JP2534072B2 - 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 - Google Patents
新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤Info
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- JP2534072B2 JP2534072B2 JP62193201A JP19320187A JP2534072B2 JP 2534072 B2 JP2534072 B2 JP 2534072B2 JP 62193201 A JP62193201 A JP 62193201A JP 19320187 A JP19320187 A JP 19320187A JP 2534072 B2 JP2534072 B2 JP 2534072B2
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- Japan
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- carbon atoms
- alkyl group
- aliphatic hydrocarbon
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の技術的分野］ 本発明は、新規なアルキレンジアミン誘導体およびグ
ルタミン酸遮断剤に関するものである。
ルタミン酸遮断剤に関するものである。
［発明の背景］ グルタミン酸は甲殻類では興奮性神経伝達物質である
という説が有力である。また、グルタミン酸はほ乳類中
枢神経においても興奮性の神経伝達物質の一つの候補物
質と考えられている。
という説が有力である。また、グルタミン酸はほ乳類中
枢神経においても興奮性の神経伝達物質の一つの候補物
質と考えられている。
グルタミン酸のこれらの機能を抑制する遮断剤として
はグルタミン酸のγ−メチルエステルが良く知られてい
る。しかしながら、グルタミン酸のγ−メチルエステル
のグルタミン酸遮断作用は、10-2〜10-3Mの高濃度で作
用が現われる程度にすぎず、実用的なグルタミン酸遮断
剤としては充分ということはできない。
はグルタミン酸のγ−メチルエステルが良く知られてい
る。しかしながら、グルタミン酸のγ−メチルエステル
のグルタミン酸遮断作用は、10-2〜10-3Mの高濃度で作
用が現われる程度にすぎず、実用的なグルタミン酸遮断
剤としては充分ということはできない。
またジルチアゼム（Diltiazem）およびカロベリン（C
aroberine）がグルタミン酸の反応を抑制することも報
告されている（生体の化学、30（２）:82−91、1979）
が、その作用は他の伝達物質の遮断剤、例えば、アセチ
ルコリンに対する抗コリン剤、ヒスタミンに対する抗ヒ
スタミン剤等の作用に比べ弱く、グルタミン酸遮断作用
としては、ザリガニ開鋏筋標本にグルタミン酸（１×10
-4M）を適用した際に誘発される脱分極に対して、ジル
チアゼムとカロベリンとは共に薬物濃度（２×10-4M）
でおよそ30％の抑制しか示さず、またこの作用は選択的
なものでない。
aroberine）がグルタミン酸の反応を抑制することも報
告されている（生体の化学、30（２）:82−91、1979）
が、その作用は他の伝達物質の遮断剤、例えば、アセチ
ルコリンに対する抗コリン剤、ヒスタミンに対する抗ヒ
スタミン剤等の作用に比べ弱く、グルタミン酸遮断作用
としては、ザリガニ開鋏筋標本にグルタミン酸（１×10
-4M）を適用した際に誘発される脱分極に対して、ジル
チアゼムとカロベリンとは共に薬物濃度（２×10-4M）
でおよそ30％の抑制しか示さず、またこの作用は選択的
なものでない。
さらにまた、５−メチル−１−フェニル−２−（３−
ピペリジノプロピルアミノ）ヘキサン−１−オールなど
のアミノアルコールがグルタミン酸遮断作用を示すこと
も報告されているが、このアミノアルコールのグルタミ
ン酸遮断作用も低濃度では充分とはいえない。
ピペリジノプロピルアミノ）ヘキサン−１−オールなど
のアミノアルコールがグルタミン酸遮断作用を示すこと
も報告されているが、このアミノアルコールのグルタミ
ン酸遮断作用も低濃度では充分とはいえない。
［発明の構成］ 本発明は、特にグルタミン酸の遮断剤として有用な新
規なアルキレンジアミン誘導体もしくはその塩を提供す
るものである。
規なアルキレンジアミン誘導体もしくはその塩を提供す
るものである。
本発明の新規なアルキレンジアミン誘導体は下記の式
を有するものである。
を有するものである。
［ただし、 R1は、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族
炭化水素基、炭素数５〜８の脂環式炭化水素基、アリー
ル基、またはアルアルキル基（アルキル基の炭素数は１
〜４）であり、 R2は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族
炭化水素基、炭素数３〜11のアルコキシ基、炭素数３〜
11のエステル結合を含む脂肪族炭化水素基、炭素数３〜
11のエーテル結合を含む脂肪族炭化水素基、またはアリ
ールオキシ基であり、 R3は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族
炭化水素基、炭素数３〜11のエステル結合を含む脂肪族
炭化水素基、炭素数３〜11のエーテル結合を含む脂肪族
炭化水素基であり、またはアルキル基にエーテル結合を
含むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜５）で
あり、 ただし、R2とR3の一方が上記の基のいずれかである場
合には、他の一方の基は、水素もしくは炭素数２以下の
アルキル基であってもよい、 R4、R5およびR6は、互いに同一でも、異っていてもよ
く、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしくは分枝状の
飽和もしくは不飽和のアルキル基、炭素数６以下のアル
コキシ基、炭素数６以下のアシル基、炭素数６以下のア
シルオキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアルアルキル基（アルキル基
の炭素数は１〜５）、ヒドロキシル基、ヒドロキシアル
キル基（アルキル基の炭素数は１〜３）、ハロゲン原
子、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、又は
炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基であり（ただ
し、R4、R5およびR6の全てが水素原子であることはな
い）、 ｍとｎはそれぞれ０〜３の整数であるが、ｍ＋ｎは３
を超えることはない、 ｐは２〜６の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］。
炭化水素基、炭素数５〜８の脂環式炭化水素基、アリー
ル基、またはアルアルキル基（アルキル基の炭素数は１
〜４）であり、 R2は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族
炭化水素基、炭素数３〜11のアルコキシ基、炭素数３〜
11のエステル結合を含む脂肪族炭化水素基、炭素数３〜
11のエーテル結合を含む脂肪族炭化水素基、またはアリ
ールオキシ基であり、 R3は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族
炭化水素基、炭素数３〜11のエステル結合を含む脂肪族
炭化水素基、炭素数３〜11のエーテル結合を含む脂肪族
炭化水素基であり、またはアルキル基にエーテル結合を
含むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜５）で
あり、 ただし、R2とR3の一方が上記の基のいずれかである場
合には、他の一方の基は、水素もしくは炭素数２以下の
アルキル基であってもよい、 R4、R5およびR6は、互いに同一でも、異っていてもよ
く、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしくは分枝状の
飽和もしくは不飽和のアルキル基、炭素数６以下のアル
コキシ基、炭素数６以下のアシル基、炭素数６以下のア
シルオキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアルアルキル基（アルキル基
の炭素数は１〜５）、ヒドロキシル基、ヒドロキシアル
キル基（アルキル基の炭素数は１〜３）、ハロゲン原
子、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、又は
炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基であり（ただ
し、R4、R5およびR6の全てが水素原子であることはな
い）、 ｍとｎはそれぞれ０〜３の整数であるが、ｍ＋ｎは３
を超えることはない、 ｐは２〜６の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］。
上記の式において、脂肪族炭化水素基は飽和炭化水素
基および不飽和炭化水素基のいずれであってもよいが、
飽和炭化水素基であることが好ましい。
基および不飽和炭化水素基のいずれであってもよいが、
飽和炭化水素基であることが好ましい。
R1は、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状のアルキ
ル基（例、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、あるいは２−エチルヘキシル）もしくはフェニ
ル基であることが好ましい。
ル基（例、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、あるいは２−エチルヘキシル）もしくはフェニ
ル基であることが好ましい。
R2は、炭素数４〜８の直鎖状もしくは分枝状のアルキ
ル基（例、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシ
ル）、炭素数４〜８のアルコキシ基（例、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、２−
エチルヘキシルオキシ）、炭素数４〜８のエステル結合
を含む脂肪族炭化水素基（例、ブチリルオキシプロピ
ル、イソブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチ
ル、イソバレリルオキシエチル、カプロイルオキシエチ
ル、イソカプロイルオキシエチル）、炭素数４〜８のエ
ーテル結合を含む脂肪族炭化水素基（例、イソプロポキ
シエチル、イソブチルオキシエチル、イソプロポキシプ
ロピル、ペンチルオキシプロピル、イソペンチルオキシ
エチル）、もしくはフェノキシ基であることが好まし
い。
ル基（例、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシ
ル）、炭素数４〜８のアルコキシ基（例、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、２−
エチルヘキシルオキシ）、炭素数４〜８のエステル結合
を含む脂肪族炭化水素基（例、ブチリルオキシプロピ
ル、イソブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチ
ル、イソバレリルオキシエチル、カプロイルオキシエチ
ル、イソカプロイルオキシエチル）、炭素数４〜８のエ
ーテル結合を含む脂肪族炭化水素基（例、イソプロポキ
シエチル、イソブチルオキシエチル、イソプロポキシプ
ロピル、ペンチルオキシプロピル、イソペンチルオキシ
エチル）、もしくはフェノキシ基であることが好まし
い。
R3は、炭素数４〜８の直鎖状もしくは分枝状のアルキ
ル基（例、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルエキシ
ル）、炭素数４〜８のエステル結合を含む脂肪族炭化水
素基（例、ブチリルオキシプロピル、イソブチリルオキ
シエチル、バレリルオキシエチル、イソバレリルオキシ
エチル、カプロイルオキシエチル、イソカプロイルオキ
シエチル）、炭素数４〜８のエーテル結合を含む脂肪族
炭化水素基（例、イソプロポキシエチル、イソブチルオ
キシエチル、イソプロポキシプロピル、ペンチルオキシ
プロピル、イソペンチルオキシエチル）、アリールオキ
シアルキル（アルキル基の炭素数は２〜５）、もしくは
アラルキルオキシアルキル（アルキル基の炭素数は２〜
５）であることが好ましい。
ル基（例、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルエキシ
ル）、炭素数４〜８のエステル結合を含む脂肪族炭化水
素基（例、ブチリルオキシプロピル、イソブチリルオキ
シエチル、バレリルオキシエチル、イソバレリルオキシ
エチル、カプロイルオキシエチル、イソカプロイルオキ
シエチル）、炭素数４〜８のエーテル結合を含む脂肪族
炭化水素基（例、イソプロポキシエチル、イソブチルオ
キシエチル、イソプロポキシプロピル、ペンチルオキシ
プロピル、イソペンチルオキシエチル）、アリールオキ
シアルキル（アルキル基の炭素数は２〜５）、もしくは
アラルキルオキシアルキル（アルキル基の炭素数は２〜
５）であることが好ましい。
R4,R5およびR6は、互いに同一でも、異っていてもよ
く、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしくは分枝状の
飽和もしく不飽和のアルキル基（例、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル）、炭素数６以
下のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、炭
素数６以下のアシル基（例、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル）、炭素数６以下のアシルオキシ基
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ）、置換基を有していてもよいアリール基（例、フェ
ニル、ナフチル、トルイル、キシリル）、置換基を有し
ていてもよいアルアルキル基（ただし、アルキル基の炭
素数は１〜５、例、ベンジル、フェニルエチル、フェニ
ルプロピル、キシリルメチル）、ヒドロキシル基、ヒド
ロキシアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜３、例、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素）ニトリル基、ニトロ基、ア
ミノ基、アミド基（例えば、カルバモイル基）、又は炭
素数２〜６のアルコキシカルボニル基である。ただし、
R4、R5およびR6の全てが水素原子であることはない。
く、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしくは分枝状の
飽和もしく不飽和のアルキル基（例、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル）、炭素数６以
下のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、炭
素数６以下のアシル基（例、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル）、炭素数６以下のアシルオキシ基
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ）、置換基を有していてもよいアリール基（例、フェ
ニル、ナフチル、トルイル、キシリル）、置換基を有し
ていてもよいアルアルキル基（ただし、アルキル基の炭
素数は１〜５、例、ベンジル、フェニルエチル、フェニ
ルプロピル、キシリルメチル）、ヒドロキシル基、ヒド
ロキシアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜３、例、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素）ニトリル基、ニトロ基、ア
ミノ基、アミド基（例えば、カルバモイル基）、又は炭
素数２〜６のアルコキシカルボニル基である。ただし、
R4、R5およびR6の全てが水素原子であることはない。
また、上記の式において、ｍは０、１または２である
ことが好ましく、ｎは０、１もしくは２であることが好
ましく、ｐは２または３であることが好ましく、そして
ｑは５もしくは６であることが好ましい。
ことが好ましく、ｎは０、１もしくは２であることが好
ましく、ｐは２または３であることが好ましく、そして
ｑは５もしくは６であることが好ましい。
本発明のアルキレンジアミン誘導体は、置換基を有す
るピペリジン基、ピロリジン基、ペルヒドロアゼピン
基、ペルヒドロアジシン基がその窒素原子を介してアル
キルアミンの炭素原子に結合している化合物であり、任
意の有機酸もしくは無機酸との塩としても得ることがで
きる。そのような有機酸の例としては、シュウ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸を挙げることができ、また
無機酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、
