KR20040047941A - Ｃｃｒ1 수용체 길항제 활성을 갖는 피페라진 유도체 - Google Patents

Ｃｃｒ1 수용체 길항제 활성을 갖는 피페라진 유도체 Download PDF

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로라 쿡 블룸버그
메튜 프랑크 브라운
메튜 메릴 하워드
크리스토퍼 스탠리 포스
그레고리 딘 제이알 렁퀴스트
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류의 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중, X, Y, a, b, c. d, R1, R2, R3, R4및 R5는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

ＣＣＲ1 수용체 길항제 활성을 갖는 피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES WITH CCR1 RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY}
본 출원은 2001년 10월 22일에 출원된 가특허출원 제 60/338,601호의 우선권의 이익을 청구하며, 이의 전문은 본 명세서에 인용된다.
본 발명의 화합물은 염증 및 면역조절 세포(바람직하게는 백혈구 및 림프구)에서 발견되는 그의 수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1α(CCL3)의 유효한, 선택적인 억제제이다. 또한, CCR1 수용체는 종종 CC-CKR1 수용체로 지칭되기도 한다. 또한, 이들 화합물은 THP-1 세포 및 인간 백혈구의 MIP-1α (및 CCR1과 상호작용하는 것으로 보여지는 관련 케모킨(chemokine)(예를 들면, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1(CCL14) 및 HCC-2(CCL15)))유도 주화성(Chemotaxis)을 억제하고, 자가 면역 질환(예를 들면, 류머티스성 관절염, 타입 I 당뇨(후기 발병(recent onset)), 루푸스, 염증성 장 질환, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 포도막염, 및 혈관염), 급성 및 만성 염증(예를 들면, 골관절염, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 허혈-재관류 손상, 및사구체신염), 알레르기(allergic condition)(예를 들면, 천식 및 아토피 피부염), 감염 관련 염증(예를 들면, 바이러스성 염증(독감 및 간염 포함) 및 길리안-바래(Guillian-Barre) 증후군), 만성 기관지염, 이종 장기 이식, 이식 조직 거부(만성 및 급성), 장기 거부(만성 및 급성), 죽상 동맥경화, 재협착(벌룬(balloon) 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하지만 이에 한정되지 않음), HIV 감염 (공수용체 사용), 및 육아종 질환(사르코이드증(sarcoidosis), 나병 및 결핵 포함) 및 특정 암과 관련된 후유증, 예를 들면 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 이러한 종류의 화합물들은 암 전이의 예방에 유용할 수 있다. 또한, 이러한 종류의 화합물들은 세포 침투를 감소시킴으로써, TNF 및 IL-1를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 염증 부위에서의 시토카인 생성을 제한할 수 있으며, 울혈성 심부전증, 폐기종 또는 이와 회합된 호흡곤란, 기종; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 거대세포바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터(Herpes zoster) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex))를 포함하는 TNF 및 IL-1 연계 질환에 유익할 수 있다. 또한, 이들은 TNF와 같은 해로운 염증 시토카인의 생성을 유도하는 감염과 회합된 후유증, 예를 들면, 곰팡이성 뇌막염, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 골흡수, 건선 관절염, 간부전(hepatic failure), 세균성 뇌막염, 카와사키(Kawasaki)증후군, 심근경색, 급성 간부전(acute liver failure), 라임 질환, 패혈성 쇼크, 암, 외상, 및 말라리아 등에 유익할 수 있다.
MIP-1α 및 RANTES는 염증 세포, 예를 들면 CD8+ 림프구, 다형핵 백혈구(PMNs) 및 마크로파지를 포함하는 다양한 세포 타입에 의해 생성된 가용성 주화 펩티드(케모킨)이다(문헌[J.Biol. Chem., 270 (30)29671-29675 (1995)] 참조). 이들 케모킨은 핵심적(key) 염증 및 면역조절 세포의 이동 및 할성화를 유도시킴으로써 작용한다. 류머티스성 관절염 환자의 활액, 이식 환자로부터의 만성 및 거부 조직 및 알레르겐 노출 후 알레르기성 비염 환자의 비강 분비물에서 상승된 수치의 케모킨이 발견되었다(문헌[Teran, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996), and Kunaet al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994))] 참조). MIP1α 또는 RANTES를 중화시킴으로써 케모킨/수용체 상호작용을 방해하는 항체는 세포 침투 및 질환에서의 CCR1의 역할에 대한 간접적 증거를 제공하였다(문헌[Smithet al., J. Immunol, 153, 4704 (1994) 및 Cooket al., Science, 269, 1583 (1995), Belperio et. al. J. Immunol, 165, 461 (2000)] 참조). 이 수용체가 결핍된 형질전환 마우스가 염증 반응 저하, 알로겐 조직 이식의 생존 연장(문헌[Gao et. al. J. Clin Invest 105; 35 (2000)] 참조), 및 다발성 경화증 모델에서 질환의 감소(문헌[Rottman et al. Eur. J. Imm 30; 2372 (2000)] 참조)를 나타냄으로써 더욱 직접적인 CCR1의 역할이 증명되었다. 이와 함께, 데이타는 CCR1 수용체 길항제가 몇몇 면역 기반 질환의 치료에 유효할 것으로 증명하고 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들은 CCR1 수용체의 유효한, 선택적 길항제이다.
최근, 다양한 피페라진 유도체들이 US 특허 제 6,207,665호에 항염증제로서 기재되었으며, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 인용되어 있다. 또한, 이들 약제는 케모킨, MIP-1α 및 RANTES의 활성을 억제하는 것으로서 기재되어 있다.
본 발명은 신규한 피페라진 유도체, 사용 방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 형태에 관한 것이다.
상기 식 중,
a는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
c는 0, 1 또는 2이고;
d는 0, 1,2, 3 또는 4이고;
X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR6-이고;
Y는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
R1은 각각 독립적으로 H-, HO-, 할로, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-,(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 또는 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로 H-, 옥소, (C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 또는 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-이고;
R4는 [HO-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][(C1-C8)알킬)NH-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][((C1-C8)알킬)2N-](C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, [H-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-SO2]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-SO2]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-O-(C=O)-]N-,[HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-O-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬N-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-N=(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, 히드록시로 치환된 HO-(C=O)-(C1-C8)알킬, HO-(C=O)-(C2-C8)알케닐-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-O-, (C1-C9)헤테로아릴-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-,(C1-C9)헤테로시클릴-S-, (C1-C9)헤테로시클릴-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C9)헤테로아릴-S-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-, HO-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-, NC-NH-(C=O)-, NC-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)(C1-C8)알킬-SO2-,(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C2-C8)알케닐-, (C1-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S02-NH-(C=O)-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-S02-NH-(C=O)-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-, (C1-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-SO2-NH-(C=O)-, H2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-S02-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-SO2-NH-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-, H2N-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, N2H-(C=O)-NH-SO2-, H2N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-NH-SO2-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C9)헤테로아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴옥시-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴옥시-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-알킬(C=O)-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-O-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-O-, (C1-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, NH2-SO2-NH-(C=O)-O-, NH2-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-, (C1-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, NH2-SO2-NH-(C=O)-NH-, NH2-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-S02-NH-(C1-C8)알킬, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-, NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-(C1-C8)알킬- 또는 (C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-(C1-C8)알킬, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로시클릴-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬 또는 (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 H-, HO-, 할로-, NC-, HO-(C=O)-, H2N-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2N-, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-,(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C2-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴옥시-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-, NC-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-, H2N-(C=O)-NH- 또는 H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-이고;
R6은 H, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O)-, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2N-(C=O)-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)- 또는 (C1-C8)알킬-S02-이다.
한 실시양태에서, R4는 [HO-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][(C1-C8)알킬)NH-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][((C1-C8)알킬)2N-](C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-SO2]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-SO2]N-(C1-C8)알킬-,[HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-O-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-O-(C=O)]-N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬N-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-N=(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C2-C8)알케닐-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-O-, (C2-C9)헤테로시클릴-O-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-(C=O)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-S-, (C2-C9)헤테로시클릴-S-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-S02-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-, HO-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C2-C9)헤테로시클릴-(C=O)-, HO-(C=O)-(C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-, NC-NH-(C=O)-, NC-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬, [(C1-C8)알킬-SO2-]NH-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-S02-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-S02-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C2-C8)알케닐-, (C2-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-, (C2-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-SO2-NH-(C=O)-, H2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-SO2-NH-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-, H2N-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-SO2-, H2N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-NH-SO2-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-NH-(C=O)-NH-SO2, (C2-C9)헤테로아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴옥시-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴옥시-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-O-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C1-C8)-NH-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-O-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, NH2-SO2-NH-(C=O)-O-, NH2-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, NH2-S02-NH-(C=O)-NH-, NH2-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, NH2-(C=O)-NH-SO2-NH- 또는 NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬이거나;
또는, Y가 (C2-C9)헤테로아릴기인 경우, R4는 HO-(C=0)-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-, (C2-C9)헤테로시클릴-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬 또는 (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬일 수도 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 각각 독립적으로 H-, HO-, 할로, NC-, (C1-C8)알킬- 또는 (C1-C8)알킬-O-인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2및 R3가 각각 독립적으로 H-, (C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 또는 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고 Y가 페닐 고리인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고 Y가 피리딜 고리인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -NR6-이고 Y가 피리딜 고리인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4가 [HO-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][(C1-C8)알킬)NH-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][((C1-C8)알킬)2N-](C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-,(C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-O-, (C1-C9)헤테로아릴-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-S-, (C1-C9)헤테로시클릴-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C9)헤테로아릴-S-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S02-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-(C=O)- 또는 (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R5가 각각 독립적으로 H-, HO-, NC-, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-(C=O)- 또는 할로인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R6이 H-, (C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 또는 (C1-C8)알킬-SO2-인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 a가 1이고; X가 -O-이고; Y가 (C6-C10)아릴이며; R1이 할로이고; R2및 R3가 각각 독립적으로 H- 또는 (C1-C8)알킬-이며; R5가 할로인 것을 포함한다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia에 도시된 절대적 입체구조(absolute stereochemistry)를 갖는 것을 포함한다.
상기 식 중, b 및 c는 각각 1이다.
구체적인 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
(2-{2-[(2R)-2-카르바모일메틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-페녹시)-아세트산;
(2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아세트산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아세트산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-벤질리덴아미노옥시)-아세트산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아세트산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메톡시-페녹시)-아세트산;
(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세트산;
(2-메틸벤젠술포닐)-카르밤산 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질 에스테르;
(2R)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
(2R)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-프로피온산;
(2R)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
(2S)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-프로피온산;
(2S)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
(2S)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-프로피온산;
(2S)-2-아미노-4-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
(2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
(2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(4S)-4-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
(4S)-4-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-1-메틸-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-2-카르복실산;
(5-브로모-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-디플루오로-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질리덴아미노옥시)-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-디플루오로-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-옥소-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-디플루오로-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐아미노)-옥소-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-옥소-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸 메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질술파모일)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-디플루오로-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐아미노)-옥소-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파모일)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-아세트산;
(5-클로로-2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-페녹시)-아세트산;
[(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)]-N-시아노아세트아미드;
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-메틸-아미노]-아세트산;
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-페닐-메틸렌아미노옥시]-아세트산;
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일메틸)-아미노]-아세트산;
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
[1-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에틸리덴아미노옥시]-아세트산;
[1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에틸리덴아미노옥시]-아세트산;
[3-(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-아세트산;
[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-아세트산;
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-3-(2-메틸벤젠술포닐)-우레아;
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-3-(메틸술포닐)-우레아;
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-에탄온;
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로판-1-온;
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-(메틸술포닐)-우레아;
1-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)]-3-(2-메틸벤조일)술파미드;
1-아세틸-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)술파미드;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐)-2-메틸-프로피온산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-2-메틸-프로피온산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질술파모일)-프로피온산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-니코틴산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-티아졸-4-카르복실산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산;
2-[4-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일옥시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온;
2-[4-클로로-2-(2H-테트라졸-5-일메톡시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온;
2-[4-클로로-2-(2H-테트라졸-5-일옥시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온;
2-[4-클로로-2-(2H-테트라졸-5-일옥시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온;
2-[4-클로로-2-(5-히드록시-푸란-2-일)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온;
2-아미노-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산;
2-아미노-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피온산;
2-클로로-N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-벤젠술폰아미드;
3-(2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피온산;
3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피온산;
3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아크릴산;
3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피온산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-프로피온산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2,2-디메틸-프로피온산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-티오펜-2-카르복실산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아크릴산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피온산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-일)-프로피온산;
3,5-디메틸-이속사졸-4-술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R, 5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드;
3-[3-(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산;
3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산;
3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산;
4-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산;
4-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-히드록시-부트-3-엔산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-히드록시-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-부트-3-엔산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-4-옥소-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-부티르산;
4-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-이속사졸리딘-3,5-디온;
4-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-피라졸리딘-3,5-디온;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-5-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-5-에틸-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-티오펜-2-카르복실산;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-5-히드록시-디히드로-푸란-2-온;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-5-옥소-펜탄산;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-디히드로-푸란-2-온;
5-[2-(5-클로로-2-{4-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-2-티옥소-디히드로-피리미딘-4,6-디온;
5-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질리덴아미노옥시)-아세트산;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-메틸 페닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(4-플루오로 페닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(에톡시카르보닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(에틸아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(메톡시카르보닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(페닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-[(2-프로필아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-히드록시아세틸-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-이소부티릴-벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-시클로펜탄카르보닐-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-시클로프로판카르보닐-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드;
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-니코틴산;
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산;
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산;
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-메틸]-니코틴산;
C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-시클로프로판카르보닐-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-시클로프로판카르보닐-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-트리플루오로아세틸-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-시클로프로판카르보닐-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-트리플루오로아세틸-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(3-히드록시-3-메틸-부티릴)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2,2-디메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(3-히드록시-3-메틸-부티릴)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(에틸아미노카르보닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-메톡시아세틸-메탄술폰아미드;
에탄술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드;
메틸술포닐-카르밤산 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질 에스테르;
N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-메탄술폰아미드;
N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-숙시남산;
N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산;
N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-메탄술폰아미드;
N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산;
N-[(2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메톡시-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(2R)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티릴]-메탄술폰아미드;
N-[(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르보닐]-메탄술폰아미드;
N-[(5-브로모-2-{(2R)-2-[2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{(2R)-2-[2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-브로모-2-{(2R)-2-[2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-2-플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-4-메톡시-벤젠술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-벤젠술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-C-페닐-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-술파미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[3-(2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2S,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
N-아세틸-5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드;
N-아세틸-C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-일]-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
프로판-1-술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드; 및
프로판-2-술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸 -피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세트산;
(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸 메탄술폰아미드;
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산;
3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피온산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산;
3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2,4,6-트리온;
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(3-히드록시-3-메틸-부티릴)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
N-[(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드; 또는
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-4-플루오로-벤젠술폰아미드이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
(2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질리덴아미노옥시)-아세트산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질술파모일)-아세트산;
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-에탄온;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산;
3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-부티르산;
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-5-옥소-펜탄산;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질리덴아미노옥시)-아세트산;
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-니코틴산;
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드; 또는
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세틸]-메탄술폰아미드이다.
또한, 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
(2R)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-2-카르복실산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파모일)-아세트산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-히드록시-부트-3-엔산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-히드록시-부티르산;
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-부트-3-엔산;
4-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-이속사졸리딘-3,5-디온;
4-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-1,1-디옥소-[1,2,6]티아디아지난-3,5-디온;
5-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-2-티옥소-디히드로-피리미딘-4,6-디온;
5-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-2-이미노-디히드로-피리미딘-4,6-디온;
6-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-[1,4]디아제판-2,5,7-트리온;
N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산;
N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-술파미드;
N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드; 또는
프로판-1-술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드이다.
