HU224823B1 - Substituted benzamidines,process for preparing the said compds. and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Substituted benzamidines,process for preparing the said compds. and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU224823B1
HU224823B1 HU9700059A HU9700059A HU224823B1 HU 224823 B1 HU224823 B1 HU 224823B1 HU 9700059 A HU9700059 A HU 9700059A HU 9700059 A HU9700059 A HU 9700059A HU 224823 B1 HU224823 B1 HU 224823B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenyl
methyl
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU9700059A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77220A (hu
HU9700059D0 (en
Inventor
Kurt Dr Schromm
Franz Dr Birke
Armin Dr Fuegner
Hubert Dr Heuer
Ralf Dr Anderskewitz
Ernst-Otto Dr Renth
Christopher Dr Meade
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU9700059D0 publication Critical patent/HU9700059D0/hu
Publication of HUT77220A publication Critical patent/HUT77220A/hu
Publication of HU224823B1 publication Critical patent/HU224823B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

A találmány tárgyát új
X2 jelentése
R,
(I)
(iv)
HU 224 823 Β1 általános képletű szubsztituált benzamidinek - ahol A (II) vagy
általános képletű csoport, amelyekben m értéke 2-6;
Xt jelentése oxigénatom;
általános képletű csoport;
X3 jelentése -X-CnH2n- általános képletű csoport; és
X4 jelentése -CnH2n-X- általános képletű csoport, amely utóbbi két általános képletű csoportban n értéke 1 vagy 2, és X jelentése oxigénatom;
Rt jelentése hidroxiesoport, cianocsoport, -COR’12 vagy -COOR12 általános képletű csoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil, -CR5Re-aril általános képletű csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
A leírás terjedelme 12 oldal
HU 224 823 Β1
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R-12 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenil-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, és R’12 fenil- vagy piridilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R-ι hidroxicsoporttól eltérő jelentésű, ha R2 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és m értéke 2-4 - és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint LTB4-receptor-antagonista hatású hatóanyagokként gyógyszerkészítményekben való alkalmazásuk képezik.
A találmány tárgyát új szubsztituált benzamidinek, előállításuk, valamint gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, különösen LTB4-receptor-antagonista hatóanyagként való alkalmazásuk és ilyen gyógyszerkészítmények képezik.
A találmány szerinti új szubsztituált benzamidinek az
(I) általános képlettel jellemezhetők, amely képletben A jelentése
-Xi-CmH2m-X2- (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 2-6, vagy —X, általános képletű csoport; X-ι jelentése oxigénatom;
X2 jelentése /x>
(III) (iv) általános képletű csoport;
X3 jelentése -X-CnH2n- általános képletű csoport; és X4 jelentése -CnH2n-X- általános képletű csoport, amely utóbbi két általános képletű csoportban n értéke 1 vagy 2, és X jelentése oxigénatom;
R., jelentése hidroxicsoport, cianocsoport, -COR'12 vagy -COOR12 általános képletű csoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil, -CR5R6-aril általános képletű csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, és R'12 fenil- vagy piridilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R·, hidroxicsoporttól eltérő jelentésű, ha R2 1-6 szénatomos alkilcsoportot je15 lent, és m értéke 2-4.
A technika állásából, például az EP-A-0,515,818,
EP-A-0,518,819 és EP-A-0,601,977 számú európai szabadalmi bejelentésekből és a WO-A-93/16036 és WO-A-94/11341 közzétételi számú nemzetközi sza20 badalmi iratokból szerkezetileg hasonló, azonos hatásiránnyal rendelkező vegyületek ismeretesek, nem ismeretesek a technika állásából olyan vegyületek, amelyek orális alkalmazáskor javított LTB4-antagonista hatást mutatnak.
Az új vegyületeket előállíthatjuk szabad bázis formájában és savakkal, előnyösen fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sók formájában. Amennyiben ezek molekulájában egy vagy több kiralitáscentrum található, úgy a vegyületek létezhetnek racemátokként, tiszta enantiomerekként, illetve valamely enantiomert nagyobb arányban tartalmazó keverékek, továbbá adott esetben diasztereomer párok formájában. A szubsztituált amidinocsoport —C(NH)-NHR1 - jelenlétéből adódó esetleges tautomer alakok szintén a találmány részét képezik.
