DE69630214T2 - Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien - Google Patents

Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien Download PDF

Info

Publication number
DE69630214T2
DE69630214T2 DE69630214T DE69630214T DE69630214T2 DE 69630214 T2 DE69630214 T2 DE 69630214T2 DE 69630214 T DE69630214 T DE 69630214T DE 69630214 T DE69630214 T DE 69630214T DE 69630214 T2 DE69630214 T2 DE 69630214T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxy
difluoro
hydroxy
benzamidine
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69630214T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69630214D1 (de
Inventor
O. Brad BUCKMAN
D. David DAVEY
J. William GUILFORD
M. Michael MORRISSEY
P. Howard NG
B. Gary PHILLIPS
C. Shung WU
Wei Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Berlex Laboratories Inc
Original Assignee
Berlex Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/473,385 external-priority patent/US5691364A/en
Application filed by Berlex Laboratories Inc filed Critical Berlex Laboratories Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69630214D1 publication Critical patent/DE69630214D1/de
Publication of DE69630214T2 publication Critical patent/DE69630214T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzamidinderivate und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die das Enzym Faktor Xa inhibieren und daher zur Verwendung als Anticoagulantien geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Derivate oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthalten, und Verfahren zu ihrer Verwendung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bei Faktor Xa handelt es sich um ein Mitglied der Enzymklasse der trypsinähnlichen Serinproteasen. Durch eine Eins : Eins-Bindung der Faktoren Xa und Va an Calciumionen und Phospholipid wird der Prothrombinasekomplex gebildet, der Prothrombin in Thrombin umwandelt. Thrombin wiederum wandelt Fibrinogen in Fibrin um, welches zu unlöslichem Fibrin polymerisiert.
  • In der Gerinnungskaskade ist der Prothrombinasekomplex der Punkt, an dem der intrinsische (oberflächenaktivierte) Weg und der extrinsische Weg (Gefäßverletzung-Tissue Factor) zusammenlaufen (Biochemistry (1991), Band 30, S. 10363; und Cell (1988), Band 53, S. 505–518). Mit der Entdeckung der Wirkungsweise des Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) ist das Modell der Gerinnungskaskade weiter verfeinert worden (Seminars in Hematology (1992), Band 29, S. 159–161). TFPI ist ein zirkulierender Multidomänen-Serinproteaseinhibitor mit drei Domänen vom Kunitz-Typ, der mit Faktor Va um freien Faktor Xa konkurriert. Nach seiner Bildung wird der binäre Komplex aus Faktor Xa und TFPI zu einem wirksamen Inhibitor des Komplexes aus Faktor VIIa und Tissue Factor.
  • Der Faktor Xa kann durch zwei verschiedene Komplexe aktiviert werden, nämlich durch den Tissue-Factor-VIIa-Komplex auf dem „Xa-Burst"-Weg und durch den Faktor IXa-VIIIA-Komplex (TENase) des „sustained Xa"-Wegs in der Gerinnungskaskade. Nach einer Gefäßverletzung wird der „Xa-Burst"-Weg durch Tissue Factor (TF) aktiviert. Die Hochregulierung der Gerinnungskaskade erfolgt durch eine erhöhte Produktion von Faktor Xa über den „sustained Xa"-Weg. Die Herabregulierung der Gerinnungskaskade erfolgt mit der Bildung des Faktor Xa-TFPI-Komplexes, der nicht nur Faktor Xa entfernt, sondern auch die Bildung von weiterem Faktor über den „Xa-Burst"-Weg inhibiert. Daher wird die Gerinnungskaskade durch den Faktor Xa natürlich reguliert.
  • Der Hauptvorteil der Inhibierung von Faktor Xa gegenüber Thrombin zur Verhinderung der Gerinnung besteht in der fokalen Rolle von Faktor Xa im Gegensatz zu den vielen Funktionen von Thrombin. Thrombin katalysiert nicht nur die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin, von Faktor VIII in Faktor VIIIA, von Faktor V in Faktor Va und von Faktor XI in Faktor XIa, sondern aktiviert auch Thrombozyten, ist ein chemotaktischer Faktor für Monozyten und wirkt auf Lymphozyten und glatte Muskelzellen mitogen. Thrombin aktiviert bei Bindung an Thrombomodulin Protein C, den in vivo antikoagulatorisch wirkenden Inaktivator der Faktoren Va und VIIIa. Im Blutkreislauf wird Thrombin in einer durch Heparin oder andere mit Proteoglycan assoziierte Glycosaminoglycane katalysierten Reaktion schnell durch Antithrombin II (ATIII) und Heparin-Cofaktor II (HCII) inaktiviert, wohingegen Thrombin in Geweben durch die Protease Nexin inaktiviert wird. Thrombin übt seine vielen Zellaktivierungsfunktionen über einen einzig-artigen Thrombinrezeptor mit gekoppeltem Liganden („tethered ligand") aus (Cell (1991), Band 64, S. 1057), welcher dieselbe anionische Bindungsstelle und dasselbe aktive Zentrum wie bei der Bindung und Spaltung von Fibrinogen und bei der Bindung von Thrombomodulin und der Aktivierung von Protein C benötigt. Somit konkurriert eine breite Palette von in-vivo-Zielmolekülen um die Bindung von Thrombin, und die nachfolgenden proteolytischen Ereignisse haben je nachdem, welcher Zelltyp und welcher Rezeptor, welcher Modulator, welches Substrat bzw. welcher Inhibitor Thrombin bindet, sehr unterschiedliche physiologische Konsequenzen.
  • Publizierte Daten mit den Proteinen Antistasin und TAP (tick anti-coagulant peptide) belegen, daß Faktor-Xa-Inhibitoren wirksame Antikoagulantien darstellen (Thrombosis and Haemostasis (1992), Band 67, S. 371–376; und Science (1990), Band 248, S. 593–596).
  • Das aktive Zentrum von Faktor Xa kann entweder durch einen mechanismusorientierten oder einen festbindenden Inhibitor blockiert werden (ein festbindender Inhitor unterscheidet sich von einem mechanismusorientierten Inhibitor durch das Fehlen einer kovalenten Bindung zwischen dem Enzym und dem Inhibitor). Man kennt zwei Arten von mechanismusorientierten Inhibitoren, nämlich reversible und irreversible Inhibitoren, die sich dadurch unterscheiden, wie leicht die Enzym-Inhibitorbindung hydrolysiert wird (Thrombosis Res (1992), Band 67, S. 221–231; und Trends Pharmacol. Sci. (1987), Band 8, S. 303–307). Beispiel für festbindende Inhibitoren sind eine Reihe von Guanidinoverbindungen (Thrombosis Res. (1980), Band 19, S. 339–349). Erwiesene festbindende Inhibitoren von Thrombin sind des weiteren Arylsulfonylargininpiperidincarbonsäurederivate (Biochem. (1984), Band 23, S. 85–90), sowie eine Reihe von arylamidinhaltigen Verbindungen einschließlich 3-Amidinophenylarylderivate (Thrombosis Res. (1983), Band 29, S. 635–642) und bis(Amidino)Benzylcycloketonen (Thrombosis Res. (1980), Band 17, S. 545–548). Diese Verbindungen haben jedoch eine schlechte Selektivität für Faktor Xa.
  • Verwandte Offenbarungen
  • In der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 540 051 (Nagahara et al.) werden aromatische Amidin-derivate beschrieben, die durch reversible Inhibierung von Faktor Xa eine starke Antikoagulationswirkung aufweisen können sollen.
  • In Pharmazie (1977), Band 32, Nr. 3, S. 141–145, wird die Synthese von α,α-Bis(amidinobenzyliden)cycloalkanonen und α,α-Bis(amidinobenzyl)-cycloalkanonen beschrieben. Bei diesen Verbindungen soll es sich um Serinproteaseinhibitoren handeln.
  • In der GB-A-824 908 werden aromatische Amidine mit einer Triazingruppierung beschrieben, die zur Verwendung als Antiparasitika geeignet sind.
  • In Journal of the Chemical Society (1960), Band 19, Nr. IV, S. 4525–4532, wird die Synthese einiger Amidoanilino-1,3,5-triazine und deren antiparasitische Wirkung behandelt.
  • In Thromb. Diath. haemorrh. (1975), 33, Nr. Band 2, S. 230–242, werden aromatische Bis(benzamidino)-Verbindungen als Inhibitoren von Urokinase beschrieben.
  • In J. Med. Chem. (1976), Band 19, Nr. 5, S. 634–639, werden aromatische Bis(benzamidino)-Verbindungen als Inhibitoren von Thrombin, Kallikrein und Trypsin beschrieben.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die den humanen Faktor Xa inhibieren und daher zur Verwendung als pharmakologische Mittel zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch thrombotische Aktivität gekennzeichnet sind, geeignet sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus den Formeln:
    Figure 00050001
    worin
    A für -N= steht;
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O-, -N(R8)-, -S- oder -OCH2- stehen;
    R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)S(O)2R12 oder -N(R8)C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9 stehen;
    R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy,
    oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, (Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino)carbonylalkenyl, (Arylamino)carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten),
    oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten),
    oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl),
    oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist),
    oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Amidino, 1-Iminoethyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht;
    R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(H)C(O)R8 oder N(H)S(O)2R12 stehen;
    R5 für -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR12, -C(NH)N(H)S(O)2R12, -C(NH)N(H)C(O)N(R8)R9 oder -C(NH)N(H)C(O)R8 steht;
    R6 für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Amino, Ureido, Guanidino, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -C(O)R10, -(CH2)mC(O)N(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(H)C(O)R8, (1,2)-Tetrahydropyrimidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), (1,2)-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) oder (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) steht;
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen;
    R10 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, 1-Pynolidinyl, 4-Morpholinyl, 4-Piperazinyl, 4-(N-Methyl)piperazinyl oder Piperidin-1-yl steht;
    R11 für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht und
    R12 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht;
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden pharmazeutische
  • Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung eines Menschen, der sich in einem durch thrombotische Aktivität gekennzeichneten Krankheitszustand befindet, die eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der sich in einem durch thrombotischer Aktivität gekennzeichneten Krankheitszustand befindet, bei dem man einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der sich in einem durch die Inhibierung von Faktor Xa gemilderten Krankheitszustand befindet, bei dem man einem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Inhibierung von humanem Faktor Xa in vitro oder in vivo durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Nähere Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • In der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen haben die folgenden Begriffe die angegebene Bedeutung, sofern nicht anders vermerkt:
    • „Halogen" bezieht sich auf Brom, Chlor oder Fluor.
    • „Aminocarbonyl" bezieht sich auf den Rest -C(O)NH2.
    • „Amidino" bezieht sich auf den Rest -C(NH)NH2.
    • „Benzamidin" bezieht sich auf einen durch einen Amidinorest substituierten Phenykest.
    • „Carboxy" bezieht sich auf den Rest -C(O)OH.
    • „Dimethylaminocarbonyl" bezieht sich auf den Rest -C(O)N(CH3)2.
    • „Alkyl" bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigt-kettigen einwertigen oder zweiwertigen Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, nicht ungesättigt ist und eins bis sechs Kohlenstoff-atome enthält, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl(isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl(t-butyl) und dergleichen.
    • „Alkenyl" bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigt-kettigen einwertigen oder zweiwertigen Rest, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, mindestens eine Doppelbindung enthalt und eins bis sechs Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Ethenyl, prop-1-Enyl, but-1-Enyl, pent-1-Enyl, penta-1,4-Dienyl und dergleichen.
    • „Halogenalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest gemäß obiger Definition, der durch einen oder mehrere Halogenreste gemäß obiger Definition substituiert ist, z. B. Trifluormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, 2-Trifluorethyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, 3-Brom-2-fluorpropyl, 1-Brommethyl-2-bromethyl und dergleichen.
    • „Halogenalkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORb, worin Rb für einen Halogenalkykest gemäß obiger Definition steht, z. B. Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trichlormethoxy, 2-Trifluorethoxy, 1-Fluormethyl-2-fluorethoxy, 3-Brom-2-fluorpropoxy, 1-Brommethyl-2-bromethoxy und dergleichen.
    • „Aryl" bezieht sich auf einen Phenyl- oder Napthylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro oder Carboxy substituiert ist.
    • „Arylkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaRc, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und Rc für Aryl gemäß obiger Definition steht, z. B. Benzyl.
    • „Aryloxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORc, worin Rc für Phenyl oder Naphthyl steht, z. B. Phenoxy und Naphtoxy.
    • „Alkoxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORa, worin Ra für einen Alkyhest gemäß obiger Definition steht, z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy (Isopropoxy), n-Butoxy, n-Pentoxy, 1,1-Dimethylethoxy (t-Butoxy) und dergleichen.
    • „Alkanol" bezieht sich auf einen verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem daran gebundenen Hydroxylrest, z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen.
    • „Aminocarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)NH2, worin -Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. Aminocarbonylmethyl, 2-Aminocarbonalethyl, 3-Aminocarbonylpropyl, 1,1-Dimethyl-2-aminocarbonylethyl und dergleichen.
    • „(Alkylamino)carbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)N(H)Ra, worin Ra jeweils gleich oder verschieden ist und für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. (Methylamino)carbonylmethyl, 2-(Ethylamino)carbonylethyl, 3-(Methylamino) carbonylpropyl, 1,1-Dimethyl-2-(ethylamino) carbonylethyl und dergleichen.
    • „(Dialkylamino)carbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)N(Ra)2, worin jedes Ra gleich oder verschieden ist und für einen Alkyhest gemäß obiger Definition steht, z. B. (Dimethylamino)carbonylmethyl, 2-(Diethylamino)carbonylethyl, 3-(Dimethylamino) carbonylpropyl, 1,1-Dimethyl-2-(diethylamino) carbonylethyl und dergleichen.
    • „(Arylamino)carbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -Ra(C(O)N(H)Rc, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und Rc für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. Phenylaminocarbonylmethyl, 2-Phenylaminocarbonylethyl, 3-Phenylaminocarbonylpropyl, 1,1-Dimethyl-2-phenylaminocarbonylethyl und dergleichen.
    • „(Aralkylamino)carbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)N(H)Rc, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. Benzylaminocarbonylmethyl, 2-Benzylaminocarbonylethyl, 3-Benzylaminocarbonylpropyl, 1,1-Dimethyl-2-benzylaminocarbonylethyl und dergleichen.
    • „Alkoxycarbonylalkenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ReC(O)ORa, worin Ra für einen Niederalkylrest gemäß obiger Definition steht und Re für einen Alkenylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-Methoxycarbonylethenyl, 3-Methoxycarbonylprop-1-enyl, 2-Ethoxycarbonylethenyl und dergleichen.
    • „Carboxyalkenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel ReC(O)OH, worin Re für einen Alkenylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-Carboxyethenyl, 3-Carboxyprop-1-enyl, 4-Carboxybut-1-enyl und dergleichen.
    • „Aminocarbonylalkenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ReC(O)NH2, worin Re für einen Alkenylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-Aminocarbonylethenyl, 3-Aminocarbonylprop-1-enyl, 1-Methyl-2-aminocarbonylethenyl und dergleichen.
    • „(Alkylamino)carbonylalkenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ReC(O)N(H)Ra, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und Re für einen Alkenylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-(Ethylamino)carbonylethenyl, 3-(Methylamino) carbonylprop-1-enyl, 1-Methyl-2-(ethylamino)carbonylethenyl und dergleichen.
    • „(Dialkylamino)carbonylalkenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ReC(O)N(Ra)2 worin Ra jeweils gleich oder verschieden ist und wie oben definiert ist und Re für einen Alkenykest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-(Diethylamino)carbonylethenyl, 3-(Dimethylamino)carbonylprop-1-enyl, 1-Methyl-2-(diethylamino)carbonylethenyl und dergleichen.
    • „(Arylamino)carbonylalkenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ReC(O)N(H)Rc, worin Rc für einen Arylrest gemäß obiger Definition steht und Re für einen Alkenykest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-(Phenylamino)carbonylethenyl, 3-(Phenylamino) carbonylprop-1-enyl,1-Methyl-2-(phenylamino) carbonylethenyl und dergleichen.
    • „(Aralkylamino)carbonylalkenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ReC(O)N(H)Rd worin Rd für einen Aralkylrest gemäß obiger Definition steht und Re für einen Alkenylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-(Benzylamino)carbonylethenyl, 3-(Benzylamino) carbonylprop-1-enyl, 1-Methyl-2-(benzylamino) carbonylethenyl und dergleichen.
    • „(Hydroxyalkoxy)carbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORa, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, der durch einen Hydroxylrest substituiert ist, z. B. 2-(Hydroxy)ethoxycarbonyl, 3-Hydroxy)propoxycarbonyl, 5-(Hydroxy)pentoxycarbonyl und dergleichen.
    • „(Alkoxy)alkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORaORa, worin Ra jeweils gleich oder verschieden ist und für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-(Methoxy)ethoxycarbonyl, 3-(Methoxy)propoxycarbonyl, 5-(Ethoxy)pentoxycarbonyl und dergleichen.
    • „(Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORaORa, worin Ra jeweils gleich oder verschieden ist und für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht und der endständige Rest Ra durch einen Hydroxylrest substituiert ist, z. B. 2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxycarbonyl, 2-(3-Hydroxypropoxy)ethoxycarbonyl und dergleichen.
    • „((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORaORaORa, worin Ra jeweils gleich oder verschieden ist und für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. 2-(2-(Methoxy)ethoxy)ethoxycarbonyl, 3-(2-(Methoxy)ethoxy)propoxycarbonyl, 4-(3-Ethoxy)propoxy)butoxycarbonyl und dergleichen.