또한, 또다른 측면에서, 본 발명은 일정한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 형태를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 루푸스, 급성 및 만성 염증, 알레르기, 감염 관련 염증, 바이러스성, 만성 기관지염, 이종 이식, 이식 조직 거부, 죽상 동맥경화, 재협착, HIV 감염 및 육아종으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 상기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 형태를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료되거나 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 제약상 유효량의 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료되거나 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 형태를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기의 일반적 설명 및 하기 상세한 설명 모두는 단디 예시 및 설명을 위한 것으로 이해될 수 있고, 본 발명이 청구하는 범위를 이에 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 본 발명의 예시적인 실시양태인 하기 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조함으로써 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물을 및 방법을 개시하고 설명하기 전에, 본 발명이 특정한 합성 방법에 제한되지 않으며, 당연히 변화할 수 있다는 점이 이해되어야 할 것이다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 오직 특정 실시양태를 설명하기 위함이고, 이를 제한하기 위함이 아니라는 것을 이해해야 할 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 상기 본 발명의 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 비독성 산 부가염을 형성하는 것, 즉, 제약상 허용되는 음이온을 포함하는 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 염기 부가염에 관한 것이다. 사실상 산성인, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기성 염을 제조하는 데 반응물로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 염은 이러한 약리학상 허용되는 양이온, 예를 들면 알칼리 금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들면 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알카놀암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염으로부터 유도된 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 올레핀 유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트란스 배위 및 그들의 혼합물로서 존재한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 하나 이상의 원자로 치환되는 것을 제외하고 화학식 I에 기재된 것과 동일한 동위원소 표지의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 및 불소의 동위원소, 예를 들면 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,170 및18F를 포함한다. 본 발명의 화합물, 그들의 전구약, 및 상기 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 화합물 또는 전구약의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 속한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지의 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예를 들면3H 및14C가 혼입된 것들은 약물 및(또는) 기질 조직 분배 분석시험에 유용하다. 삼중수소화 (즉,3H), 및 탄소-14 (즉,14C), 동위원소가 제조 및 검출상의 편의로 인해 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예를 들면 중수소 (즉,2H)로의 치환은 보다 높은 대사 안정성, 예를 들면 생체내 반감기 중가 또는 투여 요구량 감소로 인한 일정한 치료상의 이점을 제공할 수 있고, 따라서, 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 표지의 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그들의 전구약은 하기 반응식 및(또는) 하기 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써, 용이하게 입수가능한 동위원소 표지의 반응물(reagent)을 비동위원소 표지의 반응물로 치환함으로써 제조될 수 있다.
하기하는 본 명세서 및 청구항에서는, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되는 수 개의 용어들을 기준할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 지칭되는 "알킬"은 직쇄 또는 분지될 수 있고, 또한, 이는 및 이들은 시클릭 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸) 또는 바이시클릭 (예를 들면, 노르보르나닐, 바이시클로[3.2.1]옥탄)일 수 있거나 또는 시클릭기를 함유한다. "알킬"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 일반적으로 알킬렌으로 알려진 알킬 라디칼을 포함한다. 또한, 이들은 0 내지 2의 불포화도를 가질 수 있고, 임의적으로, 할로-, HO-, NC-, H2N-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]N-, HO-(C=O)-, H2N-(C=O)-로 이루어지지만 이에 한정되지 않는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 지칭되는 "알케닐"은 직쇄 또는 분지일 수 있고, 또한, 이들은 시클릭 (예를 들면, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐) 또는 바이시클릭일 수 있거나 또는 시클릭기를 함유한다. 이들은 시스 또는 트란스일 수 있는 1-3 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. "알케닐"은 에틸리덴, 프로필리덴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 일반적으로 알킬리덴으로 알려진 알케닐 라디칼을 포함한다. 임의적으로, 알케닐기는 할로-, HO-, NC-, H2N-, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]N-, HO-(C=O)-, H2N-(C=O)-로 이루어지지만 이에 한정되지 않는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환될 수 있다.
"아릴"은 H-, HO-, 할로-, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NS02- 또는 (C1-C8)알킬-SO2-NH-로 이루어지지만 이에 한정되지 않는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"헤테로시클릴"은 락톤, 락탐, 디아제파닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비투릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐 및 크로마닐을 지칭하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로시클릴기는 헤테로원자가 N, O 또는 S의 임의의 조합일 수 있는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴기는 탄소 또는 질소 원자를 통하여 부착되고, 임의적으로는, H-, HO-, 할로-, 옥소-, HN=, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NSO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-로 이루어지지만 이에 한정되지 않는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 키놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디히드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐을 지칭하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로아릴기는 헤테로원자가 N, O 또는 S의 임의의 조합일 수 있는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 탄소 또는 질소 원자를 통하여 부착되고, 임의적으로는, H-, HO-, 할로-, 옥소-, HN=, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NSO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-로 이루어지지만 이에 한정되지 않는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환될 수 있다.
"제약상 허용되는" 물질은 생물학적으로 또는 그 밖의 바람직하지 못한 것이 아닌 물질, 즉, 임의의 실질적으로 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발하지 않거나 또는 제약 조성물을 중 그 안에 포함될 수 있는 임의의 다른 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않고서, 환자에게 투여될 수 있는 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "제약상 허용되는 형태"는 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 호변 이성체, 에스테르, 염 형태 및 전구약 뿐만 아니라 형태 이성체(예를 들면, 시스 및 트란스 이성체) 및 모든 광학 이성체(예를 들면, 거울상이성체 및 부분입체이성체), 이러한 이성체의 라세미체, 부분입체이성체 및 다른 혼합물을 포함하는 임의의 제약상 허용되는 유도체 또는 변형체를 지칭한다. "호변 이성체"는 평형 상태에서 2 가지 이상의 형태의 상이한 구조 (이성체)로 존재할 수 있고, 대개, 수소 원자의 위치가 상이한 형태인 화학적 화합물을 의미한다. 케토-엔올, 고리-쇄 및 고리-고리 호변이성화를 포함하는 다양한 타입의 호변이성화가 발생할 수 있다.
하기 반응식들은 본 발명의 화합물의 제조를 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, 반응식 및 하기의 논의에서의 a, b, c, d 및 R1내지 R6및 화학식 I은 앞서 정의한 바와 같다. R7은 비치환, 일치환, 이치환 시클릭 또는 아시클릭일 수 있는 아미노 라디칼을 지칭한다.
제조 및 반응식에서의 반응은 공동 양도된 함께 계류중인 출원이며 2001년 3월 29일에 출원된 USSN 제 09/821322호 및 2000년 10월 19일에 출원된 함께 계류중인 가출원 제 60/241804호에 기재되어 있고, 이들 내용의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
<제조 A>
<제조 B >
<제조 C>
<제조 D>
제조 A의 반응 1에서는, 염기, 예를 들면 트리에틸아민 및 환원제, 예를 들면 소듐 트리아세톡시보로히드리드의 존재 하에서, 비양성자성 용매, 예를 들면1,2-디클로로에탄 중에서, 화학식 II의 화합물(여기서, b는 0, 1 또는 2임)을 하기 화학식의 벤즈알데히드 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 II의 화합물이 상응하는 화학식 III의 화합물로 전환된다. 반응 혼합물을 실온에서, 약 1 시간 내지 약 4 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 교반한다.
제조 A의 반응 2에서는, 우선, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서, 하기 화학식의 화합물(여기서, c는 0, 1 또는 2임)을 4-메틸 모르폴린 및 이소부틸클로로포르메이트와 반응시킨 후에, 이로써 생성된 중간체를 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 III의 화합물이 상응하는 화학식 IV의 화합물로 전환된다. 이로써 생성된 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다.
제조 A의 반응 3에서는, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌의 존재 하에서, 화학식 IV의 화합물을 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써, 화학식 IV의 화합물이 화학식 V의 상응하는 피페리진-2,5-디온 화합물로 전환된다. 반응물을 실온에서, 약 1 시간 내지 약 4 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 교반한다.
제조 A의 반응 4에서는, 화학식 V의 화합물을 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬으로 환원시킴으로써 화학식 V의 화합물이 상응하는 화학식 VI의 화합물로 전환된다. 약-10 ℃ 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃의 온도에서, 약 10 분 내지 약 90 분, 바람직하게는 약 40 분 동안 반응을 수행한다.
제조 A의 반응 5에서는, 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에서, 주위 온도에서, 15 분 내지 3 시간 동안, 바람직하게는 약 30 분 동안, 화학식 VI의 화합물을 클로로아세틸클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 VI의 화합물이 상응하는 화학식 VII의 화합물로 전환된다.
제조 A의 반응 6에서는, 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에서, 주위 온도에서, 15 분 내지 4 시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안, 화학식 VI의 화합물을 아세톡시 아세틸클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물이 상응하는 화학식 VIII의 화합물로 전환된다. 물, 테트라히드로푸란 및 메탄올을 포함하는 용매 혼합물 중에서, 주위 온도에서, 1 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안, 생성되는 아세틸 보호 알콜을 수산화리튬 수화물과 반응시킨다.
제조 A의 반응 7에서는, 염기, 예를 들면 디메틸아미노 피리딘 및 커플링제, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이민의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에서, 주위 온도에서, 4 시간 내지 18 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안, 화학식 VIII의 화합물을 N-(t-부톡시카르보닐)글리신과 반응시킴으로써 화학식 VIII의 화합물이 상응하는 화학식 IX의 화합물로전환된다. 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에서, 주위 온도에서, 30 분 내지 6 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안, N-(t-부톡시카르보닐) 보호기를 함유하는 생성되는 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시킨다.
당업자는 제조 A로 화학식 VI의 모든 다양한 이성체, 부분입체이성체 및 거울상이성체에 접근할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 특히, 제조 A는 하기 화학식에 도시된 바람직한 입체구조를 갖는 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
제조 B의 반응 1에서는, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서, X를 적절한 아민과 반응시킴으로써 화학식 X의 화합물이 상응하는 화학식 XI의 화합물로 전환된다. 주위 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 반응 혼합물을 교반한다.
제조 B의 반응 2에서는, 염기, 예를 들면 수소화나트륨, 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드의 존재 하에서, 화학식 XI의 화합물을 티오페놀과 반응시킴으로써 화학식 XI의 화합물이 상응하는 화학식 XII의 화합물로 전환된다. 반응물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 환류하면서 가열한다.
제조 C의 반응 1에서는, 우선, 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌의 존재 하에서, XIII을 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 히드록실기가 클로로기로전환됨으로써 화학식 XIII의 화합물(여기서, e는 1-4임)이 상응하는 화학식 XIV의 화합물로 전환된다. 반응물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 환류시키며 가열한다. 그 다음, 염기, 예를 들면 탄산세슘의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 중에서 주위 온도에서, 6 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안, 생성되는 염화알킬을 티오아세트산으로 처리한다.
제조 C의 반응 2에서는, 주위 온도에서 6 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안, 화학식 XIV의 화합물을 아세트산 중의 과산화수소 (수용액)와 반응시킴으로써, 화학식 XIV의 화합물이 상응하는 화학식 XV의 화합물로 전환된다.
제조 C의 반응 3에서는, 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서, 주위 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서, 1 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 3 시간 동안, 우선 화학식 XV의 화합물을 오염화인과 반응시킴으로써 상응하는 술포닐 클로라이드를 얻어, 화학식 XV의 화합물이 상응하는 화학식 XVI의 화합물로 전환된다. 그 다음, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도에서, 3 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 12 시간 동안, 술포닐 클로라이드를 적절한 아민과 반응시킨다.
제조 C의 반응 4에서는, 제조 B의 반응 2에서 기재된 절차에 따라 화학식 XVI의 화합물이 상응하는 화학식 XVII의 화합물로 전환된다.
제조 D의 반응 1에서는, 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 화학식 XVIII의 화합물을 환원제, 예를 들면 수소화알루미늄리튬으로 처리함으로써 화학식 XVIII의 화합물이 상응하는 화학식 XIX의 화합물로 전환된다. 반응 혼합물을 1 시간 내지 6 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 환류하며 가열한다.
제조 D의 반응 2에서는, 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌의 존재 하에서, XIX를 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 히드록실기가 클로로기로 전환됨으로써 화학식 XIX의 화합물이 상응하는 화학식 XX의 화합물로 전환된다. 반응물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 환류하며 가열한다. 그 다음, 비양성자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴 및 크라운 에테르, 예를 들면 18-크라운-6의 존재 하에서, 생성되는 염화알킬을 시아니드 공급원, 예를 들면 시안산칼륨으로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 교반한다.
제조 D의 반응 3에서는, 에탄올 및 물의 혼합물 중에서, 화학식 XX의 화합물을 수산화물 공급원, 예를 들면 수산화칼륨으로 처리함으로써 화학식 XX의 화합물이 화학식 XXI의 화합물로 전환된다. 반응 혼합물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 8 시간 동안 환류하며 가열한다.
제조 D의 반응 4에서는, 먼저, 산, 예를 들면 47% 수성 브롬화수소로 처리함으로써 메틸 에테르를 탈메틸화시켜서 화학식 XXI의 화합물이 화학식 XXII의 화합물(여기서, f가 1임)로 전환된다. 반응 혼합물을 약 10 시간 내지 약 30 시간, 바람직하게는 약 24 시간 동안 환류하며 가열한다. 산, 예를 들면 염산의 존재 하에서, 주위 온도에서 약 8 시간 내지 약 16 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안, 에탄올로 처리함으로써 페놀산이 최종적으로 상응하는 화학식 XXII의 화합물(여기서,f가 1임)로 전환된다.
제조 D의 반응 5에서는, 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서 주위 온도에서 약 1 시간 내지 약 16 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안, 화학식 XIX의 화합물을 산화제, 예를 들면 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난으로 처리함으로써 화학식 XIX의 화합물이 상응하는 화학식 XXIII의 화합물로 전환된다.
제조 D의 반응 6에서는, 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서, 화학식 XXIII의 화합물을 하기 화학식의 포스포늄 염으로부터 유도된 포스포늄 일리드로 처리함으로써 화학식 XXIII의 화합물이 상응하는 화학식 XXII의 화합물(여기서, f는 2-8임)로 전환된다.
(여기서, g는 1-7임)
반응을 -78 ℃ 내지 환류 온도에서(바람직한 온도는 사용되는 포스포늄 일리드에 좌우됨), 약 4 시간 내지 약 16 시간, 바람직하게는 약 10 시간 동안 (유사한 변형시, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217] 참조) 수행한다. 그 다음, 수소의 정압 하에서, 촉매, 예를 들면 이산화백금의 존재 하에서, 비양성자성 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트의 존재 하에서, 생성되는 올레핀 에스테르를 진탕시킴으로써 수소화하였다. 그 다음, 제조 B의 반응 2에 기재된 절차에 따라, 메틸 에테르를 탈보호시킨다.
반응식 1의 반응 1에서는, 염기, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘 및 커플링제, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이민의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에서 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식, HO-(C=O)-CH2-X-Y[(R5)d](R4)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 VI의 화합물이 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환된다. 반응물을 주위 온도에서 4 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 별법으로, 우선, 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔의 존재 하에서, 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서, 약 4 시간 내지 18 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 화학식 VI의 화합물을 화학식의 화합물로 반응시킴으로써 화학식 VI이 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환된다. 그 다음, 이로써 생성된 페놀은 당업자에게 친숙한 반응들에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 2의 반응 1에서는, 탄산칼륨, 요오드화칼륨 및 비양성자성 용매, 예를 들면 부탄온의 존재 하에서, 화학식 VII의 화합물을 화학식, H-X-Y [(R5)d](N02)(여기서, X는 -O-, -S- 또는 -NH-임)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물이 상응하는 화학식 XXIV의 화합물로 전환된다. 약 4 시간 내지 약 8 시간, 바람직하게는 약 6 시간 동안 반응물을 환류하며 가열한다.
반응식 2의 반응 2에서는, 촉매, 예를 들면 탄소 상 백금 및 극성 양성자성 용매, 예를 들면 에탄올의 존재 하에서, 화학식 XXIV의 화합물을 수소화시킴으로써 화학식 XXIV의 화합물이 상응하는 화학식 XXV의 화합물로 전환된다. 약 30 psi 내지 약 40 psi, 바람직하게는 약 35 psi의 압력 하에서, 약 5 분 내지 약 1 시간, 바람직하게는 30 분 동안 반응을 수행한다.
반응식 2의 반응 3에서는, 우선, 염기, 예를 들면 피리딘, 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌의 존재 하에서, 화학식 XXV의 화합물을 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킨 후, 이로써 형성된 중간체를 적절한 아민 또는 술폰아미드와 반응시킴으로써 화학식 XXV의 화합물이 상응하는 화학식 I의 우레아로 전환된다. 이로써 형성된 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌의 존재 하에서, 화학식 XXV의 화합물을 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 화학식 I의 술폰아미드를 형성시킨다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 화학식 I의 2차 아민을 형성하기 위해, 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 및 환원제, 예를 들면 소듐 트리아세톡시보로히드리드의 존재 하에서, 비양성자성 용매, 예를 들면 1,2-디클로로에탄 중에서, 화학식 XXV의 화합물을 적절한 알데히드와 반응시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안, 바람직하게는 약 10 시간 동안 교반한다.