リン酸を挙げることができる。
るピペリジン基、ピロリジン基、ペルヒドロアゼピン
基、ペルヒドロアジシン基がその窒素原子を介してアル
キルアミンの炭素原子に結合している化合物であり、任
意の有機酸もしくは無機酸との塩としても得ることがで
きる。そのような有機酸の例としては、シュウ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸を挙げることができ、また
無機酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、
リン酸を挙げることができる。
なお、本発明の化合物を殺昆虫剤などの農薬として用
いる場合には、任意の酸と塩にて使用することができる
が、医薬として用いる場合には生理的に許容し得る酸と
の塩として使用することが必要である。そのような酸の
例としては、塩酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸を挙げることができる。
いる場合には、任意の酸と塩にて使用することができる
が、医薬として用いる場合には生理的に許容し得る酸と
の塩として使用することが必要である。そのような酸の
例としては、塩酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸を挙げることができる。
本発明のアルキレンジアミン誘導体の例としては下記
の化合物を挙げることができる。
の化合物を挙げることができる。
１）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−４−ピペリジノール ２）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−４−ピペリジンカルボン酸アミド ３）メチル １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチ
ル）アミノ］プロピル］−４−ピペリジンカルボキシレ
ート ４）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−2,6−ジメチルピペリジン ５）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−２−ピペリジンメタノール ６）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−３−メチルピペリジン ７）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−３−ピロリジノール ８）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸アミド ９）メチル １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチ
ル）アミノ］プロピル］−２−ピロリジンカルボキシレ
ート 10）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−２−メチルピロリジン 11）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−４−メチルペルヒドロアゼピン 12）１−［２−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］エチル］−４−ピペリジノール 13）１−［２−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸アミド 14）１−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５
−メチルヘキシル）アミノ］プロピル］−４−ピペリジ
ノール 15）１−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−オク
チルアミノ］プロピル］−４−ピペリジンカルボン酸ア
ミド 16）１−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−ノニ
ルアミノ］プロピル］−４−ピペリジノール 17）１−［３−［N,N−ビス（3,3−ジメチルブチル）ア
ミノ］プロピル］−2,6−ジメチルピペリジン 18）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ピペリジノール 19）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ピペリジンカル
ボン酸アミド 20）メチル １−［３−［４−メチル−１−（３−メチ
ルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ピペリジ
ンカルボキシレート 21）2,6−ジメチル−１−［３−［４−メチル−１−
（３−メチルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ピペ
リジン 22）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−２−ピペリジンメタ
ノール 23）３−メチル−１−［３−［４−メチル−１−（３−
メチルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ピペリジン 24）４−クロロ−１−［３−［４−メチル−１−（３−
メチルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ピペリジン 25）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ニトロピペリジ
ン 26）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチル
ペンチルアミノ］プロピル］−３−ピロリジノール 27）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチル
ペンチルアミノ］プロピル］−３−ピロリジンカルボン
酸アミド 28）メチル １−［３−［４−メチル−１−（３−メチ
ルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］−２−ピロリジ
ンカルボキシレート 29）４−メチル−１−［３−［４−メチル−１−（３−
メチルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ペルヒドロ
アゼピン 30）１−［２−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］エチル］−４−ピペリジノール 31）１−［２−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］エチル］−４−ピペリジンカルボ
ン酸アミド 32）１−［３−［４−メチル−２−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ピペリジノール 33）１−［３−（１−ベンジル−４−メチルペンチルア
ミノ］プロピル］−４−ピペリジンカルボン酸アミド 34）１−［３−（３−ベンジル−６−メチルヘプチルア
ミノ］プロピル］−４−ピペリジノール 上記の各化合物と、塩酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ュウ酸などの酸との塩 本発明のアルキレンジアミン誘導体は新規化合物であ
り、たとえば、下記の方法により既知化合物から合成す
ることができる。
ノ］プロピル］−４−ピペリジノール ２）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−４−ピペリジンカルボン酸アミド ３）メチル １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチ
ル）アミノ］プロピル］−４−ピペリジンカルボキシレ
ート ４）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−2,6−ジメチルピペリジン ５）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−２−ピペリジンメタノール ６）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−３−メチルピペリジン ７）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−３−ピロリジノール ８）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸アミド ９）メチル １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチ
ル）アミノ］プロピル］−２−ピロリジンカルボキシレ
ート 10）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−２−メチルピロリジン 11）１−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］プロピル］−４−メチルペルヒドロアゼピン 12）１−［２−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］エチル］−４−ピペリジノール 13）１−［２−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミ
ノ］エチル］−４−ピペリジンカルボン酸アミド 14）１−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（５
−メチルヘキシル）アミノ］プロピル］−４−ピペリジ
ノール 15）１−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−オク
チルアミノ］プロピル］−４−ピペリジンカルボン酸ア
ミド 16）１−［３−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−ノニ
ルアミノ］プロピル］−４−ピペリジノール 17）１−［３−［N,N−ビス（3,3−ジメチルブチル）ア
ミノ］プロピル］−2,6−ジメチルピペリジン 18）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ピペリジノール 19）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ピペリジンカル
ボン酸アミド 20）メチル １−［３−［４−メチル−１−（３−メチ
ルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ピペリジ
ンカルボキシレート 21）2,6−ジメチル−１−［３−［４−メチル−１−
（３−メチルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ピペ
リジン 22）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−２−ピペリジンメタ
ノール 23）３−メチル−１−［３−［４−メチル−１−（３−
メチルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ピペリジン 24）４−クロロ−１−［３−［４−メチル−１−（３−
メチルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ピペリジン 25）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ニトロピペリジ
ン 26）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチル
ペンチルアミノ］プロピル］−３−ピロリジノール 27）１−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチル
ペンチルアミノ］プロピル］−３−ピロリジンカルボン
酸アミド 28）メチル １−［３−［４−メチル−１−（３−メチ
ルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］−２−ピロリジ
ンカルボキシレート 29）４−メチル−１−［３−［４−メチル−１−（３−
メチルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ペルヒドロ
アゼピン 30）１−［２−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］エチル］−４−ピペリジノール 31）１−［２−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］エチル］−４−ピペリジンカルボ
ン酸アミド 32）１−［３−［４−メチル−２−（３−メチルブチ
ル）ペンチルアミノ］プロピル］−４−ピペリジノール 33）１−［３−（１−ベンジル−４−メチルペンチルア
ミノ］プロピル］−４−ピペリジンカルボン酸アミド 34）１−［３−（３−ベンジル−６−メチルヘプチルア
ミノ］プロピル］−４−ピペリジノール 上記の各化合物と、塩酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ュウ酸などの酸との塩 本発明のアルキレンジアミン誘導体は新規化合物であ
り、たとえば、下記の方法により既知化合物から合成す
ることができる。
（１）R1−（CH2）ｍ−CH（R2）−（CH2）ｎ−Ｎ（R3）
Ｈに相当するアミンと に相当するハロゲン化物とを反応させる方法。
Ｈに相当するアミンと に相当するハロゲン化物とを反応させる方法。
（２）R1−（CH2）ｍ−CH（R2）−（CH2）n-1COOHに相
当するカルボン酸又はカルボン酸の反応性誘導体と に相当するアミンとを反応させることによって で表わされる化合物を得たのち、これを還元する方法。
上記のアミン化合物は、アルキルアミンとハロゲン化ア
ルキルがＮ原子に結合した環状イミンから得ることがで
きる。
当するカルボン酸又はカルボン酸の反応性誘導体と に相当するアミンとを反応させることによって で表わされる化合物を得たのち、これを還元する方法。
上記のアミン化合物は、アルキルアミンとハロゲン化ア
ルキルがＮ原子に結合した環状イミンから得ることがで
きる。
（３）R1−（CH2）ｍ−CH（R2）−（CH2）ｎ−Ｎ（R3）
−（CH2）ｐ−hal［halはハロゲン原子を示す］に相当
するハロゲン化物と、 に相当するアミンとを反応させる方法。
−（CH2）ｐ−hal［halはハロゲン原子を示す］に相当
するハロゲン化物と、 に相当するアミンとを反応させる方法。
（４） ［ｘ＝0,y＝ｐ−１あるいはｘ＝ｐ−1,y＝０］に相当す
るアミド体を、ジボラン、水素化リチウムアルミニウム
等の公知の還元剤により還元する方法。
るアミド体を、ジボラン、水素化リチウムアルミニウム
等の公知の還元剤により還元する方法。
これらの製造方法の具体例は本明細書中の後の部分に
合成例として記載する。各合成例に記載されていない化
合物についても、同様な方法を利用して製造することが
できる。
合成例として記載する。各合成例に記載されていない化
合物についても、同様な方法を利用して製造することが
できる。
本発明のアルキレンジアミン誘導体を医薬品として用
いる場合には、通常の医薬品投与に際して利用される組
成物として各種の形態（例、粉末、顆粒、錠剤、注射
薬、座薬）にて使用される。
いる場合には、通常の医薬品投与に際して利用される組
成物として各種の形態（例、粉末、顆粒、錠剤、注射
薬、座薬）にて使用される。
本発明のアルキレンジアミン誘導体を神経疾患治療薬
として用いる場合の投与量は、注射剤では１日0.1mg〜5
0mg、経口投与では１日1mg〜500mgの範囲の量であるが
年令、症状等により増減することができる。
として用いる場合の投与量は、注射剤では１日0.1mg〜5
0mg、経口投与では１日1mg〜500mgの範囲の量であるが
年令、症状等により増減することができる。
また、本発明のアルキレンジアミン誘導体を昆虫類な
どの害虫駆除に用いる場合には、そのまま水で希釈して
使用するか、または農薬補助剤を用いて農薬製造分野に
おいて一般的に行われている方法により種々の形態にし
て使用することができる。また、実際の使用に際して
は、直接そのまま使用するか、または水で所望濃度に希
釈して使用することができる。農薬補助剤としては例え
ば希釈剤（例、溶媒、増量剤、担体）、界面活性剤
（例、乳化剤、分散剤）、安定剤、固着剤を挙げること
ができる。
どの害虫駆除に用いる場合には、そのまま水で希釈して
使用するか、または農薬補助剤を用いて農薬製造分野に
おいて一般的に行われている方法により種々の形態にし
て使用することができる。また、実際の使用に際して
は、直接そのまま使用するか、または水で所望濃度に希
釈して使用することができる。農薬補助剤としては例え
ば希釈剤（例、溶媒、増量剤、担体）、界面活性剤
（例、乳化剤、分散剤）、安定剤、固着剤を挙げること
ができる。
［発明の効果］ 本発明のアルキレンジアミン誘導体は、特にグルタミ
ン酸遮断剤として有用であり、既知のグルタミン酸のγ
−メチルエステル、ジルチアゼムおよびカロベリンなど
のグルタミン酸遮断剤のグルタミン酸遮断作用に比べ10
倍〜100倍以上作用が強い。また、既知の５−メチル−
