ES2648994T3 - Diazolamidas como antagonistas del receptor CCR1 - Google Patents

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ES2648994T3 ES13866291.1T ES13866291T ES2648994T3 ES 2648994 T3 ES2648994 T3 ES 2648994T3 ES 13866291 T ES13866291 T ES 13866291T ES 2648994 T3 ES2648994 T3 ES 2648994T3
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Dean R. Dragoli
Pingchen Fan
Juan C. Jaen
Yandong Li
Jay P. Powers
Viengkham Malathong
Sreenivas Punna
Hiroko Tanaka
Penglie Zhang
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Abstract

Un compuesto representado mediante la estructura (Ib2): **Fórmula** en la que cada A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH; A1 es N o C(R5); A2 es N o C(R7); R1 es Cl o F; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, en la que las porciones alquilo de R3 están además opcionalmente sustituidas por 1-3 Ra; R5, R7 y R8 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalcano de 3, 4-, 5 o 6 miembros en los que los heteroátomos presentes como los vértices de anillo de los anillos heteroarilo y heterocicloalcano se seleccionan entre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de R5, R7 y R8 están además opcionalmente sustituidas por 1-3 Ra; y cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, carboxamida, carboxi éster de alquilo C1-4, ácido carboxílico, y -SO2-alquilo C1-8, o una sal, un hidrato, un solvato, un rotámero o un N-óxido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Diazolamidas como antagonistas del receptor CCR1
Antecedentes de la invención 5
La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces para inhibir la unión de diversas quimiocinas, tales como MIP-1α, leucotactina, MPIF-1 y RANTES, al receptor CCR1. Como antagonistas o moduladores para el receptor CCR1, los compuestos y las composiciones tienen utilidad en métodos para tratar 10 patologías y enfermedades inflamatorias e inmunitarias.
La salud humana depende de la capacidad del organismo para detectar y destruir patógenos exógenos que de lo contrario podrían consumir recursos valiosos para el individuo y/o inducir enfermedades. El sistema inmunitario, que comprende leucocitos (glóbulos blancos de la sangre (WBC): linfocitos T y B, monocitos, macrófagos, granulocitos, 15 células NK, mastocitos, células dendríticas y células de origen inmunitario (por ejemplo, osteoclastos)), tejidos linfoides y vasos linfoides, es el sistema de defensa del organismo. Para combatir una infección, los glóbulos blancos de la sangre circulan por todo el organismo para detectar patógenos. Una vez que se ha detectado un patógeno, se reclutan células inmunitarias innatas y particularmente linfocitos T citotóxicos en el sitio de infección para destruir al patógeno. Las quimiocinas actúan como balizas moleculares para el reclutamiento y la activación de las células 20 inmunitarias, tales como los linfocitos, monocitos y granulocitos, identificando los sitios donde se encuentran los patógenos.
A pesar de la regulación de los patógenos por parte del sistema inmunitario, se puede desencadenar una cierta señalización de quimiocinas inadecuada y se ha atribuido al desencadenamiento o la sustentación de trastornos 25 inflamatorios, tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y otros. Por ejemplo, en la artritis reumatoide, la acumulación no regulada de quimiocinas en las articulaciones atrae y activa a los macrófagos y linfocitos T infiltrativos. Las actividades de estas células inducen la proliferación de células sinoviales que ocasiona, al menos en parte, inflamación y en última instancia pérdida de hueso y cartílago (véase DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11 (2):95-104 (1999)). Un rasgo distintivo de algunas enfermedades desmielinizantes, tales como la esclerosis múltiple, 30 es el reclutamiento de monocitos/macrófagos y linfocitos T mediado por quimiocinas en el sistema nervioso central (véase Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)). Se ha vinculado el reclutamiento por quimiocinas de WBC destructivos en trasplantes con el rechazo posterior. Véase, DeVries, M.E., et al., anteriormente citado. Ya que las quimiocinas desempeñan papeles centrales en la inflamación y el desarrollo de linfocitos, la capacidad para manipular de un modo específico su actividad tiene un impacto enorme para aliviar y detener enfermedades que en 35 la actualidad no tienen un tratamiento satisfactorio. Además, puede minimizarse el rechazo de trasplantes sin los efectos generalizados y que causan complicaciones de los costosos fármacos inmunosupresores.
Las quimiocinas, un grupo de más de 40 péptidos pequeños (7-10 kD), se ligan con los receptores expresados principalmente en los WBC o las células de origen inmunitario y señalizan a través de las cascadas de señalización 40 acopladas a proteína G para mediar sus funciones quimioatrayentes y quimioestimulantes. Lo receptores pueden unirse a más de un ligando; por ejemplo, el receptor CCR1 se liga con las quimiocinas RANTES (regulado en la activación, expresado en linfocitos T normales), MIP-1α (proteína inflamatoria de macrófagos), MPIF-1/CKβ8 y leucotactina (entre otras con afinidades menores). Hasta la fecha, se conocen 24 receptores de quimiocinas. La mayoría de las quimiocinas, múltiples receptores de unión a ligando y diferentes perfiles de receptor en las células 45 inmunitarias permiten respuestas inmunitarias estrechamente controladas y específicas. Véase, Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000). La actividad de las quimiocinas puede controlarse mediante la modulación de sus receptores correspondientes, tratando las enfermedades inflamatorias e inmunológicas relacionadas y permitiendo los trasplantes de órganos y tejidos.
50
El receptor CCR1 y sus ligandos de quimiocina, incluyendo, por ejemplo, MIP-1α, MPIF-1/CKp8, leucotactina y RANTES, representan dianas terapéuticas significativas (véase Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)) ya que se han relacionado con la artritis reumatoide, el rechazo de trasplantes (véase, DeVries, M.E., et al., anteriormente citado) y la esclerosis múltiple (véase, Fischer, et al., JNeuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); y Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377(2000). De 55 hecho, se han descubierto anticuerpos bloqueantes de la función, ligandos de receptores de quimiocinas modificados y pequeños compuestos orgánicos, de los cuales se ha demostrado con éxito que algunos previenen o tratan algunas enfermedades relacionadas con las quimiocinas (revisado en Rossi, et al., anteriormente citado). De manera notable, en un modelo experimental de artritis reumatoide, se reduce el desarrollo de la enfermedad cuando se administra un ligando de RANTES modificado que bloquea la señal (véase Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 60 57(1-3): 117-120 (1997)). Aunque las terapias con anticuerpos bloqueantes de la función y con pequeños péptidos son prometedoras, adolecen del riesgo de degradación, semividas extremadamente cortas una vez han sido administrados y un gasto prohibitivo a la hora de desarrollarlos y fabricarlos, característicos de la mayoría de proteínas. Son preferibles los compuestos orgánicos pequeños ya que normalmente tienen semividas in vivo más largas, requieren menos dosis para ser eficaces, normalmente pueden administrarse por vía oral y por consiguiente, 65 tienen un menor coste. Se han descrito con anterioridad algunos antagonistas de CCR1 (véase Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000); y Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)). A la vista de la eficacia demostrada para el tratamiento de enfermedades en modelos animales (véase Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)), se ha continuado investigando para identificar compuestos adicionales que puedan usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por la señalización de CCR1. 5
El documento US 2008/004278 describe compuestos de pirazol-amina útiles para tratar afecciones asociadas con p38-cinasa.
El documento US 2011/230521 describe compuestos de pirazol útiles para tratar enfermedades y trastornos 10 mediados por la actividad de CCR1.
Breve sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos representados mediante la estructura (ib2): 15
en la que
20
cada A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH;
A1 es N o C(R5);
A2 es N o C(R7);
R1 es Cl o F; 25
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, en la que las porciones alquilo de R3 están además opcionalmente sustituidas por 1-3 Ra;
R5, R7 y R8 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalcano de 3, 4, 5 o 6 miembros en los que los 30 heteroátomos presentes como los vértices de anillo de los anillos heteroarilo y heterocicloalcano se seleccionan entre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de R5, R7 y R8 están además opcionalmente sustituidas por 1-3 Ra; y
cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-8, 35 dialquilamino C1-8, carboxamida, carboxi éster de alquilo C1-4, ácido carboxílico, y -SO2-alquilo C1-8,
o una sal, un hidrato, un solvato, un rotámero o un N-óxido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además de los compuestos proporcionados en el presente documento, la presente invención proporciona además 40 composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, así como los compuestos para su uso en un método principalmente para tratar enfermedades asociadas con la actividad de señalización de CCR1.
Descripción detallada de la invención
45
I. Abreviaturas y definiciones
El término «alquilo», por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir C1-8 significa de uno a ocho carbonos). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 50 n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. El término «alquenilo» se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De manera similar, el término «alquinilo» se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de dichos grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-penta-dienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término «cicloalquilo» se refiere a 55 anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6) y que están totalmente saturados o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. «Cicloalquilo» también se refiere a anillos de hidrocarburos policíclicos y bicíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. El término «heterocicloalcano» o «heterocicloalquio» se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre 60 están opcionalmente oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalcano puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policíclico. Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalcano incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, y similares. Un grupo heterocicloalcano puede unirse al resto de la molécula a través 5 de un anillo de carbono o un heteroátomo.
El término «alquileno» por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente procedente de un alcano, como se ejemplifica en -CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferentes aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono en la presente 10 invención. Un «alquilo inferior» o «alquileno inferior» es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene cuatro o menos átomos de carbono. De forma análoga, «alquenileno» y «alquinileno» se refiere a las formas insaturadas del «alquileno» que tiene dobles o triples enlaces, respectivamente.
Tal como se usa en el presente documento, una línea ondulada, «» que inserta un enlace simple, doble o triple 15 en cualquier estructura química representada en el presente documento, representa el punto de unión del enlace simple, doble, o triple al resto de la molécula.
Los términos «alcoxi», «alquilamino» y «alquiltio» (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo 20 de azufre, respectivamente. Además, para grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser iguales o diferentes y también se pueden combinar para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno. En consecuencia, un grupo representado como dialquilamino o -NRaRb está destinado a incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.
