя. Резкое изменение угла наклона кривой на термограмме TGA при 281°C соответствует разложению. Согласно DSC предполагают, что широкая эндотерма, наблюдаемая при примерно 141°C (пик), соответствует либо изменению твердой формы, либо возможно потере летучих веществ при нагревании. Кристаллическая форма B демонстрирует эндотерму при примерно 248°C (пик), подобную поведению при тепловом воздействии, наблюдаемом для кристаллической формы A, с последующими двумя широкими эндотермами при примерно 251 и 264°C. Исходя из полученных данных, кристаллическая форма B представляет собой несольватированное кристаллическое вещество.
Кристаллическая форма C. Кристаллическую форму C можно получить путем медленного охлаждения в изопропаноле. Вещество, характеризующееся рентгенограммой XRPD кристаллической формы A со слабыми пиками, относящимися к кристаллической форме C, получают из эксперимента с медленным охлаждением в этаноле; тогда как эксперименты с резким охлаждением в этаноле и изопропаноле обеспечивали получение рентгенограммы XRPD кристаллической формы C со слабыми пиками, относящимися к кристаллической форме A.
Проводили шесть увеличенных в масштабе экспериментов для получения кристаллической формы C путем охлаждения в изопропаноле с выходом примерно 50-150 мг (таблица 11), и твердые вещества тестировали с помощью XRPD. При температуре, соответствующей температуре в холодильной камере, осажденные твердые вещества обеспечивали получение формы B. Внесение затравки формы C после охлаждения в холодильной камере (не наблюдали присутствия твердых веществ) и перед помещением в морозильную камеру обеспечивало получение рентгенограммы XRPD формы C с пиками, относящимися к форме B. Осаждение при температуре, соответствующей температуре в морозильной камере, приводит к получению твердых веществ с рентгенограммой XRPD формы C с пиками, относящимися к форме A. Раствор, помещенный в морозильную камеру после охлаждения до комнатной температуры, с более низкой концентрацией (7 мг/мл по сравнению с 10 мг/мл) обеспечивает получение формы B. Вследствие резкого охлаждения (раствор при температуре окружающей среды помещали в смесь сухого льда/изопропанола) образованные твердые вещества представляют собой смесь форм B и A. Последняя попытка с примерным выходом 50 мг обеспечивала получение смеси форм A и C. Различный результат данных экспериментов указывает, что возможные факторы влияют на кристаллизацию формы C в экспериментах в большем масштабе (например, концентрация, температура, время охлаждения и внесение затравки) и конкурирующая кристаллизация форм A и B, которые возможно являются более стабильными в применяемых экспериментальных условиях. Следует отметить, что форма C остается неизменной согласно XRPD через 22 дня хранения в условиях окружающей среды.
Параметры получения данных XRPD для фигур 13A, C и F: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 717 с, скорость сканирования: 3,3°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Параметры получения данных XRPD для фигуры 13B: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 720 с, скорость сканирования: 3,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Параметры получения данных XRPD для фигуры 13D: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 718 с, скорость сканирования: 3,3°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Параметры получения данных XRPD для фигуры 13E: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54060 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 720 с, скорость сканирования: 3,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Таблица 11
Применяемое вещество Растворитель Способ a Наблюдения Результат XRPD
C IPA SC (от 70°C до RT, холодильная камера/2 дня) Грязно-белые твердые вещества, с иглообразной структурой, B/Eb B (для XRPD см. фигуру 13A)
SC (от 70°C до RT, холодильная камера/4 ч., морозильная камера/3 дня) Грязно-белые твердые вещества, с неупорядоченной и иглообразной структурой, B/Ec,d C + B (для XRPD см. фигуру 13B)
SC (от 70°C до RT, холодильная камера/4 ч., морозильная камера/2 дня) Грязно-белые твердые вещества, с неупорядоченной и иглообразной структурой, B/Ec C + A (для XRPD см. фигуру 13C)
SC (от 70°C до RT, морозильная камера/7 дней) Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/Ee B (для XRPD см. фигуру 13D)
CC (от 70°C до температуры сухого льда/IPA/4 ч.) Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/Ec B + A (для XRPD см. фигуру 13E)
SC (от 70°C до RT, холодильная камера/4 ч., морозильная камера/3 дня) Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/Ec A + C (для XRPD см. фигуру 13F)
a. Представленные значения температуры и периоды времени являются примерными.
b. Концентрация раствора IPA: 11 мг/мл.
c. Концентрация раствора IPA: 10 мг/мл.
d. Вносили затравку кристаллической формы C (для XRPD затравки см. фигуры 4C и 9) перед помещением в морозильную камеру.
e. Концентрация раствора IPA: 7 мг/мл.
Форму C индицировали из рентгенограммы XRPD высокого разрешения (фигура 10) с применением проприетарного программного обеспечения. По-видимому, на рентгенограмме представлена смесь C и A. Соответствие между допустимыми положениями пиков, обозначенными полосками, для данной формы и наблюдаемыми пиками указывает на согласующееся определение элементарной ячейки. Пики при 12,3o, 15,4o, 16,6o, 20,7o и 25,7o два-тета не согласуются с решением индицирования для формы C и вероятно относятся к форме A. Пространственные группы, согласующиеся с присвоенным символом погасания, параметрами элементарной ячейки, и полученные количества представлены в виде таблице ниже фигуры. Для подтверждения предположительного решения индицирования необходимо определить молекулярный мотив упаковки в кристаллографической элементарной ячейке. Не осуществляли каких-либо попыток относительно молекулярной упаковки. Форму C индицировали с подобным объемом на формульную единицу по сравнению с формой A, указывая, что форма C представляет собой несольватированную кристаллическую форму.
Параметры получения данных XRPD для фигур 4C, 9 и 13G: INEL XRG-3000, рентгеновская трубка: 1,54187100 Å, напряжение: 40 (кВ), сила тока: 30 (мА), время получения данных: 300 сек., вращающийся капилляр, размер шага: примерно 0,03°2θ.
Параметры получения данных XRPD для фигур 10 и 11: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 720 с, скорость сканирования: 3,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Характеристики для формы C кратко изложены в таблице 12 ниже.
Таблица 12
Анализ Результат
XRPD C (для XRPD см. фигуры 4C, 9 и 13G)
DSCa 122°C (эндо, пик; начало при 112°C);
248°C (эндо, пик; начало при 246°C; ΔH: 88 Дж/г);
271°C (эндо, пик) (для DSC см. фигуру 12)
TGAa 1,3% потеря веса до 200°C
266°C (начало, разложение) (для TGA см. фигуру 12)
XRPD C + возможно слабый пик A (~25,7°2θ)
C + возможно слабые пики Ab (для XRPD см. фигуры 10 и 11)
(~12,3, 15,4, 16,6, 20,7, 25,7°2θ)
a. Значения температуры округляли до ближайшего значения в °C; значения для потери веса округляли до одного знака после запятой; представленные значения ΔH округляли до ближайшего целого значения.
b. XRPD высокого разрешения, повторно анализировали через 22 дня хранения в условиях окружающей среды.
Результаты термоанализа для формы C показаны на фигуре 12 (DSC, размер: 1,0100 мг, способ: (-30)-300-10, T0C; TGA, размер: 2,2300 мг, способ: 00-350-10). Согласно TGA форма C характеризуется потерей веса, составляющей примерно 1,3%, от температуры окружающей среды до 200°C, возможно вследствие потери летучих веществ при нагревании. Резкое изменение угла наклона кривой на термограмме TGA при 266°C соответствует разложению. Согласно DSC широкая небольшая эндотерма, наблюдаемая при примерно 122°C (пик), соответствует либо изменению твердой формы, либо возможно потере летучих веществ при нагревании. Форма C демонстрирует эндотерму при примерно 248°C (пик), подобную поведению при тепловом воздействии, наблюдаемом для формы A, с последующей широкой эндотермой при примерно 271°C.
Исходя из полученных данных, форма C представляет собой несольватированное кристаллическое вещество.
Кристаллические формы D, E и F. Кристаллическую форму A растворяли в забуференной среде с отрегулированным значением pH. Наблюдаемые нерастворенное твердое вещество или осадок анализировали с помощью XRPD. Некоторые эксперименты проводили при повышенной температуре для повышения растворимости, при этом нерастворенные твердые вещества также анализировали с помощью XRPD. Полученные кристаллические формы D, E и F получали во время данных экспериментов, как кратко изложено в таблице 13 ниже.
Параметры получения данных XRPD для фигур 14D-F: INEL XRG-3000, рентгеновская трубка: 1,54187100 Å, напряжение: 40 (кВ), сила тока: 30 (мА), время получения данных: 300 сек., вращающийся капилляр, размер шага: примерно 0,03°2θ.