１−フェニル−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）
ヘキサン−１−オールなどのアミノアルコールに比較し
ても顕著に強いグルタミン酸遮断作用を示す。
ン酸遮断剤として有用であり、既知のグルタミン酸のγ
−メチルエステル、ジルチアゼムおよびカロベリンなど
のグルタミン酸遮断剤のグルタミン酸遮断作用に比べ10
倍〜100倍以上作用が強い。また、既知の５−メチル−
１−フェニル−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）
ヘキサン−１−オールなどのアミノアルコールに比較し
ても顕著に強いグルタミン酸遮断作用を示す。
なお、本発明のアルキレンジアミン誘導体は急性毒性
および亜急性毒性のいずれも低いため、グルタミン酸遮
断剤として実用上好ましい。
および亜急性毒性のいずれも低いため、グルタミン酸遮
断剤として実用上好ましい。
また、ほ乳類の脳内にグルタミン酸を注入すると、け
いれん様症状を呈することが知られているから、グルタ
ミン酸遮断剤である本発明のアルキレンジアミン誘導体
は、神経系のバランスの崩れや筋パルスの異常亢進など
に起因する神経疾患治療薬として有用である。一方、神
経筋接合部においてグルタミン酸が興奮性神経伝達物質
として働いている昆虫類に対しては、神経筋接合部を遮
断し昆虫の活動を減弱させることから農薬として有用で
ある。
いれん様症状を呈することが知られているから、グルタ
ミン酸遮断剤である本発明のアルキレンジアミン誘導体
は、神経系のバランスの崩れや筋パルスの異常亢進など
に起因する神経疾患治療薬として有用である。一方、神
経筋接合部においてグルタミン酸が興奮性神経伝達物質
として働いている昆虫類に対しては、神経筋接合部を遮
断し昆虫の活動を減弱させることから農薬として有用で
ある。
次に本発明のアルキレンジアミン誘導体の合成例を示
す。
す。
［合成例１］ １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミノ］
プロピル］−４−［ピペリジノール （ｉ）３−ブロモ−１−クロロプロパン（3.15g）のト
ルエン（5ml）溶液にジイソアミルアミン（6.29g）を加
え、撹拌しながら110℃で２時間加熱した。冷却後、反
応混合物にエーテル（20ml）を加え、ジイソアミルアミ
ンの臭化水素酸塩を濾別した。濾液を水と飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、N,N−ビ
ス（３−メチルブチル）−３−クロロプロピルアミンを
無色油状物として2.68g（収率:57％）得た。
プロピル］−４−［ピペリジノール （ｉ）３−ブロモ−１−クロロプロパン（3.15g）のト
ルエン（5ml）溶液にジイソアミルアミン（6.29g）を加
え、撹拌しながら110℃で２時間加熱した。冷却後、反
応混合物にエーテル（20ml）を加え、ジイソアミルアミ
ンの臭化水素酸塩を濾別した。濾液を水と飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、N,N−ビ
ス（３−メチルブチル）−３−クロロプロピルアミンを
無色油状物として2.68g（収率:57％）得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.88（12H,d） 1.1〜1.7（6H,m） 1.7〜2.0（2H,m） 2.2〜2.5（4H,m） 2.52（2H,t） 3.58（2H,t） （ii）N,N−ビス（３−メチルブチル）−３−クロロプ
ロピルアミン（702mg）と４−ピペリジノール（304mg）
との混合物を窒素雰囲気下、140℃で２時間加熱した。
冷却後、反応混合物にエーテル及び10％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて撹拌し、次いでエーテル層を分取し
た。このエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下にてエーテルを留去し、エタ
ノール（8ml）、続いて濃塩酸（0.28ml）を加えた。減
圧下に溶媒を留去した後、残留物をエタノールアセトン
から再結晶して標題の化合物の二塩酸塩を白色結晶とし
て528mg（収率:47％）得た。
ロピルアミン（702mg）と４−ピペリジノール（304mg）
との混合物を窒素雰囲気下、140℃で２時間加熱した。
冷却後、反応混合物にエーテル及び10％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて撹拌し、次いでエーテル層を分取し
た。このエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下にてエーテルを留去し、エタ
ノール（8ml）、続いて濃塩酸（0.28ml）を加えた。減
圧下に溶媒を留去した後、残留物をエタノールアセトン
から再結晶して標題の化合物の二塩酸塩を白色結晶とし
て528mg（収率:47％）得た。
mp:155〜157℃ NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.94（12H,d） 1.3〜2.7（13H,m） 2.7〜3.6（12H,m） 3.9〜4.7（1H,m） 遊離塩基は上記塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処
理して得た。
理して得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.88（12H,d） 1.1〜2.9（23H,m） 3.4〜3.8（1H,m） ［合成例２］ １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミノ］
プロピル］−４−ピペリジンカルボン酸アミド 実施例１−（ii）と同様にして、N,N−ビス（３−メ
チルブチル）−３−クロロプロピルアミン（702mg）と
イソニペコチンアミド（385mg）とから、標題の化合物
の二塩酸塩を白色結晶として640mg（収率:54％）得た。
プロピル］−４−ピペリジンカルボン酸アミド 実施例１−（ii）と同様にして、N,N−ビス（３−メ
チルブチル）−３−クロロプロピルアミン（702mg）と
イソニペコチンアミド（385mg）とから、標題の化合物
の二塩酸塩を白色結晶として640mg（収率:54％）得た。
mp:150〜152℃ NMR（CDCl3:CD3OD＝9:1）δ（ppm）： 0.99（12H,d） 1.4〜1.9（6H,m） 1.9〜2.8（7H,m） 2.8〜3.8（12H,m） 遊離塩基は上記塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処
理して得た。
理して得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.88（12H,d） 1.1〜2.6（23H,m） 2.7〜3.1（2H,m） 5.3〜6.0（2H,m） ［合成例３］ メチル １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）
アミノ］プロピル］−２−ピロリジンカルボキシレート N,N−ビス（３−メチルブチル）−３−クロロプロピ
ルアミン（905mg）とDL−プロリンメチルエステル（500
mg）との混合物を窒素雰囲気下、100℃で７時間加熱撹
拌した。冷却後、反応混合物にエーテル及び10％炭酸カ
リウム水溶液を加えて撹拌し、有機層を分取した。水層
をエーテルで抽出した後、有機層を合せて水と飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に
溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、標題の
化合物を淡黄色油状物として356mg（収率:28％）得た。
アミノ］プロピル］−２−ピロリジンカルボキシレート N,N−ビス（３−メチルブチル）−３−クロロプロピ
ルアミン（905mg）とDL−プロリンメチルエステル（500
mg）との混合物を窒素雰囲気下、100℃で７時間加熱撹
拌した。冷却後、反応混合物にエーテル及び10％炭酸カ
リウム水溶液を加えて撹拌し、有機層を分取した。水層
をエーテルで抽出した後、有機層を合せて水と飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に
溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、標題の
化合物を淡黄色油状物として356mg（収率:28％）得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.88（12H,d） 1.1〜2.8（21H,m） 3.0〜3.4（2H,m） 3.72（3H,s） 上記の遊離塩基（356mg）のメタノール溶液にシュウ