    • „Halogenalkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORb, worin Rb für einen Halogenalkylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. Trifluormethoxycarbonyl, Difluormethoxycarbonyl, Trichlormethoxycarbonyl, 2-Trifluorethoxycarbonyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethoxycarbonyl, 3-Brom-2-fluorpropoxycarbonyl, 1-Bromethyl-2-bromethoxycarbonyl und dergleichen.
    • „Carboxyalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)OH, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl und dergleichen.
    • „Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)ORa, worin Ra für einen Alkylrest gemäß obiger Definition steht, z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl und dergleichen.
    • „Alkoxycarbonylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaC(O)ORa, worin Ra jeweils gleich oder verschieden ist und für einen Alkylrst gemäß obiger Definition steht, z. B. Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl, t-Butoxycarbonylethyl und dergleichen.
    • „Morpholin-4-ylalkyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -RaRf, worin Ra für einen Alkyhest gemäß obiger Definition steht und Rf für einen Morpholin-4-ylrest steht, z. B. Morpholin-4-ylmethyl, Morpholin-4-ylethyl und dergleichen.
    • „4-Morpholinoyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel -C(O)Rf, worin Rf für einen Morpholin-4-ylrest steht.
    • „(3,4)-Piperidinyloxy" bezieht sich auf einen Rest der Formel -ORg, worin Rg für einen Piperidinykest steht, der entweder in 3- oder in 4-Position an das Sauerstoffatom gebunden ist.
    • „ 3-Tetrahydrofuranyloxy" bezieht sich auf den Rest der Formel -ORh, worin Rh für einen Tetrahydrofuranylrest steht, der in 3-Stellung an das Sauerstoffatom gebunden ist.
    • „ 3-Pyrrolidinyloxy" bezieht sich auf den Rest der Formel -ORi, worin Ri für einen Pyrrolinylrest steht, der in 3-Stellung an das Sauerstoffatom gebunden ist.
    • „1-Piperazinoyl" bezieht sich auf den Rest der Formel -C(O)Rj, worin Rj für Piperazin-1-yl steht.
    • „1-Piperidinoyl" bezieht sich auf den Rest der Formel -C(O)Rk, worin Rk für Piperidin-1-yl steht.
    • „1-Pyrrolidinoyl" bezieht sich auf den Rest der Formel -C(O)Rm, worin Rm für Pyrrolidin-1-yl steht.
    • „(1,2)-Imidazolyl" bezieht sich auf einen Imidazolylrest, der entweder in 1- oder in 2-Stellung gebunden ist.
    • „(1,2)-Unidazolinyl" bezieht sich auf einen 4,5-Dihydroimidazolylrest, der entweder in 1- oder in 2-Stellung gebunden ist.
    • „DMSO" bezieht sich auf Dimethylsulfoxid.
    • „HPLC" bezieht sich auf Hochleistungs-Flüssigkeits-chromatographie.
    • „Fakultativ" oder „gegebenenfalls" bedeutet, daß das anschließend beschriebene Ereignis bzw. die im Anschluß beschriebenen Umstände eintreten können oder auch nicht und daß die Beschreibung sowohl Fälle, bei denen dieses Ereignis bzw. diese Umstände eintreten, als auch Falle, in denen dies nicht der Fall ist, einschließt. So bedeutet beispielsweise „gegebenenfalls substituiertes Aryl", daß der Arylrest substituiert sein kann oder auch nicht und daß die Beschreibung sowohl substituierte Arylreste als auch Arylreste ohne Substitution einschließt.
    • „Pharmazeutisch unbedenkliches Salz" umfaß sowohl Säure- als auch Basenadditionssalze.
    • „Pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz" bezieht sich auf diejenigen Salze, in denen die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen erhalten bleiben, die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind und die mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, sie z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, gebildet werden.
    • „Pharmazeutisch unbedenkliches Basenadditionssalz" bezieht sich auf diejenigen Salze, in denen die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Säuren erhalten bleiben und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Diese Salze werden durch Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zu der freien Säure hergestellt. Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Magnesium- und Aluminiumsalze und dergleichen. Bevorzugte anorganische Salz sind die Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Zu den von organischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z. B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diethlamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminethanol, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
    • „Therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei Verabreichung an einen Menschen, der einer derartigen Verabreichung bedarf, zur Bewirkung einer wie unten definierten Behandlung für Krankheitszustände, die durch thrombotische Aktivität gekennzeichnet sind, ausreicht. Die Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine „therapeutisch wirksame Menge" darstellt, variiert je nach der Verbindung, dem Krankheitszustand und dessen Schwere sowie dem Alter des zu behandelnden Menschen, kann aber vom Durchschnittsfachmann unter Bezugnahme auf sein Fachwissen und diese Offenbarung routinemäßig bestimmt werden.
    • „Behandeln" oder „Behandlung" deckt im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Behandlung eines durch thrombotische Aktivität gekennzeichneten Krankheitszustands bei einem Menschen ab und schließt folgendes ein:
    • (i) Die Verhinderung des Auftretens des Krankheitszustands bei einem Menschen, und zwar insbesondere dann, wenn dieser Mensch für den Krankheitszustand anfallig ist, aber noch nicht damit diagnostiziert worden ist;
    • (ii) die Inhibierung des Krankheitszustands, d. h. die Aufhaltung seiner Entwicklung; oder
    • (iii) die Verbesserung des Krankheitszustands, d. h. die Bewirkung eines Rückgangs des Krankheits-zustands.
  • Die Ausbeute der hier beschriebenen Reaktionen ist jeweils in Prozent der theoretischen Ausbeute angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können in ihrer Struktur asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können daher als einzelne Isomere, Racemate und Gemische von Enantiomeren und Diastereomeren vorliegen. Alle derartigen einzelnen Stereoisomere, Racemate und Gemische davon sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Bei der hier verwendeten Nomenklatur handelt es sich um eine abgewandelte Form des I. U. P. A. C.-Systems, bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen als Benzamidin-derivate benannt werden. So wird beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (n, d. h.
    Figure 00170001
    worin A für -N= steht, Z1 und Z2 beide für -O- stehen, R1 und R3 beide für Fluor stehen, R2 für Methyl steht, R4 für Methoxy steht, R5 für -C(NH)NH2 steht, R6 für Dimethylamino steht und R7 für Wasserstoff steht, d. h. eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00180001
    hier als 4-Methoxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin bezeichnet.
  • Nutzen und Verabreichung
  • A. Nutzen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Faktor Xa und eignen sich daher zur Verwendung bei Krankheitszuständen, die durch thrombotische Aktivität charakterisiert sind, die auf der Rolle des Faktors Xa in der Gerinnungskaskade basieren (siehe Hintergrund der Erfindung oben). Eine primäre Indikation für die Verbindungen ist die Prophylaxe für das Langzeitrisiko nach Herzinfarkt. Weitere Indikationen sind die Prophylaxe von tiefer Venenthrombose (DVT) nach orthopädischen Eingriffen oder die Prophylaxe bei ausgewählten Patienten nach einem vorübergehenden ischämischen Anfall. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sich außerdem für Indikationen eignen, bei denen gegenwärtig Coumadin verwendet wird, wie für DVT oder andere Arten chirurgischer Eingriffe, wie dem Legen eines Bypasses an der Koronararterie und perkutaner transluminaler Koronarangioplastie. Die Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung von thrombotischen Komplikationen in Verbindung mit akuter promyelocyter Leukämie, Diabetes, multiplen Myelomen, disseminierter intravasaler Koagulation in Assoziation mit septischem Schock, Infektionen in Verbindung mit Purpura fulminans, Schocklunge, instabiler Angina und thrombotischen Komplikationen in Verbindung mit Aortenklappen- oder Gefäßprothesen. Die Verbindungen eignen sich außerdem zur Prophylaxe für thrombotische Krankheiten, insbesondere bei Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko.
  • Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als in-vitro-Diagnostika zur selektiven Inhibierung von Faktor Xa ohne Inhibierung anderer Komponenten der Gerinnungskaskade.
  • B. Tests
  • Bei den zum Nachweis der inhibierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Faktor Xa verwendeten primären Bioassays handelt es sich um einfache chromogene Assays, bei denen lediglich Serinprotease, die zu prüfende erfindungsgemäße Verbindung, Substrat und Puffer verwendet werden (siehe z. B. Thrombosis Res. (1979), Band 16, S. 245–254). So kann man beispielsweise bei dem primären Bioassay vier menschliche Gewebeserinproteasen verwenden, nämlich freien Faktor Xa, Prothrombinase, Thrombin (IIa) und Gewebeplasminogenaktivator (tPA). Der tPA-Assay ist bereits erfolgreich zum Nachweis unerwünschter Nebenwirkungen bei der Inhibierung des Fibrinolyseprozesses verwendet worden (siehe z. B. J. Med. Chem. (1993), Band 36, S. 314– 319). Bei einem anderen Bioassay, der zum Nachweis des Nutzens der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Inhibierung von Faktor Xa geeignet ist, wird die Wirksamkeit der Verbindungen gegen freien Faktor Xa in Zitratplasma nachgewiesen. So kann man beispielsweise die Antikoagulationswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder mit Hilfe der Prothrombinzeit (PT) oder der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) prüfen, während man die Selektivität der Verbindungen mit dem Thrombingerinnungszeit-Assay (TCT-Assay) überprüft. Durch Korrelation des Ki-Werts im primären Enzymassay mit dem Ki-Wert für freien Faktor Xa in Zitratplasma wird gegen Verbindungen gescreent, die mit anderen Plasmakomponenten wechselwirken oder durch diese desaktiviert werden. Die Korrelation des Ki-Werts mit der Verlängerung der PT ist ein notwendiger in-vitro-Nachweis dafür, daß eine Wirksamkeit im Inhibierungsassay mit freiem Faktor Xa auch zu einer Wirksamkeit in einem klinischen Koagulationsassay führt. Außerdem kann man die Verlängerung der PT in Zitratplasma zur Messung der Wirkungsdauer bei anschließenden pharmacodynamischen Studien verwenden.
  • Bezüglich weiterer Informationen über Assays zum Nachweis de r Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen siehe R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1981), Band 80, S. 341–361, und H. Ohna et al., Thrombosis Research (1980), Band 19, S. 575–588.
  • C. Allgemeine Verabreichung
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze in reiner Form oder in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung kann auf eine beliebige etablierte Verabreichungsweise oder durch Mittel, die ähnlichen Zwecken dienen, erfolgen. So kann die Verabreichung teispielsweise oral, nasal, parenteral, topisch, transdermal oder rektal in Form von festen, halbfesten oder lyophilisierten Pulvern oder flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien, Pillen, Weich- und Hartgelatinelcapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Aerosolen oder dergleichen erfolgen, vorzugsweise in Einzeldosis-formen, die für die einfache Verabreichung von genauen Dosierungen geeignet sind. Die Zusammensetzungen enthalten einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Trägerstoff und eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff und können darüber hinaus weitere medizinische Mittel, Pharmzeutika, Träger, Hilfsstoffe usw. enthalten.
  • Im allgemeinen enthalten die pharmazeutisch unbelenk-lichen Zusammensetzungen je nach der vorgesehenen Verabreichungsweise etwa 1 Gew.% bis etwa 99 Gew.-% erfindungsgemäße Verbindung bzw. erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon und 99 Gew.% bis 1 Gew.-% eines oder mehrerer geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe. Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise etwa 5 Gew.-% bis 75 Gew.-% erfindungsgemäße Verbindung bzw. erfindungs-gemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei der Rest aus geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen besteht.
  • Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise auf oralem Weg unter Verwendung eines zweckmäßigen täglichen Dosierungsschemas, das auf die Schwere des zu behandelnden Krankheitszustands abgestellt werden kann. Für eine derartige orale Verabreichung stellt man durch Einarbeiten eines der normalerweise verwendeten Trägerstoffe eine pharmazeutisch unbedenkliche Zusammensetzung her, die eine erfindungsgemäße Verbindung bzw. erfindungsgemäße Verbindungen und ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält. Beispiele für derartige Trägerstoffe sind pharmazeutische Qualitäten von Mannit, Laktose, Stärke, vorgelierte Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talg, Zelluloseetherderivate, Glukose, Gelatine, Saccharose, Zitrat, Propylgallat und dergleichen. Derartige Zusammensetzungen nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Retardformulierungen und dergleichen an.
  • Derartige Zusammensetzungen nehmen vorzugsweise die Form von Kapseln oder Tabletten an und enthalten daher außerdem noch ein Verdünnungsmittel, wie z. B. Lactose, Saccharose, Dicalciumphosphat und dergleichen; ein Sprengmittel, wie z. B. Croscarmellose-Natrium oder Derivate davon; ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat und dergleichen; und ein Bindemittel, wie z. B. eine Stärke, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Celluloseetherderivate und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können auch als Suppositorien formuliert werden, wobei man beispielsweise etwa 0,5% bis etwa 50% Wirkstoff in einen Träger einbringt, der sich im Körper langsam auflöst, z. B. Polyoxyethylenglycole und Polyethylen-glycole (PEG), z. B. PEG 1000 (96%) und PEG 4000 (4%).
  • Flüssige pharmazeutische verabreichbare Zusammen-setzungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen (etwa 0,5% bis etwa 20%) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon sowie fakultative pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextroselösung, Glyzerin, Ethanol und dergleichen, löst, dispergiert usw. und dadurch eine Lösung oder Suspension erhält.
  • Gegebenenfalls kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem auch noch kleinere Mengen an Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B. Netzmittel, Emulgatoren, pH-Puffersubstanzen, Antioxidantien und dergleichen, wie beispielsweise Citronensäure, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Butylhydroxytoluol usw.
  • Die genauen Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind dem Fachmann bekannt oder offensichtlich; siehe beispielsweise Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Die zu verabreichende Zusammensetzung wird in jedem Fall eine zur Behandlung eines Krankheitszustands, der durch die Inhibierung von Faktor Xa gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung gemildert werden kann, geeignete therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salz werden in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht, die in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren variiert, u. a. von der Aktivität der jeweils verwendeten Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Wirkungsdauer der Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungsweise und -zeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere der jeweiligen Krankheitszustände sowie dem der Therapie unterzogenen Patienten. Eine therapeutische wirksame Tagesdosis beläuft sich im allgemeinen auf etwa 0,14 mg bis etwa 14,3 mg/kg Körpergewicht pro Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon; vorzugsweise auf etwa 0,7 mg bis etwas 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und ganz besonders bevorzugt auf etwa 1,4 mg bis etwa 7,2 mg/kg Körpergewicht pro Tag. So würde beispielsweise für die Verabreichung einer Person mit einem Gewicht von 70 kg der Dosierungsbereich bei etwa 10 mg bis etwa 1,0 Gramm einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon pro Tag, vorzugsweise bei etwa 50 mg bis etwa 700 mg pro Tag und ganz besonders bevorzugt bei etwa 100 mg bis etwa 500 mg pro Tag liegen.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Von den oben in der kurzen Darstellung der Erfindung aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mehrere Gruppen von Verbindungen bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Gruppe bilden diejenigen Verbindungen der Formel (n:
    Figure 00230001
    worin
    A für -N= steht;
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O-, -N(R8)- oder -OCH2- stehen;
    R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Halogenalkyl, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, oder -N(R8)S(O)2R12 stehen;
    R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy,
    oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, (Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino)carbonylalkenyl, (Arylamino)carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten),
    oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl),
    oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist),
    oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Amidino, 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, -C(O)N(R8)R9 und Alkoxycarbonylalkyl) steht;
    R4 für Wasserstoff, -OR8 oder -N(R8)R9 steht;
    R5 für -C(NH)NH2 steht;
    R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), 1-Piperidinoyl, 1-Pyrrolidinoyl, (1,2)-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) oder (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) steht;
    R7 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, -OR8 oder -C(O)N(R8)R9 steht;
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen und
    R12 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  • Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen aus dieser Gruppe von Verbindungen ist diejenige Untergruppe, worin
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O- oder -NCH3- stehen;
    R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, -C(O)N(R8)R9 oder -NHC(O)NHR9 stehen;
    R2 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy,
    oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten), oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten), oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy und Alkoxycarbonyl),
    oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist),
    oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht;
    R4 für Wasserstoff, Amino, Hydroxy oder Methoxy steht;
    R5 für -C(NH)NH2 steht;
    R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 1 bedeutet), durch Alkyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder durch Alkyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht;
    R7 für Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy steht und
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen aus dieser Untergruppe von Verbindungen bildet diejenige Klasse, worin
    Z1 und Z2 beide für -O- stehen;
    R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen;
    R4 für Amino, Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht;
    R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 1 bedeutet), durch Methyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht und
    R7 für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
  • Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen aus dieser Klasse von Verbindungen bildet diejenige Unterklasse, worin
    R4 für Hydroxy steht;
    R6 für Dimethylamino oder Dimethylaminocarbonyl steht und
    R7 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte Verbindungen aus dieser Unterklasse von Verbindungen werden unter den folgenden Verbindungen ausgewählt:
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-ethoxycarbonylmethylpyrrolidin-3-yloxy)pyndin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-propoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-carboxypipendin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-dimethylaminopyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,2,2-tnfluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-Brom-3-fluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-methoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(morpholin-4-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazinyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylmethylpiperazinyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    phenoxy)-4-(4-carboxy-2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(aminocarbonylmethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-carboxymethoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((2-dimethylaminoethyl)(carboxyrnethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-ethoxycarbonylmethylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((1-carboxymethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin und
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)((carboxymethyl)aminocarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]-benzamidin;
  • Eine andere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen aus dieser Klasse von Verbindungen bildet diejenige Unterklasse, worin R4 für Hydroxy steht; R6 für durch Methyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder durch Methyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht und R7 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte Verbindungen aus dieser Unterklasse werden unter den folgenden Verbindungen ausgewählt:
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((methyl)(ethoxycarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-(1(methoxycarbonyl)ethyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-carboxypyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzarnidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-4-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-6-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-amidinophenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlor-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(ethoxycarbonylmethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-carboxy-1-methylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimi-dazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-ethoxy-carbonylethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxy-carbonylmethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxy-methylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy)benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((2-dimethylaminoethyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-carboxymethyl-piperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-carboxymethyl-piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonyl-methylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]-benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonyl-methyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)-amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)-(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-carboxypent-1-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin und
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxymethyl-piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  • Eine andere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen aus dieser Klasse von Verbindungen bildet diejenige Unterklasse, worin R4 für Hydroxy steht; R6 für Guanidino steht und R7 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte Verbindungen aus dieser Unterklasse von Verbindungen werden unter den folgenden Verbindungen ausgewählt:
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(methyl)(phenyl)aminocarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin und
    4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel (VII):
    Figure 00340001
    worin
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O-, -N(R8)- oder -OCH2- stehen;
    R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Halogenalkyl, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, oder -N(R8)S(O)2R12 stehen;
    R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy,
    oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)-carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, (Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino)carbonylalkenyl, (Arylamino)carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten),
    oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten),
    oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Allcylcarbonyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl),
    oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist),
    oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Amidino, 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht;
    R4 für Wasserstoff, -OR8 oder -N(R8)R9 steht;
    R5 für -C(NH)NH2 steht;
    R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), 1-Piperidinoyl, 1-Pyrrolidinoyl, (1,2)-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) oder (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) steht;
    R7 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, -OR8 oder -C(O)N(R8)R9 steht;
    R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen und
    R12 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  • Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen aus dieser Gruppe von Verbindungen bildet diejenige Untergruppe, worin
    Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O- oder -NCH3- stehen;
    R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, -C(O)N(R8)R9 oder -NHC(O)NHR9 stehen;
    R2 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy,
    oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten),
    oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten), oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere
    Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy und Alkoxycarbonyl), oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl),
    oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist),
    oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht;
    R4 für Wasserstoff, Amino, Hydroxy oder Methoxy steht;
    R5 für -C(NH)NH2 steht;
    R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 1 bedeutet), durch Alkyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder durch Alkyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht;
    R7 für Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy steht und
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen aus dieser Untergruppe von Verbindungen bildet diejenige Klasse, worin Z1 und Z2 beide für -O- stehen; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen; R4 für Amino, Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht; R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 1 bedeutet), durch Methyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht und R1 für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
  • Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen aus dieser Klasse von Verbindungen bildet diejenige Unterklasse worin R4 für Hydroxy steht, R6 für Dimethylamino oder Dimethylaminocarbonyl steht und R7 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte Verbindungen aus dieser Unterklasse von Verbindungen sind 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-2-methoxypyridin-4-yl)oxy]benzamidin und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-2-(2-methoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-4-yl]oxybenzamidin.
  • Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Der Zweckmäßigkeit halber betrifft die folgende Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Es versteht sich jedoch, daß die Verbindungen der Formel (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) nach ähnlichen Syntheseverfahren hergestellt werden können. Es versteht sich außerdem, daß in der folgenden Beschreibung Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen (z. B. R4 und R5) in den dargestellten Formeln nur zulässig sind, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • A. Herstellung von Zwischenprodukten
  • 1. Verbindungen der Formel (C)
  • Bei Verbindungen der Formel (C), wie sie unten gezeigt sind, handelt es sich um Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Wie nachstehend in Reaktionsschema 1 illustriert, werden Verbindungen der Formel (C) aus Verbindungen der Formeln (A) und (B), worin X für Chlor oder Fluor steht und R2a für -N(R8)R9, -N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet) oder Piperazinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl) steht und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, hergestellt:
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00380001
  • Die Verbindungen der Formel (A) und (B) sind nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich oder im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Company, Inc., oder von der Firma Maybridge Co.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (C) erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (A) mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel (B) bei 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart eines zweiten Äquivalents der Verbindungen der Formel (B). Die Verbindungen der Formel (C) werden nach herkömmlichen Verfahren aus der erhaltenen Reaktionsmischung isoliert.
  • 2. Verbindungen der Formel (F)
  • Bei Verbindungen der Formel (F), wie sie nachstehend gezeigt sind, handelt es sich ebenfalls um Zwischen-produkte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Wie nachstehend in Reaktionsschema 2 dargestellt, werden Verbindungen der Formel (F) aus Verbindungen der Formel (D) und (E), worin X jeweils unabhängig voneinander für Chlor oder Fluor steht und R2 für Alkoxy, Halogenalkoxy, -O(CH)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)R9, -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig voneinander 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranyloxy; Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, (Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino) carbonylalkenyl, (Arylamino)carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy) alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten); oder 1-Piperidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl); oder 1-Piperazinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonylalkyl; oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Tetrazolylalkyl); oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidingruppe gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Aralkyl substituiert ist); oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Aralkyl oder Alkoxycarbonylalkyl) steht und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, hergestellt:
  • REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00410001
  • Verbindungen der Formel (D) und (E) sind im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Company, Inc., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (F) erfolgt im allgemeinen durch Behandlung einer Verbindung der Formel (D) mit einer Verbindung der Formel (E) in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, bei etwa 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, und in dem Fall, daß es sich bei dem Wasserstoff in der Verbindung der Formel (E) um einen Hydroxylwasserstoff handelt, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Cäsiumcarbonat. Die Verbindung der Formel (F) wird nach Standardmethoden aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • 3. Verbindungen der Formeln (J) und (K)
  • Bei den Verbindungen der Formeln (J) und (K), wie sie nachstehend gezeigt sind, handelt es sich ebenfalls um Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Wie nachstehend im Reaktions-schema 3 dargestellt, werden Verbindungen der Formeln (J) und (K) aus Verbindungen der Formel (G) und der Formel (H), worin A für -N= oder -C(R11)= (worin R11 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeutet) steht; X für Fluor oder Chlor steht; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)S(O)2R12 oder -N(R8)C(O)N(R8)CHc-C(O)N(R8)R9 stehen; R2 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR12, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig voneinander 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy; oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR12, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl-alkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, (Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino)carbonylalkenyl, (Arylamino)- carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten); oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten); oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend als Alkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl); oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl); oder (3,4-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl); oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist); oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenen-falls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht; R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, -OR12, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9 oder -N(H)C(O)R8 steht; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen und R12 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, hergestellt:
  • REAKTIONSSCHEMA 3
    Figure 00430001
  • Verbindungen der Formel (G) schließen Verbindungen der Formeln (C) und (F) gemäß obiger Beschreibung ein oder können nach hier beschriebenen oder dem durchschnitts-fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können auch im Handel erhältlich sein, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co., Inc. oder von der Firma Maybridge Co. Verbindungen der Formel (H) sind nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich oder können im Handel erhältlich sein, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co., Inc.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (J) und (K) erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (G) mit einer Verbindung der Formel (H) (für eine Verbindung der Formel (K) in äquimolarer Menge und für eine Verbindung der Formel (J) mit zwei oder mehr Äquivalenten einer Verbindung der Formel (H)) in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat, bei Temperaturen zwischen etwa 20°C und 120°C, für Verbindungen der Formel (J) vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 50°C, in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, DMSO oder Acetonitril, über einen Zeitraum, der zur Vervollständigung der durch Dünnschichtchromatographie (DC) überwachten gewünschten Reaktion ausreicht. Die Verbindungen der Formeln (J) und (K) werden dann durch Standardisolationstechniken aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • Ganz analog kann man Verbindungen der Formel (G) mit Verbindungen der Formel (H), worin die Hydroxylgruppe durch eine Aminogruppe ersetzt ist, behandeln und so Verbindungen der Formeln (J) und (K) herstellen, in denen die Etherbrückengruppe durch eine Aminobrücken-gruppe ersetzt ist. Die Aminogruppe kann dann nach Standardverfahren alkyliert werden.
  • Verbindungen der Formeln (J) und (K), worin R4 für eine Aminogruppe steht, können ferner durch Behandlung mit einem Alkylsulfonylhalogenid, z. B. Methylsulfonyl-chlorid, unter basischen Bedingungen bei Umgebungs-temperatur in Verbindungen der Formeln (J) und (K), worin R4 für -N(H)S(O)2R12 steht, überführt werden.
  • 4. Verbindungen der Formel (M)
  • Bei Verbindungen der Formel (M), wie sie nachstehend gezeigt sind, handelt es sich ebenfalls um Zwischen-produkte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Wie nachstehend in Reaktionsschema 4 dargestellt, werden Verbindungen der Formel (M) aus Verbindungen der Formel (K) und der Formel (L), worin A für -N= oder -C(R11)= (worin R11 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeutet) steht; X für Fluor oder Chlor steht; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -C(O)N(R8)CH2C-(O)N(R8)R9 oder -N(R8)C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9 stehen; R2 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR12, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9. -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig voneinander 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy; oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR12, -C(O)N-(R8)R9, Halogen, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Amino-carbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino)carbonylalkenyl, (Arylamino) carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl,(Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten); oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten); oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl); oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl); oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substiuenten aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl); oder Piperidin-4- ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist); oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenen- falls substituiert durch einen oder mehrere Substi-tuenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht; R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, -OR12, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9 oder -N(H)C(O)R8 stehen; R6 für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Amino, Ureido, Guanidino, -OR12, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -C(O)R10, -(CH2)mC(O)N(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(H)C(O)R8, (1,2)-Tetrahydropyrimidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), (1,2)-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) oder (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) steht; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen und R12 für Alkyl, Aryl oder Arylkyl steht, hergstellt:
  • REAKTIONSSCHEMA 4
    Figure 00460001
  • Verbindungen der Formel (K) werden nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellt (siehe obiges Reaktionsschema 3). Verbindungen der Formel (L) sind im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Aldrich Chemical Co. oder von der Firma Maybridge Co., oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren zugänglich.
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (M) in Analogie zu der oben für Verbindungen der Formel (J) und (K) beschriebenen Verfahrenweise hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (M), worin R4 oder R7 für Hydroxy steht, können mit einem Halogenalkan, wie z. B. Iodmethan, unter Standardbedingungen zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (M), worin R4 oder R7 für Alkoxy steht, umgesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (M) worin R6 oder R7 -C(O)OR8, worin R8 für Alkyl oder Aryl steht, enthält, können unter basischen Bedingungen (beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxid) zu Verbindungen der Formel (M), worin R6 oder R7 -C(O)OR8 worin R8 für Wasserstoff steht, enthält, hydrolysiert werden.
  • Verbindungen der Formel (M), worin die Etherbrücken-gruppe durch eine unsubstituierte Aminobrückengruppe ersetzt worden ist, können durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, wie z. B. Iodmethan, in Gegenwart einer Base in Verbindungen der Formel (M), worin die Aminobrückengruppe durch Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert ist, überführt werden. Darüber hinaus können Verbindungen der Formel (K) mit einer Verbindung der Formel (L), worin die Hydroxylgruppe durch eine Hydroxymethylgruppe (-CH2OH) ersetzt ist, in die ent-sprechenden Verbindungen der Formel (M) überführt werden.
  • Verbindungen der Formel (M), worin R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander -C(O)OR8, worin R8 für Wasser-stoff steht, enthalten, können unter Standardbedingungen zu Verbindungen der Formel (M), worin R6 oder R7 -C(O)OR8, worin R8 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, enthalt, oder Verbindungen der Formel (M), worin R6 oder R7 -C(O)N(R8)R9, worin R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, enthält, amidiert oder verestert werden.
  • Verbindungen der Formel (M), worin R3 für Nitro steht, können unter Standardbedingungen zu Verbindungen der Formel (M), worin R3 für Amino steht, reduziert werden; diese können dann mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder Aryl- oder Alkylsulfonylhalogenid zu Verbindungen der Formel (M), worin R3 für -N(R8)C(O)R8 oder -N(R8)S(O)2R12, worin R8 und R12 die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht, umgesetzt werden. Darüber hinaus kann man Verbindungen der Formel (M), worin R3 für Amino steht, mit einem Isocyanat oder Chlorameisensäureester zu Verbindungen der Formel (M), worin R3 -N(R8)C(O) N(R8)R9 oder -N(R8(C(O)OR8 steht, umsetzen.
  • B. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Im folgenden Reaktionsschema 6 handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (Ia) um Verbindungen der Formel (I), wie sie oben in der kurzen Darstellung der Erfindung beschrieben werden, worin Z1 und Z2 für -O- stehen. Wie nachstehend im Reaktionsschema 6 dargestellt, worin A für -N= steht; R1 und R3 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR13, -C(O)N(R8)R9, -C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)S(O)2R12 oder -N(R8)C(O)N(R8)CH2-C(O)N(R8)R9 stehen; R2 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR13, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR13 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR13 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR13 (worin n jeweils 1 bis 2 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR13 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR13 (worin n jeweils unabhängig voneinander 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy, oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkyl-carbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxy-carbonylalkyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, (Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Aminocarbonyl-alkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino) carbonylalkenyl, (Arylamino)carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten); oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten); oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl); oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl); oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-carbonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl); oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenen-falls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinyl- gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist); oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Amidino, 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht; R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, -OR8, -C(O)OR13, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9 oder -N(H)C(O)R8 stehen; R6 für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Amino, Ureido, Guanidino, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -C(O)R10, -(CH2)mC(O)N(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m o bis 3 bedeutet), -(CH2)mC(O)OR13) worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(H)C(O)R8, (1,2)-Tetrahydropyrimidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), (1,2)-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) oder (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls sub-stituiert durch Alkyl) steht; R8 und R9 jeweils unab-hängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen; R10 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 4-Piperazinyl, 4-(N-Methyl)piperazinyl oder 1-Piperidinyl steht; R12 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht und R13 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl steht; werden Verbindungen der Formel (Ia) folgendermaßen aus Verbindungen der Formel (Q) hergestellt:
  • REAKTIONSSCHEMA 6
    Figure 00500001
  • Verbindungen der Formel (Q) werden wie oben für Verbindungen der Formel (n, (M) und (P) beschrieben hergestellt.
  • Im allgemeinen erfolgt die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) aus Verbindungen der Formel (Q) durch Lösen der Verbindung der Formel (Q) in einem wasser-freien Alkanol, vorzugsweise Ethanol, und anschließende Behandlung der Lösung mit einer wasserfreien Mineral-säure, vorzugsweis HCl, unter Beibehaltung von Reak-tionstemperaturen zwischen etwa –78°C und Umgebungs-temperatur über einen Zeitraum zwischen 2 Stunden und 24 Stunden, wobei man die Temperatur auf Umgebungs-temperatur ansteigen läßt, während man beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie prüft, ob die Umsetzung vollständig ist. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen und der erhaltene Rückstand in frischem wasserfreiem Alkanol, vorzugsweise Ethanol, gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann bei Normaldruck oder in einem geschlossenen Kolben bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und 100°C etwa 1 bis etwa 5 Stunden mit wasserfreiem Ammoniak behandelt. Die Verbindungen der Formel (Ia) werden dann durch Standardtechniken aus der Reaktionsmischung isoliert.
  • Verbindunden der Formel (Ia), worin R6 für -C(NH)NH2 oder -C(NH)NHOH steht, werden aus den entsprechenden Cyanoverbindungen hergestellt.
  • Alternativ zur Behandlung des oben erhaltenen Rück-stands mit wasserfreiem Ammoniak kann man den erhaltenen Rückstand aber auch mit einer Verbindung der Formel NH2OR8 behandeln, was die entsprechende Verbindung der Formel (Ia), worin R5 für -C(NH)N(H)OR8 steht, liefert.
  • Des weiteren kann man Verbindungen der Formel (Ia), die eine -C(O)OR13-Gruppe erhalten, unter Standardumesterungsbedingungen mit einem Phenol oder einem Naphthol (jeweils gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro oder Carboxy) behandeln, was erfindungsgemäße Verbindungen ergibt, die eine -C(O)OR8-Gruppe, worin R8 für Aryl steht, enthalten.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin R6 für -C(NH)NH2 oder -C(NH)N(H)OR13 steht, sind aus den entsprechenden Cyanoverbindungen in Analogie zu der oben für die Verbindungen der Formel (Ia) beschriebenen Verfahrens-weise zugänglich.
  • Des weiteren kann man Verbindungen der Formel (Ia), worin R1, R2, R3, R4 und R7 eine -N(R8)R9-Gruppe, worin R8 und R9 für Wasserstoff stehen, enthalten, durch Behand-lang mit den entsprechenden Alkylierungsmitteln in die entsprechenden Verbindungen der Formel (Ia), worin R1, R2, R3, R4 und R7 -N(R8)R9, -N(R8)S(O)2R12, -N(R8)C(O) N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)CH2-C(O)N(R8)R9 oder -N(R8)C(O)R8, worin R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen und R12 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, enthalten, überführen.
