CZ289376B6 - Substituované benzamidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Substituované benzamidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ289376B6
CZ289376B6 CZ199766A CZ6697A CZ289376B6 CZ 289376 B6 CZ289376 B6 CZ 289376B6 CZ 199766 A CZ199766 A CZ 199766A CZ 6697 A CZ6697 A CZ 6697A CZ 289376 B6 CZ289376 B6 CZ 289376B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
group
phenyl
Prior art date
Application number
CZ199766A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ6697A3 (cs
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst Otto Renth
Franz Birke
Armin Fügner
Hubert Heuer
Christopher Meade
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ6697A3 publication Critical patent/CZ6697A3/cs
Publication of CZ289376B6 publication Critical patent/CZ289376B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Nov slou eniny obecn ho vzorce I, kde v²znam A a R.sub.1.n. a R.sub.4.n. je uveden v popisu, zp sob jejich v²roby nap° klad reakc amidinu obecn ho vzorce V se slou eninou obecn ho vzorce VI L-R'.sub.1.n., kde R'.sub.1.n. m stejn² v²znam jako R.sub.1.n. s v²jimkou OH, a L p°edstavuje nukleofiln v²choz skupinu jako je atom halogenu nebo acyloxy. D le se popisuj farmaceutick prost°edky s jejich obsahem a jejich pou it v l ka°stv , mj. jako antagonist LTB.sub.4.n..\

Description

Vynález se týká nových substituovaných benzamidinů, jejich výroby podle obvyklých metod a jejich použití jako farmaceutických prostředků, zvláště s antagonistickým účinkem proti LTB4.
Dosavadní stav techniky
Strukturně podobné sloučeniny s podobným typem účinnosti jsou známé ze stavu techniky, například z evropských patentových přihlášek EP-A-0 515 818, EP-A-0 518 819 a EP-A0 601 977 a z mezinárodních patentových přihlášek WO 94/11341 a WO-A-93/16036, avšak z dosavadního stavu techniky nejsou známy takové sloučeniny, které by měly silnější antagonistický účinek na LTB4 při orálním podávání.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové substituované benzamidiny obecného vzorce I
ve kterém znamená skupinu obecného vzorce Π (Π), kde m = 2 až 6, nebo skupinu obecného vzorce III
X! znamená O, NH nebo NCH3,
X2 znamená O, NH, NCH3 nebo skupinu vzorce IV
-1 CZ 289376 B6
X3 znamená -X-CnH2n-;
X4 znamená -CnH2n-X-, kde η = 1 nebo 2, X = O, NH nebo NCH3);
Ri znamená OH, CN, CORn, COOR]2 a CHO;
R2 znamená Br, Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyl, Cs-Cr-cykloalkyl, aryl, O-aryl, CHr-aryl, CRjRí-aryl, CÍCHjVRt;
a kromě toho atom vodíku, když A je zbytek obecného vzorce III nebo když X2 je zbytek vzorce IV;
a kromě toho C]-C6-alkoxy, když A je skupina obecného vzorce II, X] a m mají výše uvedený význam a X2 znamená NH, NCH3 nebo skupinu vzorce IV, nebo když A znamená skupinu obecného vzorce III, X3 má výše uvedený význam a ve skupině X4 X znamená NH nebo NCH3,
R3 znamená H, Ci-C6-alkyl, OH, Cl, F, a kromě toho Ci-Ce-alkoxy, když R2 znamená aryl, Oaryl, CHr-aryl, CR5R6-aryl nebo -C(CH3)r-R7 nebo když X2 znamená skupinu vzorce IV;
R2 a R3 mohou společně s mezilehlými atomy uhlíku fenylové skupiny, ke které jsou připojeny, znamenat kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh;
R4 znamená H nebo Ci-C6-alkyl;
R5 znamená C]-C4-alkyl, CF3, CH2OH COOH nebo COO(Ci-C4~alkyl);
Ré znamená H, Ci-C4-alkyl nebo CF3;
Rs a R« mohou také společně tvořit C4-C6-alkylenovou skupinu;
R7 znamená CH2OH, COOH, COO(Ci-C4-alkyl), CONR]0Ri 1 nebo CH2NRioRi 1;
Rg, R9 znamenají H, Br, Cl, F, OH, Ci-Ce-alkyl nebo Cj-Cí-alkoxy;
R10 znamená H, Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci-C6-alkyl), COR]2, -COORi2, CHO, CONH2, CONHRi2, SOr-(Ci-C6-alkyl), SOr-fenyl, přičemž fenylový zbytek může být jednou nebo dvakrát substituován skupinami Cl, F, CF3, C]-C4-alkyl, OH, Ci-C4-alkoxy;
R11 znamená H nebo C]-C6-alkyl;
R10 a R11 mohou společně také představovat C4-C6_alkylenovou skupinu;
R12 znamená C]-C6-alkyl, Cs-Cr-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci-C6-alkyl) nebo heteroaryl-(Ci-C6-alkyl), přičemž skupiny arylové nebo heteroarylové mohou být popřípadě
-2CZ 289376 B6
R12 znamená Ci-Ců-alkyl, Cs-Cr-cykloalkyl, ary!, heteroaryl, aryl-(Ci-C6-alkyl) nebo heteroaryl-(Ci-C6-alkyl), přičemž skupiny arylové nebo heteroarylové mohou být popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány skupinami Cl, F, CF3, Ci-C4-alkyl, OH nebo C(-C4alkoxy, s podmínkou, že v případě, že
A znamená skupinu -Xi-CmH2m-X2- kde m je celé číslo 2,3 nebo 4 a
X! znamená O, NH
X2 znamená O, NH nebo skupinu vzorce
R2 znamená atom vodíku, Br, Cl, F, CF3, Ci-C6-alkyl, fenyl,
R3 znamená atom vodíku, Ci-C6-alkyl, hydroxy, Cl, F, C|-C6-alkoxy, a
Rt znamená atom vodíku, Ci-C6-alkyl,
Ri nesmí znamenat skupinu OH;
přičemž, kromě významu skupiny R12, termíny aryl nebo aromatický kruh použité pro označení skupiny nebo části molekuly znamenají skupinu naftyl nebo fenyl, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující Cl, F, Br, OH, Ci-C6 alkyl, C]-C6 alkoxy a CF3; a termíny heteroaryl nebo heteroaromatický kruh použité pro označení skupiny nebo části molekuly znamenají skupinu pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl nebo furyl, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující Cl, F, Br, OH, C]-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxy a CF3;
ajejich adiční soli s kyselinami.