25
El término «di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4» se refiere a un grupo amino que lleva dos grupos alquilo C1-4 que pueden ser iguales o diferentes (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo) y que está unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo C1-4 (un grupo de enlace alquileno de uno a cuatro carbonos). Ejemplos de grupos di-(alquilC1-4)amino-alquilo C1-4 incluyen dimetilaminometilo, 2-(etil(metil)amino)etilo, 3-(dimetilamino)butilo, y similares. 30
Los términos «halo» o «halógeno», por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Además, términos tales como «haloalquilo», están destinados a incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término «haloalquilo C1-4» está destianda a incluir trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares. 35
El término «arilo» significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un único anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. El término «heteroarilo» se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente 40 oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, 45 benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienil y similares. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan entre el grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación. 50
El término «arilalquilo» está destinado a incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, y similares). De forma análoga, el término «heteroaril-alquilo» está destinado a incluir aquellos radicales en los que un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, piridilmetilo, tiazoliletilo, y similares). 55
Los términos anteriores (por ejemplo, «alquilo», «arilo» y «heteroarilo»), en algunas realizaciones, se referirán a formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferentes para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.
60
Los sustituyentes para los radicales alquilo (que incluyen los grupos con frecuencia denominados alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una diversidad de grupos seleccionados entre: -halógeno, -OR’, -NR’R", -SR’, -SiR’R"R"’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R", -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR’-C(O)NR"R"’, -NR"C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(0)2R’, -S(0)2NR’R", -NR’S(0)2R", -CN y -NO2 en un número que oscila entre cero y (2 m‘+1), en los que m’ es el número total de átomos de carbono en 65 dicho radical. R’, R’’ y R’’’ cada uno se refiere independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo Csustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo Csustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo Csustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo Csustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo Csustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo Csustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo Csustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo Csustituido, arilo sustituido por 1-3 halógenos, alquilo C
5
De forma análoga, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y generalmente se seleccionan entre: -halógeno, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R", -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’ -CONR’R", -C(O)R’, -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR"C(O)2R’,, -NR’-C(O)NR"R"’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(0)2R’, -S(0)2NR’R", -NR’S(O)2R", -N3, perfluoro alcoxi(C1-C4), y perfluoro alquilo (C1-C4), en un número que oscila entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático y en los que R’, R" y R"’ se 10 seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido)-alquilo C1-4 y ariloxi-alquilo C1-4 no sustituido. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo del anillo mediante una correa de alquileno de 1-4 átomos de carbono.
15
Dos de los sustituyentes de los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace simple, y q es un número entero de entre 0 y 2. Como alternativa, dos de los sustituyentes de los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- o un enlace 20 sencillo, y r es un número entero de entre 1 y 3. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente por un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes de los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, en la que s y t son independientemente números enteros de entre 0 y 3, y X es -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR’-. El sustituyente R’ en -NR’- y -S(O)2NR’- se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-6 no 25 sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, el término «heteroátomo» está destinado a incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
30
El término «sales farmacéuticamente aceptables» está destinado a incluir las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un 35 disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales procedentes de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Las sales procedentes de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 40 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, pura o 45 en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las procedentes de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídricos, bromhídricos, nítricos, carbónicos, monohidrogenocarbónicos, fosfóricos, monohidrógenofosfóricos, dihidrógenofosfóricos, sulfúricos, monohidrógenosulfúricos, hidródicos o fosforosos y similares, así como las sales procedentes de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, 50 mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (véase, por ejemplo, Berge, S. M., y col., «Sales farmacéuticas", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de 55 base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el precursor de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por el contrario, las 60 sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.
Además de las formas de sal, la presente divulgación proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la 65 presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuado.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas 5 solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención. 10
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, los diastereómeros, los isómeros geométricos, los regioisómeros y los isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) están todos destinados a estar abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales 15 de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo se pueden definir por oscilar entre la cantidad que se encuentra en la naturaleza y una cantidad que consiste en el 100% del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radioactivos, tales como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Dichas variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a 20 las descritas en otros lugares de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional, que incluye, pero sin limitación, como reactivos de diagnóstico y/o de formación de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a potenciar la seguridad, la tolerabilidad o la eficacia durante los métodos de tratamiento. Todas 25 las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radioactivas o no, están destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención que tienen la fórmula Ib2 pueden existir en diferentes formas isoméricas. Tal como se usa en el presente documento, los términos cis o trans se usan en su sentido convencional en las técnicas 30 químicas, es decir, haciendo referencia a la posición de los sustituyentes entre sí relativos a un plano de referencia, p. ej., un doble enlace o un sistema de anillos, tal como un sistema de anillo tipo decalina o un sistema de anillo de hidroquinolona: en el isómero cis, los sustituyentes están en el mismo lado del plano de referencia, en el isómero trans los sustituyentes están en lados opuestos. Además, la presente invención contempla diferentes confórmeros, así como rotámeros distintos. Los confórmeros son isómeros conformacionales que pueden diferir en rotaciones de 35 uno o más enlaces σ. Los rotámeros son confórmeros que difieren en la rotación de un solo enlace σ.
II. General
La presente invención se deriva del descubrimiento de que los compuestos de fórmula Ib2 actúan como potentes 40 antagonistas del receptor CCR1. Los compuestos tienen actividad antiinflamatoria in vivo y tienen propiedades farmacocinéticas superiores. Por consiguiente, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en composiciones farmacéuticas, en métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR1 y como controles en ensayos para la identificación de antagonistas competitivos de CCR1.
45
III. Compuestos
Los compuestos de la invención están representados mediante la Fórmula Ib2:
50
en la que cada A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH;
A1 es N o C(R5);
A2 es N o C(R7);
R1 es Cl o F; 55
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, en la que las porciones alquilo de R3 están además opcionalmente sustituidas por 1-3 Ra;
R5, R7 y R8 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalcano de 3, 4-, 5 o 6 miembros en los que los 60 heteroátomos presentes como los vértices de anillo de los anillos heteroarilo y heterocicloalcano se seleccionan entre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de Rentre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de Rentre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de Rentre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de Rentre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de Rentre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de Rentre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de Rentre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de Rentre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de R
cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, carboxamida, carboxi éster de alquilo C1-4, ácido carboxílico y -SO2- alquilo C1-8, 5
o una sal, un hidrato, un solvato, un rotámero o un N-óxido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un experto en la técnica apreciará que las enumeraciones de sustituyentes solo se refieren a aquellos que son generalmente estables (por ejemplo, menos de 20 % de degradación durante el almacenamiento), de modo que el 10 grupo -ORa no está destinado a incluir aquellos componentes en los que Ra es alcoxi (lo que proporcionaría un grupo peroxi o -OO-alquilo).
En realizaciones seleccionadas, los compuestos de Fórmula Ib2 están representados mediante la Fórmula Ib2a, Ib2b y Ib2c. 15
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos están representados mediante la Fórmula Ib3: 20
En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos están representados mediante la Fórmula Ib2d, Ib2e y Ib2f.
25
En realizaciones seleccionadas de una cualquiera de la Fórmula Ib2, Ib2a, Ib2b, Ib2c, Ib2d, Ib2e, Ib2f, y Ib3, R3 es alquilo C1-8.
5
Preparación de compuestos
Los esquemas de los ejemplos siguientes proporcionan determinadas vías sintéticas que se pueden seguir para acceder a determinados compuestos de la presente invención. Otras vías o modificaciones de las vías presentadas a continuación serían fácilmente evidentes para un experto en la técnica y estarían dentro del alcance de la presente 10 invención.
IV. Composiciones farmacéuticas
Además de los compuestos proporcionados anteriormente, las composiciones para modular la actividad de CCR1 en 15 seres humanos y animales contendrá típicamente un vehículo o diluyente farmacéutico.
Se pretende que el término "composición", tal como se usa en el presente documento, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados e las cantidades 20 especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente tiene que ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención pueden presentarse en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en 25 la técnica de farmacia y suministro de fármacos. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con el vehículo que forma uno o más ingredientes opcionales. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el principio activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o con ambos y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo objeto se incluye en una cantidad 30 suficiente para producir el efecto deseado en el proceso patológico o la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsiones, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos n.º 35 6.451.339, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, soluciones, parches bucales, geles orales, gomas de mascar, comprimidos masticables, polvos efervescentes y comprimidos efervescentes. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes 40 conservantes a fin de proporcionar preparaciones sabrosas y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo en una premezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato cálcico, carbonato sódico, la glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o 45 ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos, entéricamente o de otro modo, mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta forma una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material con tiempo de retardo tal como monoestearato de 50 glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante técnicas descritas en las Patentes de los Estados Unidos n.º 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos osmóticos terapéuticos para una liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura donde el 55 principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Además, pueden prepararse emulsiones con un ingrediente no miscible en agua, tal como aceites y estabilizarse con tensioactivos, tales como mono-diglicéridos, ésteres de PEG y similares. 60
Las suspensiones acuosas contienen los principios activos en premezcla con excipientes adecuados para fabricar suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de 5 condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de 10 etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las 15 suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Para proporcionar una preparación oral sabrosa, se pueden añadir agentes edulcorantes como los que se han definido anteriormente, así como agentes aromatizantes. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
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Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en premezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes, también pueden estar presentes. 25
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de araquis, por ejemplo, parafina líquida o las mezclas de esta. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja y ésteres o 30 ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o 35 sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un agente conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las soluciones orales pueden prepararse en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una solución oleaginosa o acuosa inyectable estéril. 40 Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y solución de cloruro de sodio 45 isotónica. Además, los aceites fijos estériles, se usan convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.
También pueden administrarse los compuestos de la presente invención en forma de supositorios para 50 administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas convencionales pero líquido a la temperatura del recto y por lo tanto, se derretirán en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Además, los compuestos pueden administrarse por suministro ocular mediante soluciones o pomadas. Aún más, puede lograrse el suministro transdérmico de los compuestos objeto mediante parches 55 iontoforéticos y similares. Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc. que contienen los compuestos de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que la aplicación tópica también incluya el uso de enjuagues bucales y gargarismos.
Los compuestos de la invención pueden formularse para su deposición en un dispositivo médico, que puede incluir 60 cualquiera de una diversidad de injertos convencionales, endoprótesis vasculares, incluyendo injertos de endoprótesis, catéteres, balones, cestillos u otro dispositivo que pueda desplegarse o implantarse de manera permanente dentro de una cavidad del cuerpo. Como un ejemplo concreto, sería deseable tener dispositivos y métodos que puedan suministrar compuestos de la invención a la región de un organismo que se ha tratado mediante una técnica de intervención. 65
En una realización ejemplar, el agente inhibidor de la presente invención puede depositarse dentro de un dispositivo médico, tal como una endoprótesis, para su uso en el suministro en el sitio de tratamiento para tratar una parte del organismo.
Las endoprótesis se han empleado como vehículos de suministro para agentes terapéuticos (es decir, fármacos). 5 Las endoprótesis intravasculares normalmente se implantan de manera permanente en lo vasos coronarios o periféricos. Los diseños de las endoprótesis incluyen aquellos de las Patentes de los Estados Unidos n.º 4.733.655 (Palmaz), 4.800.882 (Gianturco) o 4.886.062 (Wiktor). Dichos diseños incluyen endoprótesis tanto de metal como poliméricas, así como endoprótesis autoexpansibles o expansibles mediante un balón. Las endoprótesis también pueden emplearse para suministrar un fármaco en el sitio de contacto con la vasculatura, tal como se divulga en la 10 Patente de los Estados Unidos n.º 5.102.417 (Palmaz) y en las Solicitudes de Patente Internacional WO 91/12779 (Medtronic, Inc. ) y WO 90/13332 (Cedars-Sinai Medical Center), la Patente de los Estados Unidos n.º 5.419.760 (Narciso, Jr. ) y la Patente de los Estados Unidos n.º 5.429.634 (Narciso, Jr. ), por ejemplo. También se han usado endoprótesis para suministrar virus a la pared de un lumen para el suministro de genes, tal como se divulga en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con n.º de serie 5.833.651 (Donovan et al.). 15
El término "depositado" significa que el agente inhibidor se usa para recubrir, se adsorbe, se coloca o de otro modo incorpora al dispositivo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el agente inhibidor puede incluirse y liberarse desde el interior ("tipo matriz") o estar rodeado y liberarse a través de ("tipo depósito") materiales poliméricos que recubren o abarcan el dispositivo médico. En este último ejemplo, el agente inhibidor puede estar 20 atrapado dentro de los materiales poliméricos o acoplarse a los materiales poliméricos usando una o más de las técnicas para generar dichos materiales conocidas en la técnica. En otras formulaciones, el agente inhibidor puede estar unido a la superficie del dispositivo médico sin necesidad de un recubrimiento, mediante enlaces desprendibles y liberarse con el paso del tiempo, puede retirarse mediante procesos mecánicos o químicos activos o se encuentra en una forma inmovilizada permanente que presenta el agente inhibidor en el sitio de implantación. 25
En una realización, el agente inhibidor puede incorporarse con composiciones poliméricas durante la formación de recubrimientos biocompatibles para dispositivos médicos, tales como endoprótesis. Los recubrimientos producidos a partir de estos componentes son normalmente homogéneos y son útiles para recubrir una serie de dispositivos diseñados para su implante. 30
El polímero puede ser un polímero bioestable o bioabsorbible, dependiendo de la tasa de liberación deseada o del grado de estabilidad del polímero deseado, pero se prefiere un polímero bioabsorbible para esta realización ya que, a diferencia de un polímero bioestable, no estará presente un largo tiempo después del implante para provocar cualquier respuesta adversa local crónica. Los polímeros bioabsorbibles que pueden usarse incluyen, aunque sin 35 limitación, poli(ácido L-láctico), policaprolactona, poliglicólido (PGA), poli(lactida-co-glicólido) (PLLA/PGA), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoésteres, polianhídridos, poli(ácido glicólico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido L-láctico), poli(ácido D,L-láctico), poli(D,L-lactida) (PLA), poli(L-lactida) (PLLA), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno) (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), 40 poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (por ejemplo, PEO/PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfacenos y biomoléculas tales como fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno y ácido hialurónico, poliépsilon caprolactona, ácido polhidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles y otros polímeros bioabsorbibles conocidos en la técnica. Además, podrían usarse polímeros biestables con una respuesta tisular crónica relativamente baja, tales como poliuretanos, 45 siliconas y poliésteres y también podrían usarse otros polímeros en caso de que pudieran disolverse y curarse o polimerizarse en el dispositivo médico, tales como poliolefinas, copolímeros de poliisobutileno y etileno-alfaolefina; polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, tales como cloruro de polivinilo; polivinilpirrolidona; éteres de polivinilo, tales como metil éter de polivinilo; haluros de polivinilideno, tales como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno; poliacrilonitrilo, polivinil cetonas; aromáticos de polivinilo, tales 50 como poliestireno, ésteres de polivinilo, tales como acetato de polivinilo; copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, tales como copolímeros de etileno-metil metacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS y copolímeros de etileno-acetato de vinilo; copolímero de pirano; polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol; polihidroxietil-aspartamida-fenol; óxido de polietileno-polilisina sustituida con restos de palmitoílo; poliamidas, tales como Nylon 66 y policaprolactama; resinas alquídicas, policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; poliéteres; resinas epoxi, 55 poliuretanos; rayón; triacetato de rayón; celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa; acetato butirato de celulosa; celofán; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; éteres de celulosa; y carboximetilcelulosa sódica.
Puede formarse polímeros y matrices poliméricas semipermeables en artículos conformados, tales como válvulas, endoprótesis vasculares, tubos, prótesis y similares. 60
En una realización de la invención, el agente inhibidor de la invención se acopla a un polímero o matriz polimérica semipermeable a la que se da forma de endoprótesis o de dispositivo de injerto de endoprótesis.
Típicamente, los polímeros se aplican a la superficie de un dispositivo implantable mediante recubrimiento por 65 centrifugado, inmersión o rociado. También pueden usarse para este fin métodos adicionales conocidos en la técnica. Los métodos de pulverizado incluyen métodos tradicionales así como técnicas de microdispersión con un dispensador de tipo chorro de tinta. Además, puede depositarse un polímero sobre un dispositivo implantable usando fotomodelado para colocar el polímero únicamente en partes específicas del dispositivo. Este recubrimiento del dispositivo proporciona una capa uniforme alrededor del dispositivo, lo que permite una mejor dispersión de los diversos analitos por todo el recubrimiento del dispositivo. 5
En realizaciones preferidas de la invención, el agente inhibidor se formula para su liberación desde el recubrimiento polimérico al ambiente en el que se coloca el dispositivo médico. Preferentemente, el agente inhibidor se libera de una manera controlada durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, meses) usando al menos una de diversas técnicas de sobra conocidas que implican vehículos o capas de polímero para controlar la elución. Algunas 10 de estas técnicas se han descrito previamente en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 20040243225A1.
Además, tal como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos n.º 6.770.729, pueden manipularse los reactivos y las condiciones de reacción de las composiciones poliméricas de tal forma que pueda controlarse la liberación del agente inhibidor desde el recubrimiento polimérico. Por ejemplo, puede modularse el coeficiente de 15 difusión de uno o más recubrimientos poliméricos para controlar la liberación del agente inhibidor desde el recubrimiento polimérico. En una variación de este tema, puede controlarse el coeficiente de difusión de uno o más recubrimientos poliméricos para modular la capacidad de un analito que está presente en el ambiente en el que se coloca el dispositivo médico (por ejemplo, un analito que facilita la descomposición o la hidrólisis de cierta parte del polímero) para acceder a uno o más componentes dentro de la composición polimérica (y por ejemplo, regular de 20 este modo la liberación del agente inhibidor desde el recubrimiento polimérico). Otra realización más de la invención incluye un dispositivo que tiene una diversidad de recubrimientos poliméricos, cada uno de los cuales tiene una serie de coeficientes de difusión. En dichas realizaciones de la invención, puede modularse la liberación del agente inhibidor desde el recubrimiento polimérico mediante la diversidad de recubrimientos poliméricos.
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En otra realización más de la invención, se controla la liberación del agente inhibidor desde el recubrimiento polimérico modulando una o más de las propiedades de la composición polimérica, tal como la presencia de uno o más compuestos endógenos o exógenos o como alternativa, el pH de la composición polimérica. Por ejemplo, pueden diseñarse determinadas composiciones poliméricas para liberar un agente inhibidor en respuesta a una reducción en el pH de la composición polimérica. Como alternativa, pueden diseñarse determinadas composiciones 30 poliméricas para liberar el agente inhibidor en respuesta a la presencia de peróxido de hidrógeno.
III. Compuestos para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades moduladas por CCR1
En otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos para su uso en métodos de tratamiento de 35 afecciones o enfermedades mediadas por CCR1 mediante la administración a un sujeto que padece dicha enfermedad o afección de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula Ib2 anterior. En el presente documento, la definición de "sujeto" incluye animales, tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitación, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. 40
CCR1 proporciona una diana para interferir con o promover aspectos específicos de la función de las células inmunitarias o dicho de un modo más general, con funciones asociadas con la expresión de CCR1 en una gran variedad de tipos celulares en un mamífero, tal como se un ser humano. Los compuestos que inhiben a CCR1 son particularmente útiles para modular la función de monocitos, macrófagos, linfocitos, granulocitos, células NK, 45 mastocitos, células dendríticas y determinadas células de origen inmunitario (por ejemplo, osteoclastos) con fines terapéuticos.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos que son útiles en métodos para prevenir y/o tratar una gran variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias y de regulación inmunitaria (véase Saeki, et al., 50 Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)).
Por ejemplo, puede administrarse uno de los compuestos de la presente invención que inhibe una o más funciones de CCR1 para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la inflamación o la infiltración celular asociada con un trastorno inmunitario. Como resultado, pueden inhibirse uno o más procesos inflamatorios, tales como emigración o infiltración 55 de leucocitos, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, histamina) o la liberación de mediadores inflamatorios. Por ejemplo, puede inhibirse la infiltración de monocitos a un sitio de inflamación (por ejemplo, una articulación afectada por la artritis o en el SNC en MS) de acuerdo con el presente método.
De manera similar, se administra un compuesto de la presente invención que promueve una o más funciones de 60 CCR1 para estimular (inducir o potenciar) una respuesta inflamatoria, tal como emigración de leucocitos, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, histamina) o liberación de mediadores inflamatorios, dando como resultado la estimulación beneficiosa de procesos inflamatorios. Por ejemplo, pueden reclutarse monocitos para combatir las infecciones bacterianas.