酸・二水和物（275mg）のメタノール溶液を加えて濃縮
乾固し、残渣をメタノール−エーテルから再結晶して標
題の化合物の二シュウ酸塩を淡黄白色結晶として338mg
（収率:61％）得た。
酸・二水和物（275mg）のメタノール溶液を加えて濃縮
乾固し、残渣をメタノール−エーテルから再結晶して標
題の化合物の二シュウ酸塩を淡黄白色結晶として338mg
（収率:61％）得た。
NMR（CD3OD）δ（ppm）： 0.98（12H,d） 1.4〜1.9（6H,m） 1.9〜2.6（6H,m） 2.8〜3.8（10H,m） 3.83（3H,s） 4.0〜4.3（1H,m） ［合成例４］ １−［３−［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミノ］
プロピル］−2.6−ジメチルピペリジン （ｉ）2.6−ジメチルピペリジン（1.94g）、炭酸カリウ
ム（2.36g）、水（6ml）、氷（23g）、ベンゼン（17m
l）及びエーテル（6ml）の混合物を激しく撹拌し、これ
に３−ブロモプロピオニルクロリド（3.82g）を30分間
かけて、内温２℃以下を保って滴下した。滴下後０〜５
℃で10分間撹拌を続け、有機層を分取し、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、1N塩酸、水、更に食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去
後、残留物を減圧蒸留（140〜150℃/3mmHg）して１−ア
クリロイル−2,6−ジメチルピペリジンを無色油状物と
して得た。
プロピル］−2.6−ジメチルピペリジン （ｉ）2.6−ジメチルピペリジン（1.94g）、炭酸カリウ
ム（2.36g）、水（6ml）、氷（23g）、ベンゼン（17m
l）及びエーテル（6ml）の混合物を激しく撹拌し、これ
に３−ブロモプロピオニルクロリド（3.82g）を30分間
かけて、内温２℃以下を保って滴下した。滴下後０〜５
℃で10分間撹拌を続け、有機層を分取し、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、1N塩酸、水、更に食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去
後、残留物を減圧蒸留（140〜150℃/3mmHg）して１−ア
クリロイル−2,6−ジメチルピペリジンを無色油状物と
して得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.27（6H,d） 1.4〜2.0（6H,m） 4.0〜4.8（2H,m） 5.65（1H,dd） 6.25（1H,dd） 6.63（1H,dd） （ii）上記化合物（597mg）のエタノール（3ml）溶液に
ジイソアミルアミン（1.58g）を加え、撹拌しながら一
晩加熱還流した。冷却後、反応混合物に水及び酢酸エチ
ルを加え、有機層を分取し、飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒
留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール）にて精製し、１−［３−
［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミノ］プロピオニ
ル］−2,6−ジメチルピペリジンを黄色油状物として1.0
9g（収率:94％）得た。
ジイソアミルアミン（1.58g）を加え、撹拌しながら一
晩加熱還流した。冷却後、反応混合物に水及び酢酸エチ
ルを加え、有機層を分取し、飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒
留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール）にて精製し、１−［３−
［N,N−ビス（３−メチルブチル）アミノ］プロピオニ
ル］−2,6−ジメチルピペリジンを黄色油状物として1.0
9g（収率:94％）得た。
MS:m/e＝324（M+） NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.88（12H,d） 1.23（6H,d） 1.1〜1.9（12H,m） 2.2〜2.65（6H,m） 2.65〜2.95（2H,m） 3.8〜5.1（2H,m） （iii）水素化リチウムアルミニウム（0.17g）の乾燥エ
ーテル（10ml）懸濁液に、氷冷撹拌下、上記化合物（0.
73g）の乾燥エーテル（10ml）溶液をゆっくりと滴下
し、滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を
氷冷し、反応混合物が白色固体と澄明な溶液に分離する
まで飽和芒硝水をゆっくりと滴下し、エーテル層をデカ
ンデーション分取した。このエーテル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標題の化合
物を無色油状物として0.61g（収率:87％）得た。
ーテル（10ml）懸濁液に、氷冷撹拌下、上記化合物（0.
73g）の乾燥エーテル（10ml）溶液をゆっくりと滴下
し、滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を
氷冷し、反応混合物が白色固体と澄明な溶液に分離する
まで飽和芒硝水をゆっくりと滴下し、エーテル層をデカ
ンデーション分取した。このエーテル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、標題の化合
物を無色油状物として0.61g（収率:87％）得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.89（12H,d） 1.11（6H,d） 1.0〜1.8（14H,m） 2.0〜2.6（8H,m） 2.6〜2.9（2H,m） 上記遊離塩基（592mg）のエタノール（6ml）溶液にフ
マル酸（443mg）を加え、加熱して溶解させた。冷却
後、減圧下に溶媒留去し、残留物をエタノール−アセト
ンから再結晶することにより、標題の化合物の3/2フマ
ル酸塩を白色結晶として434mg（収率47％）得た。
マル酸（443mg）を加え、加熱して溶解させた。冷却
後、減圧下に溶媒留去し、残留物をエタノール−アセト
ンから再結晶することにより、標題の化合物の3/2フマ
ル酸塩を白色結晶として434mg（収率47％）得た。
mp:137〜139℃ NMR（CD3OD）δ（ppm）： 0.98（12H,d） 1.39（6H,d） 1.2〜2.3（14H,m） 2.8〜3.6（10H,m） 6.67（3H,s） ［合成例５］ １−［３−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペ
ンチルアミン］プロピル］−２−ピペリジンメタノール （ｉ）４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル
アミン（7.76g）とトリエチルアミン（5.89g）の乾燥ベ
ンゼン（20ml）溶液を氷と塩との混合物で冷却し、激し
く撹拌しながらアクリル酸クロリド（4.53g）の乾燥ベ
ンゼン（10ml）溶液を25分間かけて滴下した。滴下終了
後、氷冷下で30分間撹拌を続け、反応混合物に水を加え
た。室温に戻したのち、有機層を分取し、2N塩酸、水、
飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール）で精製し、Ｎ−［４−メチル−１−
（３−メチルブチル）ペンチル］アクリルアミドを淡黄
白色結晶として8.85g（収率:87％）得た。
ンチルアミン］プロピル］−２−ピペリジンメタノール （ｉ）４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル
アミン（7.76g）とトリエチルアミン（5.89g）の乾燥ベ
ンゼン（20ml）溶液を氷と塩との混合物で冷却し、激し
く撹拌しながらアクリル酸クロリド（4.53g）の乾燥ベ
ンゼン（10ml）溶液を25分間かけて滴下した。滴下終了
後、氷冷下で30分間撹拌を続け、反応混合物に水を加え
た。室温に戻したのち、有機層を分取し、2N塩酸、水、
飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール）で精製し、Ｎ−［４−メチル−１−
（３−メチルブチル）ペンチル］アクリルアミドを淡黄