Таблица 13
pH буфера Способ a Наблюдения XRPD
Результат
pH 2,0
(50 мМ KCl/HCl)		 Взвесь/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
SC (от 70°C до RT) Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E A
pH 4,4
(50 мМ лимонная кислота/цитрат натрия)		 Самопроизвольное образование осадка Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E D
Взвесь/RT/7 дней Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E B + слабые пики D
Перемешивание при 70°C/30 мин. Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E D (для XRPD см. фигуру 14D)
pH 6,0
(50 мМ Na2HPO4/NaH2PO4)		 Взвесь/50°C/3 дня Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E E (содержит пики F) (для XRPD см. фигуру 14E)
pH 8,1
(50 мМ Na2HPO4/NaH2PO4)		 Перемешивание при 70°C/30 мин. Грязно-белые твердые вещества с неупорядоченной структурой, B/E F (для XRPD см. фигуру 14F)
a. Представленные периоды времени и значения температуры являются примерными.
- Буфер с pH 2,0 (50 мМ KCl/HCl): кристаллическую форму A извлекали при медленном охлаждении (от примерно 70°C до температуры окружающей среды) и при образовании взвеси при комнатной температуры.
- Буфер с pH 4,4 (50 мМ лимонная кислоты/цитрат натрия): кристаллическую форму D получали при самопроизвольном образовании осадка при комнатной температуре и после перемешивания суспензии при примерно 70°C; при этом образование взвеси при комнатной температуре обеспечивает получение кристаллической формы B со слабыми пиками, относящимися к кристаллической форме D, согласно XRPD.
- Буфер с pH 6,0 (50 мМ Na2HPO4/NaH2PO4): также обнаружили для кристаллической формы F, полученной из взвеси при примерно 50°C, пики, относящиеся к кристаллической форме E, согласно XRPD.
- Буфер с pH 8,1 (50 мМ Na2HPO4/NaH2PO4): кристаллическую форму F получали при перемешивании суспензии при примерно 70°C.
Характеристики кристаллических форм D, E, и F определяли с помощью XRPD, как показано на фигуре 14.
Пример 4. Аморфное вещество
Попытки получения аморфного гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана осуществляли с помощью помола, лиофилизации и ротационного выпаривания (таблица 14). Возможные вещества в виде кристаллической формы A с неупорядоченной структурой извлекали при всех попытках, применяемых в данном исследовании.
Параметры получения данных XRPD для фигур 52-55: Bruker Discovery D8, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), диапазон сканирования: 2,14-37,02°2θ, размер шага: 0,04°2θ, время получения данных: 900 с.
Таблица 14
Условия a Наблюдения Анализ Результаты
Сублимационное высушивание в смеси диоксан:вода
(1:1)/3 дня		 Грязно-белые твердые вещества, агрегаты, B отсутствует XRPD A с неупорядоченной структурой (для XRPD см. фигуру 51)
Сублимационное высушивание в воде/3 дня Грязно-белые твердые вещества, агрегаты, B отсутствует XRPD A с неупорядоченной структурой (для XRPD см. фигуру 52)
Помол/30 Гц,
4 x 10 мин. 		Грязно-белые твердые вещества, агрегаты, B отсутствует XRPD A с неупорядоченной структурой (для XRPD см. фигуру 53)
Ротационное выпаривание в HFIPA Грязно-белые твердые вещества, агрегаты, B отсутствует XRPD A с неупорядоченной структурой (для XRPD см. фигуру 54)
a. Представленные периоды времени являются примерными.
Пример 5. Получение кристаллической формы A
Figure 00000022
Коммерчески доступные реагенты применяли в том виде, в котором их доставили, если не указано иное. Реакции, для которых необходима атмосфера инертного газа, проводили в атмосфере азота, если не указано иное.
Стадия 1 и 2.
Соединение MW (г/моль) d (г/мл) Эквиваленты Колич./моль
Проведение реакции
2-Нафтилцетонитрил 167,21 н.д. 1,0 мол. экв. (SM) 4500 г/26,91 моль
(S)-(+)-Эпихлоргидрин 92,52 3,12 1,30 мол. экв. 3200 г/34,58 моль
Тетрагидрофуран 72,11 0,889 6,0 мл/г SM 32 л
2 M бис(триметилсилил)амид натрия в THF 0,916 2 мол. экв. 24700 г/5308 моль
Комплекс боран-диметилсульфид 0,80 2,5 мол. экв. 6500 г/67 моль
Выделение
2 M HCl (водный раствор) н.д. 11,5 мл/г SM 57000 мл
Изопропилацетат 102,13 0,872 4 мл/г SM При необходимости
Вода 18,02 1,00 5 мл/г SM При необходимости
Аммиак (водный раствор) н.д. 0,889 1,5 мл/г SM 6300 мл
5% водный раствор двухосновного фосфата натрия н.д. н.д. 4 мл/г SM 18000 мл
Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты 190,22 н.д. 0,93 мол. экв. 49000 г/8,34 моль
2-Нафтилацетонитрил (4500 г) растворяли в THF (32 л), добавляли 3,2 кг (S)-(+)-эпихлоргидрина и раствор охлаждали до -16°C. Затем добавляли 2,0 M раствор гексаметилдисилилазана натрия в тетрагидрофуране (THF) (24,7 кг) с поддержанием внутренней температуры ниже -10°C. Для завершения данного добавления необходимо 2 ч. 45 минут. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных шести часов при примерно -15°C, после чего образец анализировали с помощью HPLC. При поддержании внутренней температуры менее 0°C, добавляли комплекс боран-диметилсульфид (6,5 кг) в течение 36 минут. После завершения добавления борана реакционную смесь медленно нагревали до 60°C с восстановлением нитрила до амина. Во время данного нагревания отмечали экзотерму, которая начинается при 45 °C. После нагревания при 60°C в течение двух часов образец реакционной смеси анализировали с помощью HPLC. Реакционную смесь охлаждали до 24°C и переносили в раствор 2 M HCl в течение 1 ч. Двухфазную смеси нагревали до 50°C и перемешивали в течение 1 часа при данной температуре с последующим охлаждением до 29°C. Измеряли значение pH гашенной реакционной смеси и установили, что оно составляет 5. Добавляли дополнительное количество 2 M HCl, смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение одного часа, затем охлаждали до 25°C. Измеряли значение pH и установили, что оно составляет 1. Обработку реакционной смеси продолжали путем добавления изопропилацетата (IPAc), перемешивания, разделения слоев и слива органического слоя. К водному слою добавляли водный раствор аммиака и измеряли значение pH, что показало pH 8. Добавляли дополнительное количество аммиака и значение pH повторно измеряли и установили, что оно составляет 8,5. Затем обработку продолжили путем экстракции посредством двух экстракций водного слоя с помощью IPAc. Затем объединенные органические экстракты промывали 5% двухосновным фосфатом натрия в воде с последующим промыванием солевым раствором. Полученный органический слой частично концентрировали путем высушивания азеотропной перегонкой с последующим разбавлением с помощью IPAc. Затем по частям добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (4,9 кг) с осаждением необходимого продукта в виде его pTsOH соли, которую выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали с помощью IPAc, а затем высушивали до постоянного веса с получением 5785 г необходимого продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 54%. HPLC: 98,2%.
Стадия 3 и 4.
Соединение MW (г/моль) d (г/мл) Эквиваленты Колич./моль
Проведение реакции
Тозилатная соль 2-нафтилциклопропиламина 399,51 н.д. 1,0 мол. экв 5785 г/145,18 моль
Изопропилацетат 102,13 0,872 При необходимости 176 л
Тионилхлорид 118,97 1,638 1,2 экв. 2,1 кг/17,65 моль
5 M NaOH н.д. 6,0 мол. экв. 16,7 кг
Выделение
Сульфат магния н.д. н.д. 0,5 г/г 2,9 кг
Хлороводород в изопропиловом спирте н.д. 1,0 мол. экв. 0,90 л
Изопропиловый спирт 60,1 0,786 1,5 мл/г При необходимости
Этиловый спирт 200 (особенный промышленный денатурированный) 80,25 0,786 1,5 мл/г При необходимости
Стадия 3.
Соль амин-pTsOH (5785 г), полученная на стадии 2, суспендировали в IPAc (176 л) с получением взвеси. Затем добавляли тионилхлорид (2,1 кг) в течение одного часа. После завершения добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение одного дополнительного часа и образец анализировали с помощью HPLC. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 M, 6 мол. эквивалентов) в течение одного часа с последующим дополнительным перемешиванием в течение четырех часов. Обеспечивали отстаивание слоев и установили, что pH водного слоя составляет 9. Слои разделяли и органический слой промывали 1 M NaOH в воде. Водные слои объединяли и подвергали повторной экстракции с помощью IPAc и изначальный органический слой и продукт повторной экстракции объединяли. Данные объединенные органические слои промывали с помощью 0,5 M HCl с экстракцией (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в водный слой. Кислый водный слой промывали с помощью смеси 1:1 IPAc и THF с удалением цвета. Основность водного слоя повышали с помощью водного раствора аммиака с последующей экстракцией с помощью IPAc. После отделения слоя органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и частично концентрировали. После концентрирования добавляли хлороводород в изопропиловом спирте (IPA) (1,0 мол. эквивалент HCl, 0,90 л) с образованием неочищенной соли, которую выделяли путем фильтрации, промывали с помощью IPAc, а затем частично выпаривали. Влажный осадок нагревали с обратным холодильником в IPAc. Неочищенную соль нагревали с обратным холодильником в IPA и твердые вещества выделяли путем фильтрации, промывали с помощью IPA, а затем высушивали. Чистота > 99,5 процент по площади согласно HPLC и 97,7% процент по площади согласно хиральной хроматографии. 1759 г необходимого продукта.