  • Verbindungen der Formel (Ia) können durch Weiterbe-handlang mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise Säurechlorid, oder mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder einem Äquivalent in erfindungsgemäße Verbindungen überführt werden, in denen R5 für -C(NH)N(H)C(O)R8, worin R8 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, steht.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia) ferner durch Behandlung mit Carbamoylchloriden oder Äquivalenten davon in erfindungsgemäße Verbindungen überführen, in denen R5 für -C(NH)N(H)C(O)OR12, worin R12 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, steht.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia) durch Weiterbehandlung mit Verbindungen der Formel R12-S(O)2-Imidazol, wobei R16 in der kurzen Darstellung der Erfindung beschrieben wird, in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Umgebungs-temperatur in erfindungsgemäße Verbindungen überführen, in denen R5 für -C(NH)N(H)S(O)2R12 steht.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia) durch Weiterbehandlung mit einem entsprechend N-R9-substi-tuierten Phenylcarbamat in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von etwa 6 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, in erfindungsgemäße Verbindungen überführen, in denen R5 fur -C(NH)N(H)C (O)N(R8)R9 steht.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin R1, R2 oder R3 -C(O)N(R8)R9 oder -C(O)OR13, worin R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Alkyl, Halogenalkyl, Aryl oder Aralkyl stehen und R13 für Alkyl oder Aralkyl steht, enthält, können unter sauren Bedingungen zu Verbindungen der Formel (Ia), worin R1, R2 oder R3 -C(O)OR8, worin R8 für Wasserstoff steht, enthält, hydrolysiert werden.
  • Unter den gleichen Bedingungen wie oben beschrieben kann man Verbindungen der Formel (Ia), worin R1, R2 oder R3 -C(O)OR13 worin R13 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl steht, zu Verbindungen der Formel (Ia), worin R1, R2 oder R3 -C(O)N(R8)R9, worin R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, enthält, amidieren.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin R4 für -OR8, worin R8 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; steht, können durch Behandlung mit Bortribromid in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Methylenchlorid, bei Temperaturen von zunächst zwischen –80°C und 0°C und dann bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von etwa 4 Stunden bis etwa 16 Stunden in Verbindungen der Formel (Ia) umgewandelt werden, in denen R4 für -OR8, worin R8 Wasserstoff bedeutet, steht.
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (Ia), worin R4 für -OR8, worin R8 Arylmethyl, vorzugsweise Benzyl, bedeutet, steht, durch Behandlung mit Wasser-stoff und dem entsprechenden Katalysator, Beispiels-weise Palladium auf Kohle, in Verbindungen der Formel (Ia) überführen, in denen R4 für -OR8, worin R8 Wasser-stoffbedeutet, steht.
  • Verbindungen der Formel (Ia), worin R2 für 3-Pyrrolidinyloxy, das am Stickstoff durch Arylmethyl substituiert ist, steht, können zur Abspaltung der Arylmethylgruppe unter Standardhydrogenolysebedingungen behandelt werden, was Verbindungen der Formel (Ia) liefert, in denen R2 für unsubstituiertes 3-Pyrrolidinyloxy steht, welche dann mit dem entsprechen-den Imidat zu Verbindungen der Formel (Ia), worin R2 für durch 1-Iminoethyl substituiertes 3-Pyrrolidinyloxy steht, oder mit den entsprechenden Halogenalkylestern zu Verbindungen der Formel (Ia), worin R2 für durch Alkoxycarbonylalkyl substituiertes 3-Pyrrolidinyloxy steht, umgesetzt werden.
  • Zusammenfassend werden erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt durch:
    • 1) Umsetzung einer Verbindung der Formel (A) gemäß obiger Beschreibung mit einer Verbindung der Formel (B) gemäß obiger Beschreibung unter den oben beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel (C) gemäß obiger Beschreibung, bei der es sich um ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt; oder
    • 2) Umsetzung einer Verbindung der Formel (D) gemäß obiger Beschreibung mit einer Verbindung der Formel (E) gemäß obiger Beschreibung unter den oben beschriebenen Bedingungen zu einer Ver-bindung der Formel (F) gemäß obiger Beschreibung, bei der es sich um ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt; oder
    • 3) Umsetzung einer Verbindung der Formel (G) gemäß obiger Beschreibung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel (C) gemäß obiger Beschreibung oder eine Verbindung der Formel (F) gemäß obiger Beschreibung handeln kann, mit einer Verbindung der Formel (H) gemäß obiger Beschreibung unter den oben beschriebenen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel (n oder einer Verbindung der Formel (K) gemäß obiger Beschreibung, bei denen es sich um Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt; danach
    • 4) Umsetzung einer Verbindung der Formel (K) gemäß obiger Beschreibung mit einer Verbindung der Formel (L) gemäß obiger Beschreibung unter den oben beschriebenen Bedingungen zu einer Ver-bindung der Formel (M) gemäß obiger Beschreibung bei der es sich um ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt; dann
    • 5) Umsetzung einer Verbindung der Formel (Q) gemäß obiger Beschreibung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel (n oder eine Verbindung der Formel (M) gemäß obiger Beschreibung handeln kann, mit dem entsprechenden Reagens unter den oben beschriebenen Bedingungen zu Verbindungen der Formel (Ia) gemäß obiger Beschreibung.
  • Durch ähnliche Reaktionen mit ähnlichen Edukten und Zwischenprodukten kann man die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen, die in den obigen Reaktionsschemata nicht dargstellt sind.
  • Darüber hinaus kann man alle erfindungsgemäßen Verbin-dungen, die in Form einer freien Base oder freien Säure existieren, durch Behandlung mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure bzw. mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Base in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze umwandeln. Außerdem können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen in die Form der freien Base bzw. die Form der freien Säure oder in ein anderes Salz umgewandelt werden.
  • HERSTELLUNG 1
  • 4-Methoxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin
    • A. Pentafluorpyridin (1,0 g, 5,9 mmol) in Petrolether (60 ml) wurde bei 0°C mit Natriummethoxid (0,32 mg, 5,9 mmol) versetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der Ansatz mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 4-Methoxy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin ergab; NMR (CDCl3) 4,3 ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin und 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)pyridin.
  • HERSTELLUNG 2
  • 4-Dimethylamino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin
    • A. In einem Eisbad gekühltes Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Pentafluorpyridin (2,0 g, 11,8 mmol) und Dimethylamin (2,97 ml einer 40%igen Lösung in Wasser, 24 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und über basischem Aluminiumoxid getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 4-Dimethylamino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin; NMR (CDCl3) 3,13 (m, 6) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-(2,3,5,6-Tetrafluorpyridin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 4,15 (q, 2), 3,7 (m, 2), 3,25 (m, 2), 2,55 (m, 1), 2,05 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,15 (t, 3) ppm; 1-(2,3,5,6-Tetrafluorpyridin-4-yl)piperidin-3-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 4,15 (q, 2), 3,8 (m, 1), 3,55 (m, 1), 3,4 (m, 1), 3,25 (m, 1), 2,7 (m, 1), 2,15 (m, 1), 1,8 (m, 3), 1,15 (t, 3) ppm; 4-(Piperidin-1-yl)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin; NMR (CDCl3) 3,4 (m, 4), 1,7 (m, 6), ppm; 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin; NMR (CDCl3) 3,45 (m, 4), 2,5 (m, 4), 2,3 (s, 3) ppm; 4-(2,3,5,6-Tetrafluorpyridin-4-yl)piperazin-1-essigsäureethylester; NMR (CDCl3) 4,2 (q, 2), 3,55 (m, 4), 3,3 (s, 2), 2,7 (m, 4), 1,3 (t, 3) ppm; N-Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorpyridin-4-yl)glycinethylester und 4-(Morpholin-1-yl)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin.
  • HERSTELLUNG 3
  • 1-[(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)carbonyl]-4-methylpiperazin-hydrochlorid
  • Methylenchlorid (15 ml) wurde mit 2,6-Dichlorpyridin-4-carbonylchlorid (1,0 g, 4,8 mmol) und 1-Methylpiperazin (0,48 g, 4,8 mmol) versetzt. Nach 1 Tag Rühren wurde der Ansatz in Ether gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, was 1-[(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)carbonyl]-4-methylpiperazin-hydrochlorid ergab.
  • HERSTELLUNG 4
  • 3-(1-Methylimidazolin-2-yl)phenol-hydrobromid
    • A. Ethanol (200 ml) wurde mit 3-Methoxybenzonitril (10,9 g, 82 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt, wonach HCl (g) in die Lösung geblasen wurde. Der Ansatz wurde auf Umgebungs-temperatur kommen gelassen und 2 Tage gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ver-bleibende Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) auf-geschlämmt. Nach Zugabe von N-Methylethylen-diamin (12 g, 160 mmol) wurde der Ansatz 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungs mittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid (20/1/0,1) chromatographiert. Das erhaltene Öl wurde in 48%igem HBr (20 ml) gelöst und 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 3-(1-Methylimidazolin-2-yl)phenol-hydrobromid ergab.
    • B. Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt: 3-(1-Methyltetrahydropyrimidin-2-yl)phenol-hydrobromid.
  • HERSTELLUNG 5
  • 3,3'-[2,6-Pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril)
    • A. Natriumhydrid (0,38 g, 9,5 mmol) in N,N-Dimethyl-formamid (3 ml) wurde mit 3-Cyanophenol (1,1 g, 8,9 mmol) und 2,6-Difluorpyridin (0,4 ml, 4,4 mmol) versetzt. Nach 15 Stunden Erhitzen auf 100°C in einem Ölbad wurde der Ansatz mit Essigsäureethyl-ester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel (50 g) mit Methylen-chlorid/Hexan (3/1) chromatographiert, was 3,3'-[2,6-Pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril) ergab. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Hexan wurde reines 3,3'-[2,6-Pyridindiylbis-(oxy)]bis(benzonitril) erhalten; NMR (CDCl3) 7,79 (t, 1), 7,45 (m, 4), 7,32 (m, 4), 6,72 (d, 2) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4,4'-[2,6-Pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 7,8 (t, 1), 7,6 (d, 4), 7,2 (d, 4), 6,8 (d, 2) ppm; 3,3'-[3,5-Dichlor-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 7,9 (s, 1), 7,45 (m, 4), 7,2 (m, 4), ppm; 4,4'-[3,5-Dichlor-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 7,95 (s, 1), 7,6 (d, 4), 7,1 (d, 4), ppm; 2,6-Bis(3-cyanophenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,45 (m, 4), 7,35 (m, 6), 4,45 (q, 2), 1,45 (t, 3) ppm; 2,6-Bis(3-cyanophenoxy)pyridin-3-carbonsäureethyl-ester; NMR (CDCl3) 8,4 (d, 1), 7,45 (m, 4), 7,25 (m, 4), 6,75 (d, 1), 4,4 (q, 2), 1,45 (t, 3) ppm; 3,3'-[3,5-Difluor-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 7,55 (t, 1), 7,45 (m, 4), 7,29 (m, 4), ppm; 3,3'-[2,6-Pyrazindiylbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 8,2 (s, 2), 7,5 (m, 4), 7,3 (m, 4), ppm; 3,3'-[2,6-Pyrimidindiylbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 8,4 (d, 1), 7,5 (m, 4), 7,4 (m, 4), 6,8 (d, 1) ppm; 3,3'-[3,5-Difluor-4-methyl-2,6-pyridindiylbis-(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 7,44 (m, 4), 7,27 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm; 3,3'-[4-Nitro-1,3-phenylenbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 8,13 (d, 1), 7,5 (m, 4), 7,3 (m, 4), 6,84 (dd, 1), 6,69 (d, 1) ppm; und 3,3'-(3-Trifluormethyl-2,6-pyridindiylbis(oxy)] bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 8,05 (t, 1), 7,5 (m, 4), 7,3 (m, 4), 6,8 (d, 1) ppm.
  • HERSTELLUNG 6
  • 3-[(3,5,6-Trifluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril
    • A. Eine Lösung von 2,3,5,6-Tetrafluor-4-methylpyridin (0,71 g, 4,3 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde mit 3-Cyanophenol (0,5 g, 4,2 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,44 g, 4,4 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 16 Stunden in einem Ölbad auf 45°C erhitzt und mit Ether und Wasser verteilt. Die organischen Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Hexan (7/3) wurde 3-[(3,5,6-Trifluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril erhalten; NMR (CDCl3) 7,55 (m, 2), 7,45 (m, 2), 2,24 (s, 3) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-[(2,3,5,6-Tetrafluorpyridin-4-yl)oxy]-3-methoxy-benzoesäureethylester; 3-(4-Dimethylamino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-4-methoxybenzonitril; NMR (CDCl3) 7,55 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7,05 (d, 3), 3,85 (s, 3), 3,15 (s, 6) ppm; 1-[(2- (5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,5 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7,05 (d, 1), 4,15 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,25 (m, 2), 2,55 (m, 1), 2,1 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,15 (t, 3) ppm; 1-[(2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-4-yl)piperidin-3-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,5 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7.05 (d, 1), 4,15 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,8 (m, 1), 3,55 (m, 1), 3,4 (m, 1), 3,25 (m, 1), 2,7 (m, 1), 2,15 (m, 1), 1,8 (m, 3), 1,15 (t, 3) ppm; 2-Chlor-6-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,6 (m, 2), 7,4 (m, 2), 7,0 (d, 2), 4,4 (q, 2), 3,8 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm; 2-Chlor-6-(3-dimethylaminophenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,6 (s, 1), 7,2 (m, 2), 6,6 (d, 1), 6,5 (m, 2), 4,4 (q, 2), 3,0 (s, 6), 1,4 (t, 3) ppm; 4-Benzyloxy-3-(4-(piperidin-1-yl)-3,5,6-trifluor-pyridin-2-yl)benzonitril; NMR (CDCl3) 7,5 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,2 (m, 2), 7,05 (d, 1), 5,1 (s, 2), 3,4 (m, 4), 1,75 (m, 6) ppm; 4-Benzoloxy-3-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)benzonitril; NMR (CDCl3) 7,5 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,2 (m, 2), 7,05 (d, 1), 5,1 (s, 2), 3,4 (m, 4), 2,5 (m, 4), 2,35 (s, 3) ppm; 1-[(2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-6-chlorpyridin-4-yl)carbonyl]-4-methylpiperazin; NMR (CDCl3) 7,44 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 6,95 (d, 1), 6,9 (s, 1), 6,74 (s, 1), 3,7 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,4 (m, 2), 2,3 (m, 2), 2,2 (s, 3) ppm; 4-[(2-(5-Cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-4-yl)piperazin-1-essigsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,5 (m, 2), 7,35 (m, 3), 7,2 (m, 2), 7,05 (d, 1), 5,1 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,5 (m, 4), 3,3 (s, 2), 2,75 (m, 4), 1,3 (t, 3) ppm; 3-[(3,5,6-Trifluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-4-methoxybenzonitril; NMR (CDCl3) 7,6 (d, 1), 7,4 (s, 1), 7,0 (d, 1), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5,6-Trifluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 1, 7,2 (d, 1), 7,3 (m, 1), 7,1–7,2 (m, 2), 4,7 (q, 2), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm; 3-[(4-(1,3-Difluorprop-2-oxy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; N-(2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5,6-trifluor-pyridin-4-yl)-N-methylglycinethylester; N-(2-(3-Cyanophenoxy)-3,5,6-Trifluorpyridin-4-yl)-N-methylglycinethylester; 3-(4-(Morpholin-1-yl)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy)-4-(benzyloxy)benzonitril; 2-Chlor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,59 (s, 1), 7,46 (t, 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1), 7,21 (s, 1), 7,2 (d, 1), 4,42 (q, 2), 3,05 (s, 3), 2,88 (s, 3), 1,20 (t, 3) ppm; 3-[(6-Fluorpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,75 (q, 1), 7,43 (m, 1), 7,27 (m, 1), 7,2 (m, 2), 6,75 (m, 1), 6,62 (d, 1), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm; 4-[(2-(5-Cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-4-yl)oxy]-3-methoxybenzoesäureethylester und 4-[(2-(5-Cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)pyridin-4-yl)oxy]-3-methoxybenzoesäureethylester.