Különösen előnyös vegyületek azok, amelyek képletében A jelentése a fenti, és X1 jelentése oxigénatom;
X2 jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben X! oxigénatomot jelent;
R·, jelentése -COOR-|2 általános képletű csoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil vagy -CR5R6-aril általános képletű csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, továbbá olyan esetben, amikor R2 jelentése -CR5R6-aril általános képletű csoport - ahol az arilcsoport jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R5 és Rg jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; és R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(1—6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
Amennyiben a fenti szimbólumok a meghatározásnak megfelelően azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek, természetesen mindkét lehetőséget valóságosnak kell tekinteni. Az alifás láncok, amelyeknél a szénatomok száma ezt lehetővé teszi, egyaránt lehet60 nek egyenesek vagy elágazóak.
HU 224 823 Β1
Az amidinocsoport, azaz a -C(NH2)NR1 általános képletű csoport előnyösen para-helyzetű az A szimbólummal jelölt csoporthoz képest.
Az új vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal, például a következőkben ismertetendők valamelyikével állíthatjuk elő.
általános képletű benzamidint, amelynek a képletében 15 A, R2, R3 az előzőekben megadott jelentésűek, egy
L-R\ (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R’i jelentése hidroxicsoport kivételével az R1 jelentéseként megadottakkal azonos, L pedig egy nukleofil kilépőcsopor- 20 tót, így halogénatomot, például klór- vagy brómatomot vagy acil-oxi-csoportot jelent - reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, bázis, például 25 nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid, illetőleg valamilyen szerves bázis, például trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin - ezek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak - jelenlétében, -30 °C és +100 °C, előnyösen 30 -10 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük,
b) Egy
általános képletű vegyületet - amelynek a képletében 40 R2, R3 és Xt a korábban meghatározott jelentésűek egy
általános képletű benzamidinszármazékkal - a képletben L, X, X2, X4, R.| jelentése, valamint m és n értéke azonos az előzőekben megadottakkal - reagáltatunk. 60
c) Egy
NH2 általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R1 és X2 az előzőekben felsoroltakat jelentik - egy
általános képletű vegyülettel - a képletben L, R2, R3, X1 és X3 jelentése, továbbá m és n értéke azonos a korábban megadottakkal - reagáltatunk.
A b) és c) pont szerinti eljárás esetében a reagáltatást célszerűen valamilyen aprotikus oldószerben, így dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban, bázikus reagensek, például fém-karbonátok, fém-hidroxidok vagy fém-hidridek hozzáadásával, hozzávetőleg 0 °C és 140 °C közötti, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük.
d) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelynek a képletében R-| jelentése hidroxicsoport, egy
általános képletű benzonitrilt - a képletben az A, R2, R3 szimbólumok jelentése a korábban megadottakkal azonos - hidroxil-aminnal reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy aprotikus oldószerekben, így dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, illetve ezek vizes elegyeiben, melegítés közben végezzük. A hidroxil-amint például hidrokloridsó vagy metánszulfonátsó formájában adhatjuk a reakcióelegyhez, és ilyenkor megfelelő bázis, például nátrium-karbonát hozzáadása is szükséges.
A kiindulási vegyületeket ismert, általánosan alkalmazott eljárásokkal könnyen előállíthatjuk.
HU 224 823 Β1
Amint azt megállapíthatjuk, az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban sokoldalúan hasznosíthatók. Elsősorban azokat az alkalmazási lehetőségeket tartjuk kiemelésre érdemesnek, amelyek a vegyületek LTB4-receptor-antagonista tulajdonságával kapcsola- 5 tosak. Különösen fontos alkalmazási területként említhetjük például a következőket: ízületi gyulladás (arthritis), asztma, a tüdő krónikus elzáródásos betegségei, így krónikus hörghurut, pszoriázis, fekélyes vastagbélgyulladás, nem szteroid gyulladásgátlók okozta gyo- 10 mór- és bélbántalmak, Alzheimer-betegség, sokk, reperfúziós károsodások vagy ischaemia, atherosclerosis és sclerosis multiplex.