Стадия 4.
Неочищенный гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (1753 г), полученный на стадии 3, растворяли в 20 объемах горячего этанола (70°C), а затем фильтровали через встроенный фильтр в качестве конечной фильтрации. Затем емкость для растворения, и встроенный фильтр, и транспортную линию промывали дополнительным количеством горячего этанола (61°C) и продукт промывания объединяли с фильтратом. Объединенные фильтрат и продукт промывания частично концентрировали in vacuo до примерно 11,5 общих объемов (относительно неочищенного изначального гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана), а затем повторно нагревали с повторным растворением твердых веществ. Раствор охлаждали до 65°C и добавляли затравочные кристаллы в виде взвеси в этаноле. После перемешивания при примерно 65°C с образованием затравочного слоя взвесь охлаждали до комнатной температуры. Полученные твердые вещества выделяли путем фильтрации, осадок на фильтре промывали этанолом и промытые твердые вещества высушивали. Всего получали 1064 г желтовато-коричневого продукта. >99,5 % согласно хиральной и ахиральной HPLC.
Стадия 5.
Гидрохлорид (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (1064 г), полученный на стадии 4, растворяли в 10,7 л воды при нагревании до 35°C. Когда все твердые вещества растворились, водный раствор промывали с помощью смеси 1:1 THF:IPAc с удалением основной части цвета. После промывания к водному слою добавляли водный раствор аммиака и (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан экстрагировали в IPAc. Органический слой высушивали над сульфатом магния, а затем концентрировали in vacuo с получением грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в IPA и переносил в 22 л 3-горлую круглодонную колбу через встроенный фильтр. Затем добавляли отфильтрованный хлороводород в IPA с повторным образованием соли, которую выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали с помощью IPA, а затем высушивали с получением 926 г гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в виде слегка грязно-белого твердого вещества.
Рентгенограмма XRPD продукта показана на фигуре 35 и соответствует кристаллической форме A. Рентгенограмму XRPD записывали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640d) для подтверждения, что положение пика Si 111 совпадает с установленным согласно NIST положением. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания и ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционную рентгенограмму записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b. Параметры получения данных представляют собой: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 717 с, скорость сканирования: 3,3°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
На фигуре 36 показаны наложения рентгенограмм XRPD из фигуры 1 и фигуры 35. Присутствуют некоторые отличия в относительных интенсивностях пиков, которые вероятно обусловлены предпочтительной ориентацией (PO). PO представляет собой склонность кристаллов, как правило с пластинчатой или иглообразной структурой, располагаться относительно друг друга с некоторой степенью упорядоченности. PO может влиять на интенсивности пиков, но не на положения пиков на рентгенограммах XRPD.
Рентгенограмма XRPD продукта после длительного хранения показана на фигуре 37 и соответствует кристаллической форме A. Рентгенограмму XRPD записывали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640e) для подтверждения, что положение пика Si 111 совпадает с установленным согласно NIST положением. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания и ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционную рентгенограмму записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b. Параметры получения данных представляют собой: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 719 с, скорость сканирования: 3,3°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Анализировали одну рентгенограмму, полученную с помощью PANalytical, для кристаллической формы A и оценивали влияние предпочтительной ориентации и статистики по частицам посредством сравнения с дополнительными рентгенограммами XRPD, анализированными с применением альтернативной геометрии, в дополнение к рассчитанной рентгенограмме XRPD из анализа монокристалла. Результат индицирования для XRPD, показанной на фигуре 37, записанной с помощью излучения Cu Kα, показан на фигуре 38. Рентгенограмму XRPD индицировали с применением X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1). Наблюдаемые пики показаны на фигуре 39 и перечислены в таблице C в пункте 1.32 выше, иллюстративные пики перечислены в таблице B в пункте 1.25 выше и характеристические пики перечислены в таблице A в пункте 1.16 выше.
Пример 6. Получение кристаллов формы B
Пример 6a
558,9 мг кристаллической формы A из примера 5 выше суспендировали в 5 мл дихлорметана. Полученный продукт перемешивали (300 об./мин.) в герметичном сосуде при температуре окружающей среды в течение 16 дней. Белые твердые вещества выделяли путем вакуумной фильтрации, промывали в 1 мл дихлорметана и недолго высушивали в атмосфере азота. Продукт представлял собой кристаллическую форму A. Рентгенограмма XRPD продукта представлена на фигуре 47. Рентгенограмму XRPD записывали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640e) для подтверждения, что положение пика Si 111 совпадает с установленным согласно NIST положением. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания и ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционные рентгенограммы записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b. Параметры получения данных представляют собой: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 720 с, скорость сканирования: 3,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Пример 6b
34,3 мг кристаллической формы A из примера 6a приводили в контакт с 1 мл воды. Образец поддавали обработке ультразвуком до растворения твердых веществ. Емкость с образцом закрывали и оставляли при температуре окружающей среды до наблюдения зародышеобразования в течение одного дня. Монокристаллы выделяли из объемного образца для анализа.
Сбор данных. Бесцветную пластину из C15H16ClN [Cl, C15H16N, Cl] с примерными размерами 0,31 × 0,21 × 0,09 мм помещали на нейлоновую петлю в случайной ориентации. Предварительное испытание и сбор данных осуществляли с применением излучения Cu Kα (λ = 1,54178 Å) на дифрактометре Rigaku Rapid II, оснащенном конфокальной оптикой. Уточнения осуществляли с применением SHELX2014 (Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8). Параметры ячейки и матрицу ориентации для сбора данных получали из уточнений посредством способа наименьших квадратов с применением углов установки 22958 отражений в диапазоне 2° < θ < 26°. Из систематического присутствия следующих условий: h00 h = 2n; 0k0 k = 2n; 00l l = 2n, и из последующего уточнения посредством способа наименьших квадратов, определили, что пространственная группа представляет собой P212121 (№ 19). Данные записывали до максимального угла дифракции (2θ), составляющего 144,79°, при температуре 100 K.
Сжатие данных. Группы данных интегрировали с помощью HKL3000 (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307). Всего записывали 22958 отражений из которых 2415 являлись уникальными. По отношению к данным применяли поправки на факторы Лоренца и поляризации. Линейный коэффициент поглощения составлял 2,422 мм-1 для излучения Cu Kα. Применяли поправку на эмпирическое поглощение с применением SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307). Коэффициенты пропускания находились в диапазоне от 0,753 до 0,976. Применяли поправку на вторичную экстинкцию (Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8). Конечный коэффициент, уточненный посредством способа наименьших квадратов, составлял 0,0055(8) (в абсолютных единицах). Значения интенсивности соответствующих отражений усредняли. Фактор соответствия для усреднения составлял 4,95% в пересчете на интенсивность.
Решение и уточнение структуры. Структуру решали с помощью прямых способов с применением SHELXS-97 (Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8). Оставшиеся атомы расположены в последующих разностных Фурье синтезах. Атомы водорода включены в уточнение, но ограничены нахождением при атоме, с которым они связаны. Структуру уточняли с помощью способа наименьших квадратов в полноматричном приближении путем сведения к минимуму функции:
Figure 00000013
Вес w определяли как 1/[σ 2(F o 2) + (0,0437P)2 +(2,1802P)], где P = (F o 2 +2F c 2)/3. Коэффициенты рассеивания взяты из “Международных таблиц для кристаллографии” (International Tables for Crystallograph, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, the Netherlands, 1992, таблицы 4.2.6.8 и 6.1.1.4). Из 2415 отражений, применяемых в уточнениях, применяли только отражения с F o 2 > 2σ(F o 2) для расчета остатка подгонки, R. Всего в расчете применяли 2372 отражений. Конечный цикл уточнения включал 155 параметров переменных и сходился с невзвешенными и взвешенными факторами соответствия, составляющими:
Figure 00000014
0,0453
Figure 00000015
0,1224
Стандартное отклонение наблюдения с единичным весом (критерий соответствия) составляет 1,150. Наивысший пик на конечной разностной карте Фурье имел высоту 0,318 e/Å3. Минимальный отрицательный пик имел высоту -0,313 e/Å3.
Рассчитанная порошковая дифракционная рентгенограмма (XRPD). Рассчитанную рентгенограмму XRPD получали для излучения Cu с применением Mercury (Macrae, C.F.; Edgington, P.R.; McCabe, P.; Pidcock, E.; Shields, G.P.; Taylor, R.; Towler, M.; and van de Streek, J., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457) и атомные координаты, пространственную группу и параметры элементарной ячейки из структуры монокристалла. Поскольку данные для монокристалла записывали при низких значениях температуры (100 K), могут быть очевидными сдвиги пиков между рассчитанной рентгенограммой из данных при низкой температуре и экспериментальной порошковой дифракционной рентгенограммой при комнатной температуре, в частности при высоких углах дифракции. Рассчитанную рентгенограмму XRPD откорректировали до комнатной температуры с применением ранее полученных параметров элементарной ячейки из индицирования рентгенограмм XRPD.
