PL179595B1 - Nowe podstawione benzamidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparaty farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe podstawione benzamidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparaty farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179595B1
PL179595B1 PL95318115A PL31811595A PL179595B1 PL 179595 B1 PL179595 B1 PL 179595B1 PL 95318115 A PL95318115 A PL 95318115A PL 31811595 A PL31811595 A PL 31811595A PL 179595 B1 PL179595 B1 PL 179595B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
alkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL95318115A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318115A1 (en
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Armin Fuegner
Hubert Heuer
Christopher Meade
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL318115A1 publication Critical patent/PL318115A1/xx
Publication of PL179595B1 publication Critical patent/PL179595B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1 Nowe podstawione benzam idyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w którym m równe jest 2-6, albo grupe o wzorze 3, przy czym X 1 oznacza atom tlenu, X 2 oznacza grupe o wzorze 4, X 3 oznacza grupe -X-CnH2n-, X 4 oznacza grupe -C nH2n -X -, przy czym n oznacza 1 albo 2, a X oznacza atom tlenu, R 1 oznacza grupy takie ja k OH, C O R 1 2, C O O R l2, R 2 oznacza C 1 -C6,-alkil, aryl, O -aryl, CH 2-aryl, -R 5R6-aryl, przy czym R5 R6 jest C 1-C 3 -alk ilem lu b CF3, R3 oznacza atom wodom, grupe C1-C 6-alkilow a albo OH, poza tym oznacza grupe C 1 C 6-alkoksy, gdy R 2 oznacza grupe R 5R6-aryl, R 4 oznacza atom wodoni, R 5 oznacza grupy jak C 1 -C 4-alkil, C F3 R6 oznacza grupe C 1 -C4-alkilow a albo C F3, R8, R 9 oznaczaja atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, grupy ja k OH, C 1-C6-alkil albo C 1 -C6-alkoksy, R 12 oznacza grupy takie jak C 1 -C6-alkil, C 5-C 7-cykloalkil, aryl, pirydyl, aryloalkil, z tym , ze w przypadku, gdy A oznacza grupe o wzorze - X 1 -C m H 2m -X 2-, w którym m o znacza calkow ita liczbe 2, 3 albo 4, a X 1 oznacza atom tlenu, X 2 oznacza grupe o wzorze 40 albo 41, a R 2 oznacza C 1 -C6,-alkil, fenyl, R 3 oznacza atom wodoru, grupe C 1-C 6 -alkilowa, grupe C1-C6-alkoksy, R4 oznacza atom wodoru, R 1 m a znaczenie rozne od grupy -OH Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione benzamidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparaty farmaceutyczne zawierające nowe związki, zwłaszcza o działaniu antagonistycznym wobec receptora LTB4.
Nowe podstawione benzamidyny odpowiadają wzorowi 1, w którym
179 595
A oznacza grupę o wzorze 2, w którym m równe jest 2-6, albo grupę o wzorze 3, przy czym
Xj oznacza atom tlenu,
X2 oznacza grupę o wzorze 4,
X3 oznacza grupę -X-CnH2n-,
X4 oznacza grupę -CnH2n-X-, przy czym n oznacza 1 albo 2, a X oznacza atom tlenu,
R] oznacza grupy takie jak OH, COR12, COOR12,
R2 oznacza Ct-C6-alkil, aryl, O-aryl, CH2-aryl, -R5R6-aryl, przy czym R5, R6 jest C1-C3-alkilem lub CF3,
R3 oznacza atom wodoru, grupę CrC6-alkilową albo OH, poza tym oznacza grupę C]-C6-alkoksy, gdy
R2 oznacza grupę R5R6-aryl,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza grupy jak CrC4-ałkil, CF3,
R6 oznacza grupę CrC4-alkilowąalbo CF3,
Rg, Rę oznaczają atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, grupy jak OH, Cj-C6-alkil albo CrC6-alkoksy,
R12 oznacza grupy takie jak CrC6-alkil, C5-C7-cykloalkil, aryl, pirydyl, aryloalkil, z tym, że w przypadku, gdy
A oznacza grupę o wzorze -X]-CmH2m-X2-, w którym m oznacza całkowitą liczbę 2, 3 albo 4, a
X! oznacza atom tlenu,
X2 oznacza grupę o wzorze 40 albo 41, a
R2 oznacza CrC6-alkil, fenyl,
R3 oznacza atom wodoru, grupę CrC6-alkilową grupę CrC6-alkoksy,
R4 oznacza atom wodoru,
Rj ma znaczenie różne od grupy -OH.
Nowe związki mogą występować jako wolne zasady albo jako sole z kwasami, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami. Jeżeli zawierają one jedno albo więcej chiralnych centrów, występująjako racematy, w enancjomerycznie czystej albo wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów. Włączone są także ewentualnie tautomery (z -C(NH)-NHR J.
Korzystne są powyżej wymienione związki, w których grupa arylowa oznacza grupę fenylową albo jedno- lub kilkakrotnie podstawioną alkilem lub CF3 grupę fenylową.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym A, m, n, X3, X4 oraz R, mają wyżej podane znaczenie, przy czym
X, oznacza atom tlenu,
X2 oznacza grupę o wzorze 4, w którym X] oznacza atom tlenu,
R2 oznacza C|-C6-alkil, aryl, O-aryl, CH2-aryl albo -R5R6-aryl,
R2 oznacza poza tym grupę C]-C6-alkoksy,
R3 oznacza atom wodoru, grupę C]-C6-alkilową albo OH, a gdy R2 oznacza grupę -R5R6-arylową R3 oznacza poza tym grupę CrC6-alkoksylową
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza grupy takie jak C|-C3-alkil, CF3
R6 oznacza atom wodoru, grupę C]-C3-alkilową albo CF3,
R8, R9 oznaczają atom wodoru, fluoru albo grupę OH.