白色結晶として8.85g（収率:87％）得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.87（12H,d） 1.0〜1.8（10H,m） 3.90（1H,m） 5.50（1H,m） 5.60（1H,dd） 5.8〜6.4（2H,m） （ii）上記化合物（451mg）のエタノール（4ml）溶液に
２−ピペリジンメタノール（276mg）を加え、34時間加
熱還流した。冷却後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール）で精製し、３−（２−ヒドロキシメチルピペ
リジノ）−Ｎ−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチル］プロパンアミドを淡黄色結晶として544m
g（収率:80％）得た。
２−ピペリジンメタノール（276mg）を加え、34時間加
熱還流した。冷却後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール）で精製し、３−（２−ヒドロキシメチルピペ
リジノ）−Ｎ−［４−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）ペンチル］プロパンアミドを淡黄色結晶として544m
g（収率:80％）得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.87（12H,d） 1.0〜1.9（16H,m） 1.9〜2.7（6H,m） 2.7〜3.4（2H,m） 3.53（1H,dd） 3.82（1H,dd） 3.7〜4.1（1H,m） 6.70（1H,広幅ｄ） （iii）滴下ロート、ジムロート冷却管を装着したフラ
スコを十分に乾燥して窒素置換した後、ジボランの1.0M
テトラヒドロフラン（THF）溶液（9ml）を注射器を用い
てフラスコ内に注入した。反応フラスコを０℃に冷却
し、上記化合物（522mg）の乾燥THF（10ml）溶液を５〜
10分間かけて滴下した。次いで反応溶液を３時間加熱還
流した。冷却後、4N塩酸を注意深く徐々に滴下し、常圧
下に加熱してTHFを留去した。再度冷却後、反応混合物
を5N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、エー
テルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残留物をエタノール（4ml）に溶解し、6NH
Cl−EtOH（0.6ml）を加えて減圧下に濃縮乾固した。残
渣をエタノールエーテルから再結晶して、標題の化合物
の二塩酸塩を白色結晶として464mg（収率:76％）得た。
スコを十分に乾燥して窒素置換した後、ジボランの1.0M
テトラヒドロフラン（THF）溶液（9ml）を注射器を用い
てフラスコ内に注入した。反応フラスコを０℃に冷却
し、上記化合物（522mg）の乾燥THF（10ml）溶液を５〜
10分間かけて滴下した。次いで反応溶液を３時間加熱還
流した。冷却後、4N塩酸を注意深く徐々に滴下し、常圧
下に加熱してTHFを留去した。再度冷却後、反応混合物
を5N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、エー
テルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残留物をエタノール（4ml）に溶解し、6NH
Cl−EtOH（0.6ml）を加えて減圧下に濃縮乾固した。残
渣をエタノールエーテルから再結晶して、標題の化合物
の二塩酸塩を白色結晶として464mg（収率:76％）得た。
mp:192〜194℃ 遊離塩基は上記塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処
理して得た。
理して得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.88（12H,d） 1.0〜1.9（18H,m） 1.9〜3.1（10H,m） 3.35（1H,dd） 3.86（1H,dd） ［合成例６］ ３−メチル−１−［３−［４−メチル−１−（３−メチ
ルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ピペリジン （ｉ）合成例５−（ii）と同様にして、Ｎ−［４−メチ
ル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］アクリルアミ
ド（451mg）と３−メチルピペリジン（238mg）とから、
Ｎ−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチ
ル］−３−（３−メチルピペリジン）プロパンアミドを
淡黄色結晶として628mg（収率97％）得た。
ルブチル）ペンチルアミノ］プロピル］ピペリジン （ｉ）合成例５−（ii）と同様にして、Ｎ−［４−メチ
ル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］アクリルアミ
ド（451mg）と３−メチルピペリジン（238mg）とから、
Ｎ−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチ
ル］−３−（３−メチルピペリジン）プロパンアミドを
淡黄色結晶として628mg（収率97％）得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7〜1.0（15H,m） 1.0〜2.1（17H,m） 2.1〜3.0（6H,m） 3.85（1H,m） （ii）合成例５−（iii）と同様にして、上記化合物（5
96mg）とジボランの1M溶液（11ml）とを反応させたの
ち、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール）で精製して、標題の化合
物を淡黄色油状物として326mg（収率:57％）得た。
96mg）とジボランの1M溶液（11ml）とを反応させたの
ち、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール）で精製して、標題の化合
物を淡黄色油状物として326mg（収率:57％）得た。
MS:m/e＝310（M+） NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7〜1.0（15H,m） 1.0〜2.0（20H,m） 2.2〜3.1（7H,m） 上記遊離塩基（326mg）のエタノール（4ml）溶液に6N
HCl−エタノール（0.5ml）を加えて減圧下に濃縮乾固し
た。得られた残留物をイソプロパノール−酢酸エチルか
ら再結晶して、標題の化合物の二塩酸塩を白色結晶とし
て210mg（収率:52％）得た。
HCl−エタノール（0.5ml）を加えて減圧下に濃縮乾固し
た。得られた残留物をイソプロパノール−酢酸エチルか
ら再結晶して、標題の化合物の二塩酸塩を白色結晶とし
て210mg（収率:52％）得た。
mp:195〜197℃（分解） ［参考例１］ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミン
酸遮断作用 Ishidaら［J.Physiol.,298−301−319（1980）］及び
Shinozakiら［Comp.Biochem.Phyaiol,70c,49−58（198
1）］の方法に従ってグルタミン酸遮断作用の評価を行
なった。すなわち、ザリガニ第一歩脚の開鋏筋を実験材
料として用い、下記の実験を行なった。
酸遮断作用 Ishidaら［J.Physiol.,298−301−319（1980）］及び
Shinozakiら［Comp.Biochem.Phyaiol,70c,49−58（198
1）］の方法に従ってグルタミン酸遮断作用の評価を行
なった。すなわち、ザリガニ第一歩脚の開鋏筋を実験材
料として用い、下記の実験を行なった。
神経筋標題を液槽中に固定して、ザリガニ用生理溶液
［組成:NaCl（195mM）、CaCl2（18mM）、KCl（5.4m
M）、トリス・マレイン酸バッファー（pH7.5、10mM）、
グルコース（11mM）］で21±１℃に潅流（一定流速）
し、3M−KCl溶液を満たしたガラス微小電極を筋繊維中
央に挿入し、筋細胞膜電位の変化を細胞内記録した。
［組成:NaCl（195mM）、CaCl2（18mM）、KCl（5.4m
M）、トリス・マレイン酸バッファー（pH7.5、10mM）、
グルコース（11mM）］で21±１℃に潅流（一定流速）
し、3M−KCl溶液を満たしたガラス微小電極を筋繊維中
央に挿入し、筋細胞膜電位の変化を細胞内記録した。
被験物質のグルタミン酸遮断作用は、Ｌ−グルタミン
酸（10-4M）を潅流適用して誘発される脱分極に対する
被験物質薬液（前記各合成例で得た化合物、濃度２×10
-5M）の５分間前処置によるＬ−グルタミン酸誘発脱分
極の抑制率として求めた。