Диаграммы эллипсоидов, отображающих смещение атомов, и диаграммы упаковки. Диаграмму эллипсоидов, отображающих смещение атомов, получали с применением Mercury (Macrae, C.F.; Edgington, P.R.; McCabe, P.; Pidcock, E.; Shields, G.P.; Taylor, R.; Towler, M.; and van de Streek, J., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457). Атомы представлены посредством анизотропных тепловых эллипсоидов, приведенных с 50% вероятностью. Диаграммы упаковки и дополнительные фигуры получали с применением Mercury. Водородные связи представлены с помощью пунктирных линий. Оценивание хиральных центров осуществляли с помощью PLATON (Spek, A.L. PLATON. Molecular Graphics Program. Утрехтский университет, Утрехт, Нидерланды, 2008. Spek, A.л., J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7). Абсолютную конфигурацию оценивали с применением указаний к правилам для хиральных молекул (Cahn, R.S.; Ingold, C; Prelog, V. Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1966, 5, 385 и Prelog, V., Helmchen, G. Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1982, 21, 567).
Results: Параметры орторомбической ячейки и рассчитанного объема равняются: a = 5.9055(2) Å, b = 7.4645(3) Å, c = 29.1139(13) Å (α = β = γ = 90°), V = 1283.39(9) Å3. Молекулярная масса по формуле асимметричного элемента в кристаллической форме B составляет 245,74 г моль-1 с Z = 4, что приводит в результате к рассчитанной плотности, составляющей 1,272 г см-3. Определили, что пространственная группа представляет собой P212121 (№ 19). Краткое описание данных кристалла и параметров сбора кристаллографических данных представлено в таблице 15 ниже. Пространственная группа и параметры элементарной ячейки совпадают с таковыми, полученными для формы B с помощью индицирования рентгенограмм XRPD.
R-значение равняется 0,0453 (4,53%).
Графическое изображение эллипсоидов, отображающих смещение атомов, для кристаллической формы B показано на фигуре 24.
Асимметричный элемент, показанный на фигуре 24, содержит одну протонированную молекулу (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и один хлоридный противоион.
Диаграммы упаковки, рассматриваемые вдоль кристаллографических осей a, b и c, показаны на фигурах 25-27, соответственно. Между амином и хлоридом происходит образование водородных связей с образованием одномерных связанных посредством водородных связей спиральных цепей вдоль оси a, как показано на фигуре 28.
Молекулярную конформацию молекул (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в структуре кристаллической формы B сравнивали с молекулярной конформацией, наблюдаемой в структуре кристаллической формы A на фигуре 29, и упаковку двух форм, рассматриваемую вдоль оси a, сравнивали на фигуре 30. Водородные связи в структурах кристаллических форм A и B показаны на фигуре 31. Соседние молекулы связаны посредством хлорид-ионов в кристаллической форме A водородными связями с образованием линейных цепей по оси a. Аминогруппы соседних молекул расположены слишком далеко в упаковке кристаллической формы B для связывания подобным образом и вместо образования водородных связей в кристаллической форме B образует спиральную цепь.
Абсолютную структуру можно определить посредством анализа аномального рассеивания рентгеновских лучей кристаллом. Уточняемый параметр x, известный как параметр Флэка (Flack, H.D.; Bernardinelli, G., Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H.D., Bernardinelli, G., J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143, Flack, H.D., Acta Cryst. 1983, A39, 876; Parsons, S.; Flack, H.D.; Wagner, T., Acta Cryst. 2013, B69, 249-259), обозначает относительную распространенность двух компонентов в двойнике инверсии. Структура содержит 1-x долю уточняемой модели и x ее инвертированной модели. При условии получения низкой стандартной неопределенности, параметр Флэка должен быть близок к 0, если решаемая структура является правильной, и близок к 1, если инвертированная модель является правильной. Измеренный параметр Флэка для структуры кристаллической формы B, показанной на фигуре 24, составляет 0,010 со стандартной неопределенностью 0,010, что указывает на сильную степень различения инверсии. Данное соединение является энантиочистым и абсолютную конфигурацию можно присвоить непосредственно из структуры кристалла.
Уточнение параметра Флэка (x) не приводит в результате к количественному заключению про присвоение абсолютной структуры. Однако подход в применении байесовской статистики к разностям Бийво может обеспечить последовательность вероятностей для различных гипотез о абсолютной структуре Hooft, R.W.W.; Straver, L.H.; and Spek, A.L., J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103 and Bijvoet, J.M.; Peerdeman, A.F.; van Bommel, A.J., Nature, 1951, 168, 271). Данный анализ обеспечивает эквивалентный параметр Флэка (Хоофта) в дополнение к вероятностям, что абсолютная структура является либо правильной, неправильной, либо представляет собой рацемический двойник. Для настоящего набора данных определили, что эквивалентный параметр Флэка (Хоофта) составляет -0,001(7), вероятность, что структура является правильной, составляет 1,000, вероятность, что структура является неправильной, составляет 0,000 и вероятность, что вещество представляет собой рацемический двойник, составляет 0,000.
Данная структура содержит два хиральных центра, расположенные в C2 и C3 (см. фигуру 24), которые относятся к конфигурации S и R, соответственно.
На фигуре 32 показана рассчитанная рентгенограмма XRPD для кристаллической формы B, полученная из структуры монокристалла.
Экспериментальная рентгенограмма XRPD кристаллической формы B показана на фигуре 33 (такая же как рентгенограмма XRPD на фигуре 40, пример 8), наложенная с рассчитанной рентгенограммой и рассчитанной рентгенограммой, которую откорректировали до комнатной температуры. Все пики в экспериментальных рентгенограммах представлены в рассчитанной рентгенограмме XRPD, указывая на присутствие одной фазы.
Различия в интенсивностях между рассчитанной и экспериментальной порошковой дифракционной рентгенограммами часто возникают вследствие предпочтительной ориентации. Предпочтительная ориентация представляет собой склонность кристаллов выравниваться с некоторой степенью упорядоченности. Данная предпочтительная ориентация образца может значительным образом влиять на значения интенсивности пиков, но не на положения пиков на экспериментальной порошковой дифракционной рентгенограмме. Кроме того, можно ожидать некоторый сдвиг положения пика между рассчитанной и экспериментальной порошковой дифракционной рентгенограммами, поскольку экспериментальная порошковая рентгенограмма записана при температуре окружающей среды и данные для монокристалла записывали при 100 K. Низкие значения температуры применяют в анализе монокристалла для улучшения качества структуры, но это может сжимать кристалл, что приводит в результате к изменению параметров элементарной ячейки, что отображается на рассчитанной порошковой дифракционной рентгенограмме. Эти сдвиги являются особенно очевидными при больших углях дифракции. Рассчитанную рентгенограмму XRPD откорректировали до комнатной температуры с применением ранее полученной элементарной ячейки из индицирования рентгенограмм XRPD.
Таблица 15. Данные для кристалла и параметры сбора данных для гидрохлорида(1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с формой B (кристаллическая форма B)
Эмпирическая формула C15H16ClN
Молекулярная масса по формуле 245,74
Температура 100(2) K
Длина волны 1,54178 Å
Кристаллическая система Орторомбическая
Пространственная группа P2 1 2 1 2 1
Размеры элементарной ячейки a = 5,9055(2) Å α= 90°.
b = 7,4645(3) Å β= 90°.
c = 29,1139(13) Å γ = 90°.
Объем 1283,39(9) Å3
Z 4
Плотность (рассчитанная) 1,272 мг/м3
Коэффициент поглощения 2.422 мм-1
F(000) 520
Размер кристалла 0,310 x 0,210 x 0,090 мм3
Диапазон тета для сбора данных от 6,080 до 72,393°.
Диапазон индексов -7<=h<=7, -8<=k<=8, -35<=l<=35
Записанные отображения 22958
Независимые отображения 2415 [R(int) = 0,0495]
Полнота сбора данных до тета = 67,679° 98,5 %
Поправка на поглощение Полуэмпирическая из эквивалентов
Макс. и мин. пропускание 0,976 и 0,753
Способ уточнения Способ наименьших квадратов в полноматричном приближении по F2
Данные/ограничения/параметры 2415 / 0 / 155
Критерий соответствия по F2 1,150
Конечные R индексы [I>2sigma(I)] R1 = 0,0453, wR2 = 0,1224
R индексы (по всем данным) R1 = 0,0464, wR2 = 0,1240
Параметр абсолютной структуры Параметр Флэка: 0,010(10)
Параметр Хоофта: -0,001(7)
Коэффициент экстинкции 0,0055(8)
Наибольший пик и впадина на разн. карте 0,318 и -0,313 e.Å-3
Пример 7. Получение кристаллической формы B
470,9 мг кристаллической формы A из примера 5 выше смешивали с 5 мл воды в 20 мл стеклянном сосуде. Взвесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 дней с помощью мешалки с обеспечением протекания превращения. Твердые вещества собирали посредством вакуумной фильтрации и недолго высушивали в атмосфере азота.