Az új vegyületek azonfelül alkalmazhatók olyan betegségek és kóros állapotok kezelésére, amelyeknél 15 meghatározó módon közrejátszik, hogy a vérből bizonyos sejtek az érfalon át a szövetekbe jutnak (ilyen például a metasztázis), továbbá olyan betegségek és kóros állapotok kezelésére, amelyeknél az LTB4 vagy valamely más molekula (például a 12-hidroxi-6,8,11,14- 20 eikozatetraénsav=12-HETE) kölcsönhatásra lépve az LTB4-receptorokkal, befolyásolja a sejtproliferációt (példaként említhetjük a mielocitás leukémiát).
Az új vegyületeket kombinációban alkalmazhatjuk más hatóanyagokkal, így elsősorban azonos hatástani 25 területre javallott, de egyéb hatóanyagokkal is, például allergiaellenes szerekkel, szekretolitikumokkal, p2-adrenergetikumokkal, inhalációs szteroidokkal, antihisztaminokkal és/vagy PAF-antagonistákkal. Az alkalmazás történhet helyileg, orálisan, transzdermálisan, intranazálisan, parenterálisan vagy inhalációs úton.
Az új vegyületek jól elviselhetőek, és kielégítő a biológiai hozzáférhetőségük.
A terápiás vagy profilaktikus dózisok nagysága, az adott hatóanyag hatáserősségén és a páciens testtömegén kívül függ a betegség természetétől és súlyosságától. Orálisan általában 10 és 500 mg, előnyösen 20 és 250 mg közötti dózisokat alkalmazunk. Az inhalációs alkalmazás során 0,5 és 25 mg, előnyösen 2 és 20 mg közötti dózisban kapja a beteg a hatóanyagot. Az inhalációs célra használatos oldatok hatóanyagtartalma általában 0,5 és 5% között van. Az új vegyületeket a szokásos különféle gyógyszerkészítmények, például tabletta, drazsé, kapszula, pasztilla, por, granulátum, oldat, emulzió, szirup, inhalációs aeroszol, kenőcs vagy végbélkúp formájában adhatjuk a betegnek.
A vegyületek hatástani tulajdonságainak megállapítására alkalmas farmakológiai és biológiai vizsgálatok leírását megtaláljuk például a WO 93/16036 számú szabadalmi irat 15-17. oldalain.
Az itt következő részben példákat adunk meg, amelyek megfelelő támpontot jelenthetnek az új vegyületek előállításához.
1. példa 30 [(Metoxi-karbonil)-imino]-{4’-[2-(2-propil-fenoxi)etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin
3,8 g, a szokásos eljárással, például a WO 93/16036 számú szabadalmi iratban megadottak szerint előállított 4’-[2-(2-propil-fenoxi)-etoxi]-4-bifenil-karboxamidint felszuszpendálunk 200 ml kloroformban, majd szobahőmérsékleten 1,6 ml trietil-amint és 0,8 ml metil-(klór-formiát)-ot adunk cseppenként a szuszpenzióhoz. A reaktánsok feloldódása után a reakcióelegyet 3 óra hosszáig keverjük, és a reagáltatás végeztével egymás után háromszor vízzel összerázzuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrőre visszük és leszívatjuk. Ilyen módon 3,7 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a termék olvadáspontja: 170-176°C.
HU 224 823 Β1
2. példa {[(Benzil-oxi) -karbonil]-imino}-{4’-[2-( 2-propilfenoxi)-etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin
Bemérünk 2,6 g 4’-[2-(2-propil-fenoxi)-etoxi]-4bifenil-karboxamidint és 200 ml kloroformot, azután szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 1,3 ml trietil-amint és 1,0 ml benzil-(klór-formiát)-ot. A reaktánsok feloldódását követően, 3 órán át keveredni hagyjuk az elegyet, majd háromszor egymás után vízzel összerázzuk. A szerves fázist bepároljuk, a párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrőre visszük és leszívatjuk, végül a nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,2 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 128-131 °C.