  • HERSTELLUTNG 7
  • 3-[(3,5-Difluor-6-(5-dimethylamino-2-methylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril
    • A. In Analogie zu Herstellung 6 ergab die Umsetzung von 3-(3,5,6-Trifluor-4-methylpyridin-2-yl)benzonitril (1,1 g, 4,4 mmol), 5-Dimethylamino-2-methylphenol (0,66 g, 4,4 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,7 g, 5,2 mmol) in Acetonitril (10 ml) 3-[(3,5-Difluor-6-(5-dimethylamino-2-methylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 4), 7,0 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (s, 1), 2,8 (s, 6), 2,4 (s, 3), 2,0 (s, 3) ppm;
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylamino-2-methylphenox-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,1–7,5 (m, 5), 6,9 (d, 1), 6,65 (d, 1), 6,3 (s, 1), 2,6 (s, 6), 2,4 (s, 3), 2,0 (s, 3) ppm; 3,3'-[3,5-Difluor-4-methoxy-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 7,45 (m, 4), 7,3 (m, 4), 4,3 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-4-methoxybenzolcarbonsäure; NMR (CDCl3) 7,9 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (m, 4), 6,95 (d, 1), 3,85 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-4,5-dimethoxybenzolcarbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,4 (s, 1), 7,2–7,4 (m, 5), 4,35 (q, 2), 3,9 (s, 3), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-4-methylbenzoesäure; NMR (CDCl3) 7,75 (d, 1), 7,55 (s, 1), 7,1–7,3 (m, 5), 2,4 (s, 3), 2,2 (s, 3) ppm; 5-[6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzol-1,3-dicarbonsäurediethylester; NMR (CDCl3) 8,45 (s, 1), 7,85 (s, 2), 7,25 (m, 4), 4,4 (q, 4), 2,4 (s, 3), 1,4 (t, 6) ppm; 4-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-3-methoxybenzoesäure; NMR (CDCl3) 7,65 (dd, 1), 7,62 (d, 1), 7,33 (dt, 1), 7,27 (dt, 1), 7,18 (m, 2), 7,05 (d, 1), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3,3'-[3-Nitro-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 8,6 (d, 1), 7,5 (m, 4), 7,2 (m, 4), 6,8 (d, 1), ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(4-dimethylaminomethylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 5), 7,15 (m, 1), 6,9 (m, 2), 3,35 (s, 2), 2,4 (s, 3), 2,15 (s, 6) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(morpholin-4-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,1–7,4 (m, 5), 6,7 (d, 1), 6,5 (s, 1), 3,8 (m, 4), 3,1 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(2-(1H-imidazol-1-yl)-1-oxoethyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,8 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,5 (m, 2), 7,3 (m, 5), 7,1 (s, 1), 7,0 (s, 1), 5,45 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 4-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzoesäure; NMR (CDCl3) 8,05 (d, 2), 7,2–7,5 (m, 4), 7,1 (d, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-((phenyl)oxomethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,75 (d, 2), 7,4–7,6 (m, 6), 7,3 (m, 5), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-hydroxyphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,35 (m, 4), 7,2 (t, 1), 6,65 (dd, 1), 6,6 (m, 2), 5,65 (s, 1), 2,4 (s, 3) ppm; 5-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methyl-pyridin-2-yl)oxy]-2-methoxybenzonitril; NMR (CDCl3) 7,4 (d, 1), 7,3 (s, 1), 7,03 (t, 1), 6,8 (d, 1), 6,43 (d, 1), 6,25 (s, 1), 6,18 (d, 1), 3,68 (s, 3), 2,85 (s, 6), 2,45 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzolessigsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 5), 7,05 (d, 1), 6,9 (m, 2), 3,65 (s, 3), 3,6 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzolpropionsäure; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 5), 7,05 (d, 1), 6,85 (m, 2), 2,9 (t, 2), 2,6 (t, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-2,6-dimethoxybenzonitril; NMR (CDCl3) 7,3 (d, 1), 7,0 (t, 1), 6,55 (d, 1), 6,4 (d, 1), 6,2 (m, 2), 3,9 (s, 3), 3,7 (s, 3), 2,9 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(2-hydroxyethyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,2–7,4 (m, 5), 7,0 (d, 1), 6,85 (m, 2), 3,75 (t, 2), 2,8 (t, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzolpropionamid; NMR (CDCl3) 7,45 (d, 1), 7,1–7,4 (t, 4), 7,0 (d, 1), 6,85 (m, 1), 6,8 (d, 1), 3,9 (s, 3), 3,85 (s, 3), 3,85 (m, 2), 2,5 (t, 2), 2,35 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(hydroxymethyl)phenoxy)-4-methylypridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,3–7,5 (m, 5), 7,2 (d, 1), 7,1 (s, 1), 6,95 (d, 1), 4,7 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,2–7,4 (m, 5), 7,0 (m, 1), 6,9 (m, 2), 3,65 (s, 2), 2,95 (s, 6), 2,35 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,35 (m, 2), 7,25 (m, 2), 7,2 (t, 1), 7,0 (d, 1), 6,85 (m, 2), 2,9 (t, 2), 2,45 (t, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 4-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-a-hydroxybenzolessigsäure; NMR (CDCl3) 7,25 (m, 6), 7,15 (s, 1), 6,95 (m, 1), 5,2 (s, 1), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(1-oxoethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,75 (dt, 1), 7,59 (m, 1), 7,44 (t, 1), 7,2–7,4 (m, 5), 2,57 (s, 3), 2,40 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(2-methyl-1-oxopropyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR CDCl3) 7,75 (d, 1), 7,6 (m, 1), 7,45 (t, 1), 7,2–7,4 (m, 5), 3,45 (m, 1), 2,4 (s, 3), 1,25 (m, 6) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(1-methylethoxy)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,2–7,5 (m, 5), 6,7 (d, 1), 6,55 (m, 2), 4,45 (m, 1), 2,4 (s, 3), 1,3 (m, 6) ppm; a-Acetoxy-4-[(6-(3-cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzolacetamid; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 6), 7,15 (m, 1), 7,0 (m, 1), 6,1 (s, 1), 2,9 (s, 3), 2,85 (s, 3), 2,40 (s, 3), 2,1 (s, 3) ppm; 4-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-a-ethoxybenzolessigsäuremethylester; NMR (CDCl3) 7,0–7,5 (m, 8), 4,75 (s, 1), 3,75 (s, 3), 3,35 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-4-dimethylaminopyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 2), 7,1 (d, 1), 6,95 (m, 3), 3,8 (s, 3), 3,1 (s, 6), 3,05 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm; 1-[(2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,4 (d, 1), 7,2 (m, 2), 7,1 (d, 1), 6,9 (m, 3), 4,15 (q, 2), 3,75 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,25 (m, 2), 3,1 (s, 3), 2,95 (s, 3) 2,55 (m, 1), 2,0 (m, 4) 1,15 (t, 3) ppm; 1-[(2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-4-yl)piperidin-3-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,4 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,1 (d, 1), 6,9 (m, 3), 4,15 (q, 2), 3,8 (m, 1), 3,75 (s, 3), 3,6 (m, 1), 3,4 (m, 1), 3,25 (m, 1) 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) 2,7 (m, 1), 2,15 (m, 1), 1,8 (m, 3), 1,15 (t, 3) ppm; 3-[(6-(5-Cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5-difluor-4-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 5), 7,2 (m, 3), 7,1 (m, 1), 6,95 (m, 3), 5,1 (s, 2), 3,4 (m, 4), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,75 (m, 6) ppm; 3-[(6-(5-Cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5-difluor-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,2 (m, 9), 6,95 (m, 3), 5,1 (s, 2), 3,5 (m, 4), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,6 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm; 4-[(2-(5-Cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-4-yl]piperazin-1-essigsäureethylester; NMR (CDCL3) 7,3 (m, 5), 7,15 (m, 4), 6,95 (m, 3), 5,1 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,5 (m, 4), 3,3 (s, 2), 3,1 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,75 (m, 4), 1,3 (t, 3) ppm; 1-[(2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-4-yl)carbonyl]-4-methylpiperazin; NMR (CDCL3) 7,4 (dd, 1), 7,27 (m, 2), 7,16 (m, 1), 7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 6,63 (s, 1), 6,55 (s, 1), 3,8 (m, 2), 3,8 (s, 3), 3,5 (m, 2), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,5 (m, 2), 2,4 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 1-[(2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-6-chlorpyridin-4-yl)carbonyl]-4-methylpiperazin; NMR (CDCL3) 7,44 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 6,95 (d, 1), 6,9 (s, 1), 6,74 (s, 1), 3,7 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,4 (m, 2), 2,3 (m, 2), 2,2 (s, 3) ppm; 2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-6-(3-dimethylaminophenoxy)pyridin-4-carbonsäure-ethylester; NMR (CDCl3) 7,8 (s, 1), 7,3 (m, 3), 7,2 (m, 5), 7,0 (m, 2), 6,7 (d, 1), 4,4 (q, 2), 3,7 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm; 2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-6-3(imidazol-1-yl)phenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCL3) 7,4 (d, 1), 7,3 (s, 1), 7,2 (s, 1), 7,1 (t, 1), 7,0 (s, 1), 6,8 (d, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (m, 2), 4,4 (q, 2), 3,7 (s, 3), 2,8 (s, 6), 1,4 (t, 3) ppm; 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCL3) 8,00 (bs, 1), 7,40 (dt, 1), 7,25 (t, 1), 7,21 (dt, 1), 7,08 (bd, 1), 6,91 (bs, 1), 6,87 (td, 1), 3,74 (s, 3), 2,92 (s, 3), 2,85 (s, 3), 2,39 (s, 3), ppm; 3-[(6-(2-Amino-5-cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCL3) 7,5 (t, 1), 7,2–7,0 (m, 5), 6,6 (d, 1), 4,6 (s, 2), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,0 (s, 3) ppm; 3-[(6-(2-Amino-5-cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCL3) 7,3 (dd, 1), 7,2 (d, 1), 7,1 (m, 2), 7,0–7,1( m, 2), 6,6 (d, 1), 4,8 (q, 2), 4,6 (s, 2), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm; 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCL3) 7,4 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 7,2 (t, 1), 7,1 (d, 1), 6,9–7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 4,7 (q, 2), 3,7 (s, 3), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm; und 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl-benzamid; NMR (CDCL3) 7,4 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 7,2 (t, 1), 7,1 (d, 1), 6,9–7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 5,0 (m, 1), 4,9 (d, 2), 4,7 (d, 2), 3,7 (s, 3), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm.
  • HERSTELLUNG 8
  • 4-(6-Fluorpyridin-2-yl)oxy-3-methoxybenzonitril
    • A. 4-Hydroxy-3-methoxybenzonitril (2,6 g, 17 mmol) in DMSO (15 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,44 g, 18 mmol) und 2,6-Difluorpyridin (1,0 g, 8,7 mmol) versetzt. Nach 18 Stunden Erhitzen auf 100°C wurde der Ansatz mit Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 4-(6-Fluorpyridin-2-yl)oxy-3-methoxybenzonitril (1,3 g) ergab; NMR (CDCl3) 7,8 (q, 1), 7,35 (m, 1), 7,25 (m, 2), 6,85 (d, 1), 6,65 (m, 1), 3,85 (s, 3) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-[(4-Methyl-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)amino]benzonitril; NMR (CDCl3) 8,05 (s, 1), 8,95 (d, 1), 7,6 (d, 1), 7,45 (t, 1), 7,25 (s, 1), 2,3 (s, 3) ppm; 2-Chlor-6-(3-cyanophenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,80–7,38 (m, 6), 4,41 (q, 2), 1,92 (t, 3) ppm; 2-Chlor-6-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-N,N-dimethylpyridin-4-carbonsäureamid; NMR (CDCl3) 7,2 (m, 5), 3,84 (s, 3), 3,13 (s, 3), 2,95 (s, 3) ppm; und 2-Chlor-6-(5-cyanophenoxy)-N,N-dimethylpyridin-4-carbonsäureamid; NMR (CDCl3) 7,45 (m, 3), 7,08 (s, 1), 6,87 (s, 1), 6,67 (s, 1), 3,14 (s, 3), 3,00 (s, 3) ppm.
  • HERSTELLUNG 9
  • 2-Methoxy-3',4-[2,6-pyridindiylbis(oxy)]benzonitril
    • A. 4-(6-Fluorpyridin-2-yl)oxy-3-methoxybenzonitril (0,65 g, 2,7 mmol) in DMSO (15 ml) wurde mit 3-Cyanophenol (0,32 g, 0,91 mmol) und Natriumhydrid (0,070 g, 2,9 mmol) versetzt. Nach 2 Tagen Erhitzen auf 140°C wurde der Ansatz in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde chromatographiert, was 2-Methoxy-3',4-[2,6-pyridindiylbis(oxy)]benzonitril ergab; NMR (CDCl3) 7,75 (t, 1), 7,2–7,5 (m, 6), 7,1 (d, 1), 6,7 (d, 1), 6,65 (d, 1), 6,65 (d, 1), 3,8 (s, 3) ppm;
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3,3'-bis(Methoxy)-4,4'-[2,6-pyridindiylbis(oxy)bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 7,75 (t, 1), 7,2 (d, 2), 7,1 (m, 4), 6,65 (d, 2), 3,75 (s, 6) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-ethylamino-4-methylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 4), 6,95 (d, 1), 6,25 (m, 2), 3,45 (br s, 1), 3,1 (q, 2), 2,4 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,3 (t, 3) ppm; 3,4'-[2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril; NMR (CDCl3) 7,8 (t, 1), 7,6 (d, 2), 7,2–7,5 (m, 4), 7,14 (d, 2), 6,7 (d, 2) ppm; 3-[(6-[(3-Cyanophenyl)amino]-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,65 (m, 2), 7,5 (m, 2), 7,2–7,4 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[6-(3-Cyanophenyl)amino-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl(methylamino)]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,1–7,5 (m, 9), 3,4 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 8,4 (m, 2), 7,35 (m, 4), 7,25 (m, 4), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-phenoxypyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,25–7,5 (m, 6), 7,2 (t, 1), 7,0 (d, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(4-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,25–7,5 (m, 4), 6,95 (d, 2), 6,65 (d, 2), 2,95 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3,5-Difluor-6-(3-(1H-imidazol-1-yl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,75 (s, 1), 7,4 (t, 1), 7,1–7,3 (m, 7), 7,03 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-nitrophenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 8,03 (d, 1), 7,85 (s, 1), 7,5 (t, 1), 7,4 (m, 3), 7,3 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Aminophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,35 (m, 4), 7,05 (t, 1), 6,45 (d, 1), 6,35 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; N-[3-((6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy)phenoxy]acetemid; NMR (CDCl3) 7,55 (m, 2), 7,2–7,4 (m, 5), 7,0 (d, 1), 6,75 (d, 1), 2,4 (s, 3), 2,2 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; 1-[3-((6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy)phenyl]harnstoff; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzoesäureethylester; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzolcarbonsäureamid; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-ethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; 3-[(6-(3-Diethylaminophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-phenylaminophenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzonitril; 3-[(6-(3-Chlorphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 2), 7,2–7,33 (m, 3), 7,13 (ddd, 1), 7,0 (t, 1), 6,91 (ddd, 1), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-trifluormethyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy)benzonitril; NMR (CDCl3) 7,42 (m, 3), 7,33 (t, 1), 7,15–7,3 (m, 4), 2,4 (s, 3), ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-methoxyphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,25–7,42 (m, 5), 6,72 (ddd, 1), 6,6 (m, 1), 6,58 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-fluorphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,35–7,45 (m, 2), 7,2–7,33 (m, 3), 6,85 (m, 2), 6,73 (dt, 1), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-4-methylbenzonitril; NMR (CDCl3) 7,28 (m, 1), 7,26 (s, 1), 7,2 (m, 2), 7,12 (t, 1), 6,48 (dd, 1), 6,28 (m, 2), 2,88 (s, 6), 2,38 (s, 3) 2,21 (s, 3) ppm; 4-Amino-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril; NMR (CDCl3) 7,2 (m, 3), 6,66 (d, 1), 6,54 (d, 1), 6,35 (m, 2), 4,28 (s, 2), 2,91 (s, 6), 2,37 (s, 3) ppm; 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,7 (t, 1), 7,4 (dd, 1), 7,3 (d, 1), 7,27 (d, 1), 7,15 (dt, 1), 7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 6,66 (d, 1), 6,57 (d, 1), 3,8 (s, 3), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-5-hydroxybenzoesäureethylester; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 6), 6,7 (s, 1), 4,3 (q, 2), 2,4 (s, 3), 1,5 (t, 3) ppm; 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-5-hydroxybenzoesäure; NMR (CDCl3) 7,4 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,1 (s, 1), 6,8 (d, 1), 6,6 (s, 1), 5,6 (s, 1}, 4,4 (g, 2), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm; 2-(3-Cyanophenoxy)-6-(5-cyano-2-(benzyloxy)phenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester; NMR (CDCl3) 7,62–7,02 (m, 12), 5,16 (s, 2H), 4,42 (q, 2), 1,41 (t, 3) ppm; N-[2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluorpyridin-4-yl)-N-methylglycinethylester; N-[2-(5-Cyanophenoxyl)-6-(3-dimethylaminophenoxy)-3,5-difluorpyridin-4-yl]-N-methylglycinethylester; 3-[(6-(5-Cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5-difluor-4-(morpholin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; 2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)pyridin-4-carbonsäuremethylester; NMR (CDCl3) 7,2 (m, 9), 3,92 (s, 3), 3,70 (s, 3), 3,10 (s, 3), 2,88 (s, 3) ppm; 2-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-N,N-dimethylpyridin-4-carbonsäureamid; NMR (CDCl3) 7,1 (m, 7), 6,55 (s, 1), 6,48 (s, 1), 3,65 (s, 3), 2,95 (m, 12) ppm; 2-(3-Cyanophenoxy)-6-(3-dimethylaminocarbonyl-phenoxy)-N,N-dimethylpyridin-4-carbonsäureamid; NMR (CDCl3) 7,16 (m, 8), 6,57 (s, 1), 6,53 (s, 1), 2,95 (m, 12) ppm; 4-[(2-(3-Aminophenoxy)-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluorpyridin-4-yl)oxy]-3-methoxybenzoesäureethylester.
  • HERSTELLUNG 10
  • 2,6-Bis(3-cyanophenoxy)-N-methylpyridin-4-carbonsäureamid
    • A. 2,6-Bis(3-cyanophenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester (1,6 g, 4,0 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (50 ml, 1/1) wurde mit Lithiumhydroxid (0,85 g, 20 mmol) versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren wurde der Ansatz mit 1 M HCl und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und mit Thionylchlorid (2,4 g, 20 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid/Wasser (30/10 ml) gelöst und mit Methylaminhydrochlorid (0,090 g, 1,3 mmol) und Kaliumcarbonat (0,46 g, 3,3 mmol) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 2,6-Bis(3-cyanophenoxy)-N-methylpyridin-4-carbonsäureamid ergab; NMR (CDCl3) 7,5 (m, 4), 7,3 (m, 4), 7,0 (s, 2), 6,25 (br s, 1), 3,1 (d, 3) ppm;
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2,6-Bis(3-cyanophenoxy)-N-methylpyridin-3-carbonsäureamid; NMR (CDCl3) 7,8 (d, 1), 7,4–7,6 (m, 5), 7,1–7,3 (m, 4), 6,8 (d, 1), 3,1 (d, 3) ppm; N-[[2,6-Bis(3-Cyanophenoxy)pyridin-3-yl]oxomethyl]glycin-ethylester; NMR (CDCl3) 8,65 (d, 1), 8,1 (t, 1), 7,2–7,6 (m, 8), 6,8 (d, 1), 4,3 (m, 4), 1,3 (t, 3) ppm; und 2,6-Bis(3-cyanophenoxy)-N,N-dimethylpyridin-4-carbonsäureamid; NMR (CDCl3) 7,85 (d, 1), 7,45 (m, 4), 7,25 (m, 4), 6,75 (d, 1), 3,2 (s, 3), 3,1 (s, 3) ppm.