Пример 8. Получение кристаллической формы B
1 г продукта из примера 16 ниже перемешивали в 5 мл особенного промышленного растворителя 200 (денатурированный этанол) в течение выходных дней при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали и промывали с помощью 2 мл особенного промышленного растворителя 200 (денатурированный этанол) и с последующим промыванием изопропилацетатом (2 x 3 мл). Твердые вещества высушивали с извлечением растворителя в течение 2 часов, а затем высушивали при 40°C в течение 6 часов с получением 0,81 г продукта.
Рентгенограмма XRPD показала, что продукт представляет собой кристаллическую форму B (фигура 40 и также показана как верхняя рентгенограмма XRPD на фигуре 33). Рентгенограмму XRPD записывали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640d) для подтверждения, что положение пика Si 111 совпадает с установленным согласно NIST положением. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания и ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционную рентгенограмму записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b. Параметры получения данных представляют собой: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,01-39,98°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 720 с, скорость сканирования: 3,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Анализировали одну рентгенограмму, полученную с помощью PANalytical, для данного вещества и оценивали влияние предпочтительной ориентации и статистики по частицам посредством в сравнения с дополнительными рентгенограммами XRPD, анализированными с применением альтернативной геометрии, в дополнение к рассчитанной рентгенограмме XRPD из анализа монокристалла. Результат индицирования для XRPD, показанной на фигуре 40, записанной с помощью излучения Cu Kα, показан на фигуре 41. Рентгенограмму XRPD индицировали с применением X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1). Наблюдаемые пики показаны на фигуре 42 и перечислены в таблице F в пункте 1.109, иллюстративные пики перечислены в таблице E в пункте 1.102 и характеристические пики перечислены в таблице D в пункте 1.93.
Пример 9. Кристаллическая форма C
При повышенной температуре получали мутный раствор, содержащий 458,2 мг кристаллической формы A из примера 5 и 40 мл IPA. Горячий раствор фильтровали с помощью 0,2 мкм нейлонового фильтра в чистый сосуд и его помещали в морозильную камеру. Через два дня твердые вещества извлекали путем вакуумной фильтрации и недолго высушивали в атмосфере азота. Твердые вещества идентифицировали как смесь кристаллических форм A и C. Получали взвесь с помощью 42,2 мг смеси и 0,8 мл насыщенного раствора DCM. (Насыщенный раствор получали с помощью 65,4 мг кристаллической формы A из примера 5 в 5 мл DCM при температуре окружающей среды. Избыток твердых веществ отфильтровали из раствора на следующий день с помощью 0,2 мкм нейлонового фильтра.) Взвесь перемешивали, 100 об./мин., с агатовым шаром при 2 C в течение 3 недель с обеспечением протекания превращения. Твердые вещества, выделенные из полученной суспензии путем вакуумной фильтрации, хранили при значениях температуры от -25 до -10°C.
Рентгенограмма XRPD продукта показана на фигуре 43. Рентгенограмму XRPD записывали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640d) для подтверждения, что положение пика Si 111 совпадает с установленным согласно NIST положением. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания и ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционную рентгенограмму записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b. Параметры получения данных представляют собой: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 720 с, скорость сканирования: 3,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Анализировали одну рентгенограмму, полученную с помощью PANalytical, для данного вещества и оценивали влияние предпочтительной ориентации и статистики по частицам посредством в сравнения с дополнительными рентгенограммами XRPD, анализированными с применением альтернативной геометрии. Результат индицирования для рентгенограммы XRPD, показанной на фигуре 43, записанной с помощью излучения Cu Kα, показан на фигуре 44. Рентгенограмму XRPD индицировали с применением проприетарного программного обеспечения (патент США № 8576985). Наблюдаемые пики показаны на фигуре 45 и перечислены в таблице I в пункте 1.183, иллюстративные пики перечислены в таблице H в пункте 1.176 и характеристические пики перечислены в таблице G в пункте 1.168.
Пример 10. Эксперименты в отношении взаимопревращения с применением взвеси.
Диаграмма зависимости энергии от температуры представляет собой полуколичественное графическое решение уравнения Гиббса-Гельмгольца, где изобары энтальпии (H) и свободной энергии (G) для каждой формы изображены в виде функции от температуры. На графике подразумевается, что изобары свободной энергии пересекаются не больше одного раза и, второе, что изобары энтальпии полиморфов не пересекаются. Температуру плавления полиморфа определяют как температуру, при которой изобара свободной энергии полиморфа пересекается с изобарой свободной энергии жидкости. Температуру перехода определяют как температуру, при которой изобара свободной энергии одного полиморфа пересекается с изобарой свободной энергии второго полиморфа. Таким образом, при T t оба полиморфа обладают одинаковой свободной энергией и соответственно находятся в состоянии равновесия друг с другом.
Диаграмма предполагаемой зависимости энергии от температуры для кристаллических форм A, B и C показана на фигуре 46. На диаграмме изображены изобары энтальпии (H) и свободной энергии (G) для каждой формы в виде функции от температуры (T). Подстрочные индексы A, B, C и L относятся к кристаллическим формам A, B, C и жидкой фазе, соответственно. Подстрочные индексы f, t и m относятся к точке плавления, точке перехода и температуре плавления, соответственно. На графике подразумевается, что изобары свободной энергии пересекаются не больше одного раза и, второе, что изобары энтальпии полиморфов не пересекаются. Температуру плавления полиморфа определяют как температуру, при которой изобара свободной энергии полиморфа пересекается с изобарой свободной энергии жидкости. Температуру перехода определяют как температуру, при которой изобара свободной энергии одного полиморфа пересекается с изобарой свободной энергии второго полиморфа. Таким образом, при T t обе полиморфные формы обладают одинаковой свободной энергией и соответственно находятся в состоянии равновесия друг с другом. Кристаллическая форма C представляет собой стабильную твердую фазу ниже T t,C→B (поскольку свободная энергия кристаллической формы C ниже, чем свободная энергия кристаллической формы B), кристаллическая форма B представляет собой стабильную твердую фазу от T t,C→B до T t,B→A и кристаллическая форма A представляет собой стабильную твердую фазу выше T t,B→A . Полиморф с низкой энергией будет обладать более низкими летучестью, давлением насыщенного пара, термодинамической активностью, растворимостью, скоростью растворения на единицу площади поверхности и скоростью реакции относительно других полиморфов.
Эксперименты в отношении взаимопревращения осуществляли для тестирования гипотетичных взаимосвязей между веществами, как проиллюстрировано с помощью диаграммы зависимости энергии от температуры выше. Эксперименты в отношении взаимопревращения или сравнительные эксперименты с применением взвеси представляют собой опосредованный растворением процесс, который обеспечивает путь для менее растворимого (более стабильного) кристалла для роста за счет более растворимой кристаллической формы (Bernstein, J. Polymorphism in Molecular Crystals. Clarendon Press, Oxford, 2006; Brittain, H.G., Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999). За исключение образования сольвата или разрушения, полученный более стабильный полиморф из эксперимента в отношении взаимопревращения не зависит от применяемого растворителя, поскольку более термодинамически стабильный полиморф имеет более низкую энергию и, таким образом, более низкую растворимость. Выбор растворителя влияет на кинетику превращения полиморфов, а не на термодинамические взаимосвязи между полиморфными формами (Gu, C.H., Young, V. Jr., Grant, D.J., J. Pharm. Sci. 2001, 90 (11), 1878-1890).
Бинарные эксперименты в отношении взаимопревращения с применением взвеси между кристаллическими формами A, B и C в различных системах растворителей при значениях температуры, находящихся в диапазоне от примерно 2 до 67°C, кратко изложены в таблице 16 ниже. Получали насыщенные растворы, а затем их добавляли к смесям, состоящим из примерно равных количеств двух полиморфов. Образцы суспендировали в течение от одной ночи до трех недель и твердые вещества собирали и анализировали с помощью XRPD. Результаты исследования взаимопревращения указывают, что относительная термодинамическая стабильность энантиотропных кристаллических форм A, B и C правильно изображена на диаграмме предполагаемой зависимости энергии от температуры. Кроме того, предполагается, что T t,C→B ниже 2°C (не определена), T t,C→A будет составлять от 2°C до температуры окружающей среды и T t,B→A будет составлять от 37 до 54°C.
Таблица 16. Бинарные взаимопревращения между кристаллическими формами A, B и C в взвеси
Кристаллические формы Результаты Темп. 1 Продолжительность 1 Растворитель (объем/объем)
B + A B 3 недели DCM
B 3 недели EtOH
B + C B 3 недели DCM
B 3 недели EtOH
C + A C 3 недели DCM
C + A
Figure 00000023
2 		3 недели EtOH
B + A B Температура окружающей среды 2 недели DCM
B Температура окружающей среды 2 недели EtOH
B Температура окружающей среды 2 недели 10:1 ACN/H2O
B + C B Температура окружающей среды 2 недели DCM
B Температура окружающей среды 2 недели EtOH
B Температура окружающей среды 2 недели 10:1 ACN/H2O
A + C A Температура окружающей среды 2 недели DCM
A Температура окружающей среды 2 недели EtOH
B 3 Температура окружающей среды 2 недели 10:1 ACN/H2O
B + A B 4 дня DCM
A + B A 3 дня EtOH
A + B A + B
Figure 00000023
2 		В течение ночи EtOH
A 4 дня EtOH
B + C A 3 + B В течение ночи EtOH
A + C A В течение ночи EtOH
1 Продолжительность и значения температуры являются примерными.