Szczególnie korzystne są związki, w których w ramach powyższych określeń
X] oznacza atom tlenu,
X2 oznacza grupę o wzorze 4, w którym X] oznacza atom tlenu
X oznacza atom tlenu,
179 595
R] oznacza grupę COOR12,
R2 oznacza grupy takie jak Cj-C6-alkil, aryl, O-aryl, CH2-aryl albo -R5R6-aryl,
R3 oznacza atom wodoru, grupę OH albo CrC6-alkilową a gdy
R2 oznacza grupę -R5R6-arylową R3 oznacza także grupę
C,-C6-alkoksylową,
R4 oznacza atom wodoru,
R5, R6 oznaczają grupę CrC3-alkilowąalbo CF3,
R8, R9 oznaczają atom wodoru,
R12 oznacza grupy takie jak CrC6-alkil, aryloalkil albo C7-C5-cykloalkil.
O ile symbole według powyższych określeń mogą mieć jednakowe albo różne znaczenia, powinny być włączone obydwie możliwości. Alifatyczne łańcuchy wykazujące wystarczającą liczbę atomów węgla mogą wykazywać łańcuch prosty albo rozgałęziony.
„Aryl” oznacza ewentualnie jedno- albo kilkakrotnie podstawioną grupę arylową ewentualnie naftylową korzystnie jednak ewentualnie jedno- albo kilkakrotnie podstawioną grupę fenylową. Podstawniki korzystnie stanowią atom chloru, fluoru, bromu, grupy takie jak OH, CpCg-alkil, CrC6-alkoksy, CF3; poza tym możliwe są grupy, które występują z reguły tylko pojedynczo. Grupa fenylowa ze swej strony może być podstawiona zwłaszcza przez atom fluoru, chloru, przez grupy takie jak CF3, C]-C4-alkil, CrC4-alkoksy albo OH.
Pojęcie „aryloalkil” oznacza grupę CrC6-alkilową która jest podstawiona przez grupę arylową (jak wyżej określona). Grupy cykloalkilowe mogą być podstawione przez grupy CrC6-alkilowe, np. jak w grupie mentylowej.
W przypadku grup alkilowych i alkoksylowych liczba atomów węgla wynosi korzystnie 1-4. Jako podstawniki w grupach aromatycznych korzystne są grupy alkilowe i alkoksylowe zawierające do 3, przede wszystkim do 2 atomów węgla.
Grupa amidynowa C(NH2)NR] znajduje się korzystnie w pozycji para do grupy A.
Szczególnie korzystnymi związkami są następujące związki:
(metoksykarbonylo-immo- {4'-[2-(2-propylofenoksy)-etoksy]-bifenyl-4-ilo}metylo)-amina i jej sole addycyjne z kwasami, (benzyloksykarbonylo-imino-{4'-[2-(2-propylofenoksy)-etoksy]-bifenyl-4-lo}metylo)-amma i jej sole addycyjne z kwasami,
[hydroksy-immo-(4- {3-[4-(1 -metylo-1 -fenyloetylo)-fenoksymetylo]-benzyloksy} fenylo)-metylo]-amina i jej sole addycyjne z kwasami,
[etoksykarbonylo-imino(4-{3-(4-(1-metylo-l-fenylo-etylo)-fenoksymetylo]-benzyloksy}fenylo)-metylo]-amina i jej sole addycyjne z kwasami,
[3'-pirydylokarbonylo-imino-(4-{3-(4-(l-metylo-l-fenyloetylo)-fenoksymetylo]-benzyloksy}fenylo)-metylo]-amina i jej sole addycyjne z kwasami.
Przedmiotem wynalazku sąrównież preparaty farmaceutyczne ze zwykłymi substancjami pomocniczymi i/albo nośnikami zawierające związek o wzorze 1.
Nowe związki wytwarza się następującymi sposobami:
1. Amidynę o wzorze 5 poddąje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, przy czym we wzorze 5 A, R2, R3 i R4 mająwyżej podane znaczenie, a Rj ma to samo znaczenie jak Rb z wyjątkiem grupy OH, zaś L oznacza nukleofilową grupę odszczepialną jak atom chlorowca, jak chloru albo bromu, albo grupę acyloksy.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku, jak w tetrahydrofuranie, chlorku metylenu, chloroformie lub dimetyloformamidzie, korzystnie w obecności zasady, jak węglanu sodu, węglanu potasu albo ługu sodowego albo w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, jak trietyloaminy, N-etylo-dnzopropyloaminy, N-metylo-morfohny albo pirydyny, które jednocześnie mogą służyć jako rozpuszczalnik, w temperaturze -30-100°C, jednak korzystnie w temperaturze -10-80°C.
2. Związki o wzorze 7, w którym R2, R3, R4 oraz X, mająwyżej podane znaczenie, poddąje się reakcji z pochodnąbenzamidyny o wzorze 8 albo 9, przy czym L, m, η, X, X2, X4, R,, R81R9 mająwyżej podane znaczenie.
179 595
3. Związki o wzorze 10, w którym R, i X2 mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 11 albo 12, w których L, m, n, R2, R3, R4, R8, R9, Xt oraz X3 mająwyżej podane znaczenie.
Reakcje sposobami 2 13 przeprowadza się korzystnie w aprotonowych rozpuszczalnikach takich jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, acetomtryl albo alkohole, np. metanol, etanol, izopropanol, z dodatkiem zasadowych substancji, jak węglanów metali, wodorotlenków metali, wodorków metali, w temperaturze około 0- 140°C, albo w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
4. W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R, oznacza grupę OH, nitryle o wzorze 13, w którym A, R2, R31R4 mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą.
Reakcję sposobem 4 przeprowadza się korzystnie w alkoholu, jak metanolu, etanolu, propanolu, albo w aprotonowym rozpuszczalniku, jak dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie albo acetonitrylu, ewentualnie w mieszaninie z wodą w podwyższonej temperaturze. Hydroksyloaminę stosuje się np. jako chlorowodorek albo jako metanosulfonian i dodaje się odpowiednią zasadę, jak węglan sodu.
Substancje wyjściowe można syntetyzować zwykłymi metodami.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 odznaczają się różnorodnymi możliwościami zastosowania w dziedzinie terapeutycznej. Należy podkreślić takie możliwości zastosowania, dla których odgrywają rolę właściowości antagonistyczne wobec receptora LTB4. Wymienić należy zwłaszcza: zapalenie stawów, astmę, przewlekłe zaporowe choroby płuc, jak przewlekłe zapalenie oskrzeli, łuszczycę, wrzodziejące zapalenie okręznicy, indukowane przez niestereoidowe środki przeciwzapalne choroby żołądka albo jelit, chorobę Alzheimera, wstrząs, uszkodzenia po reperfuzji/niedokrwieniu, miażdżycę naczyń, stwardnienie rozsiane.
Nowymi związkami można leczyć też choroby albo stany, w przypadku których ma znaczenie przejście komórek z krwi poprzez naczyniowy śródbłonek do tkanki, jak przerzuty, albo choroby i stany, w przypadku których połączenie LTB4 albo innej cząsteczki, na przykład 12-HETE, z receptorem LTB4 ma wpływ na proliferację komórek, jak przewlekła mielocytowa białaczka.
Nowe związki można stosować także w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, jak takimi, które znajdują zastosowanie do takich samych wskazań, albo na przykład ze środkami przeciwuczuleniowymi, lekami rozpuszczającymi wydzielinę, środkami P2-adrenergicznymi, odpowiednimi do stosowania inhalacyjnego steroidami, lekami przeciwhistaminowymi i/albo antagonistami PAF. Podawanie może odbywać się miejscowo, doustnie, poprzeskómie, donosowo, pozajelitowo albo drogą inhalacji.
Nowe związki odznaczają się dobrą tolerancją i korzystną biodyspozycyjnością.
Terapeutyczna albo profilaktyczna dawka zależy od siły działania poszczególnych związków i ciężaru ciała pacjenta, oraz poza tym od jakości i powagi stanu choroby. W przypadku stosowania doustnego dawka wynosi 10-500 mg, korzystnie 20-250 mg. W przypadku stosowania drogą inhalacji pacjentowi dostarcza się około 0,5-25, korzystnie około 2-20 mg substancji czynnej. Roztwory inhalacyjne zawierająna ogół około 0,5-5% substancji czynnej. Nowe związki można podawać w postaci zwykłych preparatów, na przykład jako tabletki, drażetki, kapsułki, opłatki, proszki, granulaty, roztwory, emulsje, syropy, aerozole inhalacyjne, maści, czopki.
Do farmakologicznego i biochemicznego badania stosunków działania odpowiednie są testy, jakie przedstawiono na przykład w opisie patentowym WO 93/16036, strony 15-17.
Przykład testów farmakologicznych
Dane uzyskano z wywołanego leukotrienem-B4 gromadzenia się neutrofilów w mysim uchu, które stanowi badanie naciekania neutrofilów przez pomiar fotometryczny (mOD/min) aktywności mieloperoksydazy w skórze ucha (Bradley i in., J. Invest. Dermatol. 78, 206, 1982)
179 595
Wzrost w 6 godzin po miejscowym działaniu na lewe ucho przy pomocy LTB4 (250 ng na każdą ze stron) w porównaniu z prawym uchem (2 x 5 μΐ) acetonu jako rozpuszczalnik).
Substancje podawano drogądoustnąw 1 % tylozie 300,30 minut przed pobudzaniem przez LTB4.
Związek Temp, topnienia [°C] ID5o [mg/kg]
Przykład 4a 180- 181 0,2
Związek o wzorze 19 101 - 103 1,2
Związek o wzorze 19a 120 0,12
Związek o wzorze 18 113 3
Związek o wzorze 38 131 0,0082
Przykład 4c 99 0,045
Przykład 5 181 0,11
Przykłady preparatów
1. Tabletki
Skład:
substancja czynna według wynalazku 20 części wagowych kwas stearynowy 6 części wagowych cukier gronowy 474 części wagowych
Składniki przerabia się w zwykły sposób na tabletki o ciężarze 500 mg. Zawartość substancji czynnej można w razie potrzeby zwiększyć albo zmniejszyć i odpowiednio zmniejszyć albo zwiększyć ilość cukru gronowego.
2. Czopki
Skład:
substancja czynna według wynalazku 100 części wagowych laktoza, sproszkowana 45 części wagowych masło kakaowe 1555 części wagowych
Składniki przerabia się w zwykły sposób na czopki o ciężarze 1,7 g.
3. Proszek do inhalacji
Twarde kapsułki żelatynowe napełnia się substancją czynną w postaci mikromzowanego proszku (związek o wzorze 1; wielkość cząstek: około 0,5-7 pm) w ilości 5 mg, ewentualnie z dodatkiem mikronizowanej laktozy. Proszek wziewa się ze zwykłych inhalatorów, np. według opisu patentowego DE-A 33 45 722.
Poniższe przykłady dają wskazówki odnośnie wytwarzania nowych związków
Przykład I (Metoksykarbonylo-imino-{4'-[2-(2-propylofenoksy)-etoksy]-bifenyl-4-ilo}-metylo)-amina o wzorze 14
3,8 g związku amidynowego o wzorze 14, w którym R oznaczaNH i który można otrzymać zwykłymi metodami, np. sposobem według opisu patentowego WO 93/16036, przeprowadza się w stan zawiesiny w 200 ml chloroformu. Dodaje się 1,6 ml trietyloammy i wkrapla w temperaturze pokojowej 0,8 ml estru metylowego kwasu chloromrówkowego. Po rozpuszczeniu składników miesza się przez 3 godziny, potem wytrząsa trzykrotnie z wodą zatęża, pozostałość miesza z eterem i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność związku o wzorze 14, w którym R oznacza grupę NCOOCH3: 3,7 g;
temperatura topnienia: 170-176°C.
Przykład 11 (Benzyloksykarbonylo-imino-{4'-[2-(2-propylofenoksy)-etoksy]-bifenyl-4-ilo}metylo)-amina o wzorze 14
179 595
2,6 g związku amidynowego o wzorze 14, w którym R oznacza NH, umieszcza się w 200 ml chloroformu. Dodaje się 1,3 ml trietyloaminy i wkrapla w temperaturze pokojowej 1 ml estru benzylowego kwasu chloromrówkowego. Po rozpuszczeniu składników miesza się przez 3 godziny, po czym wytrząsa trzykrotnie z wodą zatęża i pozostałość miesza z eterem i sączy pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję przekrystalizowuje się z etanolu. Wydajność związku o wzorze 14, w którym R oznacza grupę NCOOCH2Ph: 2,2 g;
temperatura topnienia: 128-131°C.
Odpowiednio wytworzono związki z innymi rodnikami R:
R = NCOOC2H5; temperatura topnienia: 120 - 123°C
R = NCOO-n-C3H7; temperatura topnienia: 113-114°C
R = NCOO-i-C3H7; temperatura topnienia: 110 - 117°C
R = NCOO-n-C4H9; temperatura topnienia: 135 - 138°C
R = NCOO-i-C4H9; temperatura topnienia: 103°C
R = NCOO-t-C4H9; temperatura topnienia: 129 - 132°C
R = NCOO-n-C6H13; temperatura topnienia: 117 - 121°C
Przykład III
3,5 g związku amidynowego o wzorze 14, w którym R oznacza grupę NH, umieszcza się w 150 ml chloroformu. Dodaje się 2 ml trietyloaminy i wkrapla w temperaturze pokojowej 1 ml diwęglanu di-tert-butylu. Po rozpuszczeniu składników miesza się przez 3 godziny, potem wytrząsa trzykrotnie z wodą zatęża, a pozostałość miesza z eterem i sączy pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję przekrystalizowuje się z 20 ml etanolu. Wydajność związku o wzorze 14, w którym R oznacza grupę N-COO-t-butyl: 3 g;
temperatura topnienia: 129 - 132°C.
Przykład IV (a) [Hydroksy-imino-(4-{3-[4-(l-metylo-l-fenyloetylo)fenoksymetylo]benzyloksy}fenylo)-metylo]-amina o wzorze 15
5,25 g nitrylu o wzorze 15, w którym R oznacza grupę CN, wytworzonego zwykłymi metodami, umieszcza się w 60 ml etanolu i ogrzewa do wrzenia. W ciągu 30 minut wkrapla się roztwór 2,7 g węglanu sodu i 3,4 g chlorowodorku hydroksylammy w 10 ml wody. Następnie mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez 5 godzin w stanie wrzenia przy orosieniu. Potem ochładza się ją i zatęża, pozostałość rozprowadza w 50 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie stosując po 40 ml octanu etylu. Fazy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Kryształy rozprowadza się w 20 ml acetonu i zakwasza eterowym roztworem chlorowodoru. Po krótkim rozpuszczaniu tworzy się 5,3 g chlorowodorku amidoksymu o wzorze 15, w którym R oznacza grupę C(NOH)-NH2;
temperatura topnienia: 180-181°C.
(b) [Imino-(4- {3-(4-( 1 -metylo-1 -fenyloetyloj-fenoksymetylo] -benzyloksy} fenylo)-metylo]-amina o wzorze 16
5,1 g amidoksymu o wzorze 16, w którym R oznacza grupę NOH, rozpuszcza się w 120 ml metanolu i uwodornia przez 2 godziny pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej za pomocą 10 g nawilżonego metanolem niklu Raney’a. Nikiel odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i roztwór sączy przez ziemię okrzemkową Przesącz zakwasza się etanolowym roztworem chlorowodoru, roztwór zatęża i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajność związku amidynowego o wzorze 16, w którym R oznacza grupę NH, wynosi 3,3 g;
temperatura topnienia: 160°C.
(c) [Etoksykarbony lo-imino-(4- {3 - [4-( 1 -metylo-1 -fenyloety lo)-fenoksymetylo] -benzyloksy} fenyloj-metylo] -amina
2,44 g otrzymanego według (b) związku amidynowego o wzorze 16, w którym R oznacza grupę NH, umieszcza się w 150 ml dichlorometanu, dodaje 0,6 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego, a potem w temperaturze pokojowej wkrapla w ciągu 15 minut 52,5 ml 0,2 N ługu sodowego. Powstały roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym oddziela fazę organiczną ekstrahuje ją 100 ml wody i suszy nad siarczanem sodu. Roztwór
179 595 zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z 10 ml etanolu. Otrzymuje się 2,1 g tytułowego związku, w którym R oznacza grupę NCOOC2H5; temperatura topnienia· 99°C.
Analogicznie można otrzymać przykładowo następujące związki o wzorze 16, podanym w przykładzie IV (b):
R = NCOO-(-)-mentyl; temperatura topnienia: 113°C
R = NCO-C6H5; temperatura topnienia: 101- 103°C
Przykład V
[3'-pirydylokarbonylo-imino-(4-{3-(4-( l-metylo-l-fenyloetylo)-fenoksymetylo]-benzyloksy}fenylo)-metylo]-amina
5,0 g związku amidynowego o wzorze 16, w którym R oznacza grupę NH (porównaj przykład IV (b)) rozprowadza się w 250 ml dichlorometanu i w ciągu 10 minut wkrapla w temperaturze pokojowej roztwór 3,9 g chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego i 16,3 g trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu. Po 15 godzinach w temperaturze pokojowej ekstrahuje się dwukrotnie stosując po 300 ml wody, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, sączy i przesącz zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii niskociśnieniowej na żelu krzemionkowym 60 w octanie etylu. Następnie produkt rozpuszcza się w 50 ml acetonu, zakwasza etanolowym roztworem chlorowodoru i wytrąca eterem jako chlorowodorek. Wydajność pochodnej nikotynoilowej o wzorze 16, w którym R oznacza grupę N-CO-3-piry dylową, wynosi 2,0 g;
temperatura topnienia: 172°C.
Odpowiednio do przykładów można wytworzyć między innymi również następujące związki:
związek o wzorze 17, o temperaturze topnienia 107 - 111°C, związek o wzorze 17a o temperaturze topnienia 170 - 176°C, związek o wzorze 18 jako ester (-)-mentylowy, o temperaturze topnienia 113°C, związek o wzorze 19, o temperaturze topnienia 101 - 103°C, związek o wzorze 20, przy czym gdy R oznacza grupę OH, temperatura topnienia wynosi 181 °C (związek o wzorze 37) gdy R oznacza grupę COOC2H5, temperatura topnienia wynosi 131°C (z l molem etanolu) (związek o wzorze 38) związek o wzorze 14a o temperaturze topnienia 162 - 166°C, w którym R=NCOOCH3 oraz związki o wzorach 21 - 36 i 39.
179 595
Wzór 1
-XrCmH2m-X2
Wzór 2
Wzór 3
179 595 r4
Wzór 5
L-R'l
Wzór 6
Wzo'r 8
179 595
L-CnH2n-X
Wzór 9
Wzo'r 10
Wzór 11
179 595
Wzór 12
Wzol· 14
179 595
Wzór 17
179 595
ester (-)-metylowy 113°C
Wzór 18
Wzór 19
Wzo'r 20
179 595
Wzór 19a
179 595
Wzór 21
Wzór 23
179 595
Wzór 26
179 595
Wzór 27
HO
NH? 0
Wzo? 28 NH? O
Wzór 29
179 595
Wzór 30
Wzór 31
O
Wzór 32
179 595
Wzór 35
179 595
Wzór 36
Wzór 38
179 595
Wzór 41
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione benzamidyny o wzorze 1, w którym
    A oznacza grupę o wzorze 2, w którym m równe jest 2-6, albo grupę o wzorze 3, przy czym Xj oznacza atom tlenu, X2 oznacza grupę o wzorze 4,
    X3 oznacza grupę -X-CnH2n-,
    X4 oznacza grupę -CnH2n-X-, przy czym n oznacza 1 albo 2, a X oznacza atom tlenu,
    Rt oznacza grupy takie jak OH, COR12, COOR12,
    R2 oznacza CrC6-alkil, aryl, O-aryl, CH2-aryl, -R5R6-aryl, przy czym R5, R6 jest Cj-C3-alkilem lub CF3,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę C]-C6-alkilowąalbo OH, poza tym oznacza grupę C[-C6-alkoksy, gdy
    R2 oznacza grupę R5R6-aryl,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R5 Oznacza grupy jak C]-C4-alkil, CF3,
    R6 oznacza grupę CrC4-alkilową albo CF3,
    R8, Rg oznaczają atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, grupy jak OH, CrC6-alkil albo CrC6-alkoksy,
    R12 oznacza grupy takie jak C1-C6-alkil, C5-C7-cykloalkil, aryl, pirydyl, aryloalkil, z tym, że w przypadku, gdy
    A oznacza grupę o wzorze -X!-CmH2m-X2-, w którym m oznacza całkowitą liczbę 2, 3 albo 4, a
    X! oznacza atom tlenu,
    X2 oznacza grupę o wzorze 40 albo 41, a
    R2 oznacza C[-C6-alkil, fenyl,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę CrC6-alkilową, grupę CrC6-alkoksy,
    R4 oznacza atom wodoru,
    Rj ma znaczenie różne od grupy -OH.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których grupa arylowa oznacza grupę fenylową albo jedno- lub kilkakrotnie podstawioną alkilem lub CF3 grupę fenylową.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których
    A, m, n, X3, X4 oraz R] mają wyżej podane znaczenie,
    X! oznacza atom tlenu,
    X2 oznacza grupę o wzorze 4, w której
    Xj oznacza atom tlenu,
    R2 oznacza C]-C6-alkil, aryl, O-aryl, CH2-aryl, albo CR5R6-aryl, R2 oznacza poza tym grupę C|-C6-alkoksylową,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę CrC6-alkilową albo OH, a gdy
    R2 oznacza poza tym grupę CR5R6-arylow, R3 oznacza poza tym grupę
    C j -C6-alkoksylową,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R5 oznacza grupy takie jak C]-C3-alkil, CF3
    R6 oznacza atom wodoru, grupę C!-C3-alkilowąalbo CF3,
    R8, Rę oznaczają atom wodoru, fluoru albo grupę OH.
    179 595
  4. 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których
    Xj oznacza atom tlenu,
    X2 oznacza grupę o wzorze 4, w którym Xj oznacza atom tlenu
    X oznacza atom tlenu,
    R! oznacza grupę COOR12,
    R2 oznacza grupy takie jak CrC6-alkil, aryl, O-aryl, CH2-aryl albo -RjR^-aryl,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę C]-C6-alkilową albo OH, a gdy R2 oznacza grupę -RjRg-arylową R3 oznacza także grupę CrC6-alkoksylową
    R4 oznacza atom wodoru
    R5, R6 oznaczają grupę C,-C3-alkilowąalbo CF3,
    R8, R9 oznaczają atom wodoru,
    R12 oznacza grupy takie jak CrC6-alkil, aryloalkil albo C7-C5-cykloalkil.
  5. 5. Związek o wzorze 1, którym jest (metoksykarbonyloimmo-{4'-[2-(2-propylofenoksy)-etoksy]-bifenyl-4-ilo}metylo)-amina i jej sole addycyjne z kwasami.
  6. 6. Związek o wzorze 1, którym jest {benzyloksykarbonyloimino-{4'-[2-(2-propylofenoksy)-etoksy]-bifenyl-4-lo}metylo)-amina i jej sole addycyjne z kwasami.
  7. 7. Związek o wzorze 1, którym jest [hydroksy-imino-(4-{3-[4-(l-metylo-l-fenyloetylo)-fenoksymetylo]-benzyloksy}fenylo)-metylo]-amina i jej sole addycyjne z kwasami.
  8. 8. Związek o wzorze 1, którym jest [etoksykarbonyloirmno-(4- {3 - [4-( 1 -metylo-1 -fenylo-
    -etylo)-fenoksymetylo]-benzyloksy}fenylo)-metylo]-amina i jej sole addycyjne z kwasami.
  9. 9. Związek o wzorze 1, którym jest [3'-pirydylokarbonyloimmo-(4-{3-[4-(l-metylo-lfenyloetylo)-fenoksymetylo]-benzyloksy}fenylo)-metylo]-amma ijej sole addycyjne z kwasami.
  10. 10. Preparaty farmaceutyczne ze zwykłymi substancjami pomocniczymi i/albo nośnikami, znamienne tym, że zawierają związek o wzorze 1, w którym
    A oznacza grupę o wzorze 2, w którym m równe jest 2-6, albo grupę o wzorze 3, przy czym
    X! oznacza atom tlenu,
    X2 oznacza grupę o wzorze 4,
    X3 oznacza grupę -X-CnH2n-,
    X4 oznacza grupę -CnH2n-X-, przy czym n oznacza 1 albo 2, a X oznacza atom tlenu,
    R, oznacza grupy takie jak OH, COR12, COOR12,
    R2 oznacza CrC6-alkil, aryl, O-aryl, CH2-aryl, -CR5R6-aryl, przy czym R5, R^ jest
    C|-C3-alkilem łub CF3,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilowąalbo OH, poza tym oznacza grupę C|-C6-alkoksy, gdy R2 oznacza grupę R5R6-arył
    R4 oznacza atom wodoru,
    R5 oznacza grupy jak CrC4-alkil, CF3,
    R6 oznacza grupę C]-C4-alkilową albo CF3,
    R8, R9 oznaczają atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, grupy jak OH,
    CrC6-alkil albo C]-C6-alkoksy,
    R12 oznacza grupy takie jak CrC6-alkil, C5-C7-cykloalkil, aryl, pirydyl, aryloalkil, z tym, że w przypadku, gdy
    A oznacza grupę o wzorze -X1-CmH2m-X2-, w którym m oznacza całkowitą liczbę 2, 3 albo 4, a
    X, oznacza atom tlenu,
    X2 oznacza grupę o wzorze 40 albo 41, a
    R2 oznacza C]-C6-alkil, fenyl,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę C,-C6-al kilową, grupę CrC6-alkoksy,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R, ma znaczenie różne od grupy -OH.
  11. 11. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym,
    A oznacza grupę o wzorze 2, w którym m równe jest 2-6, albo grupę o wzorze 3, przy czym
    179 595
    X! oznacza atom tlenu,
    X2 oznacza grupę o wzorze 4,
    X3 oznacza grupę -X-CnH2n-,
    X4 oznacza grupę -CnH2n-X-, przy czym n oznacza 1 albo 2, a X oznacza atom tlenu,
    Rj oznacza grupy takie jak OH, COR12, COOR12,
    R2 oznacza CrC6-alkil, aryl, O-aryl, CH2-aryl, -CR5R6-aryl, przy czym R5, R6 jest C^^-alkilem lub CF3,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę C]-C6-alkilowąalbo OH, poza tym oznacza grupę C|-C6-alkoksy, gdy
    R2 oznacza grupę R5R6-aryl,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R5 oznacza grupy jak CrC4-alkil, CF3,
    R6 oznacza grupę CrC4-alkilowąalbo CF3,
    Rg, R^ oznaczają atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, grupy jak OH, CrC6-alkil albo CrC6-alkoksy,
    R12 oznacza grupy takie jak CrC6-alkil, C5-C7-cykloalkil, aryl, pirydyl, aryloalkil, z tym, że w przypadku, gdy
    A oznacza grupę o wzorze -X]-CmH2m -X2-, w którym m oznacza całkowitą liczbę 2, 3 albo 4, a
    X] oznacza atom tlenu,
    X2 oznacza grupę o wzorze 40 albo 41, a
    R2 oznacza C^Cg-alkil, fenyl,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę C]-C6-alkilowąalbo OH, grupę CrC6-alkoksy,
    R4 oznacza atom wodoru,
    R] ma znaczenie różne od grupy -OH, znamienny tym, że
    a) amidynę o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, przy czym we wzorze 5 A, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a R'] ma takie samo znaczenie jak Rb z wyjątkiem grupy OH, zaś L oznacza nukleofilową grupę odszczepialną jak atom chlorowca, na przykład chloru lub bromu, albo grupę acyloksy, albo że
    b) związek o wzorze 7, w którym R2, R3, R4 oraz X] mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodnąbenzamidyny o wzorze 8 albo 9, w których L, m, η, X, X2, X4, Rb R81R9 mają wyżej podane znaczenie, albo że
    c) związek o wzorze 10, w którym Rj oraz X2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 11 albo 12,wktórychL,m,n,R2,R3,R4,R^Rę^ orazX3mająwyżej podane znaczenie,
    d) w celu wytworzenia takich związków o wzorze 1, w którym R] oznacza grupę OH, nitryl o wzorze 13, w którym A, R2, R31R4 mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą i z otrzymanych produktów, zależnie od ich rodzaju, ewentualnie wytwarza się optyczne antypody albo diastereoizomeryczne pary antypod albo z otrzymanych zasad uzyskuje się sole addycyjne z kwasami, a z najpierw otrzymanych soli addycyjnych z kwasami uzyskuje się wolne zasady.
    * * *
PL95318115A 1994-07-13 1995-06-03 Nowe podstawione benzamidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparaty farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL179595B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424713A DE4424713A1 (de) 1994-07-13 1994-07-13 Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
PCT/EP1995/002112 WO1996002497A1 (de) 1994-07-13 1995-06-03 Substituierte benzamidine, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318115A1 PL318115A1 (en) 1997-05-12
PL179595B1 true PL179595B1 (pl) 2000-09-29

Family

ID=6523047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95318115A PL179595B1 (pl) 1994-07-13 1995-06-03 Nowe podstawione benzamidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparaty farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5731332A (pl)
EP (1) EP0770059B1 (pl)
JP (1) JP2931410B2 (pl)
KR (1) KR100421580B1 (pl)
CN (1) CN1083830C (pl)
AT (1) ATE178590T1 (pl)
AU (1) AU700585B2 (pl)
BG (1) BG62090B1 (pl)
BR (1) BR9508374A (pl)
CA (1) CA2194885C (pl)
CO (1) CO4410184A1 (pl)
CZ (1) CZ289376B6 (pl)
DE (2) DE4424713A1 (pl)
DK (1) DK0770059T3 (pl)
EE (1) EE03311B1 (pl)
ES (1) ES2131830T3 (pl)
FI (1) FI970094A (pl)
GR (1) GR3030043T3 (pl)
HK (1) HK1011966A1 (pl)
HR (1) HRP950365B1 (pl)
HU (1) HU224823B1 (pl)
IL (1) IL114571A (pl)
MX (1) MX9700273A (pl)
MY (1) MY117090A (pl)
NO (1) NO307373B1 (pl)
NZ (1) NZ287883A (pl)
PE (1) PE32496A1 (pl)
PL (1) PL179595B1 (pl)
RO (1) RO118653B1 (pl)
RU (1) RU2159228C2 (pl)
SA (1) SA95160355B1 (pl)
SK (1) SK281744B6 (pl)
TW (1) TW555738B (pl)
UA (1) UA45351C2 (pl)
WO (1) WO1996002497A1 (pl)
YU (1) YU48934B (pl)
ZA (1) ZA955780B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486181B1 (en) 1992-08-28 2002-11-26 City Of Hope Human leukocutye 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
US6191169B1 (en) 1992-08-28 2001-02-20 City Of Hope Human leukocyte 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
WO1996028427A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
EP0743064A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19718334A1 (de) 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
AU1081399A (en) * 1997-10-15 1999-05-03 City Of Hope 12(s)-hete receptor blockers
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
DE19834713A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
DE10000907A1 (de) * 2000-01-12 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern
US6417382B2 (en) * 2000-01-12 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
MXPA03006328A (es) * 2001-01-16 2004-04-05 Boehringer Ingelheim Pharma Uso de antagonista de ltb4 para tratamiento y/o prevencion de enfermedades causadas por aumento de expresion de genes de mucina.
NZ530973A (en) * 2001-07-14 2006-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
CN1658852A (zh) * 2001-08-31 2005-08-24 神经化学（国际）有限公司 用于治疗淀粉样变性的脒衍生物
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
EP3623368A4 (en) 2017-05-12 2021-04-07 Riken CLASS A GPCR BINDING COMPOUND MODIFIER

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
ATE125791T1 (de) * 1991-06-11 1995-08-15 Ciba Geigy Ag Amidino-verbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel.
PT902013E (pt) * 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO970122L (no) 1997-01-10
WO1996002497A1 (de) 1996-02-01
YU45295A (sh) 1997-12-05
DE59505600D1 (de) 1999-05-12
JPH10502645A (ja) 1998-03-10
RO118653B1 (ro) 2003-08-29
FI970094A0 (fi) 1997-01-10
DE4424713A1 (de) 1996-01-18
ZA955780B (en) 1996-01-15
HRP950365B1 (en) 2000-04-30
MY117090A (en) 2004-05-31
HU9700059D0 (en) 1997-02-28
IL114571A0 (en) 1995-11-27
GR3030043T3 (en) 1999-07-30
NO970122D0 (no) 1997-01-10
YU48934B (sh) 2002-12-10
PE32496A1 (es) 1996-08-12
HK1011966A1 (en) 1999-07-23
ATE178590T1 (de) 1999-04-15
BG62090B1 (bg) 1999-02-26
CA2194885A1 (en) 1996-02-01
CA2194885C (en) 2006-04-25
NZ287883A (en) 1999-02-25
TW555738B (en) 2003-10-01
US5731332A (en) 1998-03-24
HRP950365A2 (en) 1997-08-31
RU2159228C2 (ru) 2000-11-20
NO307373B1 (no) 2000-03-27
HU224823B1 (en) 2006-02-28
UA45351C2 (uk) 2002-04-15
AU2674295A (en) 1996-02-16
CO4410184A1 (es) 1997-01-09
PL318115A1 (en) 1997-05-12
CZ289376B6 (cs) 2002-01-16
SA95160355B1 (ar) 2005-06-13
KR970704675A (ko) 1997-09-06
HUT77220A (hu) 1998-03-02
BG101105A (en) 1998-04-30
CN1083830C (zh) 2002-05-01
SK281744B6 (sk) 2001-07-10
DK0770059T3 (da) 1999-10-18
BR9508374A (pt) 1998-05-26
FI970094A (fi) 1997-01-10
AU700585B2 (en) 1999-01-07
CZ6697A3 (cs) 1998-02-18
EP0770059B1 (de) 1999-04-07
SK1997A3 (en) 1997-08-06
JP2931410B2 (ja) 1999-08-09
EP0770059A1 (de) 1997-05-02
ES2131830T3 (es) 1999-08-01
EE03311B1 (et) 2000-12-15
CN1152304A (zh) 1997-06-18
KR100421580B1 (ko) 2004-07-31
MX9700273A (es) 1997-05-31
IL114571A (en) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179595B1 (pl) Nowe podstawione benzamidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparaty farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
US4217305A (en) Phenylethanolamine derivatives
JP4288299B2 (ja) Ｌｔｂ４−アンタゴニスト活性を有するベンズアミジン誘導体及びその医薬としての使用
JP2722250B2 (ja) 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
EP0625138A1 (de) Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb 4?-antagonischer wirkung
US5091419A (en) Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof
US5686496A (en) Chemical compound, the preparation thereof and its use in pharmaceutical compositions
AU616014B2 (en) Butenoic or propenoic acid derivative
HU185676B (en) Process for preparing new phenyl-alkyl-amines
JP2826826B2 (ja) アルキレンジアミン誘導体
EP0623112B1 (en) 4-Phenyl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxoquinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5202351A (en) 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivative
US20060135785A1 (en) Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof
US5294638A (en) Phenyalkylaminoalkyl compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA1125312A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines
US6900243B2 (en) Phenylheteroalkylamine derivatives
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
US5384425A (en) Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof
US4526893A (en) Isocarbostyril derivatives
US5166429A (en) Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
KR820000508B1 (ko) 페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법
EP0971916A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques
CA2077238A1 (en) N-phenyl-n'-alkyl-n'-pyridylmethyl- bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane- 4,6-dione inhibitors of acyl-coa: cholesterol-acyl transferase

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090603