반응식 3의 반응 1에서는, 상기 반응식 2의 반응 1에 기재된 절자에 따라, 화학식 VII의 화합물이 상응하는 화학식 XXVI의 화합물(여기서, h는 0-3임)로 전환된다.
반응식 3의 반응 2에서는, 10:1 비율의 디클로로에탄/아세트산의 용액의 존재 하에서, 화학식 XXVI의 화합물을 적절한 아민과 반응시킴으로써 화학식 XXVI의 화합물이 상응하는 화학식 I의 아민으로 전환된다. 반응 혼합물을 주위 온도에서, 약 30 분 내지 약 2 시간 동안, 바람직하게는 약 1 시간 동안 교반한다. 그 다음, 환원제, 예를 들면 소듐 시아노보로히드리드를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 이로써 생성된 아민이 1차 또는 2차인 경우, 화학식 I의 화합물을 상기 반응식 2의 반응 3에 기재된 절자에 따라 추가 반응시켜 우레아 또는 술폰아미드를 얻을 수 있다. 염기, 예를 들면 트리에틸아민 및 극성 양성자성 용매, 예를 들면 메탄올의 존재 하에서, 0 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 주위 온도에서, 1 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안, 화학식 XXVI의 화합물을 적절한 알콕시아민과 반응시킴으로써 화학식 XXVI의 화합물이 상응하는 화학식 I의 옥심으로 전환된다.
반응식 4의 반응 1에서는, 반응식 2의 반응 1에 기재된 절자에 따라, 화학식 VII의 화합물을 화학식, H-X-Y[(R5)d](CH2)iCO2Et(여기서, X는 -O-, -S- 또는 -NH-이고, i는 0-3임)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물이 상응하는 화학식 XXVII의 화합물로 전환된다.
반응식 4의 반응 2에서는, 극성 양성자성 용매, 예를 들면 메탄올 중에서, 주위 온도에서 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안, 화학식XXVII의 화합물을 환원제, 예를 들면 수소화붕산나트륨과 반응시킴으로써 화학식 XXVII의 화합물이 상응하는 화학식 XXVIII의 화합물로 전환된다.
반응식 4의 반응 3에서는, 우선, 화학식 XXVIII의 화합물을 제조 D의 반응 2에서 기재된 바와 같은 상응하는 염화알킬로 전환시킴으로써 화학식 XXVIII의 화합물이 상응하는 화학식 I의 에테르로 전환된다. 그 다음, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 중에서, 약-10 ℃ 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃의 온도에서, 약 10 분 내지 약 90 분, 바람직하게는 약 40 분 동안 염화알킬을 강염기, 예를 들면 NaH와 미리 반응시킨 적절한 알콜을 반응시킨다. 염화알킬을 생성되는 알콕시드와 함께 주위 온도에서 약 3 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에서, 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서, 주위 온도에서 4 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안, 화학식 XXVIII의 화합물을 적절한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 화학식 XXVIII의 화합물이 상응하는 화학식 I의 카르바메이트로 전환된다. 우선, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재 하에서 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 화학식 XXVIII의 화합물을 BOC 보호 술파미드, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐술파미드와 반응시킴으로써 화학식 XXVIII의 화합물이 상응하는 화학식 I의 아실술파미드로 전환된다. 반응을 초기에-100 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 약-60 ℃의 온도에서 약 15 분 동안 수행한 다음, 온도를 천천히 10 ℃ 내지 주위 온도로 1 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 가온한다. 생성되는 BOC 보호 술파미드를 염기, 예를 들면 트리에틸 아민 및(또는) 디메틸피리딘의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 아실 클로라이드와 반응시킨다. 반응물을 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 주위 온도에서 8 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 18 시간 동안 교반한다. 이로써 생성된 BOC 보호 아실술파미드를 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서, 주위 온도에서 1 시간 내지 6 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안, 강산, 예를 들면 트리플루오르아세트산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.
반응식 4의 반응 4에서는, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 물의 존재 하에서, 화학식 XXVII의 화합물을 수산화리튬 일수화물과 반응시켜 상응하는 카르복실산을 얻음으로써, 화학식 XXVII의 화합물이 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환된다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 8 내지 24 시간, 바람직하게는 12 시간 동안 교반한다. 염기, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘 및 커플링제, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이민의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에서, 카르복실산을 적절한 술폰아미드와 반응시킴으로써 카르복실산이 상응하는 화학식 I의 아실술폰아미드로 전환된다. 반응물을 주위 온도에서 4 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 1,2-디클로로에탄 중에서, 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 주위 온도에서, 8 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안, 카르복실산을 클로로술포닐이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 얻은 다음, 이를 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도에서 4 시간 내지24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 적절한 아민과 반응시킴으로써 카르복실산이 상응하는 화학식 I의 아실술파미드로 전환된다.
반응식 5의 반응 1에서는, 반응식 2의 반응 1에 기재된 절자에 따라, 화학식 VII의 화합물을 화학식, H-X-Y[(R5)d](CH2)iSO2NH2(여기서, X는 -O-, -S- 또는 -NR6-이고, j는 0-4임)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물이 상응하는 화학식 XXIX의 화합물로 전환된다.
반응식 5의 반응 2에서는, 염기, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘 및 커플링제, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이민의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에서, 화학식 XXIX의 화합물을 적절한 카르복실산과 반응시킴으로써 화학식 XXIX의 화합물이 상응하는 화학식 I의 아실술폰아미드로 전환된다. 반응물을 주위 온도에서 4 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 염기, 예를 들면 1,8-디아조바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서, 화학식 XXIX의 화합물을 적절한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 화학식 XXIX의 화합물이 상응하는 화학식 I의 술포닐우레아로 전환된다. 반응물을 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 6 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 염기, 예를 들면 1, 8-디아조바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서, 화학식 XXIX의 화합물을 적절한 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 화학식 XXIX의 화합물이 상응하는 화학식 I의 술포닐카르바메이트로 전환된다. 반응물을 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 6 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 우선, 염기, 예를 들면 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서, 화합물 XXIX를 디-t-부틸-디카르보네이트로 처리함으로써 화학식 XXIX의 화합물이 상응하는 화학식 I의 알킬화 술폰아미드로 전환된다. 그 다음, 극성, 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드의 존재 하에서, 생성되는 N-t-부틸옥시카르보닐 보호 술폰아미드를 알킬 할리드로 처리한다. 그 다음, 극성 용매, 예를 들면 디클로로메탄의 존재 하에서, 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 N-t-부틸옥시카르보닐 보호 2차 술폰아미드를 탈보호시킨다.
반응식 6의 반응 1에서는, 비양성자성 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서, 약-10 ℃ 내지 주위 온도, 바람직하게는 약 0 ℃의 온도에서 15 분 및 90 분, 바람직하게는 약 30 분 동안, 화학식 VIII의 화합물을 강염기, 예를 들면 수소화나트륨과 반응시킴으로써 화학식 VIII의 화합물이 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환된다. 여기에 화학식 Cl-Y[(R5)d](R4)(여기서, Y는 염소가 헤테로원자(예를 들면, 2-피리딜)에 인접한 탄소 원자에 부착된 (C1-C9)헤테로아릴임)의 화합물을 첨가한다. 반응물을 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 온도 8 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 12 시간 동안 교반한다.
반응식 7의 반응 1에서는, 화학식 IX의 화합물을 Cl-Y[(R5)d](R4)(여기서, Y는 염소가 헤테로원자(예를 들면, 2-피리딜)에 인접한 탄소 원자에 부착된 (C1-C9)헤테로아릴임)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 IX의 화합물이 상응하는 화학식 I의 화합물(여기서, R6이 H-임)로 전환된다. 반응물을 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서, 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에서, 환류 온도에서 약 4 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 염기, 예를 들면 트리에틸아민 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 주위 온도에서, 8 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 18 시간 동안, R6이 H-인 화학식 I의 화합물을 적절한 알킬 할리드와 반응시킴으로써 R6이 H-인 화학식 I의 화합물이 R6이 알킬기인 화학식 I의 화합물로 전환된다. 염기, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘 및 커플링제, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이민의 존재 하에서, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 염화메틸렌 중에서, R6이 H-인 화학식 I의 화합물을 적절한 카르복실산과 반응시킴으로써 R6이 H-인 화학식 I의 화합물이 R6이 여기에 부착된 질소와 함께 아미드를 형성한 화학식 I의 화합물로 전환된다. 반응물을 주위 온도에서 4 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 염기, 예를 들면 트리에틸아민 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서, R6이 H-인 화학식 I의 화합물을 적절한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 R6이 H-인 화학식 I의 화합물이 R6이 여기에 부착된 질소와 함께 우레아를 형성한 화학식 I의 화합물로 전환된다. 반응물을 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서, 4 시간 내지 18 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 존재 하에서, R6이 H-인 화학식 I의 화합물을 적절한 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 R6이 H-인 화학식 I의 화합물이 R6이 여기에 부착된 질소와 함께 카르바메이트를 형성한 화학식 I의 화합물로 전환된다. 반응물을 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서, 4 시간 내지 18 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다. 염기, 예를 들면 트리에틸아민 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란의 존재 하에서, R6이 H-인 화학식 I의 화합물을 적절한 술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 H-R6이 H-인 화학식 I의 화합물이 R6이 여기에 부착된 질소와 함께 술폰아미드를 형성한 화학식 I의 화합물로 전환된다. 반응물을 주위 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서, 4 시간 내지 18 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다.
달리 언급되지 않는 한, 상기 반응 각각의 압력은 중요치 않다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 3 기압의 압력, 바람직하게는 주위 압력 (약 1 기압)에서 수행될 것이다.
사실상 염기성인 화학식 I의 화합물은 매우 다양한 상이한 염과 다양한 무기 및 유기산을 형성할 수 있다. 비록 이러한 염이 동물 투여를 위해 제약상 허용되어야만 할지라도, 실제로는, 먼저, 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 제약상 비허용되는 염으로서 단리시킨 다음, 이를 알칼리 시약으로 처리함으로써 간단하게 유리 염기 화합물로 전환시키고, 이어서 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직할 수 있다.
본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매체 또는 적절한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기 화합물을 실질적으로 등가량의 선택된 무기 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 고체 염을 얻는다. 본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용되는 산은 비독성 산 부가염을 형성하는 것, 즉, 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 니트레이트, 술페이트 또는 바이술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트))염이다.
또한, 사실상 산성인 화학식 I의 화합물들은 약리학상 허용되는 다양한 양이온들과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하는 데 반응물로서 사용되는 화학적 염기들은 본 명세서에 기재된 화학식 I의 산 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이들 비독성 염기 염은 약리학상 허용되는 양이온, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 이들 염들은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 바람직하게는 감압 하에서, 생성되는 용액을 건조 상태로 증발시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로, 또한, 이들은 산성 화합물의 저급 알카놀 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합시킨 다음, 앞서 언급한 바와 같은 동일한 방식으로 생성되는 용액을 증발시켜 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 각 경우에서, 반응의 완성 및 최대 생성물을 수율을 얻기 위해, 반응물의 입체화학적 양을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 염(이하 총괄하여, "활성 화합물"로서 지칭하기도 함)은 CCR1 수용체의 유효한 길항제이다. 활성 화합물은 자가 면역 질환(예를 들면, 류머티스성 관절염, 타입 I 당뇨(후기 발병(recent onset)), 루푸스, 염증성 장 질환, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 포도막염, 및 혈관염), 급성 및 만성 염증(예를 들면, 골관절염, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 허혈-재관류 손상, 및 사구체신염), 알레르기(예를 들면, 천식 및 아토피 피부염), 감염 관련 염증(예를 들면, 바이러스성 염증(독감 및 간염 포함) 및 길리안-바래 증후군), 만성 기관지염, 이종 장기 이식, 이식 조직 거부(만성 및 급성), 장기 거부(만성 및 급성), 죽상 동맥경화, 재협착(벌룬 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하지만 이에 한정되지 않음), HIV 감염 (공수용체 사용), 및 육아종 질환(사르코이드증, 나병 및 결핵 포함) 및 특정 암과 관련된 후유증, 예를 들면 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 이러한 종류의 화합물들은 암 전이의 예방에 중요할 수 있다. 또한, 이러한 종류의 화합물들은 세포 침투를 감소시킴으로써, TNF 및 IL-1를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 염증 부위에서의 시토카인의 생성을 제한할 수 있으며, 울혈성 심부전증, 폐기종 또는 이와 회합된 호흡곤란, 기종; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 거대세포바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터(Herpes zoster) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex))를 포함하는 TNF 및 IL-1 연계 질환에 유익할 수 있다. 또한, 이들은 TNF와 같은 해로운 염증 시토카인의 생성을 유도하는 감염과 회합된 후유증, 예를 들면, 곰팡이성 뇌막염, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 골흡수, 건선 관절염, 간부전(hepatic failure), 세균성 뇌막염, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전(acute liver failure), 라임 질환, 패혈성 쇼크, 암, 외상, 및 말라리아 등에 유익할 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 당업자에게 공지된 절차에 따라 평가할 수 있다. CCR1 유도 이동 측정 방법의 인정된 예는 문헌[Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strober, W. editors: Current Protocols in Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991)]에서 찾을 수 있다.이동을 억제하는 화합물의 활성을 측정하는 방법의 한 구체적인 예를 하기에서 상세히 설명한다.
주화성 분석시험:
5 미크론의 폴리카르보네이트 필터가 구비된 표준 48 또는 96 개의 웰의 보이덴 챔버(Boyden Chamber)를 사용하여 화합물의 다양한 케모킨에 대한 주화성 억제 능력을 평가할 수 있다. 모든 시약 및 세포를 1 mg/mL의 소혈청 알부민이 보충되는 표준 RPMI (바이오휘티커 인코퍼레이티드(BioWhitikker Inc.)) 조직 배지 중에서 제조할 수 있다. 요약하면, MIP-1α(뉴저지주 우편번호 275 로키 힐 소재의 페프로테크 인코퍼레이티드(Peprotech, Inc.)) 또는 다른 시험 아고니스트(agonist)를 보이덴 챔버의 하부 챔버 안에 놓는다. 그 다음, 폴리카르보네이트 필터를 가하고, 상부 챔버를 고정시킨다. 측정된, 선택된 아고니스트의 양으로 이 시스템에서의 주화성의 최대량을 얻는다(예를 들면, MIP-1α의 경우, 1 nM이 적절함).
그 다음, 표준 기법에 의해 단리시킨 THP-1 세포 (ATCC TIB-202), 1차 인간 단핵구 또는 1차 림프구를 다양한 농도의 시험 화합물이 구비된 상부 챔버 3 개에 첨가할 수 있다. 표준 혈청학상 기법을 사용하여 화합물 희석액을 제조하고, 챔버에 첨가하기 전에 세포와 혼합한다.
37 ℃에서 적절한 인큐베이션 기간을 거친 후에(예를 들면, THP-1 세포이 경우, 3.5 시간, 1차 단핵구의 경우 90 분), 챔버를 제거하고, 상부 챔버 중의 세포를 흡인시키고, 필터 상부를 닦아내고, 이동한 세포수를 하기 방법에 따라 측정할수 있다.
THP-1 세포의 경우, 챔버(뉴로프로브(Neuroprobe)에 의해 제조된 96 개의 다양한 웰)를 원심분리하여 세포를 하부 챔버로 밀어낼 수 있고, 염료 플루오로세인 디아세테이트의 색 변화에 의한 표준 곡선으로 세포수를 정량화 할 수 있다.
1차 인간 단핵구 또는 림프구의 경우, 필터를 디프 퀴크(Dif Quik)(등록 상표) 염료(아메리칸 사이언티픽 프로덕츠(American Scientific Products))로 염색하여, 이동 세포수를 현미경으로 측정할 수 있다.
화합물의 존재 하에서의 이동 세포수를 대조 웰에서의 이동 세포수(화합물 없음)로 나눈다. 몫은 화합물의 억제 %이며, 그 다음, 이를 표준 그래프 기법을 사용하여 사용된 화합물의 농도에 대하여 플롯한다. 그 다음, 시험한 모든 농도에 대한 라인 피트(line fit) 분석을 사용하여 50% 억제점을 결정한다. 유효한 분석시험으로 간주되기 위해서는, 모든 데이타 점에 대한 라인 피트가 > 90%의 상관계수(R 제곱수)를 가져야 한다.
하기 실시예에 예시된 모든 본 발명의 화합물은 주화성 분석시험에서 10 μM 미만의 IC50을 가졌다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 구강, 볼, 비내, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여용으로 제제화되거나 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적절한 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 본발명의 활성 화합물은 지속적 전달(sustained delivery)용으로 제제화될 수 있다.