Az itt megadottak szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
[(Etoxi-karbonil )-imino]-{4’-[2-(2-propil-fenoxi)etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin; a termék olvadáspontja: 120-123 ’C.
{4’-[2-(2-Propil-fenoxi)-etoxij-bifenil-4-il}-[(propoxi-karbonil)-imino]-metíl-amin; a termék olvadáspontja: 113-114 ’C.
[(lzopropoxi-karbonil)-imino]-{4’-[2-(2-propil-fenoxi)-etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin; a termék olvadáspontja: 110-117°C.
[(Butoxi-karbonil)-imino]-{4’-[2-(2-propil-fenoxi)etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin; a termék olvadáspontja: 135-138 °C.
[(lzobutoxi-karbonil)-imino]-{4’-[2-(2-propil-fenoxi)etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin; a termék 103 °C-on olvad.
[(terc-Butoxi-karbonil)-imino]-{4’-[2-(2-propil-fenoxi)-etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin, a termék olvadáspont20 ja: 129-132 °C.
{[(Hexil-oxi)-karbonil]-imino}-{4’-[2-(2-propil-fenoxi)-etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin; a termék olvadáspontja: 117-121 °C.
3. példa
Bemérünk 3,5 g 4’-[2-(2-propil-fenoxi)-etoxi]-4bifenil-karboxamidint és 200 ml kloroformot, azután szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 2,0 ml trietil-amint és 1,0 ml di(terc-butil)-dikarbonátot.
A reaktánsok feloldódását követően, 3 órán át keveredni hagyjuk az elegyet, majd háromszor egymás után vízzel összerázzuk. A szerves fázist bepároljuk, a párlási maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrőre visszük és leszívatjuk, végül a nyersterméket 20 ml etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3,0 g, 129-132 °C-on olvadó anyag a 2. példában megadott általános képletű olyan vegyület, amelynek képletében R jelentése (terc-butoxi-karbonil)-imino-csoport.
4. példa
a) (Hidroxi-imino)-[4-{[3-{[4-(1-fenil-1-metil-etil)fenoxi]-metil}-benzil]-oxi}-fenil]-metil-amin (1. számú vegyület)
Bemérünk 5,25 g, a szokásos módon előállított 4- 55 {[3-{[4-(1-fenil-1-metil-etil)-fenoxi]-metil}-benzil]-oxi}benzonitrilt és 60 ml etanolt, azután az elegyet forrásig melegítjük. Ezt követően, mintegy 30 perc alatt, cseppenként beadagoljuk 2,7 g nátrium-karbonát és 3,4 g hidroxil-ammónium-klorid 10 ml vízzel készített oldatát, azután a reakcióelegyet 5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, bepároljuk, majd a párlási maradékot felvesszük 50 ml vízben, azután háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk, és a
HU 224 823 Β1 visszamaradó terméket 20 ml acetonban feloldjuk, majd dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Kisvártatva kiválik az oldatból a címben megnevezett amid-oxim hidrokloridsója [R=-C(=NOH)-NH2], amelynek tömege 5,3 g, az olvadáspontja: 180-181 °C.
b) 4-{[3-{[4-( 1 -Fenil-1 -metil-etil)-fenoxi]-metil}benzil]-oxi}-benzamidin
5,3 g, az a) pontban leírtak szerint előállított amidoximot
(R=NOH) feloldunk 120 ml metanolban, 10 g, metanollal nedvesített Raney-nikkelt adunk az oldathoz, azután légköri nyomáson, 2 óra hosszáig, szobahőmérsékleten hidrogénezzük az elegyet. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldatot még egyszer kovaföldön átszűrjük, azután a szűrletet etanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. Az oldatot bepároljuk, és a párlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3,3 g savamidin (R=NH) olvadáspontja: 160 °C.