  • HERSTELLUNG 11
  • 3-[(6-(3-Cyanophenyl)methylamino-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril
    • A. 3-[(6-(3-Cyanophenyl)amino-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril (0,10 g, 0,28 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde mit Iodmethan (0,20 g, 1,4 mmol) und Natriumhydrid (0,055 g, 1,4 mmol) versetzt. Nach 18 Stunden Rühren wurde der Ansatz mit Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (1/3) als Elutionsmittel wurde 3-[(6-(3-Cyanophenyl)-methylamino-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril erhalten; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 5), 7,25 (m, 1), 7,1 (m, 2), 3,25 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • C. 3-(4-Methyl-3,5,6-Trifluorpyridin-2-yl)methylaminobenzonitril; NMR (CDCl3) 7,35 (t, 1), 7,3 (m, 1), 7,2 (m, 2), 3,4 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm; und 3,3'-[3,5-Difluor-4-methyl-2,6-pyridindiylbis(methylamino)]bis(benzonitril); NMR (CDCl3) 7,1–7,5 (m, 8), 3,4 (s, 6), 2,3 (s, 3) ppm;
  • HERSTELLUNG 12
  • 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-5-methoxybenzoesäureethylester
    • A. Acetonitril (5 ml) wurde mit 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-5-hydroxybenzoesäureethylester (0,20 g, 0,47 mmol), Cäsiumcarbonat (0,31 g, 0,94 mmol) und Iodmethan (0,13 g, 0,94 mmol) versetzt. Nach 15 Stunden Rühren wurde die Mischung mit Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-5-methoxybenzoesäureethylester ergab; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 6), 6,8 (s, 1), 4,4 (q, 2), 3,8 (s, 3), 2,4 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm;
    • B. Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt: 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-5-methoxybenzoesäureethylester; NMR (CDCl3) 7,4 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,1 (s, 1), 6,8 (d, 1), 6,6 (s, 1), 4,4 (q, 2), 3,8 ( s, 3), 3,7 (s, 3), 2,4 (s, 3), 1,4 (t, 3) ppm.
  • HERSTELLUNG 13
  • 5-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzol-1,3-dicarbonsäure
    • A. 5-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzol-1,3-dicarbonsäurediethylester (0,97 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (20 ml, 1/1) wurde mit Lithiumhydroxid (0,42 g, 10 mmol) versetzt. Nach 90 Minuten Erhitzen auf 60°C wurde das Material zwischen Essigsäureethylester und 2N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 5-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzol-1,3-dicarbonsäure ergab; NMR (DMSO) 8,25 (s, 1), 7,85 (s, 2), 7,4–7,7 (m, 3), 7,3 (m, 3), 2,4 (s, 3) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-2,3-dimethoxybenzolcarbonsäure; NMR (DMSO-d6) 7,95 (s, 1), 7,1–7,7 (m, 5), 3,85 (s, 3), 3,6 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-5-methoxybenzoesäure; und 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-5-methoxybenzoesäure.
  • HERSTELLUNG 14
  • 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl-4-methoxybenzamid
    • A. 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-4-methoxybenzoesäure (0,47 g, 1,1 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,22 g, 1,4 mmol) versetzt und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde Dimethylamin (aq, 0,077 g, 1,7 mmol) zugegeben. Nach 12 Stunden Ruhren wurde die Lösung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäweethylester/Hexan (1/8) als Elutionsmittel wurde 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyzidin-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl-4-methoxy benzamid erhalten; NMR (CDCl3) 6,9–7,4 (m, 7), 3,8 (s, 3), 3,0 (br, 6), 2,4 (s, 3) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl-4-methoxybenzamid; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 2), 7,2 (m, 3), 7,15 (d, 1), 6,95 (s, 1), 3,05 (br, 3), 2,85 (br, 3), 2,4 (s, 3), 2,15 (s, 3) ppm; 5-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N,N',N'-tetraethylbenzol-1,3-dicarbonsäureamid; NMR (CDCl3) 7,9 (s, 1), 7,65 (s, 2), 7,1–7,5 (m, 4), 3,45 (br, 4), 3,15 (br, 4), 2,4 (s, 3), 1,25 (br, 6), 1,05 (br, 6) ppm; 5-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-2,3-dimethoxy-N,N-dimethylbenzamid; NMR (DMSO-d6) 7,95 (m, 1), 7,1–7,7 (m, 5), 3,9 (s, 3), 3,65 (s, 3), 3,4 (s, 3), 3,15 (s, 3), 2,4 (s, 3), ppm; 5-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N,N',N'-etramethylbenzol-1,3-dicarbonsäureamid; NMR (CDCl3) 7,7 (s, 2), 7,1–7,5 (m, 5), 3,1 (m, 6), 2,9 (s, 3), 2,85 (s, 3), 2,4 (s, 3), ppm; 4-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy)-3-methoxy-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,7 (s, 1), 7,2–7,4 (m, 3), 7,1 (s, 1), 7,05 (m, 1), 6,95 (d, 1), 3,8 (s, 3), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 1-[3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzoyl]pyrrolidin; NMR (CDCl3) 7,2–7,5 (m, 6), 7,2 (s, 1), 7,1 (d, 1), 3,65 (m, 2), 3,3 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,8–2,1 (m, 4) ppm; 1-[3-[(6-(3-Cyanophenoxy-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzoyl]morpholin; 4-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethylbenzamid; NMR (CDCl3) 7,2–7,6 (m, 6), 7,05 (d, 2), 3,2 (br, 3), 3,0 (br, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N-methylbenzolcarbonsäureamid; 1-[3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzoyl]-4-ethylpiperazin; 1-[3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzoyl]piperidin; 3-[(6-(3-cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N-methyl-N-(phenylmethyl)benzamid; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N-methyl-N-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]benzamid; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N-ethyl-N-methylbenzamid; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-diethylbenzamid; N-[3-(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-rnethylpyridin-2-yl)oxy]benzoyl]-β-alaninethylester; 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl-5-methoxybenzamid; NMR (CDCl3) 7,4 (m, 2), 7,3 (m, 2), 6,7 (s, 1), 6,6 (s, 2), 3,8 (s, 3), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; und 3-[(6-(5-Cyano-2-methoxyphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl-5-methoxy-benzamid; NMR (CDCl3) 7,4 (d, 1), 7,3 (s, 1), 6,9 (d, 1), 6,6 (d, 1), 6,5 (d, 1), 3,8 (s, 6), 3,1 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm.
  • HERSTELLUNG 15
  • 3,3'-[3-Amino-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril)
    • A. Eine Lösung von 3,3'-[3-Nitro-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril) (18,5 g, 50 mmol) in Ethanol/Essigsäureethylester (500 ml, 2/3) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (1,8 g) versetzt. Nach Behandlung der Mischung mit Wasserstoff bei 1,03 × 105 Pa über einen Zeitraum von 2 Stunden wurde der Ansatz einer Saugfiltration über CeliteR unterworfen. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 3,3'-[3-Amino-2,6-pyridindiylbis (oxy)]bis(benzonitril) erhalten; NMR (CDCl3) 7,5 (m, 7), 7,2 (m, 2), 6,6 (d, 1), 3,8 (br, 2), ppm.
  • HERSTELLLUNG 16
  • N-[2,6-Bis-(3-cyanophenoxy)pyridin-3-yl]benzamid
    • A. Eine Lösung von 3,3'-[3-Amino-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril) (1,0 g, 2,9 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde mit Benzoylchlorid (0,50 g, 3,5 mmol) und Triethylamin (0,45 g, 0,60 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde der Ansatz zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (1/3) als Elutionsmittel wurde N-[2,6-bis(3-Cyanophenoxy)-pyridin-3-yl]benzamid erhalten; NMR (CDCl3) 8,95 (d, 1), 8,25 (s, 1), 7,9 (d, 1), 7,2–7,7 (m, 12), 6,8 (d, 1) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: N-[2,6-Bis(3-cyanophenoxy)pyridin-3-yl)acetamid; NMR (CDCl3) 8,65 (d, 1), 7,6 (s, 1), 7,1–7,6 (m, 8), 6,7 (d, 1), 2,3 (s, 3) ppm; N-[(2,6-Bis(3-cyanophenoxy)pyridin-3-yl)amino]-carboxy]glycinethylester; NMR (CDCl3) 8,5 (d, 1), 7,2–7,5 (m, 8), 7,15 (s, 1), 6,6 (d, 1), 5,7 (m, 1), 4,2 (q, 2) 4,1 (m, 2), 1,25 (d, 3) ppm; N-[2,6-Bis(3-cyanophenoxy)pyridin-3-yl)methansulfonamid; NMR (CDCl3) 8,0 (d, 1), 7,45 (m, 4), 7,25 (m, 4), 6,75 (d, 1), 6,6 (s, 1), 3,1 (s, 3) ppm; und N-[3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]methansulfonamid; NMR (CDCl3) 8,8 (d, 1), 7,65 (m, 2), 7,35 (m, 4), 7,05 (m, 2), 2,95 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm.
  • HERSTELLUNG 17
  • N-[2,6-Bis(3-Cyanophenoxy)pyridin-3-yl]-N'-phenylharnstoff
    • A. Eine Lösung von 3,3'-[3-Amino-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril)(3,0 g, 8,7 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde mit Phenylisocyanat (1,1 g, 9,5 mmol) versetzt. Nach 4 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde der Ansatz zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (1/4) als Elutionsmittel wurde einen Substanz erhalten, die aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisierte, was N-[2,6-bis(3-Cyanophenoxy)pyridin-3-yl]-N'-phenylharnstoff ergab; NMR (CDCl3) 8,65 (d, 1), 7,4 (m, 8), 7,1–7,3 (m, 6), 6,8 (s, 1), 6,7 (d, 1) ppm.
    • B. Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt: N-[2,6-bis(3-Cyanophenoxy)pyridin-3-yl]-N'-methylharnstoff; NMR (CDCl3) 8,65 (d, 1), 7,5 (m, 4), 7,25 (m, 4), 6,8 (s, 1), 6,7 (d, 1), 2,9 (d, 3) ppm.
  • HERSTELLUNG 18
  • 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzolpropionsäuremethylester
  • 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzolpropionsäure (0,50 g, 1,2 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde mit Methyliodid (0,26 g, 1,8 mmol) und Diazabicycloundecan (2,8 g, 1,8 mmol) versetzt. Nach 15 Stunden Rühren wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (1/4) chromatographiert, was 3-[(6-(3-Cyanophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy] benzolpropionsäuremethylester ergab; NMR (CDCl3) 7,3 (m, 5), 7,05 (d, 1), 6,85 (m, 2), 3,68 (s, 3), 2,9 (t, 2), 2,55 (t, 2), 2,4 (s, 3) ppm.
  • HERSTELLUNG 19
  • 4,4'-[1,3-Phenylenbis(oxy)]benzonitril
  • DMSO (6 ml) wurde mit Resorcin (1,1 g, 10 mmol), 4-Fluorbenzonitril (2,4 g, 20 mmol) und Kaliumcarbonat (2,4 g, 17 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden Erhitzen auf 100°C in einem Ölbad wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1N Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Hexan (20/1) als Elutionsmittel wurde 4,4'-[1,3-Phenylenbis(oxy)]benzonitril erhalten; NMR (CDCl3) 7,64 (d, 4), 7,43 (t, 1), 7,06 (d, 4), 6,82 (dd, 2), 6,80 (t, 1) ppm.
  • HERSTELLUNG 20
  • 4-[(2-(3-(Guanidino)phenoxy)-6-(5-cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5-difluorpyridin-4-yl)oxy]-3-methoxybenzoesäureethylester
  • Ethanol (15 ml) wurde mit 4-[[2-(3-Aminophenoxy)-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5-difluorpyridin-4-yl]oxy]-3-methoxybenzoesäureethylester (0,50 g, 0,80 mmol), Cyanamid (0,60 g, 14 mmol) und 6 M Salzsäure (0,7 ml) versetzt. Nach 19 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurden Cyanamid (0,60 g, 14 mmol) und 6 M Salzsäure (0,7 ml) zugegeben, wonach weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und mittels HPLC gereinigt, was 4-[[2-[3-(Guanidino)phenoxy)-6-(5-cyano-2-benzyloxyphenoxy)-3,5-difluorpyridin-4-yl)oxy]-3-methoxybenzoesäureethylester ergab.
  • Beispiel 11
  • 3,3'-[2,6-Pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-dihydrochlorid
    • A. Durch eine in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlte Aufschlämmung von 3,3'-[2,6-Pyridinylbis(oxy)]bis(benzonitril)(0,2 g, 0,7 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde HCl (g) geleitet. Nach Sättigung der Lösung wurde der Reaktionskolben verschlossen, auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 18 Stunden gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert. Dann wurde der Ether abdekantiert und der Rückstand in Ethanol (6 ml) gelöst. Dann wurde die Lösung in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt und Ammoniak (g) eingeleitet. Der Reaktionskolben wurde verschlossen und 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde aus 5 M HCl umkristallisiert, was 3,3'-[2,6-Pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-dihydrochlorid in Form eines Feststoffs ergab; Fp. 160°C (Zers.); NMR (DMSO-d6) 9,45 (s, 4), 9,3 (s, 4), 8,02 (t, 1), 7,4–7,8 (m, 8), 6,90 (d, 2) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4,4'-[2,6-Pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-dihydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,4 (s, 4), 9,2 (s, 4), 8,1 (t, 1), 7,95 (d, 4), 7,40 (d, 4), 6,96 (d, 2) ppm; 3,3'-bis(Methoxy)-4,4'-[2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-dihydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,5 (br s, 4), 9,2 (br s, 4), 7,9 (t, 1), 7,7 (s, 2), 7,5 (d, 2), 7,3 (d, 2), 6,7 (d, 2), 3,85 (s, 6) ppm; 4-[(6-(3-Amidinophenoxy)pyridin-2-yl)oxy]-3-methoxybenzamidindihydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,7 (s, 2), 9,55 (s, 2), 9,4 (br s, 4), 7,95 (t, 1), 7,75 (s, 1), 7,3–7,7 (m, 6), 6,85 (d, 1), 6,75 (d, 1), 3,9 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-ethylamino-4-methylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-dihydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,4 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,55 (t, 1), 7,45 (m, 1), 7,3 (m, 2), 7,15 (dd, 1), 3,2 (q, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (s, 3), 1,2 (t, 3) ppm; 3,3'-[3-Trifluormethyl-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidindihydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,4 (s, 4), 9,2 (s, 4), 8,3 (d, 1), 7,7 (m, 4), 7,6 (d, 4), 7,0 (m, 1) ppm; 3,4'-[2,6-Pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-dihydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,4 (br s, 8), 8,1 (t, 1), 7,9 (d, 2), 7,5–7,8 (m, 4), 7,40 (d, 2), 6,95 (m, 2) Ppm; 3,3'-[3-Methylaminocarbonylamino-2,6-pyridindiyl-bis(oxy)]bis(benzamidin)-dihydrochlorid; Fp. 205–206°C; 4-Methoxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-carboxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin-hydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,2 (s, 2), 9,0 (s, 2), 7,9 (t, 1), 7,78 (dd, 1), 7,68 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,26 (d, 1) 7,15 (d, 1), 7,05 (m, 1), 7,02 (m, 1), 6,75 (d, 1), 6,7 (d, 1), 3,8 (s, 3), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Methoxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(4-methylpiperazinoyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-dihydrochlorid; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)(ethoxycarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidinethylester-hydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,5 (m, 4), 7,2 (t, 1), 6,7 (m, 2), 6,5 (d, 1), 4,2 (s, 2) 3,2 (s, 3), 2,9 (s, 6) ppm; 4-Methoxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(dimethylaminocarbonyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-hydrochlorid; 4-Methoxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(aminocarbonyl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-hydrochlorid; 4-Methoxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(ethoxycarbonyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-hydrochlorid.
    • C. In Analogie dazu ergab die Umsetzung von 3,3'-[3,5-Difluor-4-methyl-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril) 3,3'-[3,5-Difluor-4-methyl-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin), welches mittels HPLC auf einer C18-Dynamax-Säule mit einem Gradienten von 20–80% Acetonitril in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure gereinigt wurde, was die Verbindung in Form eines reinen Trifluoressigsäuresalzes ergab; Fp. > 210°C; NMR (DMSO-d6) 9,3 (br s, 8), 7,6 (m, 4), 7,54 (m, 4), 2,4 (m, 3) ppm.