구강 투여의 경우, 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제, 예를 들면 결합제 (예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예를 들면, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트)와 함께, 통상적인 수단에 의해 제조된 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐을 구성할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 구강 투여용 액체 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나 또는 사용 전, 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성되는, 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예를 들면 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들면, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
볼 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로진즈(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 비경구 투여를 위해 통상적인 카테터화 기법을 포함하는 주사 또는 주입에 의해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 부가된 방부제와함께 단위 투여 형태, 예를 들면, 앰플 또는 다회용(multi-dose) 용기로 제공될 있다. 조성물은 오일성 또는 수용성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태일 수 있고, 제제화제, 예를 들면 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제를 함유할 수 있다. 별법으로, 사용 전, 적절한 비히클, 예를 들면 멸균된 비발열성 물과 재구성하기 위하여 활성 성분이 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 화합물은 예를 들면, 통상적인 좌약 기재, 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예를 들면 좌약 또는 정체관장으로 제제화될 수 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은, 적절한 포사제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 가압 용기 또는 분무기로부터 제공되는 에어로졸 분사로서 또는 환자가 짜내거나(압착하거나?) 또는 펌핑하는 펌프 분사 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 간편하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 밸브가 계량된 양(metered amount)을 제공하도록 함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 제조됨)은 본 발명의 화합물 및 적절한 분말 기재(base), 예를 들면 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유함으로써 제제화될 수 있다.
상기에 나타낸 상태(예를 들면, 류머티스성 관절염)의 치료를 위하여 평균 성인 인간에 대한 구강, 비경구 또는 볼 투여용 본 발명의 활성 화합물의 제안 투여량은 단위 투여량 당 활성 성분 0.1 내지 1000 mg이고, 이는 예를 들면, 1일 1 내지 4 회 투여될 수 있다.
평균 성인 인간의 경우, 상기에 나타낸 상태(예를 들면, 류머티스성 관절염)의 치료용 에어로졸 제제는 각 계측된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 20 μg 내지 1000 μg의 본 발명의 화합물을 함유하도록 배정하는 것이 바람직하다. 에어로졸을 사용한 경우의 전 일일 투여량은 0.1 mg 내지 1000 mg의 범위 내일 것이다. 투여는 하루에 수 회, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8 회로 할 수 있고, 각 회 당 예를 들면, 1, 2 또는 3 회분의 투여량을 제공한다.
활성 제제(agent)는 당업자에게 공지된 방법에 따라 지속적 전달을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 미국 특허 제 3,538,214호, 제 4,060,598호, 제 4,173,626호, 제 3,119,742호, 및 제 3,492,397호에서 찾을 수 있고, 이들 전문은 본 명세서에 인용된다.
또한, 본 발명의 화합물을 다른 치료제, 예를 들면 시클로스포린(Cyclosporin) A, ISATx247, 라파마이신(Rapamycin), 에버롤리무스 (Everolimus), FK-506, 아자티오프린(Azathioprine), 미코페놀레이트 모페틸 (Mycophenolate mofetil), 미코페놀산(Mycophenolic acid), 다클리주마브 (Daclizumab), 바실리시마브(Basiliximab), 뮤로모나브(Muromonab), 말 안티티모사이트 글로불린(Horse anti-thymocyte globulin), 다클론 토끼 안티티모사이트 글로불린, 레플루노미드(Leflunomide), FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-LG), RG-1046 (CTLA4-LG), 프레드니손(Prednisone), 프레드니솔론(Prednisolone), 메틸프레드니솔론 술렙타네이트(Methylprednisolone suleptanate) , 코르티손(Cortisone), 히드로코르티손(Hydrocortisone), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 술파살라진(Sulfasalazine), 에타너셉트(Etanercept), 인플리시마브(Infliximab), 아달리무마브(Adalimumab)(D2E7), CDP-571, CDP-870, 아나킨라 (Anakinra), NSAIDS (아스피린, 아세트아미노펜, 나프록센, 이부로펜, 케토프로펜, 디클로페나크 및 피록시캄), COX-2 억제제(세레콕시브(Celecoxib), 발데콕시브 (Valdecoxib), 로페콕시브(Rofecoxib), 파레콕시브(Parecoxib), 에토리콕시브 (Etoricoxib), L-745337, COX-189, BMS-347070, S-2474, JTE-522, CS-502, P-54, DFP), 항-인터루킨-6 수용체 단일클론 항체(MRA), 글라티라머(Glatiramer) 아세테이트, 인터페론 베타 1-a, 인터페론 베타 1-b, 미토잔트론(Mitoxantrone), 피메크로리무스(Pimecrolimus) 또는 세포 점증(recruitment) 기전(예를 들면, 인테그린 상향조절 또는 기능의 억제제)을 억제하거나 또는 백혈구 트래픽킹(trafficking)을 변화시키는 악제와의 병용 요법으로 사용할 수 있다.
실험예
하기 실시예는 본 명세서에 청구되는 화합물, 조성물 및 방법이 제조되고 평가되는 방법에 대한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 나타내는 것이며, 오직 본 발명을 예시하기 위함이고, 본 발명자들이 인식한 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 달리 언급되지 않는 한, %는 주어진 성분의 중량% 및 조성물의 총 중량%이고, 온도는 ℃ 단위이거나 또는 주위 온도이고, 압력은 대기압이거나 또는 거의 대기압이다. 추가 정제 없이 상업적 시약을 사용하였다. 크로마토그래피는 32-63 mm 실리카겔을 사용하여 수행된 칼럼 크로마토그래피를 지칭하고, 질소 압력 (플래시 크로마토그래피) 조건 하에서 수행하였다. 입자빔 질량 스펙트럼을 화학적 이온화(암모늄)를 사용하는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 59890 또는 아세토니트릴/물의 50/50 혼합물을 사용하는 피손스(Fisons) (또는 마이크로매스(MicroMass)) 에트모스페릭 프레셔 케미칼 이오니제이션(Atmpsperic Pressure Chemical Ionization)(APCI) 플랫폼 상에서 기록하였다. 실온 또는 주위 온도는 20-25 ℃를 지칭한다. 모든 비수성 반응은 편의를 위해, 수율을 최대화하기 위해 질소 분위기 하에서 수행하였다. 진공에서의 농도는 회전 증발기가 사용된 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 명칭은 베일스테인 인포메이션스시스테메(Beilstein Informationssysteme) GmbH(ISBN 3-89536-976-4)로부터의 오토놈(Autonom) 2.0 PC-배치 버젼으로부터 생성한 것이다.
실시예 1
N-[(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드
(S)-2-(4-플루오로-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
1,2-디클로로에탄(200 mL) 중의 (S)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (25 g, 179 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드(23 mL, 215 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (25 mL, 179 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (57 g, 268 mmol)를 4 회 적가하였다. 생성되는 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(34.4 g).
(2S)-2-[(2R)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서, 건조 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (37 g, 195 mmol)의 용액에 4-메틸 모르폴린 (21.5 mL, 195 mmol)을 첨가한 후 이소부틸클로로포르메이트 (25.3 mL, 195 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, (S)-2-(4-플루오로-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (34.4 g, 162 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(43.2 g).
(3R,6S)-1-(4-플루오로-벤질)-3,6-디메틸-피페라진-2,5-디온
0 ℃에서, 디클로로메탄 (120 mL) 중의 (2S)-2-[(2R)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (43 g, 382 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (60 mL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 염기성이 될 때까지 3 N 수산화나트륨을 첨가함으로써 천천히 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(22 g).
(2R,5S)-1-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진
0 ℃에서, 건조 테트라히드로푸란 (160 mL) 중의 (3R,6S)-1-(4-플루오로-벤질)-3,6-디메틸-피페라진-2,5-디온 (22 g, 87.9 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1M, 373 mL, 373 mmol)의 용액을 40 분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 천천히 물로 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 다음, 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(17.7 g).
1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-(2-히드록시-4-메틸-페닐)-프로판-1-온
톨루엔 (10 mL) 중의 (2R,5S)-1-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진 (0.25 g, 1.12 mmol)의 용액에 7-메틸-크로만-2-온 (0.25 g, 1.54 mmol)을 첨가하고, 생성되는 용액을 48 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.34 g).
(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
0 ℃에서, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-(2-히드록시-4-메틸-페닐)-프로판-1-온 (0.15 g, 0.38 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.023 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5 분 동안 교반한 다음, 브로모아세트산 메틸 에스테르 (0.043 mL, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.18 g).
(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세트산
2:2:1의 테트라히드로푸란:메탄올:물 (5 mL) 중의 (2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.40 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (0.026 g, 0.62 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.2 M 염산으로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌/디에틸 에테르 중에서 트리튜레이션함으로써 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.16 g).
N-[(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필-5-메틸-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드
염화메틸렌 (1 mL) 중의 (2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세트산 (0.052 g, 0.12 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.022 g, 0.18 mmol), (3-(디메틸아미노)프로필)에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.032 g, 0.17 mmol), 메탄술폰아미드(0.015 g, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.035 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 0.2 M 염산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌/디에틸 에테르/헥산 중에서 트리튜레이션함으로써 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.050 g, LRMS: 520.3).
실시예 2
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드
(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-아세트산
물 (45 mL) 중의 수산화나트륨 (6.6 g, 160 mmol)의 용액에 4-클로로-2-메톡시-페놀 (2.0 mL, 16 mmol) 및 클로로아세트산 (7.7 g, 81 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 95 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물이 용액이 될 때까지 천천히 진한 염산 (10 mL)으로 산성화시킨 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(4.16 g).
7-클로로-벤조[1.4]디옥신-2-온
48% 수성 브롬화수소 (20 mL)의 용액에 (4-클로로-2-메톡시-페녹시)-아세트산 (2.1 g, 9.7 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 밤새 환류하며 가열시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 (4-클로로-2-히드록시-페녹시)-아세트산을 얻었다. 조 생성물을 톨루엔 (100 mL) 중의 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (0.10 g, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 5 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.97 g).
2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
톨루엔 (5 mL) 중의 7-클로로-벤조[1,4]디옥신-2-온 (0.48 g, 2.6 mmol)의 용액에 1-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진 (0.59 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 95 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.67 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
디옥산 (3 mL) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.30 g, 0.75 mmol) 및 브로모-아세트산 메틸 에스테르 (0.14 ml, 1.5 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.50 g, 1.5 mmol) 을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 물을 사용하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.61 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산
메탄올 (2 mL), 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (0.21 g, 0.46 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.039 g, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 0.2 N 염산 수용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌/디에틸 에테르를 사용하여 트리튜레이션함으로써 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.16 g).
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드
염화메틸렌 (1 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 (0.051 g, 0.10 mmol)의용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.022 g, 0.18 mmol), (3-(디메틸아미노)프로필)에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.033 g, 0.17 mmol), 메탄술폰아미드 (0.016 g, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 아세트산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 디에틸 에테르 중에서 염화메틸렌/염화수소를 사용하여 타이튜레이션하여 표제의 화합물을 염산염으로 얻었다(0.015 g, LRMS: 542.1, 544.1).
실시예 3
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.076 g, 0.18 mmol), 트리페닐포스핀 (0.076 g, 0.29 mmol) 및 (2S)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.036 g, 0.31 mmol)의 용액에 디에틸-아조디카르복실레이트 (0.049 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.078 g).
(2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산
메탄올 (0.4 mL), 테트라히드로푸란 (0.4 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.075 g, 0.15 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.010 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.2 N 염산 수용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌/디에틸 에테르를 사용하여 트리튜레이션함으로써 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.066 g, LRMS: 479.2, 481.2).
실시예 4
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산
4-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-4-옥소-부티르산
1,2-디클로로에탄 (8.0 mL) 중의 1-클로로-4-메톡시-벤젠 (1.1 g, 8.1 mmol)의 용액에 숙신산 무수물 (0.9 g, 9.0 mmol) 및 염화알루미늄 무수물 (2.4 g, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트 및 18% 염산 수용액으로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 황갈색 고체를 얻었다. 고체를 헥산을 사용하여 타이튜레이션하고, 여과하여 표제의 화합물을 얻었다(1.4 g).
4-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
염화수소 (g)로 포화된 에탄올 (10 mL) 중의 4-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-4-옥소-부티르산 (0.25 g, 1.09 mmol)의 용액을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.259 g).
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (1.8 mL) 중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.11 g, 0.36 mmol), 4-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.11 g, 0.43 mmol) 및 2% DVB와 가교된 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자바이시클로[4,4,0]데크-5-엔 (0.21 g, 0.54 mmol)의 용액을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 글래스 프릿(glass frit)을 통하여 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.084 g).
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산
2:2:1 테트라히드로푸란:메탄올:물 (1.5 mL) 중의 4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.082 g, 0.16 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.34 g, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 12 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 M 염산으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.072 g, LRMS: 489.4, 491.4).
실시예 5
3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산
(3R)-1-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-피페라진
에탄올 (80 mL) 중의 (2R)-2-메틸-피페리진 (4.5 g, 45 mmol)의 용액에 4-플루오로벤질 클로라이드 (5.38 mL, 45.0 mmol) 및 탄산수소나트륨 (11.3 g, 135 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. 남은 잔여물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 농축시켜서 투명한 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(5.0 g).
2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
디클로로메탄(40 mL) 중의 (3R)-1-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-피페라진 (3g, 14.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.0 mL, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을0 ℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드(1.1 mL, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10 % 시트르산으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(3.9 g).
2-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
2-부탄온 (14 mL) 중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.40 g, 1.4 mmol)의 용액에 4-클로로-2-니트로-페놀 (0.25 g, 1.4 mmol), 탄산칼륨 (0.39 g, 2.8 mmol) 및 요오드화칼륨 (233 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.56 g).
2-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
에탄올(25 mL) 중의 2-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.55 g, 1.3 mmol)의 용액에 탄소 상의 이산화백금(0.50 g, 탄소 상 5 %)을 첨가하였다. 반응을 35 psi 수소 기체에서 20 분 동안 두었다. 그 다음, 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.42 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르
디클로로메탄 (5 mL) 중의 2-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.14 g, 0.36 mmol)의 용액에 피리딘 (0.032 ml, 0.39 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.079 g, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.20 g).
3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (0.10 g, 0.18 mmol)의 용액에 β-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.038 g, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.075 g).
3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산
테트라히드로푸란 (3mL), 메탄올 (3mL) 및 물 (1 mL) 중의 3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.057 g, 0.11 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.023 g, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고, 메탄올 중에서 취하고, 이온 교환 칼럼을 통과시킨 다음, 염화수소 기체로 처리하여 표제의 화합물을 그의 염산염으로 얻었다(0.035 g, LRMS: 507.2).
실시예 6
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파모일)-아세트산
2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일-에탄온
0 ℃에서, 건조 디클로로메탄(11 mL) 중의 (2R,5S)-1-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진(2.5 g, 11.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.57 mL, 11.2 mmol)을 첨가한 후, 클로로아세틸 클로라이드 (0.86 mL, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다 그 다음, 반응물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 생성되는 여액을 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(2.84 g).
2-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
부탄온 (35 mL) 중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (1.0 g, 3.35 mmol)의 용액에 2-니트로-4-클로로페놀 (0.64 g, 3.69 mmol), 탄산칼륨 (0.93 g, 6.7mmol) 및 요오드화칼륨 (0.56 g, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하며 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(1.35 g).
2-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
파르 병(parr bottle) 내의 에탄올 (50 mL) 중의 2-(4-클로로-2-니트로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (2.2 g, 5.05 mmol)의 용액에 탄소 상 5% 백금(2.2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체 (35 psi)에서 30 분 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(1.42 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파모일)-아세트산
디메틸포름아미드(0.5 ml) 중의 2-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.030 g, 0.074 mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중의 탄산칼륨 (0.030 g, 0.239 mmol), 클로로술포닐-아세트산 에틸 에스테르 (0.02 g, 0.12 mmol)(제조, 문헌[Helv. Chim. Acta., (1997) 80,671 and Bull. Soc. Chim. Fr. (1975), 807] 참조)를 첨가하고, 마지막으로 촉매성 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 23 시간 후에, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, pH 7.0 포스페이트 완충제 (0.05 M)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 그 다음, 조 에스테르를 1:1의 테트라히드로푸란:물 (0.5 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 수화물 (0.004 g, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 19 시간 후에, 반응물을 농축시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(0.006 g, LRMS: 528.3).
실시예 7
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-프로피온산
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드
디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(2.87 g, 9.6 mmol)의 용액에 5-클로로살리실알데히드(1.65 g, 10.5 mmol), 탄산칼륨 (2.64 g, 19.2 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.59 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 염수 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제함으로써 표제의 화합물을 얻었다(3.40 g).