2 Направленная вниз стрелочка указывает, что интенсивности пиков связанной кристаллический фазы уменьшились относительно интенсивностей пиков исходной смеси. Период времени проведения экспериментов не является достаточным для достижения равновесия; не смотря на это, можно сделать заключения о преобладающей форме, исходя из полученной смеси.
3 Опосредованный растворением процесс взаимопревращения обеспечивает путь для менее растворимого (более стабильного относительного другого) кристалла для роста за счет более растворимой кристаллической формы. Однако если ни одна из форм, вовлеченных в бинарные сравнительные эксперименты с применением взвеси, не является наиболее термодинамически стабильной формой, то также может существовать возможность для роста наиболее стабильного кристалла за счет других двоих более растворимых кристаллических форм. Данное опосредованное растворителем полиморфное превращение контролируется скоростью его зародышеобразования, которая, как правило, больше в растворителе, обеспечивающем более высокую растворимость. Кроме растворимости, также важна сила взаимодействий растворитель-растворимое вещество. Степень перемешивания и температура также изменяют скорость полиморфного превращения путем влияния на кинетику кристаллизации более стабильного полиморфа.
Кристаллическая форма B характеризуется более низкой кажущейся растворимостью, чем кристаллическая форма A как в метаноле, так и в воде (таблица 17 ниже). Также проводили анализы с помощью калориметрии растворения (SolCal) для определения значений теплоты растворения в метаноле при 25°C и подтверждения стабильной формы при данной температуре (см. пример 15). Исходя из данных SolCal, растворения обеих кристаллических форм A и B в метаноле являются эндотермическими явлениями со средними значениями теплоты растворения, составляющими 48,618 и 64,567 Дж/г, соответственно, указывая, что кристаллическая форма B является более стабильной, чем кристаллическая форма A при 25°C.
Эксперимент. Примерная растворимость
Взвешенный образец обрабатывали аликвотами тестируемого растворителя при комнатной температуре. Смесь поддавали обработке ультразвуком между добавлениями для способствованию растворению. Полное растворения тестируемого вещества определяли путем визуального осмотра. Растворимость рассчитывали на основе общего количества растворителя, применяемого для обеспечения полного растворения. Фактическая растворимость может быть больше, чем рассчитанное значение, вследствие применения аликвот растворителя, которые слишком большие, или вследствие медленной скорости растворения.
Таблица 17. Примерная растворимость кристаллических форм A и B
Кристаллическая форма Растворитель Растворимость (мг/мл)
A MeOH 74
B MeOH 63
A H2O 34 1
B H2O 21 2
1 Наблюдали зародышеобразование через один день. Выделяли монокристалл с кристаллической формой B.
2 Через 7 дней наблюдали зародышеобразование неупорядоченных мелких частиц без двойного лучепреломления.
Пример 11. Воздействие условий ускоренного испытания
Кристаллические формы A, B и C подвергали воздействию условий ускоренного испытания в течение двух недель (таблица 18 ниже). Исходя из рентгенограммы XRPD, кристаллические формы A и B остаются неизмененными при 30°C/56% RH или 40°C/75% RH в пределах оцененного периода времени. Однако кристаллическая форма C превращается в смесь кристаллических форм A и B в течение двух недель при 40°C/75% RH. Кристаллическая форма C является метастабильной в данных условиях. Для кристаллической формы A при отсутствии затравки из более стабильного полиморфа, барьер критичной свободной энергии для зародышеобразования кристаллической формы B не преодолевается в твердом состоянии или в экспериментах с опосредованным растворителем превращением формы в пределах оцененного периода времени.
Таблица 18. Ускоренная оценка стабильности кристаллической формы
Кристаллическая форма Условие Время Результаты (кристаллическая форма)
A Исходный образец - A
Часть образца, которую хранили в морозильной камере Tноль -
30°C/60% RH 2 недели A
40°C/75% RH 2 недели A
B Исходный образец - B
Часть образца, которую хранили в морозильной камере Tноль -
30°C/60% RH 2 недели B
40°C/75% RH 2 недели B
C Исходный образец - C
Часть образца, которую хранили в морозильной камере Tноль -
40°C/75% RH 2 недели A+B
T t,B→A составляет от 37 до 54°C. Смесь форм A и B (комбинацию порций 1 и 2 из примера 17), полностью превращается в форму A при воздействии температуры 230°C (таблица 19 ниже).
Эксперимент. Напряжение под влиянием относительной влажности
Применяли следующие емкости с контролированной относительной влажностью (применяли насыщенные солевые растворы для получения необходимой относительной влажности): 75% RH (NaCl) и 56%RH (NaBr) (Nyqvist, H., Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1983, 4 (2), 47-48).
Таблица 19. Физическая стабильность смеси форм A и B
Способ 1 Наблюдение 2 Результаты
Воздействие температуры 230°C,
Влажная индикаторная бумага для определения pH, которую держали в свободном пространстве над образцом		 наблюдали сублимацию;
Не отмечали изменения pH, что указывает на отсутствие потери HCl при нагревании;
Мелкие частицы и большие пластины, B		 A
1 Значения времени и температуры являются примерными.
2 B = двойное лучепреломление при наблюдении с помощью поляризационной микроскопии
3 Направленная вверх стрелочка указывает, что интенсивности пиков связанной кристаллический фазы увеличились относительно интенсивностей пиков исходной смеси.
Пример 12. Получение кристаллической формы B
Часть кристаллической формы A из примера 5 выше суспендировали с водой при температуре окружающей среды в течение 16 дней. Выделяли кристаллическую форму B. Рентгенограмма XRPD продукта показана на фигуре 48. Рентгенограмму XRPD записывали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640e) для подтверждения, что положение пика Si 111 совпадает с установленным согласно NIST положением. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания и ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционные рентгенограммы записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b.. Параметры получения данных представляют собой: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 716 с, скорость сканирования: 3,3°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Пример 13. XRPD смеси кристаллической формы A и небольшого количества кристаллической формы B
Рентгенограмма XRPD смеси кристаллической формы A и небольшого количества продукта с кристаллической формой B представлена на фигуре 49 (пример 17 для синтеза). Рентгенограмму XRPD записывали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640e) для подтверждения, что положение пика Si 111 совпадает с установленным согласно NIST положением. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания и ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционные рентгенограммы записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b.. Параметры получения данных представляют собой: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 720 с, скорость сканирования: 3,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Пример 14. Анализы с помощью калориметрии растворения (SolCal) кристаллических форм A и B
Анализ с помощью калориметрии растворения для каждой формы проводили в трех повторностях в метаноле и данные кратко изложены в таблице 21. Для каждого теста получали два значения теплоты растворения - одно, рассчитанное с применением калибровки, полученной перед анализом образца, и одно, рассчитанное с применением калибровки, полученной после анализа образца. Средние значения из двух калибровок также представлены в таблице. После каждого теста наблюдали образование прозрачных растворов.
Растворения обеих кристаллических форм A и B в метаноле являются эндотермическими явлениями со средними значениями теплоты растворения 48,618 и 64,567 Дж/г, соответственно. Стандартное отклонение для каждого набора составляет 0,457 и 0,344 Дж/г, соответственно.
Кристаллическая форма B характеризуется более высоким значением теплоты растворения, чем форма A, указывая, что кристаллическая форма B является более стабильной, чем A при 25°C. Энтальпия перехода, рассчитанная из данных SolCal, из формы B в форму A составляет приблизительно 15,9 Дж/г. Разность теплоты плавления при переходе в твердое состояние на DSC для кристаллической формы B составляет 15,9 Дж/г (см. фигуры 8 и 55), что хорошо согласуется с результатами согласно SolCal.
Калориметрия растворения осуществляли с применением калориметра Thermometric 2225 Precision Solution Calorimeter, полуадиабатического калориметра. Применяли программное обеспечение Solution Calorimeter System v.1.2. Образцы взвешивали в стеклянных разбиваемых ампулах и их закрывали с применением силиконовых пробок и горячего воска. Эксперименты осуществляли в 100 мл метанола при 25°C. Перед и после измерения значений теплоты растворения образцов осуществляли калибровки с применением внутреннего нагревателя. Значения теплоты растворения рассчитывали с применением динамической модели для калибровки.
Таблица 21. Значения теплоты растворения кристаллических форм A и B в метаноле
Образец Повторность ΔH 1 , Дж/г (a) ΔH 2 , Дж/г (b) ΔH средн. , Дж/г Наблюдение (c)
Кристаллическая форма A 1 (52,540 мг кристаллической формы A, мешалка 500 об./мин.) 46,050 50,168 48,109 Прозрачный раствор
2 (55,427 мг кристаллической формы A, мешалка 500 об./мин.) 48,293 49,217 48,755 Прозрачный раствор
3 (49,393 мг кристаллической формы A, мешалка 500 об./мин.) 48,077 49,905 48,991 Прозрачный раствор
Среднее, Дж/г 48,618 --
Стандартное отклонение 0,457 --
Кристаллическая форма B 1 (56,730 мг кристаллической формы A, мешалка 500 об./мин.) 64,004 64,985 64,495 Прозрачный раствор
2 (49,276 мг кристаллической формы A, мешалка 500 об./мин.) 63,471 65,057 64,264 Прозрачный раствор
3 (51,723 мг кристаллической формы A, мешалка 500 об./мин.) 64,461 65,421 64,941 Прозрачный раствор
Среднее, Дж/г 64,567 --
Стандартное отклонение 0,344 --
(a): Рассчитанная с применением калибровки перед разбиванием сосуда с образцом.