Ve výhodném provedení vynález zahrnuje výše uvedené substituované benzamidiny obecného vzorce I, kde aryl znamená fenyl nebo jednou nebo dvakrát substituovaný fenyl a heteroaryl znamená pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl nebo furyl.
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří substituované benzamidiny obecného vzorce I, kde
A, m, n, X3, X> a Ri a aryl mají význam uvedený výše;
Xi znamená O;
-3CZ 289376 B6
R2 znamená Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CHr-aryl nebo CRsRé-aryl; a, když X2 znamená skupinu vzorce IV, znamená také Ci-C6-alkoxy;
R3 znamená H, C]-C6-alkyl nebo OH, a, když R2 znamená CR5R6-aryl, znamená také Ci-Ce-alkoxy;
R4 znamená H;
R5 znamená Ci-C3-alkyl, CF3 nebo CH2OH;
R6 znamená H, Ci-C3-alkyl nebo CF3,
R5 a R« společně také znamenají C4-C5-alkyly;
Rs, R9 znamenají H, F nebo OH.
Dále jsou výhodné substituované benzamidiny obecného vzorce I, kde
Xi znamená O;
X2 znamená skupinu vzorce IV (kde Xi je O);
X znamená O;
Ri znamená COORi2;
R2 znamená Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl nebo CRsRý-aryl;
R3 znamená H, OH nebo Ci-C6-alkyl a, když R2 znamená CRsRé-aryl, znamená také Ct-C6alkoxy;
R4 znamená H;
R5, Rí znamená Ci-C3-alkyl nebo CF3;
R8, R9 znamená H;
Ri2 znamená Ci-C6-alkyl, arylíCi-Ce-alkyl) nebo Cr-Cs-cykloalkyl, a ostatní substituenty mají význam uvedený výše.
Výhodnou sloučeninou je substituovaný benzamidin obecného vzorce I, kterým je (methoxykarbonylimino-{4'-[2-(2-propylfenoxy)ethoxy]bifenyl-4-yl}methyl)amin, a jeho adiční soli s kyselinami.
Další výhodnou sloučeninou je substituovaný benzamidin obecného vzorce I, kterým je (benzyloxykarbonylimino-{4'-[2-(2-propylfenoxy)ethoxy]bifenyl-4-yl}methyl)amin, a jeho adiční soli s kyselinami.
Další výhodnou sloučeninou je substituovaný benzamidin obecného vzorce I, kterým je [hydroxyimino(4-{3-[4~(l-methyl-l-fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin ajeho adiční soli s kyselinami.
-4CZ 289376 B6
Další výhodnou sloučeninou je substituovaný benzamidin obecného vzorce I, kterým je [ethoxykarbony 1 imino(4-{ 3—[4—(1 -methyl-1 -feny lethyl)fenoxymethy 1] benzy loxy} fenyl)methyljamin, a jeho adiční soli s kyselinami.
Další výhodnou sloučeninou je substituovaný benzamidin obecného vzorce I, kterým je [3 '-pyridylkarbonyl Ímino(4-{ 3-[4-( 1 -methyl-1 -feny lethyl)fenoxymethyl] benzyloxy} feny 1)methyljamin, a jeho adiční soli s kyselinami.
Další výhodnou sloučeninou je substituovaný benzamidin obecného vzorce I, kterým je [ethoxykarbonylimino(4-{3-[4-(l-methyl-l-(4-hydroxyfenyl)ethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin, a jeho adiční soli s kyselinami.
Nové sloučeniny mohou existovat vždy jako volné báze nebo jako soli s kyselinami, s výhodou s fyziologicky přijatelnými kyselinami; a pokud obsahují jedno nebo více center chirality, jsou nárokovány jako racemáty, v čisté enantiomemí, popřípadě obohacené formě, popřípadě jako diastereomemí páry. Jsou zahrnuty také tautomery (se skupinou -C(NH)-NHRi).