3-(5-클로로-2-{2-4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (2 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드(0.075 g, 0.18 mmol)의 용액에 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (0.063 g, 0.45 mmol)을 첨가하고, 용액의 pH를 트리에틸아민 및 아세트산을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성되는 반응 혼합물에 소듐 시아노보로히드리드(0.023 g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 아세트산 및 트리에틸아민을 사용하여 용액의 pH를 또다시 pH 5로 조정하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.035 g).
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-프로피온산
테트라히드로푸란 (0.2 mL), 메탄올 (0.2 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.035 g, 0.069 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.015 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성되는 잔여물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 염화수소 기체로 처리하였다. 생성되는 백색 고체를 아세토니트릴로 세척하였다. 아세토니트릴 세척물을 농축시켜서 표제의 화합물을 그의 염산염으로 얻었다(0.010 g, LRMS: 490.3).
실시예 8
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-3-(2-메틸벤젠술포닐)-우레아
2-(5-클로로-2-히드록시-벤질)-이소인돌-1,3-디온
4-클로로페놀 (2.0 g, 15.5 mmol) 및 클로로메틸프탈아미드 (2.62 g, 13.4 mmol)에 염화아연 (3 mL, 테트라히드로푸란 중 0.5 M, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 메탄올 (15 mL)로 희석시키고, 환류시켰다. 30 분 후, 고온 현탁액을 미디움 글래스 프릿을 통하여 여과하고, 농축시켜서 회백색 고체를 얻었다. 메탄올 (50 mL)을 또다시 첨가하고, 반응물을 환류시켰다. 3 시간 후, 고온 현탁액을 미디움 글래스 프릿을 통하여 여과시키고, 농축시켜서 회백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(3.86 g).
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-이소인돌-1,3-디온
건조 디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.75 g, 2.50 mmol)의 용액에 요오드화칼륨 (0.40 g, 2.39 mmol), 2-(5-클로로-2-히드록시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 (0.80 g, 2.76 mmol) 및 탄산칼륨 (0.70 g, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 70 ℃로 23 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 1:1 디에틸 에테르/헥산으로 3 회 추출하였다. 유기층을 한데 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.87 g).
2-(2-아미노메틸-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
에탄올 (20 mL) 중의 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-이소인돌-1,3-디온 (0.87 g, 1.59 mmol)에 35% 히드라진 (3 mL, 33.1 mmol)을 첨가하였다. 17 시간 후, 반응물을 여과시키고, 농축시켜서 황갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 염화메틸렌을 사용하여 트리투레이션시키고, 여과시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후 표제의 화합물을 얻었다(0.62 g).
(2-메틸벤젠술포닐)-카르밤산 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질 에스테르
건조 톨루엔 (2 mL) 중의 2-(2-아미노메틸-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.050 g, 0.12 mmol)의 용액에 o-톨루엔술포닐이소시아네이트 (0.05 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 농축시켜서 건조시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.048 g, LRMS: 617.2).
실시예 9
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질술파모일)-프로피온산
40 ℃에서, 테트라히드로푸란 (1 ml) 중의 2-(2-아미노메틸-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.05 g, 0.119 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.021 ml, 0.151 mmol), 촉매성 디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 최종적으로 테트라히드로푸란 (0.25 ml) 중의 2-클로로술포닐-프로피온산 에틸 에스테르의 용액(제조, 문헌[Helv. Chim. Acta., (1997) 80, 671 and Bull. Soc. Chim. Fr. (1975), 807] 참조)(0.029 g, 0.145 mmol)을 5 분 동안 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하였다. 23 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, pH 7의 포스페이트 완충제 (0.5 M)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 원하는 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 단리시켰다(0.047 g). 이 에스테르 (0.07 mmol)를 1:1 테트라히드로푸란:물 (1 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 수화물 (5.8 mg, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 21 시간 후, 반응물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피한 후 표제의 화합물을 얻었다(0.039 g, LRMS: 556.1).
실시예 10
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸 메탄술폰아미드
2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
건조 메탄올 (25 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드 (0.99 g, 2.36 mmol)의 용액에 수소화붕산나트륨 (0.19 g, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 1 N 염산을 첨가함으로써 반응을 pH 2로 산성화시켰다. 5 분 후, 반응을 1 N 수산화나트륨으로 중화시키고, 메탄올을 증발에 의해 제거하였다. 생성되는 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.98 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 수소화나트륨 (0.025 g, 60% 분산액, 1.0 mmol)의 0 ℃ 용액에 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.17 g, 0.40 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.23 g, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 가온하고, 물을 사용하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.14 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산
디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.14 g, 0.25 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 과량의 염화수소 기체로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 그의 염산염으로 얻었다(0.14 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸 메탄술폰아미드
디클로로메탄(10 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산 (0.11 g, 0.22 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.04 g, 0.33 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.049 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 메탄술폰아미드(0.025 g, 0.26 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 생성되는 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 한데 합친 유기물을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.045 g, LRMS: 556.2).
실시예 11
1-아세틸-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)술파미드
1-(tert-부톡시카르보닐)-1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)술파미드
테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.2 g, 0.48 mmol)의 용액에 tert-부톡시카르보닐술파미드 (제조는 EP 557122A1 참조)(0.14 g, 0.71 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.16 g, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60 ℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복살레이트(0.10 ml, 0.64 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2 시간에 걸쳐 10 ℃로 가온시킨 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, pH 7 포스페이트 완충제 (0.5 M) 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 반응물을 농축시켜서 건조시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.28 g).
1-아세틸-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)술파미드
염화메틸렌 (1 ml) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)-1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)술파미드(0.05 g, 0.08 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.01 ml, 0.09 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.007 ml, 0.098 mmol) 및 촉매성 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 18 시간 후, 반응물을 메탄올로 희석시키고, 농축시켜서 건조시키고, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (0.041 g)를 통하여 여과시켰다. 이 물질 (0.064 mmol)을 염화메틸렌 (1 ml) 및 트리플루오로아세트산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 3 시간 후, 주위 온도에서 반응물을 염화메틸렌으로 희석시키고, 5% 탄산나트륨을 사용하여 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수층을 염화메틸렌으로 2 회 세척하였다. 유기층을 한데 합치고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 한 후, 표제의 화합물을 얻었다(0.035 g, LRMS: 541.3).
실시예 12
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질리덴아미노옥시)-아세트산
메탄올 (1 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드(0.050 g, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (과량) 및 카르복시메톡실아민 헤미히드로클로라이드(0.030 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 후, 주위 온도에서 반응물을 농축시키고, 원하는 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 얻었다(0.045 g, LRMS: 492.1).
실시예 13
(2-메틸벤젠술포닐)-카르밤산 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질 에스테르
건조 톨루엔 (2 mL) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.050 g, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.36 mmol)을 첨가한 후, o-톨루엔술포닐이소시아네이트 (0.05 mL, 0.36 mmol) 및 촉매성 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 23 시간 후, 반응물을 2 시간 동안 55 ℃로 가온시켰다. 냉각시킨 후, 반응물을 증발시켜서 건조시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(0.074 g, LRMS: 618.1).
실시예 14
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄올
0 ℃에서, THF (100 mL) 중의 5-클로로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (20 g, 9.97 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (210 mL, 210 mmol, THF 중의 1 M 용액)의 용액을 적가하였다. 그 다음, 용액을 2 시간 동안 환류시키며 가온하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 조심스럽게 냉각수를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(17.2 g).
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세토니트릴
염화메틸렌 (100 mL) 중의 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄올 (17.1 g, 99.1 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (14.5 mL, 198 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하며 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 4-클로로-2-클로로메틸-1-메톡시-벤젠 (18.4 g)을 얻었다. 아세토니트릴 (100 mL) 중의 4-클로로-2-클로로메틸-1-메톡시-벤젠 (18.4 g, 96.4 mmol)의 용액에 시안산칼륨 (12.5 g, 193 mmol) 및 18-크라운-6 (2.54 g, 9.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌을 용리제로 사용하는 실리카겔의 패드를 통과시킴으로써 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(17.2 g).
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세트산
에탄올 (200 mL) 및 물 (20 mL) 중의 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세토니트릴 (17.2 g, 96.3 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (27 g, 481 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 환류하며 가열시키고, 냉각시키고, 진공에서 농축시킴으로써 에탄올을 제거하였다. 잔여 용액을 염산 수용액 (3 M)으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(15.6 g).
(5-클로로-2-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
48% 수성 브롬화수소 중의 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세트산 (15.5 g, 77.5 mmol)의 용액을 20 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 2: 1 염화메틸렌:헥산 중에서 트리튜레이션함으로써 정제하여 (5-클로로-2-히드록시-페닐)-아세트산 (12.8 g)을 얻었다. 이를 염산으로 포화된 에탄올의 용액 중에 용해시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음, 조 생성물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(12.7 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
2-부탄온 (100 mL) 중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(3.3 g, 11.0 mmol)의 용액에 (5-클로로-2-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (2.3 g, 11.0 mmol), 탄산칼륨 (3.05 g, 22.1 mmol), 및 요오드화칼륨 (1.83 g, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 48 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카겔의 패드를 통과시킴으로써 조 생성물을 정제하였다. 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(5.13 g)을 얻었다.
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산
테트라히드로푸란 (30 mL), 메탄올 (30 mL) 및 물 (6 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (5.1 g, 10.7 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (2.2 g, 53.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔여 용액을 1 M 염산 수용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 최소 디클로로메탄으로 희석시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집함으로써표제의 화합물을 얻었다(3.93 g).
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 (0.70 g, 1.44 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.26 g, 2.16 mmol), (3-(디메틸아미노)프로필)에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.42 g, 2.16 mmol), 메탄술폰아미드(0.15 g, 1.58 mmol) 및 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 염산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.34 g, LRMS: 526.2).
실시예 15
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-술파미드
티오닐 클로라이드 (2mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 (0.10 g, 0.21 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜서 건조시키고, 조 산 클로라이드를 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시킨 후, 술파미드 (0.022 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.014 g, LRMS: 525.1).
실시예 16
N-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르
0 ℃에서, 에탄올 (10 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드(0.50 g, 1.19 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.4 mL, 2.4 mmol, 물 중 6 M 용액) 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.47 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안교반한 다음, 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통하여 여과시켰다. 그 다음, 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.51 g)
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
파르 병 중 에틸 아세테이트 (15 mL) 중의 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.0 mmol)의 용액에 탄소 상 이산화백금 (0.25 g, 탄소 상 5%) 을 첨가하였다. 혼합물을 수소 정압 하에서 30 psi에서 15 분 동안 주위 온도에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.47 g).
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산
테트라히드로푸란 (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (4mL) 중의 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (1.3 g, 2.7 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.57 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반한 다음, 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 그 다음, 용액을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(1.0 g)을 얻었다.
N-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 (0.20 g, 0.40 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.075 g, 0.60 mmol), (3-(디메틸아미노)프로필)에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.60 mmol), 메탄술폰아미드(0.045 g, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 아세트산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.10 g, LRMS: 540.2).
실시예 17
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산
테트라히드로푸란, 메탄올 및 물 (각 1 ml) 중의 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.060 g, 0.13 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (0.020 g, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 50 ℃에서 반응물을 농축시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.032 g, LRMS: 461.1).
실시예 18
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-아세트산
5-클로로-2-메톡시-벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 5-클로로-2-메톡시벤젠 술포닐 클로라이드 (1.0 g, 4.15 mmol)의 용액을 포화될 때까지 암모니아 기체로 버블링시켰다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용액으로부터 침점된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하여 표제의 화합물을 얻었다(0.52 g).
5-클로로-2-히드록시-벤젠술폰아미드
-78 ℃에서, 디클로로메탄(25 mL) 중의 5-클로로-2-메톡시-벤젠술폰아미드 (0.52 g, 2.33 mmol)의 현탁액에 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M 용액, 3.5 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (0.30 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.32 g).
5-클로로-2-{2-4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드
2-부탄온 (10 mL) 중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.29 g, 0.96 mmol)의 용액에 5-클로로-2-히드록시-벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.96 mmol), 탄산칼륨 (0.27 g, 1.92 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.16 g, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.32 g).
N-tert 부틸 카르보네이트 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노
디클로로메탄(1.0 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드(0.10 g, 0.21 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.010 g, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (0.045 mL, 0.31 mmol), 및 디-tert 부틸 디카르보네이트 (0.056 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.14 g).
N-tert 부틸 카르보네이트 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중의 N-tert 부틸 카르보네이트 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노(0.13 g, 0.22 mmol)의 용액에 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.049 g, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (0.15 g, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제의 화합물을 얻었다(0.045 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-아세트산
디클로로메탄(3.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 중의 N-tert 부틸 카르보네이트 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.044 g, 0.064 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고, 염산으로 포화된 디에틸 에테르로 처리하여 표제의 화합물의 염산염을 얻었다(0.040 g, LRMS: 528.3).
실시예 19
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-[(2-프로필아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-[(2-프로필아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드(0.07 g, 0.150 mmol)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트 (0.022 mL, 0.23 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.034 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.06 g, LRMS: 555.2)
실시예 20
5-클로로-N-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드
아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드(0.050 g, 0.11 mmol)의용액에 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (0.050 g, 0.47 mmol) 및 1, 8-디아조바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.25 mL, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 50 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.030 g, LRMS: 554.4).
실시예 21
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-벤젠술폰아미드
아세트산 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸 에스테르
디클로로메탄(2 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드(0.10 g, 0.21 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.033 mL, 0.23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg, 0.04 mmol) 및 아세트산 1-클로로카르보닐-1-메틸-에틸 에스테르 (0.037 mL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 0.2 N 염산으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 조 화합물을 얻었다(0.140 g).
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 (2 mL), 메탄올 (0.2 mL) 및 물 (0.4 mL) 중의 아세트산 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸 에스테르 (0.14 g, 0.21 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.020 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.104 g, LRMS: 556.3).
실시예 22
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드
티오아세트산 S-(5-클로로-2-메톡시-벤질) 에스테르
디메틸포름아미드 (13 mL) 중의 탄산세슘 (0.55 g, 1.70 mmol)의 용액에 티오아세트산 (0.24 g, 3.14 mmol)을 첨가한 후, 4-클로로-2-클로로메틸-1-메톡시벤젠(0.50 g, 2.62 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 어두운 곳에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.58 g).
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄술폰산
아세트산 (1.5 mL) 중의 티오아세트산 S-(5-클로로-2-메톡시-벤질) 에스테르 (0.30 g, 1.3 mmol)의 용액에 아세트산 (3 mL) 중의 과산화수소 (1.5 mL, 수 중 30 %)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음, 여기에 탄소 상 팔라듐 (0.006 g, 탄소 상 10%)을 첨가하여 과량의 과산화수소를 분해시켰다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 나일론 필터를 통하여 여과시킨 다음, 톨루엔을 사용하여(3 회) 공비혼합물화하고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.32 g).
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄술폰아미드
벤젠 (6 mL) 중의 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄술폰산 (0.15 g, 0.63 mmol)의 용액에 오염화인 (0.15 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2.5 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성되는 잔여물을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시키고, 수산화암모늄 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2 일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 유기층을 한데 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.033 g).
(5-클로로-2-히드록시-페닐)-메탄술폰아미드
디클로로에탄(1.5 mL) 중의 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄술폰아미드 (0.03 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 삼브롬화붕소 용액 (디클로로메탄 중 1 M, 0.26 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응을 물을 사용하여 켄칭시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.025 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드
디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.028 g, 0.094 mmol)의 용액에 (5-클로로-2-히드록시-페닐)-메탄술폰아미드 (0.023 g, 0.10 mmol), 탄산칼륨 (0.026 g, 0.19 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.016 g, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 17 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 유기층을 한데 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.014 g).
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드
디클로로메탄(1 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드(0.05 g, 0.10 mmol)의 용액에 아세트산 (0.007 g, 0.12 mmol), (3-(디메틸아미노)프로필)에틸 카르보디이미드 (0.030 g, 0.16 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.019 g, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.023 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 수층을 다시 디클로로메탄 (3 회)으로 추출하였다. 유기물을 한데 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.039 g, LRMS: 526.20).
실시예 23
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드
아세트산 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐아미노)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸 에스테르
디클로로메탄 (1 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 (50 mg, 0.103 mmol), 1-클로로카르보닐-1-메틸에틸 아세테이트 (19 mg, 0.016 mL, 0.114 mmol), 트리에틸아민 (13 mg, 0.018 mL, 0.129 mmol) 및 촉매량의 4-(디메틸아미노)피리딘의 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 18 시간 후에, 방사상 크로마토그래피를 사용하여 용액을 바로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.033 g).
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드
테트라히드로푸란 (0.5 mL), 메탄올 (0.25 mL) 및 물 (0.25 mL) 중의 아세트산 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐아미노)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸 에스테르 (0.030 g, 0.049 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (0.004 g, 0.098 mmol)의 용액을 20 시간 동안 교반하였다. 생성되는 용액을 농축시키고, 1 M 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 한데 합친 유기층을포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고, 방사상 크로마토그래피를 사용하여 여과하여 표제의 화합물을 얻었다(0.022 g, LRMS: 568.2, 570.3).
실시예 24
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(에틸아미노카르보닐)-메탄술폰아미드
60 ℃에서, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드(0.050 g, 0.103 mmol), 에틸 이소시아네이트 (0.011 g, 0.012 ml, 0.155 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.024 g, 0.023 mL, 0.155 mmol)의 용액을 쉐이커 플레이트 상에서 가열하였다. 5 시간 후, 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 방사상 크로마토그래피를 사용하여 여과하여 표제의 화합물을 얻었다(0.034 g, LRMS: 553.4, 555.4).
실시예 25
N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산
1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-히드록시-에탄온
건조 디클로로메탄(20 mL) 중의 글리콜산 (0.70 g, 9.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (촉매) 및 피리딘 (1.52 mL, 18.6 mmol)의 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (2.39 mL, 2.05 mmol)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 촉매성 디메틸포름아미드(3 방울)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 30 분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 피리딘 (2.45 mL, 30.4 mmol) 중의 용액으로서 (3R)-1-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-피페라진 (2.11 g, 10.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N 염산으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(2 회). 유기층을 한데 합치고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(1.84 g).
2-(5-클로로-3-니트로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
0 ℃에서, 건조 톨루엔 (30 mL) 중의 1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-히드록시-에탄온 (0.77 g, 2.9 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.13 g, 3.2 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 30 분 동안 0 ℃에서 반응물을 교반하고, 톨루엔 (5 mL) 중의 용액으로서 2,5-디클로로-3-니트로-피리딘 (0.60 g, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.96 g).
2-(3-아미노-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
에탄올 (25 mL) 중의 2-(5-클로로-3-니트로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.96 g, 2.3 mmol)의 용액에 탄소 상 이산화백금 (0.90 mg, 탄소 상 5%)을 첨가하였다. 반응을 35 psi 수소 기체에서 20 분 동안 두었다. 반응물을 여과하고 셀라이트를 통하여, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.78 g).
N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산
디클로로메탄(3 mL) 중의 2-(3-아미노-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.10 g, 0.26 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.028 mL, 0.26 mmol) 및 숙신산 무수물 (0.026 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N 염산 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.040 g, LRMS: 493.2).
실시예 26
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세틸]-메탄술폰아미드
4-클로로-부트-3-엔니트릴
아세토니트릴 (110 mL) 중의 1,3-디클로로프로펜 (20.0 g, 180 mmol)의 용액에 요오드화칼륨 (0.75 g, 4.5 mol) 및 시안산칼륨 (70.0 g, 1080 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 생성되는 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척하였다. 디에틸 에테르 및 아세토니트릴을 대기압 하에서 증류시키고, 잔여물을 분별 증류에 의해 정제하여 표제의 화합물을 이성체와 그의 위치이성체 4-클로로-부트-2-엔니트릴의 혼합물로 얻었다(2.2 g).
2,5-디클로로-피리딘-3-카르브알데히드
디메틸포름아미드(8.6 mL) 중의 4-클로로-부트-3-엔니트릴 (2.25 g, 22.3 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드 (10.4 mL, 111 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열하고, 0 ℃로 냉각시키고, 물을 사용하여 켄칭시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산으로 재결정화하여 표제의 화합물을 얻었다(2.0 g).
(2,5-디클로로-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
주위 온도에서, 트리메톡시오르토포르메이트 (5.47 mL, 50 mmol)에 디페닐포스핀 클로라이드(11.0 g, 50 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 고형화된 후(약 1 시간), 고체를 110 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 생성물을 주위 온도로 냉각시키고, 톨루엔 및 물로 재결정화하여 디메톡시메틸 디페닐 포스핀 옥시드를 얻었다(12 g).
테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 디이소프로필 아민 (1.21 mL, 9.0 mmol)의-78 ℃ 용액에 n-부틸 리튬 (3.45 mL, 2.5 M in 헥산, 9.0 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 20 분 동안, 반응 혼합물을 교반하고, 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음, -110 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (120 mL) 중의 디메톡시메틸 디페닐 포스핀 옥시드 (2.18 g, 8.0 mmol)를 첨가한 다음, 반응 온도를-100 ℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 2,5-디클로로-피리딘-3-카르브알데히드(1.37 g, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을-110 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성되는 잔여물을 톨루엔을 사용하여 공비화한 다음, 테트라히드로푸란 (80 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.97 g, 9.0 mmol)로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 어두운 용액을 1 N 염산으로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.61 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
톨루엔 (5.5 mL) 중의 (2,5-디클로로-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.45 g, 2.05 mmol) 및 1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-히드록시-에탄온 (0.52 g, 1.86 mmol)의 0 ℃ 용액에 톨루엔 (9.3 mL) 중의 수소화나트륨 (0.082 g, 2.05 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 주위 온도로 가온한 다음, 환류하며 밤새 가열시켰다. 생성되는 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 사용하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물 (0.14 g) 및 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세트산 (0.20 g)을 얻었다.
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세트산
주위 온도에서, 테트라히드로푸란 (3.0 mL) 및 물 (0.6 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.14 g, 0.3 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.031 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 10% 메탄올/디클로로메탄을 용리제로 사용하는 실리카겔의 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.061 g)을 얻었다.
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세틸]-메탄술폰아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중의 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세트산(0.045 g, 0.10 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.018 g, 0.15 mmol), 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (0.023 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반한 다음, 메탄술폰아미드 (0.011 g, 0.12 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 생성되는 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 한데 합친 유기물을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디클로로메탄을 사용하여 타이튜레이션하여 표제의 화합물을 얻었다(0.037 g, LRMS: 525.3, 527.2).
실시예 27
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피온산
2,5-디클로로-피리딘-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 2,5-디클로로-니코티노일 클로라이드 (15 g, 0.071 mol)의 용액에 트리부틸-스탄난 (24.9 g, 0.086 mol)을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 50 분 동안 교반한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.82 g, 0.00071 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 합친 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)한 후, 헥산/에틸아세테이트로 재결정화하여 표제의 화합물을 얻었다(4.3 g).
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-카르브알데히드
톨루엔 (3 mL) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.031 g, 0.78 mmol)의 0 ℃ 현탁액에 톨루엔 (2 mL) 중의 1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-히드록시-에탄온(0.20 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 2,5-디클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (0.14 g, 0.78 mmol)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제의 화합물을 얻었다(0.20 g).
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르
에탄올 (5 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-카르브알데히드(0.200 g, 0.47 mmol)의 0 ℃ 용액에 물 (0.30 mL) 및 트리에틸 포스포늄 아세테이트 (0.21 g, 0.19 mL) 중의 탄산칼륨 (0.131 g, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 여과하고 셀라이트를 통하여 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제함으로써 표제의 화합물을 얻었다(0.102 g).
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올 (20 mL) 중의 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르 (0.102 g, 0.21 mmol)의 용액에 산화백금 (0.010 g)을 첨가하였다. 수소 기체 (20 psi)의 정압 하에서 20 분 동안 반응 혼합물을 진탕시켰다. 생성되는 혼합물을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 한데 합친 여액을 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.081 g).
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피온산
테트라히드로푸란 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중의 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.081 g, 0.17 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.013 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 0.2M 염산 및 포스페이트 완충제 (pH = 7)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합친 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. HPLC를 통하여 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.020 g, LRMS: 464.4).
실시예 28
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(40 mL) 중의 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (0.71 g, 4.05 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.74 g, 6.07 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.16 g, 6.07 mmol) 및 1-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진 (0.90 g, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(1.45 g).
2-아미노-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
디클로로메탄 (38 mL) 중의 {2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.45 g, 3.28 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(1.03 g).
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (5 mL) 중의 2-아미노-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.27 g, 0.97 mmol)의 용액에 2,5-디클로로-니코틴산메틸 에스테르 (0.20 g, 0.97 mmol) 및 트리에틸아민 (0.135 mL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.16 g).
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴산
테트라히드로푸란 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴산 메틸 에스테르 (0.16 g, 0.36 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.075 g, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 글래스 프릿을 통과시켰다. 여액을 염화수소 기체로 포화된 디에틸 에테르로 처리하고, 이로써 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 표제의 화합물을 그의 염산염으로 얻었다(0.13 g).
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄(2 mL) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴산 염산염 (0.060 g, 0.12 mmol)의 현탁액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.034 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 디클로로메탄(0.5 mL) 중의 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.015 g, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.016 mL, 0.12 mmol)의 용액을첨가하였다. 그 다음, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.030 g).
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산
테트라히드로푸란 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 물 (0.25 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (0.043 g, 0.085 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.018 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 프릿화 깔대기를 통과시켰다. 여액을 디에틸 에테르 중의 포화 염화수소로 처리하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 표제의 화합물을 얻었다(0.022 g, LRMS: 492.2).
실시예 29
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산
6-클로로-3,3-디메틸-벤조[1,4]옥사티인-2-온
2-(5-클로로-2-메톡시-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (5-클로로-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조: 문헌[Syn. Comm., (2001), 31,505-510] 참조)(0.25 g, 0.9 mmol)에 48% 브롬화수소산 (5 ml)을 첨가하였다. 24 시간 동안, 반응물을 환류하며 가열시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 산 페놀에 톨루엔 (5 ml) 및 촉매성 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 환류하며 가열한 후 12 시간 경과 후, 환류 반응물을 농축시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.27 g).
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올 및 테트라히드로푸란 (각 1 ml) 중의 6-클로로-3,3-디메틸-벤조[1,4]옥사티인-2-온 (0.050 g, 0.22 mmol)에 탄산칼륨 (0.015 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 50 ℃에서 2 시간 후, 반응물을 농축시키고, 페놀 에틸 에스테르를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.043 g).
톨루엔 (1.2 ml) 중의 상기 페놀 (0.041 g, 0.15 mmol) 트리페닐포스핀 (0.049 g, 0.19 mmol) 및 1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-히드록시-에탄온 (0.025 g, 0.13 mmol)에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.03 ml, 0.19 mmol)를 천천히 첨가하였다. 50 ℃에서 14 시간 경과 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.056 g).
2-5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산
테트라히드로푸란, 메탄올 및 물 (각 1 ml) 중의 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (0.020 g, 0.4 mmol)에 수산화리튬 수화물 (0.008 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 50 ℃에서 1 시간 후, 반응물을 농축시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.010 g, LRMS: 509.4).
실시예 30
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐)-2-메틸-프로피온산
메탄올 및 물 (각 1 ml) 중의 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (0.020 g, 0.04 mmol)의 용액에 옥손 (0.12 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 술폰 에스테르를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.014 g).
상기 에스테르를 테트라히드로푸란 및 물 (각 0.5 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 수화물 (0.013 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.019 g, LRMS: 541.4).
실시예 31
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐)-아세트산
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질술파닐)-아세트산 메틸 에스테르
2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.50 g, 1.19 mmol)에 티오닐 클로라이드 (3 ml)를 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 환류하며 가열시켰다. 농축시킨 후에, 벤질 클로라이드를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.27 g).
디메틸 포름아미드 (2 ml) 중의 2-(4-클로로-2-클로로메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.10 g, 0.23 mmol)에 탄산칼륨 (0.070 g, 0.51 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.088 mg, 0.24 mmol) 및 최종적으로 메틸 티오글리콜레이트 (0.02 ml, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, pH 7 포스페이트 완충제 (0.05 M) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.046 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐)-아세트산
0 ℃에서, 메탄올 (1 ml) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질술파닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.046 g, 0.9 mmol)에 옥손 (0.16 g, 0.27 mmol)을 첨가한 후, 물 (1 ml)을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온하였다. 14 시간 후, 반응물을 염화메틸렌으로 희석시키고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 술폰 에스테르를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.014 g).
상기 에스테르 (0.014 g, 0.03 mmol)를 테트라히드로푸란 및 물 (각 0.5 ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 수화물 (0.003 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 25 시간 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.007 g, LRMS: 527.1).
실시예 32
N-[3-(3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-메탄술폰아미드
3-히드록시-6-메틸-피리딘-2-카르브알데히드
주위 온도에서, 염화메틸렌 (30 mL) 중의 2-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-3-올 (1. 0 g, 7.19 mmol)의 용액에 이산화망간 (12.5 g, 143 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 48 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.070 g).
3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-카르브알데히드
디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 3-히드록시-6-메틸-피리딘-2-카르브알데히드 (0.27 g, 1.95 mmol)의 용액에 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.53 g, 1.77 mmol), 탄산칼륨 (0.49 g, 3.5 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.29 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.85 g)
3-(3-{2-4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르
주위 온도에서, EtOH (7 mL) 중의 3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-카르브알데히드 (0.58 g, 1.45 mmol)의 용액에 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.65 g, 2.9 mmol) 및 탄산칼륨 (1.0 mL의 물 중 0.4 g)을 첨가하였다. 반응물을 12 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.55 g).
3-(3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르
EtOH(5.0 mL) 중의 3-(3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르 (0.54 g, 1.15 mmol)의 용액에 산화백금 (0.050 g)을 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 45 psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.50 g).
3-(3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-프로피온산
2:2:1 테트라히드로푸란:메탄올:물 (5.0 mL) 중의 3-(3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.06 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (0.089 g, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에서 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 나트륨염으로 얻었다(0.22 g).
N-[3-(3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-메탄술폰아미드
염화메틸렌 (2 mL) 중의 3-(3-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-6-메틸-피리딘-2-일)-프로피온산 (0.10 g, 0.23 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.032 g, 0.27 mmol), (3-(디메틸아미노)프로필)에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.051 g, 0.27 mmol), 메탄술폰아미드(0.025 g, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (0.037 mL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 0.2 M 염산으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.051 g, LRMS: 521.5).
실시예 33
2-아미노-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-니트로-프로피온산 에틸 에스테르
디메틸 포름아미드 (5 ml) 중의 니트로-아세트산 에틸 에스테르 (0.32 g, 2.39 mmol), 중탄산나트륨 (0.10 g, 1.19 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (0.088 g, 0.24 mmol)에 2-(4-클로로-2-클로로메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.52 g, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 가열하면서 1 시간이 경과한 후, 반응물을 농축시킨 다음, 염화메틸렌으로 희석시켰디. 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.30 g).
2-아미노-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
아세트산 (1 ml) 중의 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-니트로-프로피온산 에틸 에스테르 (0.035 g, 0.065 mmol)의 용액에 아연 분말 (0.085 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 가열하면서 2 시간이 경과한 후, 반응물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.033 g).
2-아미노-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산
테트라히드로푸란, 메탄올 및 물 (각 1 ml) 중의 2-아미노-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.033 g, 0.065 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (0.014 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.031 g, LRMS 478.5).
실시예 34
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-메틸-아미노]-아세트산
[(5-클로로-2-2-4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
메탄올 (2.5 ml) 중의 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드(0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (0.10 g, 0.72 mmol)을 첨가한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드(0.155 g, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 15 시간 후에, 용매를 제거하고, 생성된 고체를 염화메틸렌 중에서 취했다. pH 7 포스페이트 완충제 (0.05 M) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.051 g).
[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-메틸-아미노]-아세트산
1:1 테트라히드로푸란:물 (1 ml) 중의 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (0.051 g, 0.10 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (0.016 g, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 농축시키고, 표제의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켰다(0.045 g, LRMS: 492.4).
실시예 35
2-[4-클로로-2-(2H-테트라졸-5-일메톡시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세토니트릴
디옥산(1 mL) 중의 탄산세슘 (0.12 g, 0.38 mmol) 및 2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 브로모아세토니트릴(0.034 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.11 g).
2-[4-클로로-2-(2H-테트라졸-5-일메톡시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
디메틸포름아미드(0.50 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세토니트릴(0.11 g, 0.25 mmol)의 용액에 염화암모늄 (0.058 g, 1.1 mmol) 및 아지드화나트륨 (0.055 g, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르 및 염화메틸렌을 사용하여 타이튜레이션하여 표제의 화합물을 얻었다(0.018 g, LRMS 489.4, 491.5).