(b): Рассчитанная с применением калибровки после разбивания сосуда с образцом.
(c): Наблюдения делали во время завершения тестов.
Пример 15. Высокотемпературная микроскопия (HSM) кристаллической формы A из примера 1
Высокотемпературную микроскопию осуществляли с применением нагревательный столик Linkam hot stage (модель FTIR 600), прикрепленный к микроскопу Leica DM LP. Образцы исследовали с применением 20x объектива (объек.). Образцы помещали на предметное стекло, а затем помещали второе предметное стекло поверх образца. За каждым образом визуально наблюдали в том время как нагревался столик. Изображения записывали с применением цветной цифровой фотокамеры SPOT Insight™ с программным обеспечением SPOT v. 4.5.9. Нагревательный столик калибровали с применением стандартов согласно USP для температуры плавления.
Согласно HSM для кристаллической формы A от 182 до 239°C наименьшие частицы испаряются и полученный пар повторно кристаллизуется в большие кристаллы. От 239 до 247°C наблюдали протекание конденсации и плавления; по-видимому, иглообразные структуры плавятся последними, что соответствует нескольким эндотермам, наблюдаемым с помощью DSC. Для анализа применяли два полученных продукта. Для первого после плавления наблюдали обесцвечивание (разложение). Для второго быстрое охлаждение приводит к повторной кристаллизации расплава.
Пример 16. Получение смеси кристаллических форм A и B
Коммерчески доступные реагенты применяли в том виде, в котором их доставили, если не указано иное. Реакции, для которых необходимы атмосферы инертных газов, проводили в атмосфере азота, если не указано иное.
Соединение MW (г/моль) d (г/мл) Эквиваленты Колич./моль
Проведение реакции
2-Нафтилцетонитрил 167,21 н.д. 1,0 мол. экв. (SM) 50 кг/299,03 моль
(S)-(+)-Эпихлоргидрин 92,52 3,12 1,12 мол. экв 31,0 кг/334,9 моль
тетрагидрофуран 72,11 0,889 5,0 мл/г SM 250 л
2 M бис(триметилсилил)амид натрия в THF 0,916 2 мол. экв. 299 л/598.0 моль
Комплекс боран-диметилсульфид 0,80 2,5 мол. экв. 89.7 л/897.0 моль
Выделение
2 M HCl (водный раствор) н.д. 11,5 мл/г SM 650 л
Изопропилацетат 102,13 0,872 4 мл/г SM При необходимости
Вода 18,02 1,00 5 мл/г SM При необходимости
Аммиак (водный раствор) н.д. 0,889 2,0 мл/г SM 100 л
Метиленхлорид 60 1,325 4 x 5 мл/г SM При необходимости
2-Метилтетрагидрофуран 86,13 0,86 12,6 мл/г SM При необходимости
Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты 190,22 н.д. 0,953 мол. экв. 54,2 кг/284,9 моль
Стадии 1 и 2
2-Нафтилацетонитрил (50 кг) растворяли в THF (250 л), добавляли 32 кг (S)-(+)-эпихлоргидрина и раствор охлаждали до -10°C. Затем добавляли 2,0 M раствор гексаметилдисилилазана натрия в THF (299 л) с поддержанием внутренней температуры ниже -10°C. Для завершения данного добавления необходимо 14 часов 14 минут. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных четырех часов при примерно -10°C, после чего образец реакционной смеси анализировали с помощью HPLC. При поддержании внутренней температуры менее 0°C, добавляли комплекс боран-диметилсульфид (71 кг) в течение 33 минут. После завершения добавления борана реакционную смесь медленно нагревали до 60°C с восстановлением нитрила до амина. Во время данного нагревания отмечали экзотерму, которая начинается при 45°C. После нагревания при 60°C в течение 14 часов и 46 минут образец реакционной смеси анализировали с помощью HPLC.
Затем реакционную смесь охлаждали до 24°C и ее переносили в раствор 2 M HCl в течение 2 часов и 28 минут, и реактор промывали с помощью THF (22,3 кг) и переносили в содержащую HCl реакционную смесь. Двухфазную смесь нагревали до 45°C, до 55°C и перемешивали в течение 1 часа 48 минут при данной температуре с последующим охлаждением до 30°C. Измеряли значение pH гашенной реакционной смеси и установили, что оно составляет 1. Обработку реакционной смеси продолжали путем добавления IPAc, перемешивания и разделения слоев. В органический слой загружали 1 M HCl раствор, перемешивали, слои разделяли и органический слой сливали. К объединенному водному слою добавляли водный раствор аммиака и измеряли значение pH, что показало pH 9. Затем обработку продолжили путем экстракции посредством двух экстракций водного слоя с помощью IPAc. Затем объединенные органические экстракты промывали с помощью 5% раствора хлорида натрия. Полученный органический слой частично концентрировали путем высушивания азеотропной перегонкой и совместным выпариванием с метиленхлоридом четыре раза, и с последующим разбавлением метиленхлоридом, и переносом реакционной смеси посредством встроенного фильтра в чистый, сухой реактор, и разбавлением с помощью IPAc. Затем по частям добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (54 кг) с осаждением необходимого продукта в виде его pTsOH-соли и реакционную суспензию перемешивали в течение трех часов при от 10°C до 15°C и продукт выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали 2-метилтетрагидрофураном и с последующим промыванием с помощью IPAc, затем высушивали с извлечением растворителя в течение двух часов. Неочищенный продукт очищали путем перемешивания с 2-метилтетрагидрофураном в течение 11 часов 36 минут при от 10°C до 15°C и продукт выделяли путем фильтрации. Отфильтрованное твердое вещество промывали с помощью 2-метилтетрагидрофурана, а затем высушивали до постоянного веса с получением 73,8 кг необходимого продукта в виде белого твердого вещества. Выход = 73,8 кг (62%). HPLC = 96,8%.
Стадии 3 и 4
Соединение MW (г/моль) d (г/мл) Эквиваленты Колич./моль
Проведение реакции
Тозилатная соль 2-нафтилциклопропиламина 399,51 н.д. 1,0 мол. экв 73,8 кг/184,7 моль
2-Метилтетрагидрофуран 86,13 0,86 10 мл/г SM При необходимости
Изопропилацетат 102,13 0,872 При необходимости При необходимости
Тионилхлорид 118,97 1,638 1,2 экв. 26,4 кг/221,9 моль
Гидроксид натрия, 50% водный раствор 40 1,548 11 мол. экв 165,3 кг
Выделение
Вода 18,02 1,00 10 мл/г SM При необходимости
Сульфат магния н.д. н.д. 0,5 г/г 36,5 кг
Хлороводород в изопропиловом спирте н.д. 1,0 мол. экв 33,6 л
Этиловый спирт 200 (особенный промышленный денатурированный) 80,25 0,786 14 мл/г SM При необходимости
Соль амин-pTsOH (73,8 кг), полученную на стадии 2 выше, суспендировали в 2-метилтетрагидрофуране (738 л) с получением взвеси. Затем добавляли тионилхлорид (26,4 кг) в течение трех часов. После завершения добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение трех дополнительных часов. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 M, 10 мол. эквивалентов) в течение трех часов с последующим дополнительным перемешиванием в течение двух часов. Обеспечивали отстаивание слоев и проверили, что pH водного слоя составляет 9. Добавляли воду (2 мл/г, SM), реакционную смесь перемешивали еще 15 минут при комнатной температуре, и слои разделяли, и органический слой дважды промывали водой. Водные слои объединяли и подвергали повторной экстракции с помощью 2-метилтетрагидрофурана и объединяли изначальный органический слой и продукт повторной экстракции. Данные объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и частично концентрировали. После концентрирования добавляли хлороводород в IPA (1,0 мол. эквивалент HCl в IPA) и перемешивали в течение 2 часов с образованием неочищенной соли, которую выделяли путем фильтрации, промывали 2-метилтетрагидрофураном и с последующим промыванием с помощью IPAc, а затем высушивали с извлечением растворителя в течение 2 часов в вакууме.
Неочищенный продукт (82,6 кг), полученный выше, растворяли в 14 объемах горячего этанола (70°C), а затем фильтровали через инкапсулированный угольный фильтр с улучшением цвета. Затем емкость для растворения, и инкапсулированный угольный фильтр, и транспортную линию промывали дополнительным количеством горячего этанола (70°C) и продукт промывания объединяли с фильтратом. Объединенные фильтрат и продукты промывания частично концентрировали in vacuo до примерно 5 общих объемов (относительно неочищенного изначального продукта), а затем перемешивали в течение двух часов при 0°C. Полученные твердые вещества выделяли путем фильтрации, осадок на фильтре промывали охлажденным (от 0°C до 5°C) этанолом и с последующим промыванием с помощью IPAc, а затем промытые твердые вещества высушивали с получением 33,6 кг продукта в виде слегка грязно-белого твердого вещества. Выход = 33,6 кг (73% выход). Ахиральная HPLC = 98%.