c) [(Etoxi-karbonil)-imino]-[4-{[3-{[4-( 1-fenil-1-metiletil)-fenoxi]-metil}-benzil]-oxi}-fenil]-metil-amin (2. számú vegyület)
Bemérünk 2,44 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított savamidint és 150 ml metilén-dikloridot, először 0,6 g etil-(klór-formiát)-ot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten, mintegy 15 perc alatt, cseppenként beadagolunk 52,5 ml 0,2 M nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és 100 ml vízzel extraháljuk, majd az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot 10 ml etanolból átkristályosítva 2,1 g, a címben megnevezett vegyületet (R=NCOOC2H5) kapunk, amelynek az olvadáspontja: 99 °C.
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
{[(-)-(Mentil-oxi)-karbonil]-imino}-[4-{[3-{[4-(1-fenil1-metil-etil)-fenoxi]-metil}-benzil]-oxi}-fenil]-metil-amin (3. számú vegyület); a termék olvadáspontja: 113 °C.
(Benzoil-ímino)-[4-{[3-{[4-(1-fenil-1-metil-etil)-fenoxi]-metil}-benzil]-oxi}-fenil]-metil-amin (4. számú vegyület); a termék olvadáspontja: 101-103 °C.
5. példa {[(3-Piridil)-karbonil]-imino}-[4-{[3-{[4-(1fenil-1 -metil-etil)-fenoxi]-metil}-benzil]-oxi}fenil]-metil-amin (5. számú vegyület)
Bemérünk 5,0 g, a 4. példa b) pontjában leírtak szerint előállított savamidint és 250 ml metilén-dikloridot, majd szobahőmérsékleten, mintegy 10 perc alatt, cseppenként beadagoljuk 3,9 g nikotinsav-klorid-hidroklorid és 16,3 ml trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órán át, utána kétszer 300 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A párlási maradékot kisnyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen (Kieselgel 60) tisztítjuk, etil-acetátot használva eluensként. Az így tisztított terméket 50 ml acetonban feloldjuk, az oldatot ezután etanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, és a hidrokloridsót dietil-éterrel kicsapjuk. Az így kapott 2,0 g termék, amelynek az olvadáspontja: 172 °C, a címben megnevezett nikotinoilszármazék. (R=N-CO-3-piridil).
A példákban leírtaknak megfelelően eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
6. számú vegyület, olvadáspont: 107-111 °C; 60 (-)-mentil-észter; olvadáspont: 113 °C;
R=OH; olvadáspont: 181 °C;
R=COOC2H5 (7. számú vegyület); olvadáspont: 131 °C (1 mól etanollal);
HU 224 823 Β1
HU 224 823 Β1
olvadáspont; 205-206 °C.
6. példa
Tabletta készítése 45
Összetétel:
A találmány szerinti hatóanyag 20 tömegrész Sztearinsav 6 tömegrész
Szőlőcukor 474 tömegrész
Az összetevőkből a szokásos módon eljárva 50 500 mg tömegű tablettákat állítunk elő. Kívánt esetben a hatóanyag mennyiségét megnövelhetjük vagy csökkenthetjük, és ennek megfelelően változik a szőlőcukor mennyisége.
7. példa
Végbélkúp előállítása
Összetétel:
A találmány szerinti hatóanyag 100 tömegrész 60
Laktóz, porított 45 tömegrész
Kakaóvaj 1555 tömegrész
Az összetevőket a szokásos módon összedolgozva 1,7 g tömegű kúpokat állítunk elő.
8. példa
Inhalációs porkészítmény előállítása
A hatóanyagból, azaz valamely (I) általános képletű vegyületből készített, hozzávetőleg 0,5-7 pm részecskeméretű, mikronizált port 5 mg-os adagokban, adott esetben mikronizált laktózzal együtt, keményzselatin-kapszulákba töltjük. A port a szokásos inhalálókészülékek valamelyikét, például a DE-A 33 45 722 szabadalmi irat szerinti készüléket alkalmazva lélegeztetjük be a pácienssel.