    • D. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3,3'-(3,5-Dichlor-2,6-pyridindiylbis(oxy))bis)benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,2 (br s, 8), 8,6 (s, 1), 7,4–7,7 (m, 8) ppm; 4,4'-(3,5-Dichlor-2,6-pyridindiylbis(oxy))bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,25 (s, 4), 9,0 (s, 4), 8,58 (s, 1), 7,8 (d, 4), 7,4 (d, 4) ppm; 3,3'-(4-Ethoxycarbonyl-2,6-pyridindiylbis(oxy))bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,55 (br s, 4), 9,4 (br s, 4), 7,65 (m, 4), 7,6 (m, 4), 7,2 (s, 2), 4,4 (q, 2), 1,4 (t, 3) ppm; 3,3'-(3-Ethoxycarbonyl-2,6-pyridindiylbisoxy))bis(benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,35 (br s, 4), 9,1 (br s, 4), 8,4 (d, 1), 7,6 (m, 4), 7,5 (m, 4), 6,9 (d, 1), 4,3 (q, 2), 1,3 (t, 3) ppm; 3,3'-(3,5-Difluor-2,6-pyridindiylbis(oxy))bis-(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,55 (br s, 4), 9,4 (br s, 4), 8,5 (t, 1), 7,7 (m, 4), 7,55 (m, 4) ppm; 3,3'-(4-Methylaminocarbonyl-2,6-pyridindiylbis(oxy))bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,35 (br s, 4), 9,2 (br s, 4), 8,85 (m, 1), 7,5–7,7 (m, 8), 7,2 (s, 2), 2,9 (d, 3) ppm; 3,3'-(3-Methylaminocarbonyl-2,6-pyridindiylbis (oxy))bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,6 (m, 4), 9,4 (br s, 4), 8,65 (d, 1), 8,5 (m, 1), 7,7–8,0 (m, 8), 7,2 (d, 1), 2,85 (d, 3) ppm; 3,3'-(3-Dimethylaminocarbonyl-2,6-pyridindiylbis(oxy))bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; Fp. 180–183°C; 3,3'-(3-((Aminocarbonyl)methylaminocarbonyl)-2,6-pyridindiylbis(oxy))bis(benzamindin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,25 (s, 2), 9,05 (s, 4), 8,5 (d, 1), 7,4–7,7 (m, 11), 6,85 (d, 1), 4,0 (d, 2) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(5-dimethylamino-2-methylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,25 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,4–7,6 (m, 3), 7,2–7,4 (m, 4), 3,1 (s, 6), 2,4 (s, 3), 2,1 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylamino-2-methylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,25 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,5–7,7 (m, 4), 7,4 (m, 1), 7,3 (m, 1), 7,2 (d, 1), 3,1 (s, 6), 2,4 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-((3-amidinophenyl)methylamino)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,35 (s, 2), 9,3 (s, 2), 9,15 (s, 2), 9.05 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,4 (m, 3), 7,25 (m, 1), 7,2 (d, 1), 3,25 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-[(3-amidinophenyl)amino]-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,35 (s, 2), 9,2 (s, 4), 8,95 (s, 2), 7,5–7,8 (m, 6), 7,25 (m, 2), 2,35 (s, 3) ppm; 3,3'-(3,5-Difluor-4-methoxy-2,6-pyridindiylbis(oxy))bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (br s, 4), 9,2 (br s, 4), 7,6 (m, 4), 7,5 (m, 4), 4,3 (s, 3), 2,3 (m, 3) ppm; 3,3'-(3,5-Difluor-4-methyl-2,6-pyridindiylbis-(methylamino))bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; Fp. 115–120°C; 3-[(6-(2-Methoxy-5-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamindin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,5 (m, 3), 7,3 (d, 1), 7,2 (m, 2), 7,1 (d, 1), 3,75 (s, 3), 2,9 (br, 6), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(2,3-Dimethoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; Fp. 200–202°C; 3-[(6-(2-Methyl-5-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,15 (s, 2), 7,5 (m, 3), 7,45 (d, 1), 7,3 (d, 1), 7,1 (m, 2), 2,95 (s, 3), 2,75 (s, 3), 2,4 (s, 3), 2,15 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3,5-di(Diethylaminocarbonyl)phenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,35 (s, 2), 9,05 (s, 2), 7,6 (m, 3), 7,45 (m, 1), 7,2 (s, 2), 7,1 (s, 1), 3,45 (br, 4), 3,15 (br, 4), 2,4 (s, 3), 1,2 (br, 6), 1,05 (br, 6) ppm; 3-[(6-(2,3-Dimethoxy-5-dimethylamino-carbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,25 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,95 (s, 1), 7,4–7,6 (m, 4), 7,3 (s, 1), 3,9 (s, 3), 3,7 (s, 3), 2,5 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3,5-di(Dimethylaminocarbonyl)phenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,05 (s, 2), 7,55 (m, 4), 7,25 (s, 2), 7,2 (s, 1), 3,0 (s, 6), 2,85 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(2-Methoxy-4-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,15 (s, 2), 7,5 (m, 3), 7,35 (m, 1), 7,15 (d, 1), 7,1 (s, 1), 6,9 (d, 1), 3,7 (s, 3), 3,05 (br, 3), 2,9 (br, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3,3'-(4-Phenylcarbonylamino-2,6-pyridindiylbis(oxy)bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; Fp. 269–271°C; 3,3'-(3-Phenylaminocarbonylamino-2,6-pyridindiylbis(oxy)bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; Fp. 159–160°C; 3,3'-(3-(Aminocarbonylmethyl)aminocarbonylamino-2,6-pyridindiylbis(oxy))-bis(benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; Fp. 129–130°C; 3,3'-[3-Amino-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,5 (br, 4), 9,2 (br, 4), 7,3–7,7 (m, 9), 6,8 (d, 1) ppm; 3,3'-[Methylsulfonylamino-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,6 (s, 1), 9,4 (m, 8), 8,4 (d, 1), 7,95 (d, 1), 7,5–7,7 (m, 8), 6,9 (d, 1), 3,1 (s, 3) ppm; 3,3'-[3-Methylcarbonylamino-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-2-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,8 (s, 1), 9,3 (m, 4), 9,25 (m, 4), 8,4 (d, 1), 7,4–7,7 (m, 8), 6,9 (d, 1), 2,15 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Aminophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,35 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,6 (m, 3), 7,55 (m, 1), 7,0 (t, 1), 6,45 (d, 1), 6,35 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-[3-[2-(1H-imidazol-1-yl)-1-oxoethyl]phenoxy]-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin- Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,4 (s, 2), 9,3 (s, 2), 9,0 (s, 1), 7,4–7,9 (m, 10), 6,0 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-(2-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl)phenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidun-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,25 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,2 (t, 1), 7,0 (m, 2), 6,9 (d, 1), 2,9 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,75 (t, 2), 2,5 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-[3-(hydroxymethyl)phenoxy]-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,4 (br, 4), 7,6 (m, 4), 7,25 (t, 1), 7,1 (d, 1), 7,05 (m, 1), 7,0 (d, 1), 4,45 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-(Dimethylaminocarbonyl)methylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 4), 7,6 (m, 3), 7,55 (m, 1), 7,2 (t, 1), 7,0 (m, 2), 3,6 (s, 2), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-(Aminocarbonyl)methylphenoxy)3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; Fp. 189–192°C; 3-[(6-[3-(Aminomethyl)phenoxy]-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (br, 4), 8,2 (br, 3), 7,6 (m, 3), 7,55 (m, 1), 7,35 (t, 1), 7,2 (m, 2), 7,15 (d, 1), 4,0 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-[3-(prop-2-oxymethyl)phenoxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,2 (t, 1), 6,65 (m, 3), 4,55 (m, 1), 2,4 (s, 3), 1,15 (m, 6) ppm; 4,4'-[1,3-Phenylenbis(oxy)]bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,4 (br, 4), 9,2 (br, 4), 7,96 (d, 4), 7,6 (t, 1), 7,3 (d, 4), 7,05 (dd, 2), 6,97 (m, 1) ppm; 3,3'-[4-Nitro-1,3-phenylenbis(oxy)]bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,4 (s, 4), 9,2 (m, 4), 8,25 (d, 1), 7,6 (m, 8), 7,0 (dd, 1), 6,9 (m, 1) ppm; 3-[(6-(3-Methoxy-5-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy)benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,6 (m, 4), 6,8 (s, 1), 6,7 (d, 2), 3,7 (s, 3), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 4-Methoxy-3-[(6-(3-methoxy-5-dimethylamino-carbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,1 (s, 2), 9,0 (s, 2), 7,8 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,2 (d, 1), 6,7 (s, 1), 6,6 (s, 1), 6,5 (s, 1), 3,8 (s, 3), 3,7 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,7 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 4-Methoxy-3-[(6-(3-(imidazol-1-yl)phenoxy)-4-ethoxycarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,1 (s, 2), 8,9 (s, 2), 8,0 (s, 1), 7,6 (m, 7), 7,2 (m, 4), 4,4 (q, 2), 3,7 (s, 3), 1,3 (t, 3) ppm; 4-Methoxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CDCl3) 9,10 (s, 2), 8,94 (s, 2), 7,71 (d, 1), 7,66 (s, 1), 7,32 (t, 1), 7,25 (d, 1), 7,09 (d, 1), 7,01 (d, 1), 6,95 (s, 1), 3,77 (s, 3), 2,96 (s, 3), 2,75 (s, 3), 2,37 (s, 3) ppm; 4-Amino-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CDCl3) 8,8 (s, 4),7,71 (d, 1), 7,5 (d, 1), 7,4 (s, 1) 7,3 (t, 1) 7,1–7,2 (m, 2), 7,1 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,2 (s, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 4-Amino-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CDCl3) 8,7 (s, 2), 8,5 (s, 2), 7,4–7,5 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,1–7,2 (m, 3), 6,7 (d, 1), 6,2 (br s, 2), 5,2 (q, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Methoxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 3,3'-[2,6 Pyrazindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,4 (s, 8), 8,4 (s, 2); 7,6 (m, 8) ppm; 3,3'-[2,6-Pyrimidindiylbis(oxy)]bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,4 (m, 8), 8,6 (d, 1), 7,7 (m, 8), 7,05 (d, 1) ppm; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-2-methoxypyridin-4-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,3 (s, 1), 9,1 (m, 2), 8,8 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,5 (t, 1), 7,2 (m, 3), 7,05 (d, 1), 3,8 (s, 3), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm; 4-Amino-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)(aminocarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Amino-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)(ethoxycarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Amino-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(methyl)(phenyl)aminocarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Methoxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-3,5-difluor-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 3-[(6-(3-Dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-dimethylaminocarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,31 (s, 2), 9,24 (s, 2), 7,35 (m, 8), 6,81 (s, 1), 6,78 (s, 1), 2,95 (m, 12) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-ethoxycarbonyl-2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-ethoxycarbonyl-2-morpholin-4-ylmethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; und 3-[(3-(3-Amidinophenoxy)phen-1-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz.
  • BEISPIEL 2
  • 3-[(6-(3-Amidinophenoxy)-4-carboxypyridin-2-yl)oxy]benzamidindihydrochlorid
  • 2,6-Bis(3-Amidinophenoxy)pyridin-4-carbonsäureamid (5 g, 11 mmol) wurde in 5 M HCl gelöst und erhitzt. Der beim Abkühlen ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, was 3-[(6-(3-Amidinophenoxy)-4-carboxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin-dihydrochlorid ergab; NMR (DMSO-d6) 9,4 (br s, 4), 9,2 (br s, 4), 7,4 (m, 4), 7,3 (m, 4), 7,2 (s, 2) ppm.
  • BEISPIEL 3
  • 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-[(pyridin-3-yl)oxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz
    • A. In Analogie zu obigem Beispiel 1 wurde 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-[(pyridin-3-yl)oxy]pyridin-2-yl]oxy]benzonitril mit HCl und Ammoniak (g) umgesetzt. Die nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Substanz wurde mit Methylenchlorid und 2N Kalilauge verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Essigsäure versetzt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert wurde, was 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-[(pyridin-3-yl)oxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz ergab; Fp. 213–214°C.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-phenoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 122–123°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(4-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 106–107°C; 3-[(3,5-Difluor-6-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenoxy]-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,9 (br, 4), 8,3 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,65 (m, 6), 7,3 (t, 1), 7,15 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-nitrophenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,1 (br, 4), 8,05 (m, 2), 7,7 (m, 2), 7,6 (m, 2), 7,5 (m, 2), 2,45 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-[3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; MNR (DMSO-d6) 10 (br, 4), 7,5 (m, 3), 7,4 (d, 1), 7,15 (t, 1), 6,85 (d, 1), 6,8 (t, 1), 6,66 (dd, 1), 2,83 (s, 3), 2,36 (s, 3), 1,74 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-methylcarbonylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; MNR (DMSO-d6) 10,3 (br, 4), 10,1 (s, 1), 7,4–7,7 (m, 5), 7,25 (m, 2), 6,8 (m, 1), 2,4 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(4-dimethylaminomethylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 103–105°C; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(morpholin-4-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 194–196°C; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(1-pyrrolidinyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 162–164°C; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(4-morpholinyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 123–126°C; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 198–200°C; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(carboxy)(hydroxy)methylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10 (br, 4), 7,4–7,7 (m, 6), 7,25 (m, 3), 7,15 (m, 1), 7,05 (m, 1), 4,82 (s, 1), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-[3-(1-oxoethyl)]phenoxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,2 (br, 4), 7,75 (m, 1), 7,65 (m, 1), 7,4–7,6 (m, 6), 2,5 (s, 3), 2,41 (s, 3), 1,75 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-[3-(2-methyl-1-oxopropyl)]phenoxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (CDCl3) 10,2 (br, 4), 7,7 (m, 1), 7,2–7,6 (m, 7), 3,45 (m, 1), 2,39 (s, 3), 1,88 (s, 3), 1,14 (m, 6) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(dimethyl-aminocarbonyl)(hydroxy)methylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10 (br, 4), 7,55 (m, 3), 7,4 (m, 1), 7,3 (t, 1), 7,1 (m, 3), 5,35 (s, 1), 2,82 (s, 6), 2,40 (s, 3), 1,78 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-(dimethyl-aminocarbonyl)(methoxy)methylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]-benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10 (br, 4), 7,5 (m, 4), 7,4 (m, 1), 7,3 (m, 2), 7,15 (d, 1), 7,05 (m, 2), 4,5 (s, 1), 3,3 (s, 3), 2,4 (s, 3), 1,78 (s, 3) ppm; und 4-Methoxy-3-[(3,5-difluor-4-ethoxycarbonylmethyl)(methyl)amino-6-(3-dimethyl-aminocarbonylphenoxy)-pyridin-2-yl)oxy]benzamid-Essigsäuresalz.
  • BEISPIEL 4
  • 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamindin-Essigsäuresalz
    • A. Durch eine auf –10°C abgekühlte Lösung von 3-[(3,5-Difluor-6-[3-dimethylaminophenoxy]-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzonitril (1,4 g, 3,7 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde bis zur Sättigung Salzsäure (g) geleitet. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurden in Ethanol (50 ml) gelöst und unter Durchleiten von Ammoniak (g) durch die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit 2N Kalilauge und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4). Nach Zugabe von Essigsäure (1 ml) wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Durch Kristallisation aus Ether wurde 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz erhalten; Fp. 176–179°C.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 214–216°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-aminocarbonyl-aminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-hydrochlorid; NMR DMSO-d6) 9,4 (s, 2), 9,25 (s, 2), 9,1 (s, 1), 7,6 (m, 2), 7,55 (m, 2), 7,4 (s, 1), 7,2 (t, 1), 7,05 (d, 1), 6,6 (d, 1), 6,1 (s, 2), 2,4 (s, 3), 2,1 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-ethoxycarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 198–199°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 160–163°C; 3-[(3,5-Difluor-6-[3-(ethylamino)phenoxy]-4-methylpyridun-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 193–196°C; 3-[(6-(3-Diethylaminophenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR Fp. 196–197°C; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-[3-(phenylamino)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,0 (br, 4), 8,4 (s, 1), 7,4–7,7 (m, 4), 7,3 (t, 2), 7,2 (t, 1), 7,1 (d, 2), 6,9 (m, 2), 6,8 (s, 1), 6,5 (d, 1), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-methylaminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,3 (br, 4), 8,5 (s, 1), 7,6 (d, 1), 7,55 (m, 3), 7,4 (m, 3), 2,8 (d, 3), 2,4 (s, 3), 1,75 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(4-methylpiperazin-1-oyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,3 (br, 4), 7,6 (m, 3), 7,45 (m, 2), 7,25 (m, 1), 7,1 (m, 2), 3,6 (br, 2), 3,2 (br, 2), 2,4 (s, 3), 2,35 (br, 2), 2,2 (br, 2), 2,2 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(piperidin-1-oyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,3 (br, 4), 7,6 (m, 3), 7,45 (m, 2), 7,2 (d, 1), 7,15 (m, 2), 3,6 (br, 2), 3,2 (br, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3), 1,3–1,6 (m, 6) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(methyl)(benzyl)aminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 167–169°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(methyl)(2-pyridin-1-ylethyl)aminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 145–150°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(methyl)(ethyl)aminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,2 (br, 4), 8,5 (m, 1), 7,1–7,7 (m, 8), 3,4 (br, 1), 3,05 (br, 1), 1,8 (m, 3), 2,4 (s, 3), 1,75 (s, 3), 1,1 (m, 1,5), 1,0 (m, 1,5) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-diethylaminocarbonylphenoxy)(ethyl)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,3 (br, 4), 7,5 (m, 3), 7,2 (m, 2), 7,2 (d, 1), 7,1 (m, 2), 3,4 (br, 2), 3,05 (br, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3), 1,15 (br, 3), 1,0 (br, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(carboxyethyl)aminocarbonyl-phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidinethylester-Essigsäuresalz; 3-[(6-(3-Chlorphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 200–202°C; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-trifluormethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 192–193°; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-methoxyphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 182–185°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-fluorphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 208–209°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-4-methylbenzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 192–193°C; 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-[(phenyl]oxomethyl]phenoxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 162–165°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-hydrophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 114–117°C; 5-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-2-methoxybenzamidin-Essigsäuresalz; NMR(DMSO-d6) 9,8 (br, 4), 7,75 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,3 (d, 1), 7,05 (t, 1), 6,45 (d, 1), 6,3 (s, 1), 6,15 (d, 1), 3,8 (s, 3), 2,85 (s, 6), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3) ppm; 3-[(6-(3-Ethoxycarbonylmethylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy)benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,0 (br, 4), 7,55 (m, 3), 7,45 (m, 1), 7,25 (m, 1), 7,05 (m, 3), 4,05 (q, 2), 3,65 (s, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3), 1,2 (t, 3) ppm; 3-[(6-(-Ethoxycarbonylmethylphenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 3-[(6-(3-(2-(Ethoxycarbonyl)ethyl)phenoxy)-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)oxy]Benzol-propionsäure-ethylester-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,2 (br, 4), 7,55 (m, 3), 7,45 (m, 1), 7,25 (t, 1), 7,0 (m, 3), 4,05 (q, 4), 2,8 (t, 2), 2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3), 1,8 (s, 3), 1,2 (t, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-2,6-dimethoxybenzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 109–111°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(2-hydroxyethyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; Fp. 179–182°C; 4-Methoxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,6 (br, 4), 7,7 (d, 1), 7,6 (s, 1), 7,3 (t, 1), 7,2 (d, 1), 7,05 (d, 1), 7,0 (d, 1), 6,9 (s, 1), 3,8 (s, 3), 3,1 (s, 6), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 1,75 (s, 3) ppm; 4-Methoxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-caronlphenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,0 (br, 4), 7,65 (m, 2), 7,3 (m, 1), 7,2 (m, 1), 7,0 (m, 3), 4,1 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,7 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,7 (m, 1), 2,0 (m, 2), 1,75 (s, 3), 1,25 (t, 3) ppm; und 4-Methoxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,2 (br, 4), 7,8 (d, 1), 7,7 (s, 1), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 3), 4,1 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,7 (m, 1), 3,4 (m, 5), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,7 (m, 1), 2,0 (m, 3), 1,8 (m, 4), 1,1 (t, 3) ppm.