Затем вещество высушивали посредством высушивания с помощью конуса. После высушивания вещество просеивали.
Затем часть вещества (14 кг) растворяли в 15 объемах горячего этанола (70°C) и фильтровали через инкапсулированный угольный фильтр с улучшением цвета. Затем емкость для растворения, и инкапсулированный угольный фильтр, и транспортную линию промывали дополнительным количеством горячего этанола (70°C) и продукт промывания объединяли с фильтратом. Объединенные фильтрат и продукты промывания частично концентрировали in vacuo до примерно 8 общих объемов (относительно исходных 14 кг изначального гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана), а затем перемешивали в течение двух часов при 18°C. Полученные твердые вещества выделяли путем фильтрации, осадок на фильтре промывали охлажденным (от 5°C до 10°C) этанола и с последующим промыванием IPAc, а затем промытые твердые вещества высушивали с получением 9,4 кг (выход 67,1%) гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в виде белого твердого вещества. Ахиральная HPLC = 98%.
Рентгенограмма XRPD продукта показана на фигуре 56. Рентгенограмма XRPD соответствует кристаллической форме A со свидетельствами пиков с более низкой интенсивностью при 18,9°, 19,2°, 23,6°, 23,8°, 28,2° и 28,7° 2θ, относящимися к кристаллической форме B. Рентгенограмму XRPD записывали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert PRO MPD с применением падающего пучка излучения Cu, полученного с применением источника Optix в виде длинной острофокусной трубки. Для фокусировки рентгеновских лучей Cu Kα через опытный экземпляр и на детектор применяли многослойное зеркало с эллиптическим профилем. Перед анализом анализировали опытный экземпляр из кремния (NIST SRM 640e) для подтверждения, что положение пика Si 111 совпадает с установленным согласно NIST положением. Опытный экземпляр образца помещали посредине между пленками шириной 3 мкм и анализировали в отношении геометрии пропускания. Применяли поглотитель пучка, короткий элемент для уменьшения рассеивания, ножевой коллиматор для уменьшения рассеивания со сведением к минимуму фона, образованного воздухом. Для падающих и дифрагированных пучков применяли щели Соллера для сведения к минимуму расширения вследствие вертикальной расходимости. Дифракционные рентгенограммы записывали с применением сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от опытного экземпляра, и программного обеспечения Data Collector, версия 2.2b..
Параметры получения данных XRPD представляют собой: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, рентгеновская трубка: Cu (1,54059 Å), напряжение: 45 кВ, сила тока: 40 мА, диапазон сканирования: 1,00-39,99°2θ, размер шага: 0,017°2θ, время сбора: 721 с, скорость сканирования: 3,2°/мин., щель: DS: 1/2°, SS: ноль, время вращения: 1,0 с, режим: пропускание.
Пример 17. Получение смеси кристаллических форм A и B
В 2 л 3-горлую круглодонную колбу с механической мешалкой, обратным холодильником, входным отверстием для азота, термопарой и колбонагревателем добавляли 50 г продукта из примера 16 выше и особенный промышленный EtOH (750 мл, 15 об.). Смесь нагревали до температуры возврата флегмы (77°C). Твердые вещества растворялись с образованием прозрачного раствора при 72°C. Добавляли взвесь рыхлого угля (5 г, 0,1 экв. в 100 мл EtOH) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Фильтровали и промывали с помощью горячего EtOH (150 мл). Разделяли фильтрат на две равные части.
Часть 1
Концентрировали до 10 об. (250 мл) при 50°C. Во время концентрирования небольшое количество твердых веществ начали выпадать в осадок. Переносили в 500 мл 3-горлую круглодонную колбу с механической мешалкой и обеспечивали охлаждение до комнатной температуры. Перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Образовывалась суспензия. Фильтровали и промывали с помощью EtOH (50 мл, 2 об.) с последующим промыванием IPAc (50 мл). Высушивали с извлечением растворителя на фильтре. Выход = 20,5 г (82%).
Часть 2
Концентрировали до 7 об. (175 мл) при 50°C. Во время концентрирования небольшое количество твердых веществ начали выпадать в осадок. Переносили в 500 мл 3-горлую круглодонную колбу с механической мешалкой и обеспечивали охлаждение до комнатной температуры. Перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Образовывалась суспензия. Фильтровали и промывали с помощью EtOH (50 мл, 2 об.) с последующим промыванием IPAc (50 мл). Высушивали с извлечением растворителя на фильтре. Выход = 19,8 г (79,2%).
Продукт из двух частей объединяли и рентгенограмма XRPD объединенных частей представлена на фигуре 49 (пример 13).
Пример 18. Получение кристаллических форм
Кристаллическую форму A из примера 5 применяли для получения следующих кристаллических форм.
Растворитель Способ a Наблюдение b Результаты
IPA 1. Насыщенный раствор, температура окружающей среды
2. Охлаждение в морозильной камере		 1. -
2. Мелкие частицы с неупорядоченной структурой, B		 A+C
1. Насыщенный раствор, температура окружающей среды
2. Охлаждение в морозильной камере		 1. -
2. Мелкие частицы, B		 B+C
a. Значения времени и температуры являются примерными.
b. B = двойное лучепреломление при наблюдении с помощью поляризационной микроскопии.

Claims (5)

  1. Способ получения монокристалла кристаллической формы A гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, характеризующейся порошковой дифракционной рентгенограммой (XRPD), включающей значения угла 2-тета (°), выбранные из группы, состоящей из 15,4±0,2, 16,6±0,2, 17,2±0,2, 18,5±0,2, 19,5±0,2, 20,5±0,2, 20,7±0,2, 22,9±0,2 и 25,7±0,2, где XRPD измерена с применением падающего пучка излучения CuKα, включающий стадии:
  2. - растворения гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана) в метаноле;
  3. - фильтрования через 0,2 мкм нейлоновый фильтр;
  4. - помещения 0,5 мл аликвоты отфильтрованного раствора в открытый сосуд емкостью 1 драхма, который затем помещают внутрь 20 мл сосуда, содержащего 3 мл этилацетата в качестве антирастворителя, причем оставляют незакрытым сосуд с раствором гидрохлорида (1R,5S)-1-(нафталин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (емкостью 1 драхма), а 20 мл сосуд закрывают, обеспечивая диффузии паров обоих сосудов;
  5. - выдерживания в течение 7 дней с образованием монокристаллов.
RU2018101244A 2015-06-17 2016-06-17 Кристаллические соединения RU2789672C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562181174P 2015-06-17 2015-06-17
US62/181,174 2015-06-17
PCT/US2016/038256 WO2016205762A1 (en) 2015-06-17 2016-06-17 Crystalline compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2023100119A Division RU2023100119A (ru) 2015-06-17 2016-06-17 Кристаллические соединения

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018101244A RU2018101244A (ru) 2019-07-22
RU2018101244A3 RU2018101244A3 (ru) 2019-12-23
RU2789672C2 true RU2789672C2 (ru) 2023-02-07

Family

ID=

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013019271A1 (en) * 2011-07-30 2013-02-07 Neurovance, Inc. Use of (1r,5s)-(+)-1-(naphthalen-2-yl)-3-azabicyclo{3.1.0}hexane in the treatment of conditions affected by monoamine neurotransmitters
US8461196B2 (en) * 2005-07-27 2013-06-11 Dov Pharmaceutical 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461196B2 (en) * 2005-07-27 2013-06-11 Dov Pharmaceutical 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US8877798B2 (en) * 2005-07-27 2014-11-04 Neurovance, Inc. 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US20150148399A1 (en) * 2005-07-27 2015-05-28 Neurovance, Inc. Novel 1-Aryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes: Preparation And Use To Treat Neuropsychiatric Disorders
WO2013019271A1 (en) * 2011-07-30 2013-02-07 Neurovance, Inc. Use of (1r,5s)-(+)-1-(naphthalen-2-yl)-3-azabicyclo{3.1.0}hexane in the treatment of conditions affected by monoamine neurotransmitters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Дж. Бернштейн "Полиморфизм молекулярных кристаллов", Москва, Наука, 2007, гл. 7.3.2. Биодоступность с.324-330. MINO R.CAIRA. CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS, TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, p.163-208. Sherry L.Morissette et al. "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2004, v.56, pp.275-300. LIAN Yu. "Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2001, v.48, p.27-42. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7244575B2 (ja) 結晶性化合物
US9006445B2 (en) Polymorphic form of pridopidine hydrochloride
JP2018517742A5 (ru)
WO2007067727A2 (en) Metronidazole cocrystals and imipramine cocrystals
WO2016189486A1 (en) An improved process for preparation of apremilast and novel polymorphs thereof
RU2789672C2 (ru) Кристаллические соединения
NZ623344B2 (en) Polymorphic form of pridopidine hydrochloride