A következő farmakológiai hatástani adatok (ED50) a találmány szerinti szubsztituált benzamidinek gyógyászati hatásának bemutatására szolgálnak.
HU 224 823 Β1
Vegyület száma EDS0 (mg/kg)
1. 0,2
2. 0,045
3. 3
4. 1,2
5. 0,12
6. 0,11
7. 0,0082
Ezeket az adatokat az egerek fülében megvalósuló leukotrién B4 által indukált neutrofil akkumuláció okozta mieloperoxidáz-aktivitás fülbőrben történő fotometriás meghatározásával (Bradley és munkatársai, J. levest. Dermatol. 78, 206, 1982) nyertük. Az adatok a bal fülön észlelt, jobb fülhöz viszonyított gyarapodásnak felelnek meg, 6 órával 250 ng LTB4-gyel történő helyi kezelést követően. A mindenkori próbaanyagot orálisan 1%-os tilózoldatban 30 perccel az LTB4-gyel történő kezelés előtt adjuk be.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az
    NR, <
    NH2
    Ο) általános képletű, új szubsztituált benzamidinek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
    A jelentése ’WWr (H) általános képletű csoport, amelyben m értéke 2-6, vagy
    V általános képletű csoport; X-ι jelentése oxigénatom;
    X2 jelentése (IV) általános képletű csoport;
    X3 jelentése -X-CnH2n- általános képletű csoport; és
    X4 jelentése -CnH2n-X- általános képletű csoport, amely utóbbi két általános képletű csoportban n értéke 1 vagy 2, és X jelentése oxigénatom;
    5 R-| jelentése hidroxicsoport, cianocsoport, -COR’12 vagy-COOR12 általános képletű csoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil, -CR5R6-aril általános képletű csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált fenil10 csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    15 R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport és R’12 fenil- vagy piridilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R·, hidroxicsoporttól elté20 rő jelentésű, ha R2 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és m értéke 2-4.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében A, Χή, X2, X3, X4, R! jelentése az 1.
    25 igénypont szerinti, és
    Rí jelentése -COOR12 általános képletű csoport;
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil vagy-CR5R6-aril általános képletű csoport, ahol az arilcsoport jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált fe30 nilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, továbbá olyan esetben, amikor R2 jelentése -CR5R6-aril általános képletű csoport - ahol az arilcsoport jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport -,
    35 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    R5 és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R12 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos
    40 cikloalkilcsoport.
  3. 3. [(Metoxi-karbonil)-imino]-{4’-[2-(2-propil-fenoxi)etoxi]-bifenil-4-il}-metil-amin és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  4. 4. {[(Benzil-oxi)-karbonil]-imino}-{4'-[2-(2-propil-fe45 noxi)-etoxi]-bifenil-4-il)-metil-amin és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  5. 5. (Hidroxi-imino)-[4-{[3-{[4-(1-fenil-1-metil-etil)-fenoxi]-metil}-benzil]-oxi)-fenil]-metil-amin és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
    50
  6. 6. [(Etoxi-karbonil)-imino]-[4-{[3-{[4-(1 -fenil-1 -metiletil)-fenoxi]-metil)-benzil]-oxi)-fenil]-metil-amin és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  7. 7. {[(3-Piridil)-karbonil]-imino}-[4-{[3-{[4-(1 -fenil-1 metil-etil)-fenoxi]-metil)-benzil]-oxi}-fenil]-metil-amin és
    55 gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  8. 8. A szokásos gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat és az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerké60 szítmény.
    HU 224 823 Β1 általános képletű benzamidinszármazékkal - a képletekben L, X, X2, R1 jelentése, valamint m és n értéke azonos az előzőekben megadottakkal - reagáltatunk; vagy
    5 c) egy
  9. 9. Az 1-7. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználása olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeknél LTB4-antagonisták terápiás alkalmazása javallott.