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Los compuestos de la presente invención pueden usarse en métodos para tratar enfermedades y afecciones asociadas con la inflamación, trastornos inmunitarios e infecciones. En una realización preferida, la enfermedad o afección es una en la que se desean inhibir o promover las acciones de las células inmunitarias, tales como monocitos, macrófagos, linfocitos, granulocitos, células NK, mastocitos, células dendríticas o determinadas células de origen inmunitario (por ejemplo, osteoclastos), para modular la respuesta inflamatoria o autoinmunitaria. 5
En un grupo de realizaciones, pueden usarse moduladores de la función de CCR1 en métodos para tratar enfermedades o afecciones, incluyendo enfermedades crónicas, de seres humanos u otras especies. Estas enfermedades o afecciones incluyen: (1) enfermedades alérgicas, tales como respuestas de anafilaxia sistémica o de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos y alergias alimentarias, (2) enfermedades 10 inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileítis y enteritis, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatitis inflamatorias, tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria y prurito, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías, (7) esclerodermia, (8) asma y enfermedades alérgicas respiratorias, tales como asma, asma alérgica, la rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar y similares, (9) enfermedades autoinmunitarias, tales como fibromialgia, esclerodermia, espondilitis 15 anquilosante, AR juvenil, enfermedad de Still, AR juvenil poliarticular, AR juvenil pauarticular, polimialgia reumática, artritis de Takayasu, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes de tipo I (de aparición reciente), neuritis óptica, glomerulonefritis y similares, (10) rechazo de injertos, incluyendo rechazo de aloinjertos y enfermedad de injerto contra hospedador aguda y crónica, (11) fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar 20 idiopática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con la enfermedad renal terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo aquella causada por hepatitis alcohólica o vírica), cirrosis primaria y secundaria), (12) inflamación pulmonar aguda y crónica (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, síndrome de la dificultad respiratoria en adultos, síndrome de la dificultad respiratoria de la infancia, alveolitis de complejo 25 inmunitario) y (13) otras enfermedades en las que se desea inhibir respuestas inflamatorias o trastornos inmunitarios, tales como enfermedad cardiovascular, incluyendo ateroesclerosis, inflamación vascular que es el resultado del trasplante de tejidos o durante la restenosis (incluyendo, pero sin limitación, restenosis después de una angioplastia y/o inserción de una endoprótesis), otras afecciones inflamatorias agudas y crónicas, tales como miositis, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), encefalitis, meningitis, 30 hepatitis, nefritis, septicemia, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica, otitis, sinusitis, inflamación sinovial causada por una artroscopia, hiperuremia, traumatismo, lesión por isquemia/reperfusión, poliosis nasal, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillain-Barre, enfermedades granulomatosas, afecciones asociadas con la producción de leptina, síndrome de Behcet y gota y en aplicaciones de curación de heridas, (14) alergias alimentarias inmunomediadas, tales como enfermedad celíaca, (15) enfermedades de desregulación de osteoclastos, incluyendo osteoporosis y 35 enfermedades óseas osteolíticas asociadas con cánceres, tales como mieloma múltiple.
En otro grupo de realizaciones, pueden usarse moduladores de la función de CCR1 en métodos para tratar enfermedades o afecciones. Los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse con los moduladores de la función de CCR1 incluyen cánceres (tanto primarios como metastásicos) (por ejemplo, mieloma múltiple; Hata, H., Leukemia 40 & Lymphoma, 2005, 46(7); 967-972), enfermedades cardiovasculares, enfermedades en las que están implicadas la angiogénesis o la neovascularización (enfermedades neoplásicas, retinopatía y degeneración macular), enfermedades infecciosas (infecciones víricas, por ejemplo, infección por VIH e infecciones bacterianas) y enfermedades por inmunosupresión, tales como afecciones por trasplantes de órganos y afecciones por trasplantes de piel. Se pretende que la expresión "afecciones por trasplante de órganos" incluya afecciones por trasplante de 45 médula ósea y afecciones por trasplante de órganos (por ejemplo, riñón, hígado, pulmón, corazón, páncreas o una combinación de los mismos).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden inhibir la producción de metaloproteinasas y citocinas en sitios de inflamación, ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la 50 reducción de la infiltración celular) proporcionando de este modo un beneficio para enfermedades o afecciones asociadas con estas citocinas.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir y tratar una gran variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias y de la regulación inmunitaria. 55
Dependiendo de la enfermedad que se vaya a tratar y del estado del sujeto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), mediante un pulverizador de inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse, solos o conjuntamente, en formulaciones 60 de dosis unitaria adecuadas que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables adecuados para cada ruta de administración.
Los expertos en la materia comprenderán que los agentes que modulan la actividad de CCR1 pueden combinarse en pautas posológicas con otros agentes terapéuticos y/o con agentes quimioterapéuticos o con radiación. En 65 algunos casos, la cantidad de agente quimioterapéutico o de radiación es una cantidad que podría ser subterapéutica en caso de proporcionarse sin combinarse con una composición de la invención. Los expertos en la materia apreciarán que las "combinaciones" pueden implicar combinaciones en los tratamientos (es decir, pueden administrarse dos o más fármacos en forma de una mezcla o al menos de manera concurrente o al menos, introducirse en un sujeto en distintos momentos pero de tal forma que ambos se encuentran en el torrente sanguíneo de un sujeto al mismo tiempo). Además, las composiciones de la presente invención pueden administrarse antes de 5 o después de una segunda pauta posológica, por ejemplo, antes de o después de una dosis de quimioterapia o de radiación.
Para tratar o prevenir afecciones que requieren la modulación de receptores de quimiocinas, un nivel de dosificación adecuado será generalmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que 10 pueden administrarse en una sola o en múltiples dosis. Preferentemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg al día; más preferentemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a 10 mg/kg al día o de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5 o de 0,5 a 5,0 mg/kg al día. Para administración oral, 15 las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, en particular 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del principio activo, para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día. 20
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de la dosificación específicos para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, características hereditarias, la salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, así como el modo y 25 el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección concreta para el sujeto que se somete a terapia.
Pueden tratarse o prevenirse enfermedades y afecciones asociadas con la inflamación, trastornos inmunitarios, infecciones y el cáncer con los presentes compuestos y composiciones. 30
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden combinarse con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para su uso en métodos para prevenir o tratar la afección o enfermedad de interés, tales como trastornos, afecciones y enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis 35 poliarticular, esclerosis múltiple, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma y aquellas patologías indicadas anteriormente.
Por ejemplo, para tratar o prevenir la inflamación o la autoinmunidad o por ejemplo, la pérdida ósea asociada con la artritis, pueden usarse los presentes compuestos y composiciones conjuntamente con un agente antiinflamatorio o 40 analgésico, tal como un agonista de opiáceos, un inhibidor de lipooxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipooxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucinas, tal como un inhibidor de interleucina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo, con un compuesto, tal como acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanilo, 45 ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindaco, tenidap y similares. De manera similar, los presentes compuestos y composiciones pueden administrarse con un analgésico listado anteriormente; un potenciador, tal como cafeína, un antagonista de H2 (por ejemplo, ranitidina), simeticona, aluminio o hidróxido de magnesio; un descongestivo, tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-50 desoxi-efedrina; un antitusivo, tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante.
Del mismo modo, los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o afecciones 55 para las que son útiles los compuestos y las composiciones de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden administrarse, a través de una ruta y en una cantidad usada comúnmente para los mismos, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto o una composición de la presente invención. Cuando se usa un compuesto o una composición de la presente invención de manera contemporánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto o 60 la composición de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más principios activos o agentes terapéuticos diferentes, además de un compuesto o una composición de la presente invención. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto o una composición de la presente invención, ya se administren de manera separada o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero sin limitación: (a) antagonistas de 65 VLA-4, (b) corticosteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, triamcinolona, salmeterol, salmeterol, salbutamol, formeterol; (c) inmunosupresores, tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolirnus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®), Tofacitinib (Xeljanz®) y otros inmunosupresores de tipo FK-506 y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CellCept®); (d) antihistamínicos (antagonistas de la histamina H1) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, 5 difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metildiazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina y similares; (e) un agente anti-asmático no esteroideo (por ejemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, ospetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol), teofilina, cromolin sódico, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrienos (por ejemplo, zafmlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106, 203), inhibidores 10 de la síntesis de leucotrienos (zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteoideos (AINE) tales como derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, niroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, 15 furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco), derivados del ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal), oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (por ejemplo, ácido acetil salicílico y sulfasalazina) y las pirazolonas (por ejemplo, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona); (g) 20 inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®); (h) inhibidores de fosfodiesterasa de tipo IV (PDE IV); (i) compuestos de oro, tales como auranofina y aurotioglucosa, (j) etanercept (Enbrel®), (k) terapias con anticuerpos, tales como ortoclon (OKT3), daclizumab (Zenapax®), basiliximab (Simulect®) e infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), golimumab (Simponi®), rituximab (Rituxan®), tocilizumab (Actemra®), (1) otros antagonistas de los receptores de quimiocinas, especialmente CCR5, CXCR2, 25 CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX
IV. Ejemplos
45
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención reivindicada.
Los reactivos y disolventes usados a continuación se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.). Se registró 1H-RMN en un espectrómetro de RMN Varian Mercury 400 MHz. Se proporcionan máximos significativos relativos a TMS y se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; 50 d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete) y número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas se presentan como la relación de masa por carga, seguida de la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis). En las tablas, se indica un solo valor de m/e para el ion M+H (o, como se señala, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis por espectrometría de masas de ionización por electropulverización (IEP) se realizó en un espectrómetro de 55 masas de electropulverización Hewlett-Packard MSD usando HP1100 HPLC equipado con una columna Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 50 mm, 5 μ para la entrega de la muestra. Normalmente, el analito se disolvió en metanol a 0,1 mg/ml y se infundió 1 microlitro con el disolvente de entrega en el espectrómetro de masas, que exploró de entre 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos pudieron analizarse en el modo ESI positivo, usando acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1 % como disolvente de entrega. Los compuestos proporcionados a continuación también 60 pudieron analizarse en el modo IEP negativo, usando NH4OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como sistema de entrega.
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos y a lo largo de la descripción de la invención:
HPLC, cromatografía líquida de alta presión; DMF, dimetil formamida; TFA, ácido trifluoroacético; THF, 65 tetrahidrofurano; EtOAc, acetato de etilo; BOC2O, dicarbonato de di-tercbutilo o anhídrido de BOC; HPLC, cromatografía líquida de alta presión; DIPEA, diisopropil etilamina; HBTU, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N’-tetrametiluronio; dppf, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno; Pd
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención se pueden sintetizar como se describe a continuación, 5 usando una diversidad de reacciones conocidas por los expertos en la técnica. Un experto en la técnica también reconocerá que pueden emplearse métodos alternativos para sintetizar los compuestos diana de la presente invención, y que los enfoques descritos en el cuerpo del presente documento no son exhaustivos, pero sí proporcionan vías prácticas y ampliamente aplicables de los compuestos de interés.
10
Determinadas moléculas reivindicadas en la presente patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y se reivindican todas las variantes de ese tipo de estos compuestos.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales usados para sintetizar los compuestos clave en el presente texto conduce a moléculas que se describen mediante los datos físicos que las identifican así como 15 mediante las representaciones estructurales asociadas a ellas.
Los expertos en la técnica también reconocerán que durante los procedimientos de tratamiento convencionales de la química orgánica, se usan con frecuencia ácidos y bases. A veces se producen las sales de los compuestos originales, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos 20 en la presente patente.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de N-[1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-25 il]propanamida
30
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-5-metilpirazol-4-amina (0,03 g, 0,16 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanoico (0,035 g, 0,16 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,042 g, 0,32 mmol) y HATU (0,067 g, 0,18 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto resultante se purificó 35 por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1 % TFA como eluyente) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,015 g, 0,038 mmol, 24 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,42-7,32 (m, 2 H), 7,24-7,14 (m, 2 H), 5,35 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,86 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); EM: (EP) m/z calculada para C18H17F4N5O [M + H]+ 396,1, observado 396,1. 40
Ejemplo 2: Síntesis de N-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanamida
45
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-amina (0,03 g, 0,14 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanoico (0,031 g, 0,14 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,042 g, 0,32 mmol) y HATU (0,057 g, 0,15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron 50 con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1 % TFA como eluyente) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,0145 g, 0,034 mmol, 25%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,46 (c, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,33-7,24 (m, 2 H), 7,21-7,11 (m, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 4,92 (c, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,89 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,04 (dd, J = 10,3, 7,2 Hz, 6 H); EM: (EP) m/z calculada para C
Ejemplo 3: Síntesis de 2-[4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-N-[1-(4-fluorofenil)-5-isopro-pilpirazol-4-5 il]propanamida
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-amina (0,03 g, 0,14 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 2-10 [4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]propanoico (0,035 g, 0,14 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,042 g, 0,32 mmol) y HATU (0,057 g, 0,15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1% TFA como eluyente) para producir el 15 compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,020 g, 0,044 mmol, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,34-7,24 (m, 2 H), 7,21-7,11 (m, 2 H), 5,05 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,03-2,91 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 1,90 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25 (dd, J = 13,9, 7,1 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 7,2 Hz, 3 H); EM: (ES) m/z calculada para C20H20ClF4N5O [M + H]+ 458,1, observado 457,9.
20
Ejemplo 4: Síntesis de N-[5-terc-butil-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanamida
25
A una solución de 5-terc-butil-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-amina (0,03 g, 0,13 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanoico (0,029 g, 0,13 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,033 g, 0,26 mmol) y HATU (0,054 g, 0,14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto resultante se purificó 30 por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1 % TFA como eluyente) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,0145 g, 0,034 mmol, 25%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1 H), 7,45 (c, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,33-7,24 (m, 2 H), 7,16-7,07 (m, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 4,90 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,86 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,11-1,03 (m, 9 H); EM: (EP) m/z calculada para C21H23F4N5O [M + H]+ 438,2, observado 438,0. 35
Ejemplo 5: Síntesis de N-[1-(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1, 2, 4-tri-azol-1-il]propanamida
40
A una solución de 1-(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-amina (0,054 g, 0,23 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1, 2, 4-triazol-1-il]propanoico (0,051 g, 0,23 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,059 g, 0,46 mmol) y HATU (0,105 g, 0,28 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se 45 lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-Hpurificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H
Ejemplo 6: Síntesis de N-[1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1, 2, 4-tri-azol-1-il]propanamida
10
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirazol-4-amina (0,050 g, 0,23 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1, 2, 4-triazol-1-il]propanoico (0,051 g, 0,23 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,059 g, 0,46 mmol) y HATU (0,105 g, 0,28 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se 15 lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1% TFA como eluyente) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,03 g, 0,0706 mmol, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1 H), 8,04-7,99 (m, 1 H), 7,35-7,25 (m, 2 H), 7,22-7,11 (m, 2 H), 5,13 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,05-2,93 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,27 (dd, J = 7,2, 2,9 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 7,1 Hz, 3 H); EM: (EP) m/z 20 calculada para C19H20F4N6O [M + H]+ 425,2, observado 425,0.
Ejemplo 7: Síntesis de (S)-N-(1-(4-clorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamida
25
a) Una solución de 2-bromopropionato de etilo (3,98 g, 22 mmol), 4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (3,00 g, 20 mmol) y K2CO3 (5,53 g, 40 mmol) en THF/DMF (2: 1, 39 ml) se dejó en agitación a 45 °C durante 16 h. La mezcla se concentró después al vacío y se diluyó con EtOAc (70 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para producir el producto (5,3 g) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. 5
b) El material bruto de la etapa a se disolvió en THF (40 ml) y se trató con LiOH 2M (15 ml, 30 mmol). La suspensión se calentó a 60 °C durante 1 h y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a pH 2 con H2SO4 y NaOH, proporcionando el ácido deseado en forma de un sólido incoloro (3,03 g, 13,6 mmol, 68 % en dos etapas). 10
c) El ácido intermedio (1,00 g, 4,5 mmol) de la etapa b y (S)-fenilglicinol (679 mg, 4,95 mmol) se suspendió en THF (22 ml) y Et3N (1,25 ml, 9 mmol). Se añadió HATU (1,88 g, 4,95 mmol) y la suspensión se agitó durante 4h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se diluyó en EtOAc. La capa orgánica se lavó con KOH 3 M (2 x 10 ml) y salmuera y después se cargó en el gel de sílice. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida 15 (SiO2, 3-4 % metanol/CH2Cl2) para producir dos productos diastereoisómeros en forma de sólidos incoloros. El primer isómero de elución (500 mg) se obtuvo en una relación diastereomérica >99: 1 (por 1H RMN).
d) El primer producto de elución de la etapa c (484 mg, 1,4 mmol) se disolvió en dioxano (5,6 ml) y se trató con H2SO4 6 M (3,5 ml, 21 mmol). La suspensión se calentó a 80 °C durante 6 h y después se enfrió. El residuo 20 bruto se purificó a continuación por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1 % TFA como eluyente). La lactona resultante•la sal de TFA se neutralizó y se añadió sal con HCl y se secó para proporcionar el ácido enantioméricamente enriquecido en forma de un sólido incoloro (301 mg, 1,16 mmol, 83 %).
e) A una solución del intermedio ácido de la etapa d (23,6 mg, 0,1 mmol) y 1-(4-clorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-25 4-amina (16,6 mg, 0,064 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió Et3N (20 μl, 0,13 mmol) y HATU (31,6 mg, 0,083 mmol). Después de agitar 35 min, la suspensión se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1% TFA como eluyente). El residuo se neutralizó y se añadió sal con HCl para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido incoloro (12,3 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,57 (ddd, J = 9,7, 5,1, 30 3,1 Hz, 2 H), 7,41 (ddd, J = 9,7, 5,0, 3,1 Hz, 2 H), 5,38 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,03 (hept., J = 7,0 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); EM: (ES) m/z calculada para C20H22ClF3N5O [M + H]+ 440,1, observado 439,9. Tiempo de retención en HPLC quiral: 5,9 min (RegisPack cat# 783104, 25 cm x 4,6 mm, 5 micrómetros; eluyente: 0,1 % dietilamina/IPA, 1,0 ml/min). Se determinó que er era de 20: 1 con el (R)-enantiómero que tenía un tiempo de retención de 3,4 min. La configuración absoluta del (R)-35 enantiómero se confirmó mediante una síntesis independiente a partir de (L)-lactato de metilo.
Ejemplo 8: Síntesis de la sal del ácido (S)-N-(1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)propanamida trifluoracético
40
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento como se describió en el Ejemplo 7, sustituyendo 1-(4-clorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-4-amina por 1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-4-amina en la etapa e. El producto se aisló en forma de la sal de TFA 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,85 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,2 45 Hz, 1 H), 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,32-7,26 (m, 2 H), 5,21 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,99 (hept., J = 7,0 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 1,83 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3 H); EM: (EP) m/z calculada para C20H22F4N5O [M + H]+ 424,2, observado 423,9. Tiempo de retención en HPLC quiral: 13,1 min (RegisPack cat#783104, 25 cm x 4,6 mm, 5 micrómetros; eluyente: 0,1 % dietilamina/IPA, 0,4 ml/min). Se determinó que er era de 40: 1 con el (R)-enantiòmero que tenía un tiempo de retención de 8,2 min. 50
Ejemplo 9: Síntesis de N-[5-etoxi-1-(4-fluorofenil)pirazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanamida
a) Una mezcla de 4-yodofluorobenceno (2,42 g, 11 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (1,00 g, 10 mmol), 8-hiroxiquinolina (0,15 g, 1 mmol), CuI (0,192 g, 1 mmol) y carbonato de potasio (2,78 g, 20 mmol) en DMSO (20 ml) se calentó a 135 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 30 5 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 10 %-20 % EtOAc en hexanos) produjo 1,02 g (4,9 mmol, 49 %) del producto deseado.
b) A una solución agitada de 1-(4-fluorofenil)-4-nitropirazol (1,02 g, 4,9 mmol) en 10 ml de THF se añadió 10 LiHMDS (1 M en THF, 5,8 ml, 5,8 mmol) lentamente a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar 30 minutos, se añadió 1, 1, 1, 2, 2, 2-hexacloroetano (1,31 g, 5,5 mmol) en 6 ml de THF gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h seguido de extinción con 20 ml de una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla de reacción se calentó después a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 15 5 %-15 % EtOAc en hexanos) proporcionó 0,613 g del producto deseado (2,5 mmol, 52 %).
c) Una mezcla de 5-cloro-1-(4-fluorofenil)-4-nitropirazol (0,121 g, 0,5 mmol) y etóxido de sodio (0,137 g, 2 mmol) en 2 ml de EtOH se calentó a 75 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. 20 La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
d) Una mezcla del producto bruto de la etapa c, hierro (0,114 g, 2 mmol) y 100 μl de una solución acuosa de HCl 6 N en 2 ml de EtOH se calentó a 80 °C durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la 25 mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 40 ml de EtOAc. La suspensión resultante se agitó durante 10 minutos y se filtró a continuación a través de un lecho corto de Celite. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
30
e) Una mezcla del producto bruto de la etapa d, ácido 2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanoico (0,112 g, 0,5 mmol), HATU (0,191 g, 0,5 mmol) y 100 μl de Et3N en 1 ml de CH2Cl2 se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Nabicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na
Ejemplo 10: Síntesis de N-[1-(4-clorofenil)-5-isopropiltriazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanamida 10
a) A una suspensión enfriada (0 °C) de 4-cloroanilina (0,25 g, 2 mmol) en 20 ml de solución acuosa de HCl 4 N se añadió una solución de nitrito de sodio (0,14 g, 2 mmol) en 200 μl de H2O. Después de 10 minutos, se añadió 15 azida de sodio (0,16 g, 2,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
20
b) A una solución en agitación de 4-metil-3-oxo-pentanoato de metilo (341 μl, 2,4 mmol) en 2 ml de MeOH se añadió NaOMe a 0 °C. Después de 5 minutos, se añadió el residuo de la etapa a en 1 ml de MeOH en una porción. La mezcla de reacción se dejó a continuación en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con 20 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La 25 purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 10 %-20 % EtOAc en hexanos) produjo 0,11 g del producto deseado (0,39 mmol, 20 %).
c) Una mezcla de 1-(4-clorofenil)-5-isopropiltriazol-4-carboxilato de metilo (0,11 g, 0,39 mmol) e hidróxido de litio en 4 ml de THF y 1 ml de Hen 4 ml de THF y 1 ml de Hen 4 ml de THF y 1 ml de Hen 4 ml de THF y 1 ml de Hen 4 ml de THF y 1 ml de Hen 4 ml de THF y 1 ml de Hen 4 ml de THF y 1 ml de H
d) A el producto de la etapa c en 1 ml de CH2Cl2 a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (67 μl, 0,78 mmol) y dos 5 gotas de DMF. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la suspensión de reacción se concentró al vacío. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
e) El producto de la etapa d se diluyó en 2 ml de acetona, se enfrió a 0 °C, y se trató con NaN3 (1 g). La suspensión de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La suspensión se diluyó después 10 con 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
f) Una solución del producto de la etapa e en 3 ml de tolueno se calentó a 100 °C durante 2 h. A esta solución se 15 añadió una solución acuosa de HCl 8 N (200 μl, 1,6 mmol) a 100 °C y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 10 %-40 % EtOAc en hexanos) produjo 0,05 g del producto de anilina deseado (0,21 mmol, 54 %). 20
g) Una mezcla de 1-(4-clorofenil)-5-isopropiltriazol-4-amina (de la etapa f, 0,025 g, 0,11 mmol), ácido 2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanoico (0,031 g, 0,13 mmol), HATU (0,057 g, 0,13 mmol) y 100 μl de Et3N en 1 ml de CH2Cl2 se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 25 salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1 % TFA como eluyente) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,0051 g, 0,011 mmol, 10 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,26 (c, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,0-2,98 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 1,86 (d, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,14 (t, J = 6,4 Hz, 6 H). EM: (ES) m/z calculada para C19H20ClF3N6O [M + H]+ 441,1, observado 441,2. 30
Ejemplo 11: Síntesis de N-[1-(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imida-zol-1-il]propanamida
35
a) Una mezcla de 4-metil-3-oxovalerato de metilo (15,0 g, 104 mmol) y N, N-dimetilformamida dimetil acetal (69 g, 580 mmol) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo oleoso obtenido se usó sin purificación adicional.
5
b) Una mezcla del producto intermedio de la etapa a (aprox. 104 mmol), clorhidrato de 4-clorofenilhidrazina (18,6 g, 104 mmol) y K2CO3 (28,8 g, 208 mmol) en DMF (150 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución saturada de NH4Cl (400 ml), y se extrajo con EtOAc (600 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, elución en gradiente 0-10 % EtOAc/CH2Cl2) para producir 1-(4-10 clorofenil)-5-isopropil-pirazol-4-carboxilato de metilo (26,0 g, 90 %).
c) Una mezcla de 1-(4-clorofenil)-5-isopropil-pirazol-4-carboxilato de metilo (26,0 g, 96,7 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (10,0 g, 238 mml) en MeOH (60 ml), THF (60 ml), y H2O (30 ml) se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 N, y se 15 extrajo con EtOAc (600 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío para producir ácido 1-(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-carboxílico (24,0 g, 97 %).
d) A una solución de ácido 1-(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-carboxílico (10,0 g, 37,78 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) se añadió cloruro de oxalilo (9,90 ml, 113,6 mmol) y DMF (0,15 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 20 temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se volvió a disolver en 100 ml de acetona. La solución de cloruro de acilo obtenida se añadió en porciones a otro matraz que contenía NaN3 (12,31 g, 190 mmol) en H2O (100 ml) a 0 °C. Después de 10 min, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (300 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío. La azida de acilo obtenida se diluyó en 150 ml de tolueno y se calentó a 95 °C hasta que no se produjo evolución de gas (aprox. 25 1,5 h). La mezcla de reacción se enfrió a ta y se trató con 100 ml de dioxano y 300 ml de una solcución acuosa de HCl 1 M. La solución de dos fases resultante se calentó a 95 °C. Después de aprox. 2,5 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se volvió básica con NH4OH diluido, y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, elución en gradiente 0-100% EtOAc/CH2Cl2) para producir 1-(4-clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-30 amina (5,7 g, 64 %).
e) A una solución de ácido 2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanoico (0,035 g, 0,16 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,050 ml, 0,58 mmol) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo obtenido se transfirió a otro matraz que contenía 1-(4-35 clorofenil)-5-isopropilpirazol-4-amina (0,035 g, 0,15 mmol) y NEt3 (0,060 ml, 0,43 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, y se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0.1 % TFA como eluyente) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título (0,050 40 g, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (sal de TFA) (400 MHz, CD3OD) δ 7,88 (m, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,40 (m, 1 H), 5,22 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,00 (septeto, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 1,83 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,19 (m, 6 H); EM: (ES) m/z calculada para C20H21CIF3N50 [M + H]+ 440,1, observado 440,1.
45 Ejemplo 12: Síntesis de N-[2-(4-clorofenil)-3-isopropil-imidazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imi-dazol-1-il]propanamida
5
a) A una solución de cloruro de 4-clorobenzoílo (1,75 g, 10,0 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió Et3N (3 ml, 21 mmol) y propan-2-amina (1,3 ml, 15 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de diluirse con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa. 10
b) Una mezcla del producto bruto de la etapa a y cloruro de tionilo (20 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
15
c) A una solución agitada de cloruro de (1Z)-4-cloro-N-isopropil-benzoimidoil (1,00 g, 4,6 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió 2-aminoacetonitrilo (0,26 g, 4,6 mmol), a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante una noche antes de diluirse con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó posteriormente con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se 20 concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 100 % EtOAc -20 % MeOH /EtOAc) produjo el producto deseado (0,50 g, 2,1 mmol, rendimiento del 45 %).
d) Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-3-isopropil-imidazol-4-amina (0,10 g, 0,43 mmol), ácido 2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanoico (0,09 g, 0,43 mmol), HATU (0,16 g, 0,43 mmol) y Et3N (200 μl,1,4 mmol) 25 en CH2Cl2 (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con 10 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó posteriormente con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 100 % EtOAc -30 % MeOH /EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,046 g, 0,10 mmol, rendimiento del 23 %). 1H 30 RMN (400 MHz, CDCl3) 7,52 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 5,18 (c, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,36 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6 H). EM: (ES) m/z calculada para C20H21ClF3N5O [M + H]+ 440,1, observado 440,4.
35 Ejemplo 13: Síntesis de (2S)-N-[1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanamida y (2R)-N-[1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-il]-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanamida
5
a) Se añadió piridina (20,46 ml, 253 mmol) a una solución de cloruro de ácido ciclobutanocarboxílico (10,0 g, 84,3 mmol) y malonato de isopropilideno (12,16 g, 84,3 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación se añadió metanol (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h, Se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre una solución acuosa 10 de HCl (1 M, 200 ml) y EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, elución en gradiente 0-20 % EtOAc/hexanos) para producir 3-ciclobutil-3-oxo-propanoato de metilo (11,6 g, rendimiento del 88 %).
b) Una mezcla de 3-ciclobutil-3-oxo-propanoato de metilo (5,8 g, 37,2 mmol) y N, N-dimetilformamida dimetil 15 acetal (25 g, 210 mmol) se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró al vacío para producir un residuo oleoso que se llevó directamente a la siguiente etapa.
c) Una mezcla del producto intermedio (~37,2 mmol) obtenida en la etapa b, clorhidrato de 4-clorofenilhidrazina (6,67 g, 37,2 mmol) y K2CO3 (10,3 g, 74,4 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de 20 enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con una solución acuosa de HCl (200 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, elución en gradiente 0-10% EtOAc/CH2Cl2) para producir 1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-carboxilato de metilo (8,3 g, rendimiento del 76 %).
25
d) Una mezcla de 1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-carboxilato de metilo (8,3 g, 28,5 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (3,6 g, 85,6 mmol) en MeOH (25 ml), THF (25 ml), y H2O (12 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó con una solución acuosa de HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (400 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró al vacío para producir ácido 1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-carboxílico (6,92 g, rendimiento del 87 %).
e) A una mezcla de ácido 1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-carboxílico (4,0 g, 14,4 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) 5 se añadió cloruro de oxalilo (3,78 ml, 43,4 mmol) y DMF (0,06 ml). Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se volvió a disolver en 40 ml de acetona, y se añadió a una solución de NaN3 de 0 °C (3,75 g, 57,8 mmol) en H2O (40 ml). A continuación se añadió salmuera (150 ml) y EtOAc (350 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se agitó en 100 ml de tolueno a 95 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató a continuación con 150 ml 10 de una solución acuosa de HCl 6 M a 110 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se basificó con NH4OH y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, elución en gradiente 0-100% EtOAc/CH2Cl2) para producir 1-(4-clorofenil)-5-ciclobutilpirazol-4-amina (2,9 g, rendimiento del 81 %).