실시예 36
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-니코틴산
디메틸포름아미드 (0.75 mL) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.10 g, 0.25 mmol), 및 2-클로로-니코틴산 (0.045 g, 0.28 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.084 g, 0.60 mmol), 구리 (0.0050 g, 0.078 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.0050 g, 0.0.026 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 145 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 디에틸 에테르 중에서 염화메틸렌/염화수소를 사용하여 타이튜레이션하여 표제의 화합물을 염산염으로 얻었다(0.022 g, LRMS 528.4, 530.4).
실시예 37
(2-{2-[(2R)-2-카르바모일메틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-페녹시)-아세트산
[2-(4-플루오로-벤질아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.95 g, 37.1 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드(5.07 g, 40.9 mmol, 4.4 mL), 트리에틸아민 (1.50 g, 14.9 mmol, 2.1 mL) 및 마그네슘 술페이트 (6.71 g, 55.7 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 수소화붕산나트륨 (8.4 g, 223 mmol)을 적가하였다. 2 시간 후, 반응물을 물을 사용하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 한데 합친 유기층을 물로 3 회 세척하고, 0.5 M 염산 (4 x 50 mL)을 사용하여 원하는 생성물을 수층으로 추출하였다. 한데 합친 산 세척물을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 수산화암모늄 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 수층을 클로로포름으로 3 회 추출하고, 한데 합친 클로로포름층을 물로 3 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜서 표제의 화합물을 무색 오일로 얻었다(7.49 g).
4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-부트-2-엔산 메틸 에스테르
[2-(4-플루오로-벤질아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.0 g, 26.1 mmol) 및 탄산칼륨 (7.2 g, 52.2 mmol)을 아세톤 (150 mL) 중에서 교반하였다. 첨가 깔대기를 사용하여, 아세톤 (50 mL) 중의 메틸 4-브로모크로토네이트 (4.7 g, 26.1 mmol, 3.1 mL)의 혼합물을 이 용액에 적가하였다. 18 시간 후에, 용액을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 황색 오일로 얻었다(8.53 g).
[(4R)-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄(250 mL) 및 트리플루오로아세트산 (25 mL) 중의 4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (8.5 g, 23.2 mmol)의 용액을 5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성되는 잔여물을 디클로로메탄으로 희석하고, pH를 포화 탄산나트륨 수용액을 사용하여 10으로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 한데 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 6.05 g의 연한 황색 오일을 얻었다. 제조용 HPLC를 사용하여 라세미 혼합물을 키랄 칼럼 상에서 분리시켜서 표제의 화합물을 백색 고체로 얻었다.
(2R)-2-[1-[(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-아세틸]-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-2-일]-아세트아미드
[(4R)-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.25 g, 0.94 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 10 분 동안 암모니아 기체를 용액에 버블링하였다. 반응 플라스크를 단단히 막고, 반응물을 밤새 교반하였다.박층 크로마토그래피가 반응이 종결되었음을 나타낸 후, 용액을 농축시키고, 잔여물을 톨루엔 (9 mL) 중에 용해시켰다. 7-클로로-벤조[1,4]디옥신-2-온 (0.17 g, 0.94 mmol)을 첨가하고, 용액을 95 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 생성되는 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.19 g).
(2-{2-[(2R)-2-카르바모일메틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르
(2R)-2-[1-[(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-아세틸]-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-2-일]-아세트아미드 (0.070 g, 0.16 mmol), 탄산세슘 (0.078 g, 0.24 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.038 g, 0.028 mL, 0.193 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에서 교반하였다. 2.5 일 후, 용액을 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 백색 고체로 얻었다(0.077 g).
(2-{2-[(2R)-2-카르바모일메틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-페녹시)-아세트산
디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.10 mL) 중의 (2-{2-[(2R)-2-카르바모일메틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-클로로-페녹시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.070 g, 0.13 mmol)의 용액을 3.5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성되는 잔여물을 디클로로메탄으로 희석하고, 과량의 트리플루오로아세트산을 포화 탄산나트륨 수용액을 사용하여 켄칭시켰다. 수층을 0.1 N 염산으로 중화시키고, 디클로로메탄/메탄올(1:1)으로 1 회, 및 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 한데 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.054 g, LRMS: 492.4, 494.4).
실시예 38
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-1-메틸-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-1,2S-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.51 g, 1.2 mmol), 트리페닐포스핀 (0.51 g, 1.9 mmol) 및 (2S, 4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (0.56 g, 1.9 mmol)의 용액에 디에틸-아조디카르복실레이트(0.34 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.76 g).
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-1,2S-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (0.76 g, 1.1 mmol)를 디옥산 (20 mL) 중의 4 N 염화수소 중에 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 트리튜레이션함으로써 정제하여 표제의 화합물을 비스-염산염으로 얻었다(0.76 g).
(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-1-메틸-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산
에탄올 (6 mL) 중의 (4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 비스-염산 (0.030 g, 0.051 mmol)의 용액에 37% 수성 포름알데히드 (0.10 mL), 및 10% 탄소 상 팔라듐 (0.010 g)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 수소의 30 psi에서 12 시간 동안 주위 온도에서 파르 진탕기 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 0.45 μm 필터를 통하여 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중 염화메틸렌/염화수소를 사용하여 트리튜레이션함으로써 정제하여 표제의 화합물을 비스-염산염으로 얻었다(0.030 g, LRMS 534.5, 536.5).
실시예 39
C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드(0.050 g, 0.103 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.020 g, 0.155 mmol, 0.027 mL) 및 메틸 클로로포르메이트(0.012 g, 0.124 mmol, 0.010 mL)를 디클로로메탄(1 mL) 중에서 교반하였다. 3.5 시간 후,방사상 크로마토그래피를 사용하여 용액을 바로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.021 g, LRMS: 542. 1, 540.2).
실시예 40
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산
6-브로모메틸-니코틴산 메틸 에스테르
사염화탄소 (10 mL) 중의 6-메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (0.54 g, 3.57 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸-프로피오니트릴)(0.030 g, 0.18 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.703 g, 3.95 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류하며 12 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.28 g).
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산 메틸 에스테르
디옥산 (1 mL) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.11 g, 0.27 mmol)의 용액에 6-브로모메틸-니코틴산 메틸 에스테르 (0.075 g, 0.32 mmol) 및 탄산세슘 (0.15 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 6 일 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.13 g).
6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산
2:2:1 테트라히드로푸란:메탄올:H20 (2 mL) 중의 6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산 메틸 에스테르 (0.13 g, 0.23 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (0.020 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 0.2 M 염산을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르 중에서 트리튜레이션하여 표제의 화합물을 얻었다(0.034 g, LRMS: 542.4, 544.5).
실시예 41
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-5-옥소-펜탄산
5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-5-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
에탄올 중의 5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-5-옥소-펜탄산(0.38 g, 0.23 mmol, 이 화합물은 문헌[Eur. J. Med. Chem. 1990,25, 749]에 기재된 방법에 의해 제조됨)의 용액에 10 분 동안 염화수소 (g)를 버블링하였다. 3 일 동안 주위 온도에서 생성되는 용액을 교반하였다. 농축하여 표제의 화합물을 얻었다(0.39 g).
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-5-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
2-부탄온 (1 mL) 중의 (2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.10 g, 0.35 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.13 g, 0.90 mmol), 요오드화칼륨 (0.065 g, 0.39 mmol) 및 5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-5-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (0.11 g, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 60 ℃에서 12 시간 동안 반응물을 교반한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.089 g).
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-5-옥소-펜탄산
2:2:1 테트라히드로푸란: 메탄올:H2O (2 mL) 중의 5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-5-옥소-펜탄산 에틸 에스테르 (0.089 g, 0.17 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (0.025 g, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0.2 M 염산을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 음이온 교환 크로마토그래피(MCX)로 표제의 화합물을 얻었다(0.014 g, LRMS: 505.5, 507.5).
실시예 42
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-디히드로-푸란-2-온
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-히드록시-부티르산
메탄올 (4 mL) 중의 4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산 (0.10 g, 0.20 mmol)의 용액에 수소화붕산나트륨 (0.012 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다 그 다음, 반응물을 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르/염화메틸렌/헥산 중에서 트리튜레이션하여 표제의 화합물을 얻었다(0.095 g, LRMS: 493.2, 495.3).
5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-디히드로-푸란-2-온
톨루엔 (5 mL) 중의 4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-히드록시-부티르산 (0.050 g, 0.10 mmol)의 용액에 p-톨루엔 술폰산 (0.040 g)을 첨가하고, 4 시간 동안 반응물을 환류하며 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르/헥산 중에서 트리튜레이션하여 표제의 화합물을 얻었다(0.052 g, LRMS: 475.2, 477.3).
실시예 43
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-부티르산
2-(5-클로로-3-니트로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
0 ℃에서, 톨루엔 (20 mL) 중의 1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-히드록시-에탄온 (0.90 g, 3.2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.18 g, 4.5 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반한 다음, 2,5-디클로로-3-니트로-피리딘 (0.65 g, 3.38 mmol)을 첨가하고, 용액 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 천천히 첨가함으로써 반응을 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(1.25 g).
2-(3-아미노-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
에탄올 (50 mL) 중의 2-(5-클로로-3-니트로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (1.25 g, 2.86 mmol)의 용액에 이산화백금 (0.92 g)을 첨가하였다. 파르 진탕기 상에서 수소의 35 psi에서 5 분 동안 주위 온도에서 혼합물을 수소화시켰다. 그 다음, 질소를 사용하여 반응물을 제거하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(1.08 g).
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-부티르산 에틸 에스테르
에탄올 (1 mL) 중의 2-(3-아미노-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.072 g, 0.18 mmol)의 용액에 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 (0.030 mL, 0.21 mmol), 중탄산나트륨 (0.031 g, 0.37 mmol) 및 요오드화칼륨 (~0.030 g)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가의 브로모-부티르산 에틸 에스테르 (0.030 mL, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.034 g).
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-부티르산
2:2:1 메탄올:테트라히드로푸란:물 (1 mL) 중의 4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-부티르산 에틸 에스테르 (0.034 g, 0.065 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.010 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 0.2 M 염산을 첨가함으로써 용액의 pH를 ~4로 조정한 다음, 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 그의 아세트산 부가염으로 얻었다(0.020 g, LRMS: 493.1, 495.3)
실시예 44
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-아세트산
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
1,2-[디클로로에탄(2 mL) 중의 2-(3-아미노-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.105 g, 0.26 mmol)의 용액에 에틸 글리옥실레이트 (0.050 ml, ~0.5 mmol, 톨루엔 중의 50% 용액), 아세트산 (0.016 mL, 0.28 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드(0.085 g, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가로 에틸 글리옥실레이트 (0.050 ml, ~0.5 mmol, 톨루엔 중의 50% 용액) 및 아세트산 (0.016 mL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3 시간 동안 환류하며 가온시켰다. 그 다음, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 소듐 시아노보로히드리드 (~0.030 g, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.085 g).
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-아세트산
2:2:1 메탄올:테트라히드로푸란:물 (1.5 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (0.080, 0.16 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.015 g, 0.36 mol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 0.2 M 염산을 첨가함으로써 용액의 pH를 ~4로 조정한 다음, 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 그의 아세트산 부가염으로 얻었다(0.058 g, LRMS: 465.1, 467.2).
실시예 45
2-[4-클로로-2-(2H-테트라졸-5-일옥시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
톨루엔 (25 mL) 중의 7-클로로-벤조[1,4]디옥신-2-온 (0.845 g, 4.81 mmol)의 용액에 (3R)-1-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-피페라진 (1.003 g, 4.81 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 밤새 95 ℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(~1 g).
2-(4-클로로-2-시아나토-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
염화메틸렌 (2 mL) 중의 2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.168 g, 0.427 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 아세톤/얼음 배쓰를 통하여 용액을-5 ℃로 냉각시킨 다음, 시아노겐 브로마이드를 첨가하였다(0.22 mL, 0.66 mmol). 반응물을-5 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜서 표제의 조 화합물을 얻었고, 이를 바로 다음 단계로 이송하였다(0.17 g).
2-[4-클로로-2-(2H-테트라졸-5-일옥시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
아세톤 (2 mL) 중의 2-(4-클로로-2-시아나토-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.17 g, 0.427 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.061 g, 0.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류하면서 3 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 그의 아세트산 부가염으로 얻었다(0.073 g, LRMS: 461.2, 463.3).
실시예 46
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-에탄온
2-(4-클로로-2-이속사졸-5-일-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
아세토니트릴 (10 mL) 중의 (2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.30 g, 1.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.207 g, 1.5 mmol), 요오드화칼륨 (0.033 g, 0.20 mmol) 및 4-클로로-2-이속사졸-5-일-페놀 (0.215 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 희석시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 표제의 화합물을 얻었다(0.465 g).
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
에탄올 (2 mL) 중의 소듐 에톡시드 (0.14 g, 1.0 mmol)의 교반된 혼합물에 에탄올 (3 mL) 중의 2-(4-클로로-2-이속사졸-5-일-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.465 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물에 3M 염산 (2 mL)을 첨가하고, 생성되는 용액을 물(30 mL)에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다(0.34 g).
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-에탄온
아지드화나트륨 (0.061 g, 0.95 mmol) 및 알루미늄 트리클로라이드 (0.042 g, 0.31 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-옥소-프로피온니트릴 (0.035 g, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70 ℃로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 중탄산나트륨 수용액 (0.5 mL) 및 디메틸술폭시드 (0.5 mL)를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻고, 이를 그의 염산염으로 전환시켰다(0.020 g, LRMS: 501.2).
실시예 47
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로판-1-온
4-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-4-옥소-부티로니트릴
120 ℃에서 3 시간 동안, 1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-에탄온(1.0 g, 5.86 mmol) 및 마그네슘 메틸카르보네이트 (13 mL, 32.5 mmol, DMF 중 2.5 M 용액)의 용액을 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 브로모아세토니트릴 (1.22 mL, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 천천히 1 M 염산 (200 mL)에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의화합물을 얻었다(0.72 g).
4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티로니트릴
아세토니트릴 (4 mL) 중의 4-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-4-옥소-부티로니트릴(0.15 g, 0.70 mmol)용액에 탄산칼륨 (0.16 g, 1.16 mmol), 요오드화칼륨 (0.040 g, 0.24 mmol) 및 (2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 (0.21 g, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 시간 주위 온도에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (8 mL)을 첨가하고, 여과에 의해 고체를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.31 g).
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로판-1-온
아지드화나트륨 (0.061 g, 0.95 mmol) 및 알루미늄 트리클로라이드 (0.042 g, 0.31 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 (0.036 g, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70 ℃로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 중탄산나트륨 수용액 (0.5 mL) 및 디메틸술폭시드 (0.5 mL)를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻고, 이를 그의 염산염으로전환시켰다(0.008 g, LRMS: 515.2, 517.3). 앞서 실시예 1-47에서 기재한 방법에 따라, 표 1로부터의 화합물들을 제조하였다.
<표 1>
제조된 실시예 화합물들
실시예 명칭 LRMS
48 (2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메톡시-페녹시)-아세트산 457.4
49 (2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세트산 441.4
50 N-[(2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메톡시-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드 536.3
51 (5-클로로-2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-페녹시)-아세트산 463.1, 465.1
52 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-옥소-아세트산 461.2
53 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 465.2,467.2
54 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 451.1,453.2
55 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드 528.1,530.1
56 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 509.1,511.1
57 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 495.2,497.2
58 (5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 465.1,467.2
59 N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드 586.0, 588.0
60 N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드 572.0, 574.0
61 N-(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세틸]-메탄술폰아미드 542.1
62 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 493.2, 495.2
63 4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산 493.2, 495.2
64 6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 528.2, 530.2
65 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-디플루오로-아세트산 501.4, 503.5
66 (2R)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산 508.4
67 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-디플루오로-아세트산 487.4, 489.3
실시예 명칭 LRMS
68 4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산 479.5, 481.5
69 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 479.5, 481.5
70 (2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산 508.5
71 2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 537.2, 539.2
72 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-디플루오로-아세트산 545.1, 547.1
73 2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 523.2, 525.2
74 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-디플루오로-아세트산 531.1, 533.1
75 (2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산 494.4
76 (2S)-2-아미노-4-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산 550.2, 552.2
77 4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 521.5
78 N-[(2R)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티릴]-메탄술폰아미드 585.5, 587.5
79 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-티아졸-4-카르복실산 548.2, 550.3
80 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산 531.2, 533.2
81 5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산 531.3, 533.3
82 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-티오펜-2-카르복실산 547.2, 549.3
83 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-3-카르복실산 531.2, 533.3
84 5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-티오펜-2-카르복실산 547.2, 549.2
85 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산 517.1, 519.2
86 3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-푸란-2-카르복실산 561.1, 563.1
87 5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-5-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 591.1, 593.3
실시예 명칭 LRMS
88 5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2,4,6-트리온 547.0
89 5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-5-에틸-피리미딘-2,4,6-트리온 561.0
90 (2S)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산 479.2, 481.2
91 (2R)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산 465.2, 467.2
92 (2S)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산 465.2, 467.3
93 (4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-2-카르복실산 520.4
94 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-2,2-디메틸-프로피온산 507.5, 509.7
95 (4S)-4-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 564.4, 566.4
96 (4S)-4-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 550.4, 552.4
97 (4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 520.4
98 N-[(4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르보닐]-메탄술폰아미드 597.5
99 [3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-아세트산 507.2
100 3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산 521.2
101 3-[3-(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산 521.2
102 [3-(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-아세트산 507.2
103 1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-(메틸술포닐)-우레아 527.2
104 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질술파모일)-아세트산 542.3
105 1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)-3-(메틸술포닐)-우레아 541.2
106 1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질)]-3-(2-메틸벤조일)술파미드 617.2
107 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질리덴아미노옥시)-아세트산 538.2
실시예 명칭 LRMS
108 [1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에틸리덴아미노옥시]-아세트산 506.2
109 [1-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에틸리덴아미노옥시]-아세트산 552.1
110 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-페닐-메틸렌아미노옥시]-아세트산 568.0
111 (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-벤질리덴아미노옥시)-아세트산 471.5
112 (2S)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-프로피온산 493
113 (2R)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-프로피온산 493
114 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-2-메틸-프로피온산 507.6
115 메틸술포닐-카르밤산 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질 에스테르 540.3, 542.2
116 N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-메탄술폰아미드 512.2
117 N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-메탄술폰아미드 498.1
118 N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 570.0, 572.1
119 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 498.1
120 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드 579.3
121 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-4-플루오로-벤젠술폰아미드 607.1
122 N-[(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 522.3
123 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-벤젠술폰아미드 588.4
124 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-2-메틸-벤젠술폰아미드 602.4
125 에탄술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드 540.3
126 3,5-디메틸-이속사졸-4-술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드 607.2
실시예 명칭 LRMS
127 N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 542.1, 544.1
128 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 512.0
129 N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 556.2, 558.1
130 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-4-메톡시-벤젠술폰아미드 618.2
131 2-클로로-N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-벤젠술폰아미드 622.1
132 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 606.1
133 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-4-메틸-벤젠술폰아미드 602.2
134 프로판-2-술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드 544.2
135 프로판-1-술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드 544.2
136 [(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)]-N-시아노아세트아미드 473.2
137 N-[(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 526.2
138 N-[(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 512.2, 510.3
139 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 544.2
140 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 542.3
141 N-[(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 492.2
142 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-C-페닐-메탄술폰아미드 602.1
143 N-[3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 506.5
144 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 528.1
실시예 명칭 LRMS
145 N-[(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 530.2
146 N-[(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 526.2, 528.2
147 N-[(5-브로모-2-{(2R)-2-[2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸1-메탄술폰아미드 568.2, 570 2
148 N-[(2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 506.2
149 N-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 526.1
150 N-[3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 506.2
151 N-[3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 520.2
152 N-[3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 570.1, 572.1
153 N-[3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 584.1,586.1
154 N-[3-(2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 520.2
155 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-아세트산 478.5
156 3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산 505.1
157 3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아크릴산 441.4
158 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산 446.1
159 3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산 490.1
160 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(에틸아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 541.2
161 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(페닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 589.1
162 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-메틸 페닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 603.1
실시예 명칭 LRMS
163 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(4-플루오로 페닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 607.1
164 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(메톡시카르보닐]-벤젠술폰아미드 470.3
165 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-(에톡시카르보닐]-벤젠술폰아미드 470.3
166 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-이소부티릴-벤젠술폰아미드 540.4
167 5-클로로-N-시클로프로판카르보닐-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드 538.4
168 N-아세틸-5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드 512.2
169 5-클로로-N-시클로펜탄카르보닐-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드 566.2
170 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술포닐아미노)-옥소-아세트산 542.3
171 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-N-히드록시아세틸-벤젠술폰아미드 528.2
172 N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 510.2, 512.1
173 N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 530.2
174 N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-(4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 528.2
175 (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 488.1
176 (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 486.1
177 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 470.1
178 C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-시클로프로판카르보닐-메탄술폰아미드 556.2
179 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-트리플루오로아세틸-메탄술폰아미드 582.1
180 (5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 484.1, 486.1
실시예 명칭 LRMS
181 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 528.1, 530.1
182 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 514.1, 516.1
183 (5-브로모-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 528.1, 530.1
184 N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 526.1, 528.1
185 N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 570.1, 572.1
186 N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 556.0, 558.0
187 N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 570.1, 572.1
188 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2,2-디메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드 566.3, 568.2
189 (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 502.4
190 (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 501.8
191 N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 542.3
192 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-시클로프로판카르보닐-메탄술폰아미드 568.3
193 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-트리플루오로아세틸-메탄술폰아미드 596.2
194 N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 544.3
195 C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-시클로프로판카르보닐-메탄술폰아미드 570.3
196 (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}페닐)메탄술폰아미드 530.0
197 N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 573.9
198 N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 586.2
실시예 명칭 LRMS
199 (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 544.2
200 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐아미노)-옥소-아세트산 556.3, 554.4
201 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 568.4, 566.3
202 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐메탄술포닐아미노)-옥소-아세트산 542.3, 540.2
203 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-메톡시아세틸-메탄술폰아미드 556.4, 554.3
204 N-아세틸-C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드 546.2
205 N-아세틸-C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드 560.2
206 (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드 518.2
207 (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드 504.1
208 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드 540.2, 542.4
209 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(3-히드록시-3-메틸-부티릴)-메탄술폰아미드 582.3, 584.4
210 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드 554.2, 556.4
211 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드 526.2, 528.3
212 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드 588.2
213 C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드 586.2
214 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드 558.1
215 C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드 560.1
216 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(3-히드록시-3-메틸-부티릴)-메탄술폰아미드 570.2, 568.3
실시예 명칭 LRMS
217 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 554.4, 552.3
218 C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드 576.3
219 C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드 604.1
220 C-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드 590.2
221 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드 526.2, 528.3
222 C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드 558.1
223 C-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드 560.1
224 N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-숙시남산 521.2
225 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 493.2
226 N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산 507.2
227 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아크릴산 462.2
228 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-일)-프로피온산 463.4, 461.4
229 N-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 541
230 2-아미노-3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로피온산 479.4, 477.7
231 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일메틸)-아미노]-아세트산 479.2, 477.5
232 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 543.2, 545.3
233 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 548.1, 550.2
234 6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-니코틴산 528.1, 530.2
실시예 명칭 LRMS
235 2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산 542.4, 544.5
236 6-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-메틸]-니코틴산 542.0
237 2-[4-클로로-2-(2H-테트라졸-5-일옥시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온 473.4, 475.4
238 2-[4-브로모-2-(2H-테트라졸-5-일옥시)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-에탄온 505.2, 507.2
239 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 435
240 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 495.1, 493.1
241 (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 479.1
242 (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-페닐)-아세트산 445.4
243 3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 449.1, 447.3
244 (4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 449.2, 447.4
245 (4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 435.2, 433.4
246 3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피온산 429.3
247 3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피온산 443.3
248 3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 493.1, 495.1
249 3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 507.1, 509.1
250 (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 465.2
251 (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 467.2
252 (5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 449.2, 451.2
실시예 명칭 LRMS
253 (5-브로모-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 493.2, 495.2
254 (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 451.1
255 (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 453.1
256 (2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아세트산 429.2
257 (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아세트산 415.2, 413.3
258 (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-아세트산 429.2, 427.3
259 3-(2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피온산 443.2
이 출원 전체에 걸쳐, 다양한 공보들을 참조한다. 본 명세서에서는 이들 공보 내용의 전문을 본 출원에 참고문헌으로 인용한다.
본 발명의 범주 또는 기술사상으로부터 벗어남이 없이 본 발명 내에서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 점이 당업자에게 자명할 것이다. 명세서 및 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시를 고려할 때, 본 발명의 다른 실시양태도 당업자에게 자명할 것이다. 명세서 및 실시예가 단지 하기 청구항으로 나타나는 본 발명의 진정한 범위 및 기술사상을 예시하고자 하는 것임을 이해해야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    a는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    b는 0, 1 또는 2이고,
    c는 0, 1 또는 2이고,
    d는 0, 1,2, 3 또는 4이고,
    X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR6-이고,
    Y는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고,
    R1은 각각 독립적으로 H-, HO-, 할로, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 또는 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-이고,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 H-, 옥소, (C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 또는 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-이고,
    R4는 [HO-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][(C1-C8)알킬)NH-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][((C1-C8)알킬)2N-](C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, [H-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-SO2]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-SO2]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-O-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][ (C1-C8)알킬-O-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬N-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-N=(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, 히드록시로 치환된 HO-(C=O)-(C1-C8)알킬, HO-(C=O)-(C2-C8)알케닐-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-O-, (C1-C9)헤테로아릴-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-S-, (C1-C9)헤테로시클릴-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C9)헤테로아릴-S-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-, HO-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-, NC-NH-(C=O)-, NC-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C2-C8)알케닐-, (C1-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S02-NH-(C=O)-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-S02-NH-(C=O)-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-, (C1-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-SO2-NH-(C=O)-, H2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-S02-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-SO2-NH-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-, H2N-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-,(C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, N2H-(C=O)-NH-SO2-, H2N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-NH-SO2-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C9)헤테로아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴옥시-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴옥시-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-알킬(C=O)-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-O-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-O-, (C1-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, NH2-SO2-NH-(C=O)-O-, NH2-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-, (C1-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, NH2-SO2-NH-(C=O)-NH-, NH2-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-S02-NH-(C1-C8)알킬, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-, NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-(C1-C8)알킬- 또는 (C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-(C1-C8)알킬이거나
    또는, Y가 (C2-C9)헤테로아릴기인 경우, R4는 HO-(C=0)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로시클릴-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬 또는 (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬일 수도 있고,
    R5는 각각 독립적으로 H-, HO-, 할로-, NC-, HO-(C=O)-, H2N-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2N-, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C2-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴옥시-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-, NC-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-, H2N-(C=O)-NH- 또는 H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-이고,
    R6은 H, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C6-C10)아릴-(C=O)-, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2N-(C=O)-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)- 또는 (C1-C8)알킬-S02-이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R4가 [HO-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][(C1-C8)알킬)NH-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][((C1-C8)알킬)2N-](C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-SO2]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-SO2]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-O-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-O-(C=O)]-N-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬N-(C=O)-]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-]N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-N=(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C2-C8)알케닐-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-O-, (C2-C9)헤테로시클릴 -O-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-O-, (C2-C9)헤테로아릴-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-(C=O)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴 -(C1-C8)알킬-S-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-S-, (C2-C9)헤테로시클릴-S-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-S-, (C2-C9)헤테로아릴-S-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-S02-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-, HO-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C2-C9)헤테로시클릴-(C=O)-, HO-(C=O)-(C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-, NC-NH-(C=O)-, NC-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬, [(C1-C8)알킬-SO2-]NH-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬 -SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-S02-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-S02-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C2-C8)알케닐-, (C2-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-, (C2-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-SO2-NH-(C=O)-, H2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-SO2-NH-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-, H2N-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-, (C2-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-SO2-, H2N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-NH-SO2-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-NH-(C=O)-NH-SO2, (C2-C9)헤테로아릴-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬 -, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-SO2-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴옥시-(C=O)-NH-SO2-, (C6-C10)아릴옥시-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-NH-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-O-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C1-C8)-NH-, (C6-C10)아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-S02-NH-(C=O)-O-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, NH2-SO2-NH-(C=O)-O-, NH2-SO2-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-, (C2-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, NH2-S02-NH-(C=O)-NH-, NH2-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C=O)-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C6-C10)아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-, (C2-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, NH2-(C=O)-NH-SO2-NH- 또는 NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬이거나
    또는, Y가 (C2-C9)헤테로아릴기인 경우, R4가 HO-(C=0)-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-, (C2-C9)헤테로시클릴-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬 또는 (C2-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 형태가 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 입체구조가 하기 화학식 Ia에 도시한 바와 같고, b가 0 또는 1이고, c가 1인 화합물.
    <화학식 Ia>
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 R1이 각각 독립적으로 H-, HO-, 할로, NC-, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)알킬-O-이고, a가 1 또는 2인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 R2및 R3가 각각 독립적으로 H-, (C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 또는 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 R4가 [HO-(C=O)-][H2N-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][(C1-C8)알킬)NH-](C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-][((C1-C8)알킬)2N-](C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-, [HO-(C=O)-(C1-C8)알킬][(C1-C8)알킬]N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-SO2-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, NC-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬 -, (C1-C9)헤테로아릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-NH-SO2-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-SO2-NH-(C1-C8)알킬, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-O-, (C1-C9)헤테로시클릴-O-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-O-, (C1-C9)헤테로아릴-O-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴 -(C1-C8)알킬-S-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-S-, (C1-C9)헤테로시클릴-S-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-S-, (C1-C9)헤테로아릴-S-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-SO2-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-S02-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C=O)-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-(C=O)- 또는 (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-(C=O)-인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    a가 1 또는 2이고,
    X가 -O- 또는 -NR6-이고,
    Y가 (C6-C10)아릴 또는 (C1-C9)헤테로아릴이고,
    R1이 각각 독립적으로 H-, HO-, 할로, NC-, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)알킬-O-이고,
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H-, (C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로시클릴-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 또는 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-이고,
    R5가 H-, HO-, NC-, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-(C=O)- 또는 할로인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    a가 1 또는 2이고,
    d가 1 또는 2이고,
    X가 -O-이고,
    Y가 (C6-C10)아릴이고,
    R1이 할로이고,
    R2가 H- 또는 (C1-C8)알킬-이고,
    R3가 (C1-C8)알킬-이고,
    R5가 H-, 할로, (C1-C8)알킬- 또는 (C1-C8)알킬-O-인 화합물.
  10. (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
    (2-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-5-메틸-페녹시)-아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
    (5-브로모-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}페닐)메탄술폰아미드;
    (5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸 메탄술폰아미드;
    [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-4-메틸-티아졸-5-카르복실산;
    3-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-프로피온산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산;
    3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산;
    4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산;
    5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-5-메틸-피리미딘-2,4,6-트리온;
    6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시메틸)-니코틴산;
    C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(3-히드록시-3-메틸-부티릴)-메탄술폰아미드;
    C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
    N-[(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드; 및
    N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-4-플루오로-벤젠술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태.
  11. (2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
    (4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질리덴아미노옥시)-아세트산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질아미노)-아세트산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질술파모일)-아세트산;
    1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-(1H-테트라졸-5-일)-에탄온;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아크릴산;
    3-[3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레이도]-프로피온산;
    4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피리딘-2-카르복실산;
    4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-옥소-부티르산;
    4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일아미노)-부티르산;
    5-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-5-옥소-펜탄산;
    5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤질리덴아미노옥시)-아세트산;
    6-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-니코틴산;
    C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
    N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
    N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
    N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드; 및
    N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세틸]-메탄술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태.
  12. (2R)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-프로피온산;
    (4S)-4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-2-카르복실산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐술파모일)-아세트산;
    4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-히드록시-부트-3-엔산;
    4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-4-히드록시-부티르산;
    4-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-부트-3-엔산;
    4-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-이속사졸리딘-3,5-디온;
    4-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-1,1-디옥소-[1,2,6]티아디아지난-3,5-디온;
    5-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-2-티옥소-디히드로-피리미딘-4,6-디온;
    5-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-2-이미노-디히드로-피리미딘-4,6-디온;
    6-[2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-옥소-에틸]-[1,4]디아제판-2,5,7-트리온;
    N-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산;
    N-[(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
    N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-술파미드;
    N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R)-2-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
    N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[(2R)-2-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
    N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드; 및
    프로판-1-술폰산 [(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태.
  13. 제약상 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 자가 면역 질환, 루푸스, 급성 및 만성 염증, 알레르기, 감염 관련 염증, 바이러스성, 만성 기관지염, 이종 장기 이식, 이식 조직 거부, 죽상 동맥경화, 재협착, HIV 감염 및 육아종 질환으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한, 제약상 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 포유류의 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한, 제약상 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 형태를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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