  10. 10. Eljárás az 1-7. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) ha R·, hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, egy
    NH2 általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R-i és X2 az előzőekben felsoroltakat jelentik - egy *2 általános képletű benzamidint - amelynek a képletében A, R2, R3 az előzőekben megadott jelentésűek egy
    L-R’-ι (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R’-| jelentése hidroxicsoport kivételével az R-, jelentéseként megadottakkal azonos, L pedig egy nukleofil kilépőcsoportot, így halogénatomot, például klór- vagy brómatomot
HU9700059A 1994-07-13 1995-06-03 Substituted benzamidines,process for preparing the said compds. and pharmaceutical compns. contg. them HU224823B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424713A DE4424713A1 (de) 1994-07-13 1994-07-13 Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
PCT/EP1995/002112 WO1996002497A1 (de) 1994-07-13 1995-06-03 Substituierte benzamidine, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9700059D0 HU9700059D0 (en) 1997-02-28
HUT77220A HUT77220A (hu) 1998-03-02
HU224823B1 true HU224823B1 (en) 2006-02-28

Family

ID=6523047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700059A HU224823B1 (en) 1994-07-13 1995-06-03 Substituted benzamidines,process for preparing the said compds. and pharmaceutical compns. contg. them

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5731332A (hu)
EP (1) EP0770059B1 (hu)
JP (1) JP2931410B2 (hu)
KR (1) KR100421580B1 (hu)
CN (1) CN1083830C (hu)
AT (1) ATE178590T1 (hu)
AU (1) AU700585B2 (hu)
BG (1) BG62090B1 (hu)
BR (1) BR9508374A (hu)
CA (1) CA2194885C (hu)
CO (1) CO4410184A1 (hu)
CZ (1) CZ289376B6 (hu)
DE (2) DE4424713A1 (hu)
DK (1) DK0770059T3 (hu)
EE (1) EE03311B1 (hu)
ES (1) ES2131830T3 (hu)
FI (1) FI970094A0 (hu)
GR (1) GR3030043T3 (hu)
HK (1) HK1011966A1 (hu)
HR (1) HRP950365B1 (hu)
HU (1) HU224823B1 (hu)
IL (1) IL114571A (hu)
MX (1) MX9700273A (hu)
MY (1) MY117090A (hu)
NO (1) NO307373B1 (hu)
NZ (1) NZ287883A (hu)
PE (1) PE32496A1 (hu)
PL (1) PL179595B1 (hu)
RO (1) RO118653B1 (hu)
RU (1) RU2159228C2 (hu)
SA (1) SA95160355B1 (hu)
SK (1) SK281744B6 (hu)
TW (1) TW555738B (hu)
UA (1) UA45351C2 (hu)
WO (1) WO1996002497A1 (hu)
YU (1) YU48934B (hu)
ZA (1) ZA955780B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191169B1 (en) 1992-08-28 2001-02-20 City Of Hope Human leukocyte 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
US6486181B1 (en) 1992-08-28 2002-11-26 City Of Hope Human leukocutye 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
DE69630214T2 (de) * 1995-03-10 2004-07-15 Berlex Laboratories, Inc., Richmond Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
WO1996036347A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Eli Lilly And Company Use of leukotriene antagonists for alzheimer's disease
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19718334A1 (de) 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
CA2303935A1 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 City Of Hope 12(s)-hete receptor blockers
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
DE19834713A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
US6417382B2 (en) 2000-01-12 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters
DE10000907A1 (de) * 2000-01-12 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
MXPA03006328A (es) * 2001-01-16 2004-04-05 Boehringer Ingelheim Pharma Uso de antagonista de ltb4 para tratamiento y/o prevencion de enfermedades causadas por aumento de expresion de genes de mucina.