15
f) Una mezcla de ácido (2S)-2-[2-metil-4-(trifluorometil)imidazol-1-il]propanoico (0,046 g, 0,21 mmol), 1-(4-clorofenil)-5-ciclobutil-pirazol-4-amina (0,046 g, 0,18 mmol) y piridina (0,072 ml, 0,92 mmol) en CH3CN (1 ml) y EtOAc (1 ml) a 0 °C se trató con anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0,24 ml, 0,4 mmol) durante 15 min a 0 °C, se extinguió a continuación con una solución acuosa de HCl 0,5 M (10 ml), se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa 20 orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró al vacío, y se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con 0,1 % TFA como eluyente) para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título. A continuación se convirtió en la forma libre mediante el tratamiento con una solución acuosa saturada de NaHCO3 seguido de extracción con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (0,055 g, rendimiento del 65 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,27 (m, 3 H), 4,92 (c, J = 7,3 25 Hz, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,62 - 1,96 (m, 9 H); EM: (ES) m/z calculada para C21H21ClF3N5O [M + H]+ 452,1, observado 452,1. El análisis del producto por HPLC quiral (Regis Pack CLA-1, cat # 793104, 25 cm x 4,6 mm, 5 micrómetros; eluyente: 0,1 % dietilamina/IPA, 0,7 ml/min) mostró una relación enantiomérica de 48: 1. El (S)-enantiómero (principal) tuvo un tiempo de retención de 6,8 min, y el (R)-enantiómero (menor) tuvo un tiempo de retención de 5,2 min. 30
Ejemplo 14
Este ejemplo ilustra la evaluación de la actividad biológica asociada con los compuestos de interés de la invención.
35
Materiales y métodos
A. Células
1. Células que expresan CCR1 40
a) Células THP-1
Se obtuvieron células THP-1 de la ATCC (TIB-202) y se cultivaron en forma de suspensión en medio RPMI-1640 complementado con L-glutamina 2 mM, 1,5 g/l de bicarbonato sódico, 4,5 g/l de glucosa, HEPES 10 mM, piruvato 45 sódico 1 mM, 2-mercaptoetanol al 0,05% y FBS al 10%. Las células se cultivaron con un 5% de CO2/95% de aire, humedad del 100% a 37°C y se subcultivaron dos veces a la semana a razón de 1:5 (las células se cultivaron en un intervalo de densidad de 2 x 105 a 2 x 106 células/ml) y se recogieron a razón de 1 x 106 células/ml. Las células THP-1 expresan CCR1 y pueden usarse en ensayos de unión a CCR1 y funcionales.
50
2. Ensayos de quimiotaxis
Los ensayos de quimiotaxis se llevaron a cabo usando filtros de policarbonato con un filtro de 5 μm, recubiertos con polivinilpirrolidona en cámaras de quimiotaxis de 96 pocillos (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) usando tampón de quimiotaxis (solución salina equilibrada de Hank (HBSS) y FBS al 1%). Los ligandos de quimiocinas de CCR1 (es 55 decir, MIP-1α, CCL15/leucotactina; R&D Systems; Minneapolis, MN) se usan para evaluar la inhibición mediada por los compuestos de la migración mediada por CCR1. Otras quimiocinas (es decir, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) se usan como controles de especificidad. La cámara inferior se cargó con 29 μl de quimiocina (es decir, CCL15/leucotactina 0,1 nM) y diversas cantidades de compuesto; la cámara superior contenía 100.000 células THP-1 o monocitos en 20 μl. Las cámaras se incubaron durante 1-2 horas a 37°C y se cuantificó el número de 60 células en la cámara inferior mediante recuentos directos de células en cinco campos de alta potencia por pocillo mediante el ensayo CyQuant (Molecular Probes), un método de tinte fluorescente que mide el contenido de ácido nucleico y la observación microscópica.
65 B. Identificación de inhibidores de CCR1
Una de las principales funciones de las quimiocinas es su capacidad de mediar la migración de células que expresan receptores de quimiocinas, tales como los glóbulos blancos de la sangre. Para confirmar que un compuesto de interés inhibía no solo la unión específica y la señalización de CCR1 (al menos, determinada por ensayos de 5 movilización de calcio), sino también la migración mediada por CCR1, se empleó un ensayo de quimiotaxis. Se usaron células de leucemia mielomonocítica THP-1, que se asemejan a los monocitos, así como monocitos recién aislados como dianas para la quimioatracción por ligandos de quimiocinas de CCR1 (es decir, MIP-1α, CCL15/leucotactina). Las células se colocaron en el compartimento superior de una cámara de migración de micropocillos, mientras que se en la cámara inferior se cargó MIP-1α (u otro potente ligando de quimiocina de CCR1) 10 y concentraciones crecientes de un compuesto de interés. En ausencia de inhibidor, las células migrarán a la cámara inferior en respuesta al agonista de quimiocinas; en caso de que un compuesto inhibiese la función de CCR1, la mayoría de las células permanecería en la cámara superior. Para determinar la afinidad de un compuesto de interés por CCR1 así como para confirmar su capacidad para inhibir la migración celular mediada por CCR1, se tituló la actividad inhibidora frente a un intervalo de 1 x 10-10 a 1 x 10-4 M de concentraciones de compuesto en este ensayo 15 de quimiotaxis. En este ensayo, se varió la cantidad de compuesto; mientras, se mantuvieron constantes el número de células y la concentración de agonista de quimiocinas. Después de incubar las cámaras de quimiotaxis durante 1-2 horas a 37°C, se cuantificaron las células respondedoras en la cámara inferior mediante marcado con el ensayo CyQuant (Molecular Probes), un método de tinte fluorescente que mide el contenido de ácido nucleico y midiendo con un dispositivo Spectrafluor Plus (Tecan). Se usó el programa informático Prism de GraphPad, Inc. (San Diego, 20 CA) para calcular los valores de CI50. Los valores de CI50 son aquellas concentraciones de compuesto necesarias para inhibir el número de células que responden en un 50% a un agonista de CCR1.
1. Eficacia in vivo
25
a) Modelo de conejo de inflamación articular destructiva
Se llevó a cabo un estudio con LPS en conejos esencialmente como se describe en Podolin, et al. J. Immunol. 169(11): 6435-6444 (2002). Se trató a conejos New Zealand hembra (de aproximadamente 2 kilogramos) por vía intraarticular en ambas rodillas con LPS (10 ng). El compuesto de interés, por ejemplo, 1.016, (formulado en metocel 30 al 1%) o vehículo (metocel al 1%) se dosificó por vía oral en un volumen de dosis de 5 ml/kg en dos instantes (2 horas antes de la inyección intraarticular de LPS y 4 horas después de la inyección intraarticular de LPS). Dieciséis horas después de la inyección de LPS, se efectuó un lavado de las rodillas y se efectuaron recuentos de las células. Se determinaron efectos beneficiosos del tratamiento mediante la reducción en el número de células inflamatorias reclutadas en el fluido sinovial inflamado de las articulaciones de la rodilla. El tratamiento con el compuesto de 35 interés dio como resultado una reducción significativa en las células inflamatorias reclutadas.
b) Evaluación de un compuesto de interés en un modelo de rata de artritis inducida por colágeno
Se llevó a cabo un estudio de 17 días de desarrollo de artritis por colágeno de tipo II para evaluar los efectos de un 40 compuesto de interés en la inflamación clínica del tobillo inducida por artritis. La artritis por colágeno en ratas es un modelo experimental de poliartritis que se ha usado ampliamente para las pruebas preclínicas de numerosos agentes contra la artritis (véase Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3): 857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27: 134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42: 498-506 (1999)). Los rasgos distintivos de este modelo son una aparición fiable y una progresión de una inflamación poliarticular robusta, fácilmente medible, una 45 destrucción del cartílago marcada asociada con formación de pannus y una formación de leve a moderada de resorción ósea y proliferación de hueso perióstico.
Se anestesió a ratas Lewis hembra (de aproximadamente 0,2 kilogramos) con isoflurano y se les inyectó adyuvante incompleto de Freund que contenía 2 mg/ml de colágeno de tipo II bovino en la base de la cola y en dos sitios en la 50 espalda en los días 0 y 6 de este estudio de 17 días. Se dosifica a diario un compuesto de interés por vía subcutánea desde el día 0 hasta el día 17 en una dosis eficaz. Se toman mediciones del diámetro de la articulación del tobillo con un calibre y como medida de eficacia se toma una inflamación reducida de la articulación.
Modelo murino de enfermedad dermatológica 55
Pueden evaluarse los compuestos de la invención en el modelo murino de hipersensibilidad dérmica de tipo retrasada inducida por oxazolona. En resumen, se sensibilizó a ratones BALB/c de 8-10 semanas por vía tópica con una solución al 1% de oxazolona disuelta en etanol sobre sus abdómenes rasurados en el día 0. En el día 6 después de la sensibilización, se dosificó a los ratones por vía oral vehículo o dosis crecientes de un compuesto de la 60 invención inmediatamente antes de o 4 horas después de la exposición tópica con una solución al 0,5% de oxazolona en etanol en la oreja derecha. Al día siguiente (día 7) se midió el grosor de la oreja usando para la medida un calibre. Los animales tratados con compuesto tuvieron una inflamación de la oreja significativamente reducida en comparación con los controles tratados con vehículo, lo que indica una reducción mediada por el compuesto en la hipersensibilidad dérmica inducida por oxazolona. 65
Modelo de asma murino
Pueden evaluarse los compuestos de la invención en el modelo murino de asma alérgica. El asma se induce en ratones BALB/c de 8 - 10 semanas se edad sensibilizando a los ratones con OVA en adyuvante de alumbre en los días 0 y 10. En el día 20, se expone a los ratones a OVA en PBS por vía intranasal para desencadenar la 5 inflamación de las vías respiratorias. Se trata a los grupos de ratones con vehículo o con dosis crecientes de un compuesto de la invención, comenzando en el día 20 y hasta el día 23. Se analizó a los animales en el día 23 después de la exposición a OVA por vía intranasal respecto de infiltrados celulares en el lavado broncoalveolar (BAL). Una reducción significativa en el número de leucocitos en el BAL en relación con los ratones tratados con vehículo indica que el compuesto es eficaz en este modelo. 10
Modelo murino de lupus eritematoso sistémico
Este ejemplo describe un procedimiento para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR1 para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (SLE). Los ratones NZB/W FI hembra desarrollan de manera espontánea una patología 15 similar al SLE que comienza a los 6 meses de edad que se caracteriza por proteinuria, autoanticuerpos séricos, glomerulonefritis y en última instancia, la muerte. Se ensayó la eficacia de los antagonistas de CCR1 en tres series de ratones NZB/W FI que comprendían 20 ratones por grupo, del siguiente modo: Una serie de ratones recibe adicionalmente suero salino tamponado con fosfato (PBS) y Tween al 0,5% por vía i.p. poco después del destete y posteriormente con diversas pautas posológicas. Una segunda serie consiste en grupos de ratones que reciben 20 diferentes dosis de antagonista de CCR1 administrado por vía intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral o mediante cualquier otro modo de administración, poco después del destete y posteriormente con diversas pautas posológicas. Una tercera serie de ratones, que sirvió como control positivo, consiste en grupos tratados con anticuerpos anti-IL10 administrados poco después del destete y posteriormente con diversas pautas posológicas. Se efectúa un seguimiento del desarrollo de la enfermedad en términos de mortalidad eventual, 25 histología renal, niveles séricos de autoanticuerpos y proteinuria.
Modelo murino de cáncer
Este ejemplo describe un procedimiento para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR1 para el tratamiento de 30 neoplasias malignas. Puede trasplantarse a cepas de ratones normales una serie de líneas tumorales de ratón bien caracterizadas, incluyendo EL4 de timoma de ratón, que se ha transfectado con OVA para permitir una fácil evaluación de respuestas contra antígenos específicos del tumor después de la vacunación con OVA. Se evalúa la eficacia del antagonista de CCR1 en tres series de grupos de ratones de cualquiera de estos modelos de tumor del modo siguiente: Una serie de ratones recibe adicionalmente PBS y Tween al 0,5% por vía i.p. poco después del 35 trasplante del tumor y posteriormente con diversas pautas posológicas. Una segunda serie consiste en grupos de ratones que reciben diferentes dosis de antagonista de CCR1 administrado por vía intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral o mediante cualquier otro modo de administración, poco después del trasplante del tumor y posteriormente con diversas pautas posológicas. Una tercera serie de ratones, que sirvió como control positivo, consiste en grupos tratados con anticuerpos anti-IL4, anticuerpos anti-IFN-g, IL4 o TNF, administrados por 40 vía i.p. poco después del trasplante del tumor y posteriormente con diversas pautas posológicas. La eficacia se controla mediante crecimiento tumoral frente a regresión. En el caso del modelo de timoma EL4 transfectado con OVA, pueden medirse respuestas citolíticas específicas de OVA estimulando células drenadas del nódulo linfático con OVA in vitro y midiendo la citotoxicidad específica de antígeno a las 72 horas.
45
Modelo murino de psoriasis
Este ejemplo describe procedimientos para evaluar la eficacia de los antagonistas de CCR1 en la psoriasis. Puede obtenerse un modelo de roedor para la psoriasis transfiriendo por vía intravenosa una población de linfocitos T purificados (denominados linfocitos T CD45Rbhi) obtenidos de los bazos de ratones BALB/c a ratones CB.17 50 scid/scid receptores inmunodeficientes. Los ratones desarrollan síntomas de enrojecimiento, hinchazón y lesiones cutáneas que se asemejan a las de la psoriasis humana en sus orejas, patas y cola a transcurridas 8 semanas después de la transferencia. Se inyecta a tres series de grupos de ratones, que comprenden 10-15 ratones CB.17 scid/scid por grupo, con linfocitos T CD45Rbhi purificados. Una serie de ratones recibe además suero salino tamponado con fosfato (PBS) y Tween al 0,5% por vía i.p. en la transferencia inicial de células y posteriormente con 55 diversas pautas posológicas. Una segunda serie consiste en grupos de ratones que reciben diferentes dosis de antagonista de CCR1 administrado por vía intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral o mediante cualquier otro modo de administración en el momento de la transferencia inicial de células y posteriormente con diversas pautas posológicas. Una tercera serie de ratones, que sirvió como control positivo, consiste en grupos tratados con anticuerpos para IL-12, IL-4, IFNg o TNF o con la citocina IL-10 en el momento de la transferencia 60 inicial de células y posteriormente con diversas pautas posológicas. Se controló el desarrollo de lesiones de tipo psoriásico en los animales durante 3 meses después de la transferencia de células.
Modelo murino de enfermedades inflamatorias del intestino
65
El ratón con supresión génica de MDR1a, que carece del gen de P-glucoproteína, desarrolla espontáneamente colitis en condiciones específicas libres de patógenos. La patología en estos animales se ha caracterizado como una inflamación mediada por linfocitos T de tipo Th1 similar a la colitis ulcerosa en seres humanos. La enfermedad comienza a desarrollarse normalmente aproximadamente a las 8-10 semanas después de nacer. Sin embargo, las edades a las que surge la enfermedad y el nivel de penetración último normalmente varían de manera considerable entre los distintos animalarios. En un estudio usando el modelo de ratón con supresión génica de MDR1a, puede 5 evaluarse un antagonista de CCR1 desde una perspectiva profiláctica o terapéutica dependiendo del tiempo de administración. Se dosifica a ratones hembra (n=34) un compuesto de interés según sea adecuado para el compuesto, por ejemplo, a diario por vía subcutánea a una dosis eficaz. El estudio evalúa el retraso en el crecimiento asociado con la EII y la puntuación de la evacuación e irritación anal. Un compuesto que reduce la evacuación y la irritación anal o que inhibe el retraso del crecimiento asociado con la EII indica que el compuesto es 10 eficaz para esta indicación.
Modelo murino de tumores sólidos
El modelo de tumor RENCA de ratón imita con precisión el progreso del carcinoma de células renales en humanos 15 adultos en referencia a la metástasis espontánea al pulmón y sirve como modelo para tumores sólidos. Se inocula a ratones BALB/c de 6-8 semanas de edad aproximadamente 5e5 células RENCA (adenocarcinoma renal de ratón; n.º de cat. de la ATCC CRL-2947) por debajo de la cápsula renal y se observa el crecimiento del tumor renal durante 22 días, observándose metástasis al pulmón tan pronto como en el día 15. Se administra a los animales vehículo o un compuesto de la invención, por ejemplo, a diario por vía subcutánea, desde el momento de la implantación del tumor 20 para vigilar los efectos en el crecimiento primario o en un momento posterior (por ejemplo, el día 7) para vigilar el efecto del compuesto en la metástasis. Las áreas de tumor primario se miden dos veces a la semana usando calibres mecánicos. Los volúmenes tumorales se calculan por medio de la fórmula v = pab2/6, donde a es el diámetro mayor y b es el segundo diámetro mayor perpendicular a A. Una reducción en el volumen tumoral o en la incidencia de metástasis indica que el compuesto es eficaz para esta indicación. 25
Modelo murino de inflamación
Se conoce bien en la técnica un método para inducir inflamación peritoneal mediante la introducción de tioglicolato al 3% en el peritoneo. Después de la introducción del tioglicolato, un rápido flujo de células inmunitarias al sitio, 30 principalmente neutrófilos que portan CCR1, da como resultado una inflamación local a las 24 horas. Pueden tomarse muestras del exudado peritoneal y determinarse el número de células y su composición para determinar las propiedades antiinflamatorias de un compuesto de interés administrado antes, durante o después de la inducción con tioglicolato.
35
En la tabla 1( a continuación), se proporcionan las estructuras y la actividad para los compuestos representativos descritos en el presente documento. La actividad se proporciona a continuación para el ensayo de quimiotaxis descrito anteriormente: +, 10 μM > CI50 > 100 nM; ++, CI50 ≤ 100 nM.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado mediante la estructura (Ib2):
    5
    en la que
    cada A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en N y CH;
    A1 es N o C(R5); 10
    A2 es N o C(R7);
    R1 es Cl o F;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, en la que las porciones alquilo de R3 están además opcionalmente sustituidas por 1-3 Ra;
    R5, R7 y R8 cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo 15 C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalcano de 3, 4-, 5 o 6 miembros en los que los heteroátomos presentes como los vértices de anillo de los anillos heteroarilo y heterocicloalcano se seleccionan entre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y hetereocicloalcano de R5, R7 y R8 están además opcionalmente sustituidas por 1-3 Ra; y cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre 20 el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, carboxamida, carboxi éster de alquilo C1-4, ácido carboxílico, y -SO2-alquilo C1-8,
    o una sal, un hidrato, un solvato, un rotámero o un N-óxido farmacéuticamente aceptable de los mismos. 25
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, representado mediante la estructura:
    30
    o
    o 35
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, representado mediante la estructura:
    40
    en la que R1 es Cl o F.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, representado mediante la estructura: 5
    o
    10
    o
    15
  5. 5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o 4, en el que R3 es alquilo C1-8.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:
    20
    o
    o una sal, un hidrato, un solvato, un rotámero o un N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
    25
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:
    o
    o una sal, un hidrato, un solvato, un rotámero o un N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:
    10
    o una sal, un hidrato, un solvato, un rotámero o un N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:
    15
    o una sal, un hidrato, un solvato, un rotámero o un N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 20
  11. 11. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por CCR1 que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto; en donde dicha enfermedad o afección mediada por CCR1 es una afección inflamatoria; o 25
    dicha enfermedad o afección mediada por CCR1 es un trastorno de la regulación inmunitaria.
  12. 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde
    dicha enfermedad o afección mediada por CCR1 se selecciona entre el grupo que consiste en rechazo de trasplantes, dermatitis, eczema, urticaria, vasculitis, enfermedad inflamatoria del intestino, alergia alimentaria, asma, 30 enfermedad de Alzheimer, puede tratarse la enfermedad de Parkinson, psoriasis, lupus eritematoso, ictus, restenosis y encefalomielitis.
  13. 13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha enfermedad o afección mediada por CCR1 se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis, mieloma 35 múltiple y osteoporosis.
  14. 14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde
    dicha administración es oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica.
    40
  15. 15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde
    dicho compuesto se administra en combinación con un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un agente antiproliferativo, un inhibidor metabólico, un inhibidor de la migración de leucocitos o un inmunomodulador.
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