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde
A, m, η, X3, X4 a R| mají výše uvedený význam;
Xi znamená O;
X2 znamená O nebo skupinu vzorce IV (kde Xi znamená O);
R2 znamená Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CHr-aryl nebo CR5R6-aryl, a, když X2 znamená skupinu vzorce IV, znamená také C]-C6-alkoxy;
R3 znamená H, Ci-C6-aikyl nebo OH, a, když R2 znamená CRjR^-aryl, znamená také Ci-C6-alkoxy;
Rt znamená H;
R5 znamená Ci-C3-alkyl, CF3 nebo CH2OH;
Rí znamená H, Ci-C3-alkyl nebo CF3,
R5 a R^ společně také znamenají C4-C5-alkyly;
Rg, R9 znamenají H, F nebo OH.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých v rámci výše uvedené definice
Xi znamená O;
X2 znamená skupinu vzorce IV (kde Xj je O);
X znamená O;
Ri znamená COORi2;
R2 znamená Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl nebo CR5R<5-aryl;
-5CZ 289376 B6
R3 znamená H, OH nebo Ci-C6-alkyl a, když R2 znamená CR5R6-aryl, znamená také Οι-Οβalkoxy;
R4 znamená H;
R5, R« znamená Ci-C3-alkyl nebo CF3;
Rg, R9 znamená H;
Ri2 znamená Ci-C6-alkyl, aralkyl nebo Cr-Cs-cykloalkyl.
Pokud mohou mít symboly ve výše uvedených definicích stejné nebo různé významy, jsou zahrnuty obě možnosti. Alifatické řetězce, které mají dostatečný počet atomů uhlíku, mohou být přímé nebo větvené.
„Aryl“ znamená popřípadě (jednou nebo vícekrát) substituovaný arylový zbytek, jako naftyl, s výhodou však popřípadě (jednou nebo vícekrát) substituovaný fenylový zbytek. Výhodnými substituentujsou:
Cl, F, Br, OH, Ci~C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy; CF3; mimo to jsou možné skupiny, které jsou zpravidla přítomné pouze jednou, jako NH2, NH(Ci-C6-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, NH(SO2-(CiC6-alkyl)), NH(SOr-fenyl), přičemž fenylový zbytek může být na své straně substituován zvláště skupinami F, Cl, CF3, Ci-C4-alkyl, Ct-C4-alkoxy nebo OH. Termínem „aralkyl“ se označuje Ci-C6-alkylová skupina, která je substituována arylovou skupinou, jak je definováno výše.
Pod pojmem „heteroaryl“ se s výhodou rozumí pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a pyrazinyl, thienyl a fuiyl, které mohou být jednou nebo vícekrát substituovány zvláště skupinami Cl, F, Br, OH, Ci-Cý-alkyl, Ci-C6-alkoxy, CF3. Cykloalkylové skupiny mohou být substituovány Ci-C6alkylovými skupinami jako je tomu např. u menthylu.
Pokud R2 a R3 spolu znamenají kondenzovaný kruh, který může vytvořit základ výše uvedeného arylu a heteroarylu.
V případě alkylových a alkoxylových skupin je počet atomů uhlíku s výhodou mezi 1 a 4. Jako substituenty v aromatických, popřípadě heteroaromatických zbytcích jsou výhodné alkylové aalkoxylové skupiny saž třemi, lépe saž dvěma uhlíkovými atomy. Amidinová skupina C(NH2)NRi se s s výhodou nachází v para-poloze vzhledem k poloze A.
Nové sloučeniny se mohou připravovat způsoby, které jsou samy o sobě známé, jako např.:
1. Reakce amidinu obecného vzorce V
NHj (V)
-6CZ 289376 B6 se sloučeninou obecného vzorce VI
L-R'i (VI), přičemž ve sloučenině obecného vzorce (V) mají A, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, R'i má stejný význam jako Ri s výjimkou OH, a L představuje nukleofilní výchozí skupinu, jako je atom halogenu jako Cl a Br, nebo acyloxy.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dimethylformamid, s výhodou v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, draselný nebo hydroxid sodný, nebo v přítomnosti terciární organické báze jako triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědla, při teplotách mezi - 30 a 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 80 °C.
2. Reakce sloučenin obecného vzorce obecného vzorce VII
(VII), kde R2, R3, R4 a Xi mají výše uvedený význam, s benzamidinovým derivátem obecného vzorce VIII
(Vlil) nebo obecného vzorce IX
(IX), kde L, m, η, X, X2, X4, R|, Rg a R9 mají výše uvedený význam.
-7CZ 289376 B6
3. Reakce sloučenin obecného vzorce X
kde Ri a X2 mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce XI
(XI) nebo sloučeninou obecného vzorce XII
(XII), kde L, m, n, R2, R3, R4, Rs, R9, Xi a X3 mají výše uvedený význam.
Způsoby 2 a 3 se provádějí s výhodou v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy (např. methanol, ethanol, izopropylalkohol), nebo za přídavku bázických látek (jako kovové uhličitany, hydroxidy kovů nebo hydridy kovů) při teplotách mezi přibližně 0 a 140 °C, popřípadě při teplotě varu reakční směsi.
4. K výrobě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R! znamená skupinu OH:
Reakce nitrilů obecného vzorce XIII
(XIII) ,
-8CZ 289376 B6 kde A, R2, R3, a Rj mají výše uvedený význam, s hydroxylaminem.
Způsob 4 se provádí s výhodou v alkoholu (methanolu, ethanolu, propanolu), nebo aprotickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo acetonitril, popřípadě ve směsi s vodou za tepla. Hydroxylamin se používá např. jako hydrochlorid nebo methansulfonát a přidává se vhodná báze, např. uhličitan sodný.
Výchozí látky je možno syntetizovat obvyklými způsoby.
Jak bylo zjištěno, vyznačují se sloučeniny obecného vzorce I mnohostrannou použitelností v lékařství. Výhodné jsou takové možnosti použití, ve kterých hrají roli vlastnosti antagonistů LTB4 - receptorů. Zde jmenujeme zvláště:
Artritida, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, jako chronická bronchitida, psoriáza, colitis ulcerosa, gastro- nebo enteropatie, indukované nesteroidními antiflogistiky, Alzheimerova choroba, šok, poškození/ischemie po reperfuzi, ateroskleróza, roztroušená skleróza.
Novými sloučeninami je možno léčit také onemocnění nebo stavy, při kterých má význam pronikání buněk z krve přes cévní endothel do tkáně (jako metastázy), nebo onemocnění a stavy, při kterých má kombinace LTB4 nebo jiné molekuly (např. 12-HETE) s receptorem LTB4 vliv na buněčnou proliferaci (jako chronická myelocytámí leukémie).
Nové sloučeniny je možno používat také v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako jsou sloučeniny, použitelné pro stejné indikace, nebo např. s antialergiky, sekretolytiky, p2-adrenergiky, inhalačně použitelnými steroidy, antihistaminiky a/nebo antagonisty PAF. Podávání je možno uskutečnit místně, orálně, transdermálně, nasálně, parenterálně nebo inhalací.
Nové sloučeniny se vyznačují dobrou snášenlivostí a výhodnou biologickou dostupností.
Léčebná nebo preventivní dávka je - kromě intenzity účinku jednotlivých sloučenin a tělesné hmotnosti pacienta - závislá na povaze a vážnosti onemocnění. Při orálním podávání je dávka mezi 10 a 500 mg, s výhodou mezi 20 a 250 mg. Při inhalačním podávání se pacientovi podává mezi 0,5 a 25, s výhodou mezi 2 a 20 mg účinné látky. Roztoky pro inhalaci obecně obsahují mezi 0,5 a 5 % účinné látky. Nové sloučeniny je možno podávat v obvyklých formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, granuláty, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, masti nebo čípky.
Pro farmakologické a biochemické hodnocení účinnosti se hodí testy, popsané např. v WO 93/16036, s. 15-17.
Příklady provedení vynálezu
Příklady složení prostředku
1. Tablety
Složení:
Účinná látka podle vynálezu 20 hmotn. dílů
Kyselina stearová 6 hmotn. dílů
Hroznový cukr 474 hmotn. dílů
-9CZ 289376 B6
Složky se zpracují obvyklým způsobem na tablety s hmotností 500 mg. Obsah účinné látky je možno v případě potřeby zvýšit nebo snížit a odpovídajícím způsobem upravit množství hroznového cukru.
2. Čípky
Složení:
Účinná látka podle vynálezu
Prášková laktóza
Kakaové máslo
100 hmotn. dílů 45 hmotn. dílů 1555 hmotn. dílů
Složky se zpracují obvyklým způsobem na čípky o hmotnosti 1,7 g.
3. Inhalační prášek
Mikronizovaný prášek účinné látky (sloučenina vzorce I); velikost částic přibližně 0,5 až 7 pm) se plní v množství 5 mg popř. za přídavku mikronizované laktózy do tvrdých želatinových kapslí. Prášek se inhaluje pomocí obvyklých inhalačních zařízení, např. podle DE-A 33 45 722.
Následující příklady naznačují základní způsoby výroby nových sloučenin.
Příklad 1 (methoxykarbonylimino(4'-[2-(2-propylfenoxy)ethoxy]bifenyl-4-yl}methyl)amin
3,8 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R znamená NH), kterou je možno získat obvyklými způsoby, např. způsobem podle WO 93/16036, se resuspenduje ve 200 ml chloroformu. Při pokojové teplotě se přidá 1,6 ml triethylaminu a přikapává se 0,8 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí. Roztok složek se míchá tři hodiny, potom třikrát vytřepá s vodou, odpaří 35 a zbytek se míchá s etherem a odsaje. Výtěžek sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R znamená NCOOCH3 je 3,7 g, teplota tání 170 až 176 °C.
-10CZ 289376 B6
Příklad 2 (benzyloxykarbonylimino{4'-[2-(2-propylfenoxy)ethoxy)bifenyl-4-yl}methyl)amin
2,6 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R = NH) se rozpustí ve 200 ml chloroformu. Přidá se 1,3 ml triethylaminu a 1 ml benzylesteru kyseliny chlormravenčí při teplotě místnosti. Po rozpuštění složek se roztok míchá tři hodiny, potom třikrát vytřepá s vodou, odpaří a zbytek míchá s etherem a odsaje. Sloučenina se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R = NCOOCH2Ph je 2,2 g, teplota tání 128 až 131 °C.
Odpovídající sloučeniny s jinými zbytky R, které byly připraveny, jsou:
R = NCOOC2H5; teplota tání 120 až 123 °C,
R = NCOO-n-C3H7; teplota tání 113 až 114 °C,
R = NCOO-i-C3H7; teplota tání 110 až 117 °C,
R = NCOO-n-C4H9; teplota tání 135 až 138 °C,
R = NCOO-i-C4H9; teplota tání 103 °C,
R = NCOO-t-C4H9; teplota tání 129 až 132 °C,
R = NCOO-n-C6Hi3; teplota tání 117 až 121 °C.
Příklad 3
3,5 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R = NH) se rozpustí ve 150 ml chloroformu. Při pokojové teplotě se přidá 2 ml triethylaminu a přikapává se 1 ml di-terc.butyldikarbonátu. Roztok složek se míchá tři hodiny, potom třikrát vytřepá s vodou, odpaří a zbytek se míchá s etherem a odsaje. Látka se překrystaluje z 20 ml ethanolu. Výtěžek sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R = N-COO-t-butyl je 3 g, teplota tání 129 až 132 °C.
Příklad 4
a) [hydroxyimino(4-{3-[4-(l-methyl-l-fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin
-11 CZ 289376 B6
5,25 g nitrilu výše uvedeného vzorce (R = CN, vyrobeno obvyklými způsoby) se rozpustí v 60 ml ethanolu a zahřívá k varu. V průběhu 30 min se přikapává roztok 2,7 g uhličitanu sodného a 3,4 g hydroxylaminhydrochloridu v 10 ml vody. Poté se směs vaří pět hodin pod zpětným chladičem.
Směs se po ochlazení zahustí, zbytek se převede do 50 ml vody a třikrát extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se suší nad MgSO4, filtrují a zahustí. Krystaly se převedou do 20 ml acetonu a okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se 5,3 g hydrochloridu amidoximu výše uvedeného vzorce, kde R = C(NOH)-NH2, teplota tání 180 až 181 °C.
b) [imino(4-{3-[4—(l-methyl-l-fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin
5,1 g amidoximu výše uvedeného vzorce (R = NOH) se rozpustí ve 120 ml methanolu a hydrogenuje 10 g Raneyova niklu, navlhčeným methanolem, 2 hodiny při normálním tlaku a teplotě. Nikl se odsaje a roztok filtruje křemelinou. Filtrát se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztok se zahustí a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek je 3,3 g amidinové sloučeniny (výše uvedený vzorec, R - NH).
Teplota tání je 160 °C.
(c) [ethoxykarbonylimino(4-{3-[4-(l-methyl-l-fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyljamin
2,44 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R = NH), připravené podle způsobu b), se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu, přidá se 0,6 g ethylesteru kyseliny chlormravenčí, potom se při pokojové teplotě v průběhu 15 min přikapává 52,5 ml 0,2 N hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se míchá při pokojové teplotě dvě hodiny. Potom se oddělí organická fáze, extrahuje 30 1 00 ml vody a vysuší nad síranem sodným. Roztok se zahustí a zbytek překrystaluje z 10 ml ethanolu. Získá se 2,1 g v názvu uvedené sloučeniny (R = NCOOC2H5), teplota tání 99 °C.
Analogicky je možno připravit například následující sloučeniny v příkladu 4b) uvedeného vzorce:
R - NCOO-(-)-menthyl; teplota tání 113 °C
R = NCO-C6H5; teplota tání 101 až 103 °C
Příklad 5 [3'-pyridylkarbonyl-imino-(4-{3-[4-(l-methyl-lfenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin
5,0 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R = NH, srovnej příklad 4(b)) se rozpustí ve
250 ml dichlormethanu. V průběhu 10 min se přikapává při pokojové teplotě roztok 3,9 g hydrochloridu chloridu kyseliny nikotinové a 16,3 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu. Po 15 h
-12CZ 289376 B6 při pokojové teplotě se roztok extrahuje dvakrát vždy 300 ml vody, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, filtruje a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí nízkotlakou chromatografií na nosiči silikagel 60 v kyselině octové, produkt se rozpustí v 50 ml acetonu, okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysráží etherem jako hydrochlorid. Výtěžek činí 2,0 g 5 nikotinoylového derivátu výše uvedeného vzorce, kde R = N-CO-3-pyridyl teploty tání 172 °C.
Podle příkladů je možno připravit mj. také následující sloučeniny:
(-)-menthylester
113 °C
-13CZ 289376 B6
101-103 °C
R = OH, teplota tání = 181 ’C
R - COOCaHs. teplota tání = 131 *C (s 1 mol ethanolu)
-14CZ 289376 B6
-15CZ 289376 B6
- 16CZ 289376 B6

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované benzamidiny obecného vzorce I (I), ve kterém
    A znamená skupinu obecného vzorce II
    -X l-CraH2m-X2kde m = 2 až 6, (Π), nebo skupinu obecného vzorce III (ΠΙ),
    Xi znamená O, NH nebo NCH3,
    X2 znamená O, NH, NCH3 nebo skupinu vzorce IV (IV) 5
    X3 znamená -X-CnH2n-,
    X4 znamená -CnH2n-X-, kde η = 1 nebo 2, X = O, NH nebo NCH3;
    R] znamená OH, CN, COR12, COOR12 a CHO;
    -18CZ 289376 B6
    R2 znamená Br, Cl, F, CF3, OH, Ci-Ce-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl, CRsRů-aryl, C(CH3)2-R7;
    a kromě toho atom vodíku, když A je zbytek obecného vzorce III nebo když X2 je zbytek vzorce IV;
    a kromě toho Ci-C6-alkoxy, když A je skupina obecného vzorce II, Xi a m mají výše uvedený význam a X2 znamená NH, NCH3 nebo skupinu vzorce IV, nebo když A znamená skupinu obecného vzorce ΠΙ, X3 má výše uvedený význam a ve skupině X4 X znamená NH nebo NCH3,
    R3 znamená H, C|-C6-alkyl, OH, Cl, F, a kromě toho Ci-C6-alkoxy, když R2 znamená aryl, O-atyl, CHr-aryl, CRjR^-aryl nebo -(CH3)2-R7 nebo když X2 znamená skupinu vzorce IV;
    R2 a R3 mohou společně s mezilehlými atomy uhlíku fenylové skupiny, ke které jsou připojeny, znamenat kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh;
    R, znamená H nebo Ci-C6-alkyl;
    R5 znamená Ci-C4-alkyl, CF3, CH2OH, COOH nebo COO(Ci-C4-alkyl);
    Re znamená H, Ci-C4-alkyl nebo CF3;
    R5 a Ré mohou také společně tvořit C4-C6-alkylenovou skupinu;
    R7 znamená CH2OH, COOH, COO(Ci-C4-alkyl), CONRioRh nebo CH2NR10Rn;
    Rs, R9 znamenají H, Br, Cl, F, OH, Ci-C6-alkyl nebo Ci-C6-alkoxy;
    R10 znamená H, C[-C6-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci-C6-alkyl), COR]2, -COORi2, CHO, CONH2, CONHRi2, SO2-(Ci-C6-alkyl), SO2-fenyl, přičemž fenylový zbytek může být jednou nebo dvakrát substituován skupinami Cl, F, CF3, Ci-C4-alkyl, OH, Ci-C4-alkoxy;
    Ri 1 znamená H nebo C ]-C6-alkyl;
    R10 a R11 mohou společně také představovat C4-C6-alkylenovou skupinu;
    Ri2 znamená C]-C6-alkyl, Cs-Cr-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci-C6-alkyl) nebo heteroaryl-(Ci-C6-alkyl), kde aryl znamená skupinu naftyl nebo fenyl a heteroaryl znamená skupinu pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl nebo fuiyl, přičemž skupiny arylové nebo heteroarylové mohou být popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány skupinami Cl, F, CF3, Ci-C4-alkyl, OH nebo Ci-C4-alkoxy, s podmínkou, že v případě, že
    A znamená skupinu -Xi-CmH2m-X2-, kde m je celé číslo 2, 3 nebo 4 a
    Xi znamená O, NH,
    X2 znamená O, NH nebo skupinu vzorce
    -19CZ 289376 B6 a
    R2 znamená atom vodíku, Br, Cl, F, CF3, Ci-C6-alkyl, fenyl,
    R3 znamená atom vodíku, Ci-C6-alkyl, hydroxy, Cl, F, Ci-Cé-alkoxy, a
    Rt znamená atom vodíku, Ci-C6-alkyl,
    Ri nesmí znamenat skupinu OH;
    přičemž, kromě významu skupiny Ri2, termíny aryl nebo aromatický kruh použité pro označení skupiny nebo části molekuly znamenají skupinu naftyl nebo fenyl, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující Cl, F, Br, OH, C1-C6 alkyl, C]-C6 alkoxy a CF3; a termíny heteroaiyl nebo heteroaromatický kruh použité pro označení skupiny nebo části molekuly znamenají skupinu pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl nebo fúryl, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující Cl, F, Br, OH, Ci-Cé alkyl, Ci-Cď alkoxy a CF3;
    a jejich adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Substituované benzamidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde aryl znamená fenyl nebo jednou nebo dvakrát substituovaný fenyl a heteroaryl znamená pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl nebo furyl.
  3. 3. Substituované benzamidiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde
    A, m, n, X3, X4 a Ri a aryl mají význam uvedený v předcházejících nárocích;
    Xi znamená O;
    X2 znamená O nebo skupinu vzorce IV (kde Xi znamená O);
    R2 znamená Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CHr-aryl nebo CR5R,-aryl, a, když X2 znamená skupinu vzorce IV, znamená také Ci-C6~alkoxy;
    R3 znamená H, Ci-C6-alkyl nebo OH, a, když R2 znamená CR3R«-aryl, znamená také Ci-Có-alkoxy;
    Rt znamená H;
    R5 znamená Ci-C3-alkyl, CF3 nebo CH2OH;
    Ró znamená H, Ct-C3-alkyl nebo CF3,
    -20CZ 289376 B6
    R.5 a Ré společně také znamenají C4-C5-aIkyly;
    Rg, R9 znamenají H, F nebo OH.
  4. 4. Substituované benzamidiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde
    Xi znamená O;
    X2 znamená skupinu vzorce IV (kde Xi je O);
    X znamená O;
    Ri znamená COORi2;
    R2 znamená Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl nebo CR5R$-aryl;
    R3 znamená H, OH nebo Ci-Cé-alkyl a, když R2 znamená CRsRí-aryl, znamená také C!-C6alkoxy;
    R4 znamená H;
    R5, Re znamená Ci-C3-alkyl nebo CF3;
    Rs, R9 znamená H;
    R12 znamená Ci-C6-alkyl, aryl(Ci-C6-alkyl) nebo Cr-Cs-cykloalkyl.
  5. 5. Substituovaný benzamidin podle nároku 1, kterým je (methoxykarbonylimino{4'-[2-(2propylfenoxy)ethoxy]bifenyl-4-yl}methyl)amin, ajeho adiční soli s kyselinami.
  6. 6. Substituovaný benzamidin podle nároku 1, kterým je (benzyloxykarbonylimino{4'-[2-(2propylfenoxy)ethoxy)bifenyl-4-yl}methyl)amin, ajeho adiční soli s kyselinami.
  7. 7. Substituovaný benzamidin podle nároku 1, kterým je [hydroxyimino(4~{3-[4-(l-methyl-lfenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin ajeho adiční soli s kyselinami.
  8. 8. Substituovaný benzamidin podle nároku 1, kterým je [ethoxykarbonylimino(4-{3-[4-(lmethyl-l-fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin, a jeho adiční soli s kyselinami.
  9. 9. Substituovaný benzamidin podle nároku 1, kteiým je [3 -pyridylkarbonylimino(4-{3-[4(l-methyl-l-fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin, ajeho adiční soli skyselinami.
  10. 10. Substituovaný benzamidin podle nároku 1, kterým je [ethoxykarbonylimino(4-{3-[4-(lmethyl-l-(4-hydroxyfenyl)ethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]amin, ajeho adiční soli s kyselinami.
  11. 11. Farmaceutické prostředky, obsahující obvyklé pomocné a/nebo nosné látky, vyznačující se tím, že obsahují substituovaný benzamidin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 nebo jejich adiční sůl s kyselinami.
  12. 12. Použití substituovaných benzamidinů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu prostředků pro léčení onemocnění, při kterých mohou být terapeuticky použity látky s antagonistickými účinky na LBT4.
    -21 CZ 289376 B6
  13. 13. Substituované benzamidiny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 a jejich adiční soli s kyselinami pro použití při léčení onemocnění, při kterých hrají roli zánětlivé a/nebo alergické procesy, zvláště artritida, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, psoriáza, colitis ulcerosa, Alzheimerova choroba, šok, ateroskleróza a roztroušená skleróza, a k léčení gastropatií indukovaných nesteroidními antiflogistiky a metastáz a chronické myelocytámí leukémie.
  14. 14. Způsob výroby substituovaných benzamidinů obecného vzorce I podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se nechá reagovat
    a) amidin obecného vzorce V (V) se sloučeninou obecného vzorce VI
    L-R'] (VI), přičemž ve sloučenině obecného vzorce V mají A, R2, R3 a R4 výše uvedený význam,
    R'i má stejný význam jako Ri s výjimkou OH, a L představuje nukleofilní výchozí skupinu, jako je atom halogenu, jako Cl a Br, nebo acyloxy, nebo že se provede reakce
    b) sloučeniny obecného vzorce VII kde (VII),
    -22CZ 289376 B6
    R.2, R.3, R4 a Xi mají výše uvedený význam, s benzamidinovým derivátem obecného vzorce VIII (Vlil) nebo obecného vzorce IX (IX), kde
    L, m, η, X, X2, X4, Ri, R« a R9 mají výše uvedený význam, nebo že se provede reakce
    c) sloučeniny obecného vzorce X (X), kde
    Ri a X2 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XI (XI)
    -23CZ 289376 B6 (XII), nebo sloučeninou obecného vzorce XII kde
    L, m, n, R2, R3, R4, Re, R9, Xi a X3 mají výše uvedený význam, nebo že se
    d) k výrobě takových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Ri znamená skupinu OH, provede reakce nitrilu obecného vzorce ΧΙΠ (XIII) , kde A, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, s hydroxylaminem a že se získané produkty podle jejich druhu popřípadě převedou na optické antipody nebo diastereomemí páry antipodů, nebo že se získané báze převedou na adiční soli s kyselinou nebo drive získané adiční soli s kyselinou se převedou na volné báze.
CZ199766A 1994-07-13 1995-06-03 Substituované benzamidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ289376B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424713A DE4424713A1 (de) 1994-07-13 1994-07-13 Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ6697A3 CZ6697A3 (cs) 1998-02-18
CZ289376B6 true CZ289376B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=6523047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199766A CZ289376B6 (cs) 1994-07-13 1995-06-03 Substituované benzamidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5731332A (cs)
EP (1) EP0770059B1 (cs)
JP (1) JP2931410B2 (cs)
KR (1) KR100421580B1 (cs)
CN (1) CN1083830C (cs)
AT (1) ATE178590T1 (cs)
AU (1) AU700585B2 (cs)
BG (1) BG62090B1 (cs)
BR (1) BR9508374A (cs)
CA (1) CA2194885C (cs)
CO (1) CO4410184A1 (cs)
CZ (1) CZ289376B6 (cs)
DE (2) DE4424713A1 (cs)
DK (1) DK0770059T3 (cs)
EE (1) EE03311B1 (cs)
ES (1) ES2131830T3 (cs)
FI (1) FI970094L (cs)
GR (1) GR3030043T3 (cs)
HR (1) HRP950365B1 (cs)
HU (1) HU224823B1 (cs)
IL (1) IL114571A (cs)
MX (1) MX9700273A (cs)
MY (1) MY117090A (cs)
NO (1) NO307373B1 (cs)
NZ (1) NZ287883A (cs)
PE (1) PE32496A1 (cs)
PL (1) PL179595B1 (cs)
RO (1) RO118653B1 (cs)
RU (1) RU2159228C2 (cs)
SA (1) SA95160355B1 (cs)
SK (1) SK281744B6 (cs)
TW (1) TW555738B (cs)
UA (1) UA45351C2 (cs)
WO (1) WO1996002497A1 (cs)
YU (1) YU48934B (cs)
ZA (1) ZA955780B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191169B1 (en) 1992-08-28 2001-02-20 City Of Hope Human leukocyte 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
US6486181B1 (en) 1992-08-28 2002-11-26 City Of Hope Human leukocutye 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
EP0813525B9 (en) * 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
EP0743064A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19718334A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
CA2303935A1 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 City Of Hope 12(s)-hete receptor blockers
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
DE19834713A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
DE10000907A1 (de) * 2000-01-12 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern
US6417382B2 (en) 2000-01-12 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
CA2433451A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
MXPA04000384A (es) * 2001-07-14 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacion de medicamento que contiene antagonista de ltb4.
CA2455497A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (sr) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Farmaceutska kompozicija koja obuhvata ltb4 antagonist i koks-2 inhibitor ili kombinovani koks1/2 inhibitor
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
EP1814593A4 (en) * 2004-11-23 2012-09-05 Dong Wha Pharm Co Ltd ORAL PREPARATION HAVING IMPROVED BIOAVAILABILITY
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
CN110869362A (zh) 2017-05-12 2020-03-06 国立研究开发法人理化学研究所 A类gpcr结合性化合物改性体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2550192B1 (fr) * 1983-08-03 1986-04-04 Sanofi Sa Nouveaux derives de la benzamidine a activite antimicrobienne, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
EP0518819B1 (en) * 1991-06-11 1995-08-02 Ciba-Geigy Ag Amidino compounds, their manufacture and use as medicament
HU216191B (hu) * 1992-02-05 1999-05-28 Boehringer Ingelheim Kg Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2194885A1 (en) 1996-02-01
JPH10502645A (ja) 1998-03-10
FI970094A0 (fi) 1997-01-10
US5731332A (en) 1998-03-24
FI970094A7 (fi) 1997-01-10
CA2194885C (en) 2006-04-25
SK281744B6 (sk) 2001-07-10
EE03311B1 (et) 2000-12-15
AU2674295A (en) 1996-02-16
NO307373B1 (no) 2000-03-27
KR100421580B1 (ko) 2004-07-31
BR9508374A (pt) 1998-05-26
IL114571A (en) 2003-09-17
WO1996002497A1 (de) 1996-02-01
KR970704675A (ko) 1997-09-06
PE32496A1 (es) 1996-08-12
SA95160355B1 (ar) 2005-06-13
JP2931410B2 (ja) 1999-08-09
PL179595B1 (pl) 2000-09-29
TW555738B (en) 2003-10-01
HK1011966A1 (en) 1999-07-23
FI970094L (fi) 1997-01-10
HUT77220A (hu) 1998-03-02
AU700585B2 (en) 1999-01-07
BG62090B1 (bg) 1999-02-26
CO4410184A1 (es) 1997-01-09
UA45351C2 (uk) 2002-04-15
PL318115A1 (en) 1997-05-12
NO970122L (no) 1997-01-10
DE59505600D1 (de) 1999-05-12
HRP950365A2 (en) 1997-08-31
CZ6697A3 (cs) 1998-02-18
YU45295A (sh) 1997-12-05
CN1152304A (zh) 1997-06-18
IL114571A0 (en) 1995-11-27
EP0770059B1 (de) 1999-04-07
HRP950365B1 (en) 2000-04-30
DK0770059T3 (da) 1999-10-18
ES2131830T3 (es) 1999-08-01
NZ287883A (en) 1999-02-25
MY117090A (en) 2004-05-31
MX9700273A (es) 1997-05-31
ATE178590T1 (de) 1999-04-15
GR3030043T3 (en) 1999-07-30
DE4424713A1 (de) 1996-01-18
EP0770059A1 (de) 1997-05-02
YU48934B (sh) 2002-12-10
ZA955780B (en) 1996-01-15
RU2159228C2 (ru) 2000-11-20
CN1083830C (zh) 2002-05-01
HU9700059D0 (en) 1997-02-28
SK1997A3 (en) 1997-08-06
RO118653B1 (ro) 2003-08-29
BG101105A (bg) 1998-04-30
NO970122D0 (no) 1997-01-10
HU224823B1 (en) 2006-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289376B6 (cs) Substituované benzamidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
US6794378B2 (en) Heterocyclic compounds and medical use thereof
CN1993346B (zh) 噻吩化合物
US7459585B2 (en) Benzene derivatives and pharmaceutical use thereof
JP3054677B2 (ja) 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体
JPH08176145A (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
EP2062878A1 (en) Hydrazine amide derivative
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JP2000510833A (ja) 抗―ウイルス性化合物群
US20050282871A1 (en) 3-(3,5-Disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
KR100416674B1 (ko) 크로몬유도체
US20060135785A1 (en) Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof
CN110483487B (zh) 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
US7241811B2 (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
NZ546160A (en) Amide type carboxamide derivatives
JPH05239088A (ja) シクロアルテノール誘導体又はその塩及びこれを含有する脳機能改善剤
WO1998042700A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques
JPH0772168B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
HK1011966B (en) Substituted benzamidines, their production and their use as medicaments
JPH09216868A (ja) ２−（４−アシルフェニル）ピリジンおよびそのオキシム

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090603