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
RU2004102399A (ru) * 2001-07-14 2005-05-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Ко.Кг (De) Лекарственная композиция, содержащая ltb4-антагонист
EP1420773A1 (en) * 2001-08-31 2004-05-26 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
CA3063334A1 (en) 2017-05-12 2019-12-05 Riken Modified class a gpcr binding compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0518819B1 (en) * 1991-06-11 1995-08-02 Ciba-Geigy Ag Amidino compounds, their manufacture and use as medicament
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
HU216191B (hu) * 1992-02-05 1999-05-28 Boehringer Ingelheim Kg Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP950365A2 (en) 1997-08-31
DK0770059T3 (da) 1999-10-18
HRP950365B1 (en) 2000-04-30
EP0770059B1 (de) 1999-04-07
CO4410184A1 (es) 1997-01-09
HUT77220A (hu) 1998-03-02
FI970094A (fi) 1997-01-10
AU700585B2 (en) 1999-01-07
ES2131830T3 (es) 1999-08-01
FI970094A0 (fi) 1997-01-10
ATE178590T1 (de) 1999-04-15
PE32496A1 (es) 1996-08-12
HU9700059D0 (en) 1997-02-28
PL179595B1 (pl) 2000-09-29
US5731332A (en) 1998-03-24
TW555738B (en) 2003-10-01
GR3030043T3 (en) 1999-07-30
BG101105A (en) 1998-04-30
CZ6697A3 (cs) 1998-02-18
KR100421580B1 (ko) 2004-07-31
RO118653B1 (ro) 2003-08-29
CA2194885C (en) 2006-04-25
DE4424713A1 (de) 1996-01-18
NO307373B1 (no) 2000-03-27
JP2931410B2 (ja) 1999-08-09
MX9700273A (es) 1997-05-31
EE03311B1 (et) 2000-12-15
CZ289376B6 (cs) 2002-01-16
UA45351C2 (uk) 2002-04-15
IL114571A0 (en) 1995-11-27
HK1011966A1 (en) 1999-07-23
PL318115A1 (en) 1997-05-12
YU48934B (sh) 2002-12-10
JPH10502645A (ja) 1998-03-10
MY117090A (en) 2004-05-31
BG62090B1 (bg) 1999-02-26
ZA955780B (en) 1996-01-15
NO970122D0 (no) 1997-01-10
SK1997A3 (en) 1997-08-06
SK281744B6 (sk) 2001-07-10
NZ287883A (en) 1999-02-25
CN1083830C (zh) 2002-05-01
AU2674295A (en) 1996-02-16
DE59505600D1 (de) 1999-05-12
EP0770059A1 (de) 1997-05-02
IL114571A (en) 2003-09-17
CN1152304A (zh) 1997-06-18
KR970704675A (ko) 1997-09-06
CA2194885A1 (en) 1996-02-01
SA95160355B1 (ar) 2005-06-13
RU2159228C2 (ru) 2000-11-20
YU45295A (sh) 1997-12-05
NO970122L (no) 1997-01-10
BR9508374A (pt) 1998-05-26
WO1996002497A1 (de) 1996-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224823B1 (en) Substituted benzamidines,process for preparing the said compds. and pharmaceutical compns. contg. them
US5863918A (en) Naphthalene derivatives
JP4288299B2 (ja) Ｌｔｂ４−アンタゴニスト活性を有するベンズアミジン誘導体及びその医薬としての使用
CH670636A5 (hu)
JP2001513767A (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体
US5686496A (en) Chemical compound, the preparation thereof and its use in pharmaceutical compositions
WO1992005162A1 (fr) Compose d&#39;isoxazol, son sel pharmaceutiquement acceptable, et utilisation medicale dudit compose
JP2005255675A (ja) 医薬組成物
JPH01265100A (ja) ２―置換アデノシン誘導体
CH665632A5 (fr) Composes d&#39;aminophenol.
EP0415123A2 (en) 1-Phenylalkyl-3-phenylurea derivatives
CA2554609A1 (fr) Derives d&#39;heteroaryl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
JP3917516B2 (ja) Ｌｔｂ４拮抗薬として役立つサルフェート基を含むベンズアミジン誘導体
US6288277B1 (en) Benzylamine and phenylethylamine derivatives, processes for preparing the same and their use as medicaments
JP4852416B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
US6489359B2 (en) Sulphoxybenzamides
JP3972166B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
WO1998042700A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques
JPH09216868A (ja) ２−（４−アシルフェニル）ピリジンおよびそのオキシム
JPH03236394A (ja) カルボン酸アミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees