CZ6697A3 - Benzamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Benzamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ6697A3
CZ6697A3 CZ9766A CZ6697A CZ6697A3 CZ 6697 A3 CZ6697 A3 CZ 6697A3 CZ 9766 A CZ9766 A CZ 9766A CZ 6697 A CZ6697 A CZ 6697A CZ 6697 A3 CZ6697 A3 CZ 6697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
phenyl
group
Prior art date
Application number
CZ9766A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289376B6 (cs
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst Otto Renth
Franz Birke
Armin Fügner
Hubert Heuer
Christopher Meade
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ6697A3 publication Critical patent/CZ6697A3/cs
Publication of CZ289376B6 publication Critical patent/CZ289376B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky j ι I
Vynález se týká nových substituovaných benzamídinu, jejich výroby podle obvyklých metod a jejich použití jako farmaceutických prostředků zvláště s antagonistickým účinkem proti LTB4.
Podstata vynálezu
Nové substituované benzamidiny odpovídají vzorci
NR,
NH, (I) ve kterém znamená skupinu
-Xi-CmH2m-X2(m = 2 - 6) nebo (II)
Xi
znamená 0, NH nebo NCH3 (III)
- 2 X2 znamená O, NH, NCH3 nebo
(IV)
X3 znamená -X-CnH2n-;
X4 znamená -CnH2n-X- (n =1 nebo 2, X = O, NH nebo NCH3);
Rí znamená OH, CN, CORi2, COOR)2 a CHO;
R2 znamená Br, Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyl, Cs-Cz-cykloalkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5R6-aryl, C(CH3)2-R7;
io a kromě toho atom vodíku, když A je zbytek vzorce III nebo když X2 je zbytek vzorce IV;
a kromě toho Ci-C6-alkoxy, když A je skupina vzorce II, X,am mají výše uvedený význam a X2 znamená skupinu NH, NCH3 nebo skupinu vzorce IV, is nebo když A znamená skupinu III, X3 má výše uvedený význam a v X4 X znamená NH nebo NCH3;
R3 znamená H, Ci-C6-alkyl, OH, Cl, F, a kromě toho Ci-C6-alkoxy, když R2 znamená aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5R6-aryl nebo C(CH3)2-R7 nebo když X2 znamená skupinu IV;
2o R2 a R3 mohou společně také znamenat kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh;
R4 znamená H nebo CT-Ce-alkyl;
R5 znamená Ci-C4-alkyl, CF3, CH20H, COOH nebo COO(Ci-C4alkyl);
R6 znamená H, C1-C4-alkyl nebo CF3;
R5 a R6 mohou také společně tvořit C4-C6-alkylenovou skupinu;
- 3 R7 znamená CH2OH, COOH, COO(Ci-C4-alkyl), CONR10Rn nebo
CH2NR10R11!
R8, Rg znamenají H, Br, Cl, F, OH, Ci-C6-alkyl nebo Ci-C6-alkoxy;
R10 znamená H, Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci-C6-alkyl), COR12,
COOR12, CHO, CONH2, CONHR12, SOz-^-Ce-alkyl), SO2-fenyl, přičemž fenylový zbytek může být jednou nebo vícekrát substituován skupinami Cl, F, CF3, Ci-C4-alkyl, OH, Ci-C4alkoxy;
Rn znamená H nebo Ci-C6-alkyl;
R10 a Rn mohou společně také představovat C4-C6-alkylenovou skupinu;
R12 znamená Ci-C6-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, araikyl nebo heteroaryl-(Ci-C6-alkyl), přičemž skupiny arylové nebo heteroarylové mohou být jednou nebo vícekrát substituovány skupinami Cl, F, CF3, Ci-C4-alkyl, OH nebo Ci-C4-alkoxy.
Nové sloučeniny mohou existovat vždy jako volné báze nebo jako soli s kyselinami, s výhodou s fyziologicky přijatelnými kyselinami; a pokud obsahují jedno nebo více center chirality, jsou nárokovány jako racemáty, v čisté enantiomerní, popřípadě obohacené formě, popřípadě jako diastereomerní páry. Jsou zahrnuty také tautomery (se skupinou -C(NH)-NHR1).
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde A, m, n, X3, X4 a R1 mají výše uvedený význam;
X1 znamená O;
X2 znamená O nebo skupinu IV (kde X1 znamená O);
R2 znamená Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl nebo
CRsRe-aryl, a, když X2 znamená skupinu IV, znamená také C1C6-alkoxy;
- 4 R3 znamená H, CT-Ce-alkyl nebo OH, a, když R2 znamená CR5R6-aryl, znamená Ci-C6-alkoxy;
R4 znamená H;
R5 znamená Ci-C3-alkyl, CF3 nebo CH2OH;
R6 znamená H, Cý-Cs-alkyl nebo CF3,
R5 a Re společně také znamenají C4-C5-alkyly;
R8, R9 znamenají H, F nebo OH.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých v rámci výše uvedené definice
X-| znamená O;
X2 znamená skupinu IV (kde Χί je O);
X znamená O;
R, znamená C00Ri2;
R2 znamená C-i-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl nebo CRsRe-aryl;
R3 znamená H, OH nebo Ci-C6-alkyl a, když R2 znamená CR5R6aryl, znamená také Ci-C6- alkoxy;
R4 znamená H;
R5, R6 znamená Ci-C3-alkyl nebo CF3;
Re, Rg znamená H;
R12 znamená Ci-C6-alkyl, aralkyl nebo C7-C5-cykloalkyl.
Pokud mohou mít symboly ve výše uvedených definicích stejné nebo různé významy, jsou zahrnuty obě možnosti. Alifatické řetězce, které mají dostatečný počet atomů uhlíku, mohou být přímé nebo větvené.
„Aryl“ znamená popřípadě (jednou nebo vícekrát) substituovaný arylový zbytek, jako naftyl, s výhodou však popřípadě Qednou nebo vícekrát) substituovaný fenylový zbytek. Výhodnými substituenty jsou:
- 5 Cl, F, Br, OH, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, CF3; mimo to jsou možné skupiny, které jsou zpravidla přítomné pouze jednou, jako NH2, NH(CiCe-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)2, NH(SO2-(Ci-C6-alkyl)), NH(SO2-fenyl), přičemž fenylový zbytek může být na své straně substituován zvláště skupinami F, Cl, CF3, Ci-CA-alkyl, C^Cd-alkoxy nebo OH. Termínem „aralkyl“ se označuje Ci-C6-alkylová skupina, která je substituována arylovou skupinou (jak je definováno výše).
Pod pojmem „heteroaryl se s výhodou rozumí pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl a pyrazinyl, thienyl a furyl, které mohou být jednou nebo vícekrát substituovány zvláště skupinami Cl, F, Br, OH, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, CF3 Cykloalkylové skupiny mohou být substituovány CiC6-alkylovými skupinami jako je tomu např. u menthylu.
Pokud R2 a R3 spolu znamenají kondenzovaný kruh, který může vytvořit základ výše uvedeného arylu a heteroarylu.
is V případě alkylových a alkoxylových skupin je počet atomů uhlíku s výhodou mezi 1 a 4. Jako substituenty v aromatických, popřípadě heteroaromatických zbytcích jsou výhodné alkylové a alkoxylové skupiny s až třemi, lépe s až dvěma uhlíkovými atomy. Amidinová skupina C(NH2)NRi se s výhodou nachází v para-poloze vzhledem k poloze A.
Nové sloučeniny se mohou připravovat způsoby, které jsou samy o sobě známé, jako např.:
1. Reakce amidinu vzorce
se sloučeninou vzorce
- 6 L-R', (VI) přičemž ve sloučenině (V) mají A, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, Rý má stejný význam jako Rt s výjimkou OH, a L představuje nukleofilní výchozí skupinu, jako je atom halogenu (jako Cl, Br) nebo acyloxy.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dimethylformamid, s výhodou v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, draselný nebo hydroxid sodný, nebo v přítomnosti terciární organické báze jako triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědla, při teplotách mezi - 30 a 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 80 °C.
2. Reakce sloučenin vzorce
(VII) (kde R2, R3i R4 a Xt mají výše uvedený význam) s benzamidinovým derivátem vzorce
(Vlil) nebo —X,(
NR, (IX)
NHj (kde L, m, η, X, X2, X4, Ri, Re a R9 mají výše uvedený význam).
3. Reakce sloučenin vzorce
H-d
NR, /
NHj (X) (kde R1 a X2 mají výše uvedený význam) se sloučeninou vzorce
Xi.
CmH2m-L (XI) nebo
«a °Λη-Ι(XII) ( kde L, m, n, R2, R3, R4, Rs, Rg, Xi a X3 mají výše uvedený význam).
Způsoby 2 a 3 se provádějí s výhodou v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril
- 8 nebo alkoholy (např. methanol, ethanol, izopropylalkohol) nebo za přídavku bazických látek Gako kovové uhličitany, hydroxidy kovů nebo hydridy kovů) při teplotách mezi přibližně 0 a 140 °C, popřípadě při teplotě varu reakční směsi.
4. K výrobě sloučenin vzorce (I), ve kterých R! znamená skupinu OH;
Reakce nitrilů vzorce
—CN (XIII)
kde A, r2, R3, a R4 mají výše uvedený význam s
hydroxylaminem.
Způsob 4 se provádí s výhodou v alkoholu (methanolu,
ethanolu, propanolu) nebo aprotickém rozpouštědle jako
is dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo acetonitril, popřípadě ve směsi s vodou za tepla. Hydroxylamin se používá např. jako hydrochlorid nebo methansulfonát a přidává se vhodná báze, např. uhličitan sodný.
Výchozí látky je možno syntetizovat obvyklými způsoby.
2o Jak bylo zjištěno, vyznačují se sloučeniny vzorce (I) mnohostrannou použitelností v lékařství. Výhodné jsou takové možnosti použití, ve kterých hrají roli vlastnosti antagonistů LTB4 receptorů. Zde jmenujeme zvláště;
Artritida, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, jako chronická bronchitida, psoriáza, colitis ulcerosa, gastro- nebo enteropatie, indukované nesteroidními antiflogistiky, Alzheimerova choroba, šok, poškození/ischemie po reperfuzi, ateroskleróza, roztroušená skleróza.
- 9 Novými sloučeninami je možno léčit také onemocnění nebo stavy, při kterých má význam pronikání buněk z krve přes cévní endothel do tkáně (jako metastázy) nebo onemocnění a stavy, při kterých má kombinace LTB4 nebo jiné molekuly (např. 12-HETE) s receptorem LTB4 vliv na buněčnou proliferaci Qako chronická myelocytární leukémie).
Nové sloučeniny je možno používat také v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako jsou sloučeniny, použitelné pro stejné indikace, nebo např. s antialergiky, sekretolytiky, 32-adrenregiky, inhalačně použitelnými steroidy, antihistaminiky a/nebo antagonisty PAF. Podávání je možno uskutečnit místně, orálně, transdermálně, nasálně, parenterálně nebo inhalací.
Nové sloučeniny se vyznačují dobrou snášenlivostí a výhodnou biologickou dostupností.
is Léčebná nebo preventivní dávka je - kromě intenzity účinku jednotlivých sloučenin a tělesné hmotnosti pacienta - závislá na povaze a vážnosti onemocnění. Při orálním podávání je dávka mezi 10 a 500 mg, s výhodou mezi 20 a 250 mg. Při inhalačním podávání se pacientovi podává mezi 0,5 a 25, s výhodou mezi 2 a 20 mg účinné
2o látky. Roztoky pro inhalaci obecně obsahují mezi 0,5 a 5 % účinné látky. Nové sloučeniny je možno podávat v obvyklých formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, granuláty, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, masti nebo čípky.
Pro farmakologické a biochemické hodnocení účinnosti se hodí testy, popsané např. v WO 93/16036, s. 15 - 17.
- 10 Příklady provedení vynálezu
Příklady složení prostředku
1. Tablety
Složení:
Účinná látka podle vynálezu Kyselina stearová Hroznový cukr hmot. dílů 6 hmot. dílů 474 hmot. dílů
Složky se zpracují obvyklým způsobem na tablety s hmotností 500 mg. Obsah účinné látky je možno v případě potřeby zvýšit nebo ío snížit a odpovídajícím způsobem upravit množství hroznového cukru.
2. Čípky
Složení:
Účinná látka podle vynálezu Prášková laktóza Kakaové máslo
100 hmot. dílů 45 hmot. dílů 1555 hmot. dílů
Složky se zpracují obvyklým způsobem na čípky o hmotnosti 1,7 g.
3. Inhalační prášek
Mikronizovaný prášek účinné látky (sloučenina vzorce I); velikost částic přibližně 0,5 až 7 pm) se plní v množství 5 mg popř. za
2o přídavku mikronizované laktózy do tvrdých želatinových kapslí. Prášek se inhaluje pomocí obvyklých inhalačních zařízení, např. podle DE-A 33 45 722.
Následující příklady naznačují základní způsoby výroby nových sloučenin.
- 11 Příklad 1 (methoxykarbonyl-imino-{4’-[2-(2-propylfenoxy)-ethoxy]-bifenyl-4-yl}methyl)-amin
3,8 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R znamená
NH), kterou je možno získat obvyklými způsoby, např. způsobem podle WO 93/16036, se resuspenduje ve 200 ml chloroformu. Při pokojové teplotě se přidá 1,6 ml triethylaminu a přikapává se 0,8 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí. Roztok složek se míchá tři is hodiny, potom třikrát vytřepá s vodou, odpaří a zbytek se míchá s etherem a odsaje. Výtěžek sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R znamená NCOOCH3je 3,7 g, teplota tání 170 - 176 °C.
Příklad 2 (benzyloxykarbonyl-imino-{4'-[2-(2-propylfenoxy)-ethoxy)-bifenyl-4-yl}methyl)amin
- 12 2,6 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R = NH) se rozpustí ve 200 ml chloroformu. Přidá se 1,3 ml triethylaminu a 1 ml benzylesteru kyseliny chlormravenčí při teplotě místnosti. Po rozpuštění složek se roztok míchá tři hodiny, potom třikrát vytřepá s vodou, odpaří a zbytek míchá s etherem a odsaje. Sloučenina se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R = NCOOCH2Ph je 2,2 g, teplota tání 128 - 131 °C.
Odpovídající sloučeniny s jinými zbytky R, které byly připraveny:
R = NCOOC2H5; teplota tání 120 -123 °C R = NCOO-n-C3H7; teplota tání 113 - 114 °C R = NCOO-i-C3H7; teplota tání 110 -117 °C R = NCOO-n-C4H9; teplota tání 135 -138 °C R = NCOO-i-C4H9; teplota tání 103 °C R = NCOO-t-C4H9; teplota tání 129 - 132 °C R = NCOO-n-C6Hi3; teplota tání 117 - 121 °C
Příklad 3
3,5 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R = NH) se rozpustí ve 150 ml chloroformu. Při pokojové teplotě se přidá 2 ml triethylaminu a přikapává se 1 ml di-terc.butyldikarbonátu. Roztok složek se míchá tři hodiny, potom třikrát vytřepá vodou, odpaří a zbytek se míchá s etherem a odsaje. Látka se překrystaluje z 20 ml ethanolu. Výtěžek sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R = NCOO-t-butyl je 3 g, teplota tání 129-132 °C.
Příklad 4
a) [hydroxy-imino-(4-i3-[4-(1-methyl-1-fenylethyl)-fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)-methyl]-amin
5,25 g nitrilu výše uvedeného vzorce (R = CN, vyrobeno obvyklými způsoby) se rozpustí v 60 ml ethanolu a zahřívá k varu. V průběhu 30 min se přikapává roztok 2,7 g uhličitanu sodného a 3,4 g hydroxylaminhydrochloridu v 10 ml vody. Poté se směs vaří pět hodin pod zpětným chladičem. Směs se po ochlazení zahustí, zbytek se převede do 50 ml vody a třikrát extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se suší nad MgSO4, filtrují a zahustí. Krystaly se převedou do 20 ml acetonu a okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvoří se 5,3 g hydrochloridu amidoximu výše uvedeného vzorce, kde R = C(NOH)-NH2, teplota tání 180 - 181 °C.
b) [imino-(4-{3-[4-(1 -methyl-1 -fenylethyl)-fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)methyl]-amin
5,1 g amidoximu výše uvedeného vzorce (R = NOH) se rozpustí ve 120 ml methanolu a hydrogenuje 10 g Raneyova niklu, navlhčeným methanolem, 2 hodiny při normálním tlaku a teplotě. Nikl se odsaje a roztok filtruje křemelinou. Filtrát se okyselí ethanolickou kyselinou
- 14 chlorovodíkovou, roztok se zahustí a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek je 3,3 g amidinové sloučeniny (výše uvedený vzorec, R = NH). Teplota tání je 160 °C.
(c) [ethoxykarbonyl-imino-(4-{3-[4-(1 -methyl-1 -fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)-methyl]-amin
2,44 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R = NH), připravené podle způsobu b), se rozpustí ve 150 ml díchlormethanu, přidá se 0,6 g ethylesteru kyseliny chlormravenčí, potom se při pokojové teplotě v průběhu 15 min přikapává 52,5 ml 0,2 N hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se míchá při pokojové teplotě dvě hodiny. Potom se oddělí organická fáze, extrahuje 100 ml vody a vysuší nad síranem sodným. Roztok se zahustí a zbytek překrystaluje z 10 ml ethanolu. Získá se 2,1 g v názvu uvedené sloučeniny (R = NCOOC2HS), teplota tání 99 °C.
Analogicky je možno připravit například následující sloučeniny v příkladu 4b) uvedeného vzorce:
R = NCOO-(-)-menthyl; teplota tání 113 °C R = NCO-C6H5; teplota tání 101 - 103 °C
Příklad 5 [3'-pyridylkarbonyl-imino-(4-{3-[4-(1 -methyl-1 -fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)-methyl]-amin
5,0 g amidinové sloučeniny výše uvedeného vzorce (R = NH, srovnej příklad 4(b)) se rozpustí ve 250 ml díchlormethanu. V průběhu 10 min se přikapává při pokojové teplotě roztok 3,9 g hydrochloridu chloridu kyseliny nikotinové a 16,3 ml triethylaminu v 50 ml díchlormethanu. Po 15 hod při pokojové teplotě se roztok extrahuje dvakrát vždy 300 ml vody, organická fáze se vysuší nad síranem
- 15 sodným, filtruje a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí nízkotlakou chromatografií na nosiči silikagel 60 v kyselině octové, produkt se rozpustí v 50 ml acetonu, okyselí ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou a vysráží etherem jako hydrochlorid. Výtěžek činí 2,0 g nikotinoylového derivátu výše uvedeného vzorce, kde R = N-CO-3pyridyl teploty tání 172 °C.
Podle příkladů je možno připravit mj. také následující sloučeniny:

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové substituované benzamidiny vzorce
    TY
    5 zzNR'
    K ' NH,
    O,
    R.· ve kterém io A znamená skupinu 'Xl‘CmH2m-X2(m = 2 - 6) nebo (II), (IH)
    Xi x2 znamená O, NH nebo NCH3 (IV) x3
    X4
    Ri znamená -X-C„H2n-;
    znamená -CnH2n-X- (n =1 nebo 2, X = 0, NH nebo NCH3); znamená OH, CN, CORi2, COOR)2 a CHO;
    - 21 R2 znamená Br, Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyi, Cs-Cz-cykloalkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5R6-aryl, C(CH3)2-R7;
    a kromě toho atom vodíku, když A je zbytek vzorce III nebo když X2 je zbytek vzorce IV;
    5 a kromě toho Ci-Ce-alkoxy, když A je skupina vzorce II, X, a m mají výše uvedený význam a X2 znamená NH, NCH3 nebo skupinu vzorce IV, nebo když A znamená skupinu III, X3 má výše uvedený význam a v X4 X znamená NH nebo NCH3,
    10 R3 znamená H, Ci-C6-alkyl, OH, Cl, F, a kromě toho Ci-C6-alkoxy, když R2 znamená aryl, O-aryl, CH2-aryl, CRsRe-aryl nebo C(CH3)2-R7 nebo když X2 znamená skupinu IV;
    R2 a R3 mohou společně také znamenat kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh;
    15 R4 znamená H nebo Ci-C6-alkyl;
    R5 znamená Ci-C4-alkyl, CF3, CH2OH, COOH nebo COO(Ci-C4alkyl);
    R6 znamená H, Ci-C4-alkyl nebo CF3;
    R5 a R6 mohou také společně tvořit C4-C6-alkylenovou skupinu;
    20 R7 znamená CH2OH, COOH, COO(Ci-C4-alkyl), CONR10R11 nebo CH2NR10Ru;
    R8i R9 znamenají Η, Br, Cl, F, OH, Ci-C6-alkyl nebo CT-Ce-alkoxy;
    R10 znamená Η, Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci-C6-alkyl), CORi2i
    C00R12, CHO, CONH2, CONHR12i SO2-(Ci-C6-alkyl), SO2-fenyl,
    25 přičemž fenylový zbytek může být jednou nebo vícekrát substituován skupinami Cl, F, CF3, Ci-C4-alkyl, OH, C-i-C4alkoxy;
    Rn znamená Η nebo Ci-C6-alkyl;
    - 22 Rio a Rn mohou společně také představovat C4-C6-alkylenovou skupinu;
    R12 znamená Ci-C6-alkyl, Cs-C7-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaryl-íCnCs-alkyl), přičemž skupiny arylové nebo
    5 heteroarylové mohou být jednou nebo vícekrát substituovány skupinami Cl, F, CF3, C^C^alkyl, OH nebo CnC^alkoxy, s podmínkou, že v případě, že A znamená skupinu -X1-CmH2m-X2-, kde m je celé číslo 2, 3 nebo 4 a ίο X1 znamená O, NH
    R2 znamená atom vodíku, Br, Cl, F, CF3, Ci-C6-alkyl, fenyl,
    R3 znamená atom vodíku, Ci-C6-alkyl, hydroxy, Cl, F, Ci-C6alkoxy,
    R4 znamená atom vodíku, Ci-C6-alkyl,
  2. 2o R1 nesmí znamenat skupinu OH.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, kde aryl znamená fenyl nebo jednou nebo vícekrát substituovaný fenyl a heteroaryl znamená pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl nebo furyl.
    - 23
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde A, m, n, X3, X4 a R·, mají výše uvedený význam;
    Xi znamená O;
    X2 znamená O nebo skupinu IV (kde ΧΊ znamená O);
    5 R2 znamená Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl nebo CRsRe-aryl, a, když X2 znamená skupinu IV, znamená také Ci-C6-alkoxy;
    R3 znamená H, Ci-C6-alkyl nebo OH, a, když R2 znamená CR5R6-aryl, znamená také Ci-C6-alkoxy; io R4 znamená H;
    R5 znamená Ci-C3-alkyl, CF3 nebo CH20H;
    R6 znamená H, Ci-C3-alkyl nebo CF3,
    R5 a R6 společně také znamenají C4-C5-alkyly;
    R8, R9 znamenají H, F nebo OH.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde
    Xi znamená O;
    X2 znamená skupinu IV (kde Xi je O);
    X znamená O;
    2o Ri znamená COORi2;
    R2 znamená Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl nebo CR5Re-aryl;
    R3 znamená H, OH nebo Ci-C6-alkyl a, když R2 znamená CRsRe aryl, znamená také Ci-C6- alkoxy;
    R4 znamená H;
    25 R5, Re znamená Ci-C3-alkyl nebo CF3;
    - 24 R8, R9 znamená H;
    R12 znamená Ci-C6-alkyl, aralkyl nebo C7-Cs-cykloalkyl.
  5. 5. (Methoxykarbonyl-imino-{4’-[2-(2-propylfenoxy)-ethoxy]-bifenyl5 4-yl}-methyl)-amin a jeho kyselé adiční soli.
  6. 6. (Benzyloxykarbonyl-imino-{4'-[2-(2-propylfenoxy)-ethoxy)bifenyl-4-yl}-methyl)amin a jeho kyselé adiční soli.
    10
  7. 7. [Hydroxy-imino-(4-{3-[4-(1 -methyl-1 -fenylethyl)-fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)-methyl]-amin a jeho kyselé adiční soli.
  8. 8. [Ethoxykarbonyl-imino-(4-{3-[4-(1 -methyl-1 -fenylethyl)fenoxymethyl]-benzyloxy}fenyl)methyl]-amin a jeho kyselé adiční soli.
  9. 9. [3'-pyridylkarbonyl-imino-(4-{3-[4-(1 -methyl-1 -fenylethyl)fenoxymethyl]benzyloxy}fenyl)-methyl]-amin a jeho kyselé adiční soli.
  10. 10. Farmaceutické prostředky, obsahující obvyklé pomocné a/nebo 20 nosné látky, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle některého z nároků 1 až 9.
  11. 11. Použití sloučenin obecného vzorce (I)
    NR, * *
    NHj (i)
    - 25 ve kterém
    A znamená skupinu
    -Xi-CmH2m-X2(m = 2 - 6) (II) (lil) ío Xi x2 x3 x4
    R,
    R2 znamená O, NH nebo NCH3 znamená O, NH, NCH3 nebo (iv) znamená -X-CnH2n-;
    znamená -CnH2n-X- (n =1 nebo 2, X = O, NH nebo NCH3);
    znamená OH, CN, CORi2> COORi2 a CHO;
    znamená Br, Cl, F, CF3, OH, Ci-C6-alkyl, Cs-C7-cykloalkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5Re-aryl, C(CH3)2-R7;
    a kromě toho atom vodíku, když A je zbytek vzorce III nebo když X2 je zbytek vzorce IV;
    a kromě toho Ci-C6-alkoxy, když A je skupina vzorce II, X, a m mají výše uvedený význam a X2 znamená NH, NCH3 nebo skupinu vzorce IV, nebo když A znamená skupinu III, X3 má výše uvedený význam a v X4 X znamená NH nebo NCH3;
    - 26 R3 znamená H, Ci-C6-alkyl, OH, Cl, F, a kromě toho Ci-C6-alkoxy, když R2 znamená aryl, O-aryl, CH2-aryl, CRsRe-aryl nebo C(CH3)2-R7 nebo když X2 znamená skupinu IV;
    5 R2 a R3 mohou společně také znamenat kondenzovaný aromatický nebo heteroaromatický kruh;
    R4 znamená H nebo Ci-C6-alkyl;
    R5 znamená Ci-C4-alkyl, CF3, CH2OH, COOH nebo 000(0^0^ alkyl);
    io R6 znamená H, Ci-C4-alkyl nebo CF3;
    R5 a R6 mohou také společně tvořit C4-C6-alkylenovou skupinu;
    R7 znamená CH2OH, COOH, COO(Ci-C4-alkyl), CONRioRn nebo ch2nr10Rh;
    Rg, R9 znamenají H, Br, Cl, F, OH, Ci-C6-alkyl nebo Ci-C6-alkoxy;
    15 R10 znamená H, Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-(Ci-C6-alkyl), C0Ri2,
    COOR12, CHO, CONH2i CONHR12i SO2-(Ci-C6-alkyl), SO2-fenyl, přičemž fenylový zbytek může být jednou nebo vícekrát substituován skupinami Cl, F, CF3, Ci-C4-alkyl, OH, Ci-C4alkoxy;
    2o Ri i znamená H nebo Ci-C6-alkyl;
    R10 a Rn mohou společně také představovat C4-C6-alkylenovou skupinu;
    Ri2 znamená Ci-C6-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl nebo heteroaryl-íCnCe-alkyl), přičemž skupiny arylové nebo
    25 heteroarylové mohou být jednou nebo vícekrát substituovány skupinami Cl, F, CF3, Ci-C4-alkyl, OH nebo C1-C4-alkoxy;
    při výrobě prostředků pro léčení onemocnění, při kterých mohou být terapeuticky použity antagonisté LBT4.
    -27
  12. 12. Použití sloučenin podle nároku 11 pro léčení onemocnění, při kterých hrají roli zánětlivé a/nebo alergické průběhy, zvláště artritida, astma, chronická obstruktivní onemocnění plic, psoriáza, colitis
    5 ulcerosa, Alzheimerova choroba, šok, ateroskleróza, roztroušená skleróza a k léčení gastropatií, indukovaných nesteroidními antiflogistiky a metastáz a chronické myelocytární leukémie.
  13. 13. Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 9, w vyznačující se tím, že se nechá reagovat (V) se sloučeninou vzorce
    L-R'i (VI)
    20 přičemž ve sloučenině (V) mají A, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, R'i má stejný význam jako Rj s výjimkou OH, a L představuje nukleofilní výchozí skupinu, jako je atom halogenu (jako Cl, Br) nebo acyloxy, nebo že reaguje
    25 b) sloučenina vzorce
    H (VII)
    - 28 (kde R2, R3, R4 a X! mají výše uvedený význam) s benzamidinovým derivátem vzorce
    L - C H (Vlil) nebo (kde L, m, η, X, X2l X4, R1. R8 a Rg mají výše uvedený význam), nebo že reaguje
    c) sloučenina vzorce (kde Rt a X2 mají výše uvedený význam) se sloučeninou vzorce (XII)
    - 29 ( kde L, m, n, R2, R3, R4, Re, Rg, Xi a X3 mají výše uvedený význam), nebo že reaguje
    d) k výrobě takových sloučenin vzorce (I), ve kterých Rt znamená skupinu OH, nitril vzorce (ΧΠΙ) kde A, R2, R3, a R4 mají výše uvedený význam,
    10 s hydroxylaminem a že se ze získaných produktů vyrobí podle jejich druhu popřípadě optické antipody nebo diastereomerní páry antipodů nebo že se ze získaných bází získají kyselé adiční soli nebo z dříve získaných kyselých adičních solí volné báze.
    Zastupuje:
CZ199766A 1994-07-13 1995-06-03 Substituované benzamidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ289376B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424713A DE4424713A1 (de) 1994-07-13 1994-07-13 Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ6697A3 true CZ6697A3 (cs) 1998-02-18
CZ289376B6 CZ289376B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=6523047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199766A CZ289376B6 (cs) 1994-07-13 1995-06-03 Substituované benzamidiny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5731332A (cs)
EP (1) EP0770059B1 (cs)
JP (1) JP2931410B2 (cs)
KR (1) KR100421580B1 (cs)
CN (1) CN1083830C (cs)
AT (1) ATE178590T1 (cs)
AU (1) AU700585B2 (cs)
BG (1) BG62090B1 (cs)
BR (1) BR9508374A (cs)
CA (1) CA2194885C (cs)
CO (1) CO4410184A1 (cs)
CZ (1) CZ289376B6 (cs)
DE (2) DE4424713A1 (cs)
DK (1) DK0770059T3 (cs)
EE (1) EE03311B1 (cs)
ES (1) ES2131830T3 (cs)
FI (1) FI970094A (cs)
GR (1) GR3030043T3 (cs)
HK (1) HK1011966A1 (cs)
HR (1) HRP950365B1 (cs)
HU (1) HU224823B1 (cs)
IL (1) IL114571A (cs)
MX (1) MX9700273A (cs)
MY (1) MY117090A (cs)
NO (1) NO307373B1 (cs)
NZ (1) NZ287883A (cs)
PE (1) PE32496A1 (cs)
PL (1) PL179595B1 (cs)
RO (1) RO118653B1 (cs)
RU (1) RU2159228C2 (cs)
SA (1) SA95160355B1 (cs)
SK (1) SK281744B6 (cs)
TW (1) TW555738B (cs)
UA (1) UA45351C2 (cs)
WO (1) WO1996002497A1 (cs)
YU (1) YU48934B (cs)
ZA (1) ZA955780B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486181B1 (en) 1992-08-28 2002-11-26 City Of Hope Human leukocutye 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
US6191169B1 (en) 1992-08-28 2001-02-20 City Of Hope Human leukocyte 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
ES2208737T3 (es) * 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
EP0743064A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19718334A1 (de) 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
CA2303935A1 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 City Of Hope 12(s)-hete receptor blockers
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
DE19834713A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
DE10000907A1 (de) * 2000-01-12 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern
US6417382B2 (en) 2000-01-12 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
CA2433451A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes
IL159493A0 (en) * 2001-07-14 2004-06-01 Boehringer Ingeiheim Pharma Gm Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
EP1420773A1 (en) * 2001-08-31 2004-05-26 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
CN110869362A (zh) 2017-05-12 2020-03-06 国立研究开发法人理化学研究所 A类gpcr结合性化合物改性体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ATE125791T1 (de) * 1991-06-11 1995-08-15 Ciba Geigy Ag Amidino-verbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel.
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
PT902013E (pt) * 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI970094A0 (fi) 1997-01-10
ATE178590T1 (de) 1999-04-15
RU2159228C2 (ru) 2000-11-20
MY117090A (en) 2004-05-31
US5731332A (en) 1998-03-24
KR100421580B1 (ko) 2004-07-31
JP2931410B2 (ja) 1999-08-09
GR3030043T3 (en) 1999-07-30
IL114571A0 (en) 1995-11-27
YU45295A (sh) 1997-12-05
HUT77220A (hu) 1998-03-02
CA2194885A1 (en) 1996-02-01
BR9508374A (pt) 1998-05-26
UA45351C2 (uk) 2002-04-15
NO970122D0 (no) 1997-01-10
CZ289376B6 (cs) 2002-01-16
SK1997A3 (en) 1997-08-06
CN1152304A (zh) 1997-06-18
AU700585B2 (en) 1999-01-07
NO307373B1 (no) 2000-03-27
ES2131830T3 (es) 1999-08-01
HRP950365B1 (en) 2000-04-30
FI970094A (fi) 1997-01-10
WO1996002497A1 (de) 1996-02-01
PE32496A1 (es) 1996-08-12
EP0770059B1 (de) 1999-04-07
RO118653B1 (ro) 2003-08-29
BG62090B1 (bg) 1999-02-26
SA95160355B1 (ar) 2005-06-13
NZ287883A (en) 1999-02-25
CA2194885C (en) 2006-04-25
IL114571A (en) 2003-09-17
KR970704675A (ko) 1997-09-06
CO4410184A1 (es) 1997-01-09
PL179595B1 (pl) 2000-09-29
YU48934B (sh) 2002-12-10
JPH10502645A (ja) 1998-03-10
HU9700059D0 (en) 1997-02-28
HU224823B1 (en) 2006-02-28
EE03311B1 (et) 2000-12-15
PL318115A1 (en) 1997-05-12
DK0770059T3 (da) 1999-10-18
ZA955780B (en) 1996-01-15
HK1011966A1 (en) 1999-07-23
TW555738B (en) 2003-10-01
DE4424713A1 (de) 1996-01-18
CN1083830C (zh) 2002-05-01
NO970122L (no) 1997-01-10
DE59505600D1 (de) 1999-05-12
HRP950365A2 (en) 1997-08-31
MX9700273A (es) 1997-05-31
BG101105A (en) 1998-04-30
EP0770059A1 (de) 1997-05-02
AU2674295A (en) 1996-02-16
SK281744B6 (sk) 2001-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ6697A3 (cs) Benzamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
US5453423A (en) Heterocyclic amines useful in the therapy of asthma and imflammation of the respiratory tract
CN1812980B (zh) 哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及制药用途
US5965562A (en) Aroyl-piperidine derivatives
JP3054677B2 (ja) 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体
CZ212893A3 (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments containing such compounds, process of their preparation
JPH08231509A (ja) ピペラジン誘導体、それを含む薬剤、その使用及びその製法
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JP2000509408A (ja) ２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン
TWI412363B (zh) ５－（３，４－二氯苯基）－ｎ－（２－羥基環己基）－６－（２，２，２－三氟乙氧基）－菸鹼醯胺及其鹽
JP2826826B2 (ja) アルキレンジアミン誘導体
JP2009541370A (ja) 新規な尿素誘導体とその用途
JPH1171350A (ja) ヒドロキシピペリジン化合物およびその剤
WO2006123229A2 (en) Novel heterocyclic derivatives
JPH02306951A (ja) ブテン酸又はプロペン酸誘導体
JP2534072B2 (ja) 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
JPH03127733A (ja) ベンゾイソオキサゾリン―３―オン誘導体を含有する抗うつ剤
JPH10231245A (ja) アルキルアミン誘導体
WO2012115066A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
JPH06184113A (ja) アゼピン誘導体、その製造法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090603