酸（10-4M）を潅流適用して誘発される脱分極に対する
被験物質薬液（前記各合成例で得た化合物、濃度２×10
-5M）の５分間前処置によるＬ−グルタミン酸誘発脱分
極の抑制率として求めた。
得られた結果を第１表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 207/16 207/16 211/14 211/14 211/22 211/22 211/38 211/38 211/44 211/44 211/62 211/62 223/04 223/04 227/02 227/02 (72)発明者 真崎 光夫 千葉県千葉市真砂５−11−６
Claims (7)
- 【請求項１】下記式を有するアルキレンジアミン誘導体
もしくはその塩： ［ただし、 R1は、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数５〜８の脂環式炭化水素基、アリール
基、またはアルアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜
４）であり、 R2は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のアルコキシ基、炭素数３〜11
のエステル結合を含む脂肪族炭化水素基、炭素数３〜11
のエーテル結合を含む脂肪族炭化水素基、またはアリー
ルオキシ基であり、 R3は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエステル結合を含む脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエーテル結合を含む脂肪族炭
化水素基であり、またはアルキル基にエーテル結合を含
むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜５）であ
り、 ただし、R2とR3の一方が上記の基のいずれかである場合
には、他の一方の基は、水素もしくは炭素数２以下のア
ルキル基であってもよい、 R4、R5およびR6は、互いに同一でも、異っていてもよ
く、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしくは分枝状の
飽和もしくは不飽和のアルキル基、炭素数６以下のアル
コキシ基、炭素数６以下のアシル基、炭素数６以下のア
シルオキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアルアルキル基（アルキル基
の炭素数は１〜５）、ヒドロキシル基、ヒドロキシアル
キル基（アルキル基の炭素数は１〜３）、ハロゲン原
子、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、又は
炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基であり（ただ
し、R4、R5およびR6の全てが水素原子であることはな
い）、 ｍとｎはそれぞれ０〜３の整数であるが、ｍ＋ｎは３を
超えることはない、 ｐは２〜６の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］。 - 【請求項２】R1が炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状
のアルキル基もしくはフェニル基であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導
体もしくはその塩。 - 【請求項３】R2が、炭素数４〜８の分枝状のアルキル基
であって、R3が水素であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導体もしくはそ
の塩。 - 【請求項４】R3が、炭素数４〜８の分枝状のアルキル基
であって、R2が水素であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導体もしくはそ
の塩。 - 【請求項５】ｐが３であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導体もしくはそ
の塩。 - 【請求項６】ｑが５であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載のアルキレンジアミン誘導体もしくはそ
の塩。 - 【請求項７】下記式を有するアルキレンジアミン誘導体
もしくはその塩： ［ただし、 R1は、炭素数３〜８の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数５〜８の脂環式炭化水素基、アリール
基、またはアルアルキル基（アルキル基の炭素数は１〜
４）であり、 R2は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のアルコキシ基、炭素数３〜11
のエステル結合を含む脂肪族炭化水素基、炭素数３〜11
のエーテル結合を含む脂肪族炭化水素基、またはアリー
ルオキシ基であり、 R3は、炭素数３〜11の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエステル結合を含む脂肪族炭
化水素基、炭素数３〜11のエーテル結合を含む脂肪族炭
化水素基であり、またはアルキル基にエーテル結合を含
むアルアルキル基（アルキル基の炭素数は２〜５）であ
り、 ただし、R2とR3の一方が上記の基のいずれかである場合
には、他の一方の基は、水素もしくは炭素数２以下のア
ルキル基であってもよい、 R4、R5およびR6は、互いに同一でも、異っていてもよ
く、水素原子、炭素数６以下の直鎖状もしくは分枝状の
飽和もしくは不飽和のアルキル基、炭素数６以下のアル
コキシ基、炭素数６以下のアシル基、炭素数６以下のア
シルオキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアルアルキル基（アルキル基
の炭素数は１〜５）、ヒドロキシル基、ヒドロキシアル
キル基（アルキル基の炭素数は１〜３）、ハロゲン原
子、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、又は
炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基であり（ただ
し、R4、R5およびR6の全てが水素原子であることはな
い）、 ｍとｎはそれぞれ０〜３の整数であるが、ｍ＋ｎは３を
超えることはない、 ｐは２〜６の整数であり、 ｑは４〜７の整数である］ を有効成分として含むグルタミン酸遮断剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62193201A JP2534072B2 (ja) | 1987-08-01 | 1987-08-01 | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
| US07/562,422 US5070196A (en) | 1986-02-01 | 1990-08-01 | Alkylenediamine derivatives |
| US07/741,590 US5310902A (en) | 1986-02-01 | 1991-08-07 | Alkylenediamine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62193201A JP2534072B2 (ja) | 1987-08-01 | 1987-08-01 | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6438062A JPS6438062A (en) | 1989-02-08 |
| JP2534072B2 true JP2534072B2 (ja) | 1996-09-11 |
Family
ID=16303984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62193201A Expired - Lifetime JP2534072B2 (ja) | 1986-02-01 | 1987-08-01 | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2534072B2 (ja) |
-
1987
- 1987-08-01 JP JP62193201A patent/JP2534072B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6438062A (en) | 1989-02-08 |
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