  • BEISPIEL 5
  • 4-Amino-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz
    • A. In Analogie zu obigem Beispiel 1 wurde 4-Amino-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzolcarbonitril mit Chlor-wasserstoff und Ammoniak umgesetzt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels HPLC auf einer C18-Dynamax-Säule mit einem Acetonitrilgradienten von 20–80% in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure gereinigt, wonach die Substanz mit Essigsäureethylester und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und vom Lösungsmittel befreit, was 4-Amino-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz ergab; NMR (DMSO-d6) 10 (br, 4), 7,45 (m, 2), 7,03 (t, 1), 6,79 (d, 1), 6,44 (dd, 1), 6,33 (t, 1), 6,29 (d, 1), 6,16 (s, 1), 3,36 (s, 2), 2,84 (s, 6), 2,38 (s, 3), 1,76 (s, 3) ppm.
    • B. Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt: 4-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)amino]-3-hydroxybenzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,94 (s, 1), 9,01 (s, 2), 8,71 (s, 2), 7,86 (d, 1), 7,65 (s, 1), 7,26 (t, 1), 7,19 (d, 1), 6,89 (dd, 1), 6,64 (dd, 1), 6,54 (m, 1), 6,44 (dd, 1), 3,4 (s, 1), 2,90 (s, 6), 2,32 (s, 3) ppm.
  • BEISPIEL 6
  • 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz
    • A. 5-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]-4-methoxybenzamidin-Trifluoressigsäuresalz (0,80 g, 1,9 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde bei –8°C mit Bortribromid (1 M in Methylenchlorid, 9 ml, 9 mmol) versetzt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach 16 Stunden Rühren wurde der Ansatz aufkonzentriert und wie oben in Beispiel 5 beschrieben mittels HPLC gereinigt, was 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz ergab; NMR (DMSO-d6) 9,06 (s, 2), 8,88 (s, 2), 7,67 (m, 1), 7,62 (d, 1), 7,1 (d, 1), 7,04 (t, 1), 6,45 (d, 1), 6,32 (m, 1), 6,23 (d, 1), 2,85 (s, 6), 2,4 (s, 3) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-dimethylaminopyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,0 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 3,1 (s, 6), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,0 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,9 (s, 2), 7,55 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 4,1 (q, 2), 3,6 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,6 (m, 1), 2,0 (m, 2), 1,7 (s, 2), 1,15 (t, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,2 (br, 4), 7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 4,1 (q, 2), 3,8 (s, 3), 3,2–3,7 (m, 4), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,7 (m, 1), 2,0 (s, 3), 1,8 (m, 4), 1,1 (t, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,0 (s, 1), 9,1 (s, 2), 8,85 (s, 2), 7,9 (t, 1), 7,6 (m, 2), 7,4 (t, 1), 7,15 (m, 2), 7,05 (m, 2), 6,75 (d, 1), 6,7 (d, 1), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonyl-phenoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-oyl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,0 (s, 1), 10,1 (br, 1), 9,05 (s, 2), 8,85 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,4 (t, 1), 7,2 (m, 2), 7,05 (m, 2), 6,8 (s, 1), 6,7 (s, 1), 3,5 (m, 8), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(5-hydroxy-3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzarnidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,0 (s, 1), 9,9 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,0 (d, 1), 6,5 (s, 1), 6,4 (s, 1), 6,3 (s, 1), 2,9 (s, 3), 2,7 (s, 3), 2,4 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CDCl3) 11,20 (bs, 1), 8,98 (s, 2), 8,66 (s, 2), 7,59 (s, 1), 7,53 (d, 1), 7,29 (t, 1), 7,18– 6,92 (m, 4), 2,96 (s, 3), 2,78 (s, 3), 2,36 (s, 3), 1,91 (s, 1,5) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,1 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0–7,1 (m, 4), 5,2 (q, 2), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-hydroxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CD3CN) 8,7 (s, 2), 7,5 (s, 2), 7,3–7,4 (m, 4), 7,2 (dt; 1), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 1), 6,8 (d, 1), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CD3CN) 9,8 (s, 2), 7,3–7,4 (m, 4), 7,2 (d, 1), 7,1 (d, 1), 7,0 (s, 1), 6,8 (d, 1), 5,1 (t, 1), 4,8 (d, 4), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-brom-3-fluorprop-2-oxy)pyridin-2-oxy)pyridine-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CD3CN) 10,8 (s, 2), 7,3–7,4 (m, 4), 7,2 (d, 1), 7,1 (d, 1), 7,0 (s, 1), 6,8 (d, 1), 5,1 (m, 1), 4,9 (d, 1), 4,7 (d, 1), 3,8 (d, 1), 3,1 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1,3-dibromprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,1 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 7,5–7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,1 (m, 2), 7,0 (m, 2), 5,1 (t, 1), 3,9 (d, 4), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)-amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Hydrochloridsalz; NMR (DMSO-d6) 9,0 (s, 2), 8,7 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,2 (t, 1), 7,0 (m, 4), 4,1 (s, 2), 3,2 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-carboxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressig-säuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,12 (s, 2), 9,16 (s, 2), 9,03 (s, 2), 7,3 (m, 9), 2,99 (s, 3), 2,87 (s, 3), ppm; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(aminocarbonyl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR(DMSO-d6) 11,0 (s, 1), 9,06 (s, 2), 8,76 (s, 2), 8,3 (s, 1), 7,85 (s, 1), 7,3 (m, 9), 2,98 (s, 3), 2,86 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(dimethylaminocarbonyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin- Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 10,95 (s, 1), 9,08 (s, 2), 8,72 (s, 2), 7,3 (m, 7), 6,72 (s, 1), 6,66 (s, 1), 2,95 (m, 12) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz.
    • C. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  • BEISPIEL 7
  • 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz
    • A. In Analogie zu Beispiel 1 wurde 3-[(6-(5-Cyano-2-(benzyloxy)phenoxy)-3,5-difluor-4-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]-N,N-dimethyl-benzamid mit HCl und Ammoniak umgesetzt. Die nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Substanz wurde in Methanol gelöst und mit Pd(C) versetzt. Dann wurde der Ansatz 2 Stunden unter eine Wasserstoffatmosphäre mit einem Druck von 3,45 × 105 Pa gesetzt. Der Ansatz wurde über Celite® filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Substanz wurde teilweise in 0,25 N Kalilauge gelöst, wonach der Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde wie oben in Beispiel 5 beschrieben mittels HPLC gereinigt, was 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz als Endprodukt ergab; NMR (DMSO-d6) 11,0 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,7 (s, 2), 7,6 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 3,4 (m, 4), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 1,65 (m, 6) ppm;
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,2 (s, 1), 10,3 (br, 1), 9,0 (s, 4), 7,6 (m, 2), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 4), 3,6 (m, 8), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 2,8 (s, 3), 1,65 (m, 6) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-ethoxycarbonyhnethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-amidinophenoxy-4-ethoxycarbonyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CDCl3) 11,14 (s, 1), 9,37–8,88 (m, 8), 7,76–7,06 (m, 9), 4,35 (q, 2), 1,32 (t, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy-4-(morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,0 (s, 2), 8,6 (s, 2), 7,5 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 4), 3,7 (m, 4), 3,4 (m, 4), 2,9 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(methyl)(phenyl)aminocarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethalaminocarbonylphenoxy)-4-methoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressig-säuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycaxbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(dimethylaminophenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-prop-2-oxycarbonyl)methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonyl)ethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonyl)methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy)benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-(dimethoxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy)benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-(dimethoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidinophenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonyl)methylpiperidin-4-yl)oxy)pyridine-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-((ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylmethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,35 (s, 1), 10,41 (s, 1), 9,03 (d, 4), 7,35–7,62 (m, 6), 7,0 (d, 1), 5,57 (s, 1), 4,64 (dd, 1), 4,22 (q, 2), 4,05 (dd, 2), 3,95 (dd, 1), 3,78 (d, 1), 3,65 (d, 1), 2,96 (s, 3), 2,75 (m, 1), 2,55 (m, 1), 1,23 (t, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)(phenoxy)-4-(5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-methoxycarbonyl-methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-ethoxycarbonylmethylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-aminocarbonylmethylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-2-(3,5-di(ethoxycarbonyl)phenoxy)-pyridin-4-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(1-benzylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy-4-(2-methoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(dimethylaminomethyl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressig-säuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-amidinophenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlor-4-ethoxycarbonylphenoxy) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-ethoxycarbonylphenoxy) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-ethoxycarbonylethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylmethyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressig-säuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-methoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-propoxypyridin-2-yl)oxy)benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylmethyl-piperazinyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((methyl)-ethoxycarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressig-säuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(tetrahydrofwan-3-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(piperidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy)benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(aminocarbonylmethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(1-(carboxyrnethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressig-säuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-2-methoxypyridin-4-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-2-(2-methoxy-5-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-4-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[3-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(methylaminocarbonylaminophen-1-yloxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[3-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-2,4,6-(trichlor-5-fluorphen-1-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-piperidin-4-yl))methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-(1-(methoxycarbonyl)ethyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-(methoxy-4-aminocarbonyl-phenoxy)ethyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-(methoxy-4-(1-(hydroxymethyl)ethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(prop-2-oxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressig säuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(-2-(methoxy)ethoxy-carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-n-butoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-((2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-(aminocarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-(methoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(2-(methoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(2-(chlor-1-methylethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz.
    • C. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-methyl-1-(ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-(1-methyl-1-(ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-(1-methyl-1-(ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-methyl-1-(ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-aminocarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy-4-(5-aminocarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(5-aminocarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(5-aminocarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-methylcarbonylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-methylcarbonyl-piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-methylcarbonylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-methylcarbonylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((ethoxycarbonyl)-methoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((ethoxycarbonyl)-methoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((ethoxycarbonyl)-methoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((ethoxycarbonyl)methoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-ethyl-5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(1-ethyl-5-ethoxycarbonyl-pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-ethyl-5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-ethyl-5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(tetrazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(tetrazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-(tetrazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-(tetrazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlor-4-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-chlor-4-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-chlor-4-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlor-4-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlorphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-chlorphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-chlorphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlorphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl-piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl-piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((2-ethoxycarbonylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-((2-ethoxycarbonylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((2-ethoxycarbonylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((2-ethoxycarbonylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(piperidin-1-yl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(piperidin-1-yl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(piperidin-1-yl)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-methoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)-4-methoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(methoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(1-(prop-2-oxycarbonyl)methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-(prop-2-oxycarbonyl)methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-(prop-2-oxycarbonyl)methyl-piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonyl)ethyl-piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonyl)ethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2yl)-oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonyl)ethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3, 5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy-4-(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(4-(1-(ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-(ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-(1-(ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylmethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylmethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)-4-(pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-ethoxycaxbonylmethylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)-4-(1-ethoxycarbonylmethylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy-4-(1-ethoxycarbonylmethylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3(guanidino)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-benzylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-benzylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-benzylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-5-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3(guanidino)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-ethoxy-carbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-ethoxy-carbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(3-(ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-(ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-(ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxy-carbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluoro-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminocarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-chlor-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-chlor-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlor-4-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(3-(2-ethoxy-carbonylethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-(2-ethoxycarbonylethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-ethoxycarbonylethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonyl-methylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylmethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylmethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-propoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)-4-propoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy-4-propoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-((methyl)(ethoxycarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)-4-((methyl)(ethoxycarbonylmethyl)amino)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy-4-((methyl)-(ethoxycarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(aminocarbonylmethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(aminocarbonylmethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(aminocarbonylmethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-((piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-((piperidin-4-yl)-(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-guanidino)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)-(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)(methyl)amino) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-((1-(1-(methoxycarbonyl) ethyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((1-(1-(methoxycarbonyl)ethylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((1-(1-(methoxycarbonyl)ethylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-aminocarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-aminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-aminocarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-(1-(hydroxymethyl) ethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(1-(hydroxymethyl)ethoxycarbonyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(1-(hydroxymethyl)ethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-(prop-2-oxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(prop-2-oxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(prop-2-oxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonyl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(2-(methoxy)ethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(2-(methoxy)ethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-(2-(methoxy)ethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-n-butoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-n-butoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-n-butoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino-carbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-((2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-((2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-((2-(2-hydroxyethoxy) ethoxy)carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-((2-(2-methoxyethoxy) ethoxy)carbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-(2-(aminocarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-(2-(aminocarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-(aminocarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-(2-(methoxycarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-(2-(methoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-(methoxycarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-(2-(methoxycarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-(2-(methoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-(2-(methoxycarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-(methoxy-4-(2-chlor-1-methylethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-(methoxy-4-(2-chlor-1-methylethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-(methoxy-4-(2-chlor-1-methylethoxycarbonyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-(2-(ethoxycarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-(2-(ethoxycarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-((3,5-difluor)-6-(3-dimethylamino carbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-(ethoxycarbonyl) ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-dimethylamino-pyriolin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-dimethylaminopyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-dimethylaminopyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy] benzamidin; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  • BEISPIEL 8
  • 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(imidazol-1-yl)phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz
    • A. In Analogie zu Beispiel 6 wurde 2-(5-Amidino-2-hydroxyphenoxy)-6-(3-(imidazol-1-yl)phenoxy)pyridin-4-carbonsäureethylester mit Bortribromid umgesetzt. Das erhaltene Öl wurde in 6N HCl gelöst und 2 Stunden under Rückfluß erhitzt. Durch Aufkonzentrieren der Mischung im Vakuum und Reinigung mittels HPLC wie oben in Beispiel 5 beschrieben ergab 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(imidazol-1-yl)phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamindin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6, TFA) 9,7 (s, 1), 9,0 (s, 2), 8,8 (s, 2), 8,3 (s, 1), 7,9 (s, 1), 7,6 (m, 5), 7,3 (m, 1), 7,1 (m, 2), 7,0 (m, 1) ppm.
    • B. Analog wurde die folgenden Verbindung hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,0 (s, 1), 9,1 (s, 2), 8,7 (s, 2), 7,7 (m, 2), 7,2 (m, 2), 7,0 (s, 1), 6,8 (s, 1), 6,6 (d, 1), 6,4 (m, 2), 2,8 (s, 6) ppm.
  • BEISPIEL 9
  • 3,3'-[4-Aminocarbonyl-2,6-pyridindiylbis (oxy)]bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz
    • A. In Analogie zu obigem Beispiel 1 ergab die Umsetzung von 3,3'-[4-Ethoxycarbonyl-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzonitril) 3,3'-[4-Aminocarbonyl-2,6-pyridindiylbis(oxy)]bis(benzamidin), welches wie oben in Beispiel 5 beschrieben mittels HPLC gereinigt wurde, was das Trifluoressigsäuresalz ergab, Fp. > 210°C; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 4), 9,1 (s, 4), 8,3 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,65 (m, 4), 7,55 (m, 4), 7,2 (s, 2) ppm.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3,3'-[3-Aminocarbonyl-2,6-pyridindiylbis (oyy)]bis(benzamidin)-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO) 9,45 (br s, 4), 9,35 (br s, 4), 8,4 (d, 1), 7,4–7,9 (m, 10), 6,95 (d, 1) ppm; und 4-Methoxy-3-[(6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-aminocarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-hydrochlorid; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 8,3 (s, 1), 7,8 (m, 2), 7,3 (s, 1), 7,1 (m, 3), 6,9 (s, 1), 6,5 (d, 1), 6,3 (m, 2), 3,8 (s, 3), 2,8 (s, 6) ppm.
  • BEISPIEL 10
  • 2,6-bis(3-Amidinophenoxy)pyridin-3-carbonsäure-dihydrochlorid
    • A. In Analogie zu obigem Beispiel 2 wurde 2,6-bis(2-Amidinophenoxy)pyridin-3-carbonsäureethylester (0,20 g, 0,31 mmol) in 5 M HCl gelöst und 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 2,6-bis(3-Amidinophenoxy)pyridin-3-carbonsäure-dihydrochlorid erhalten; NMR (DMSO-d6) 9,5 (br s, 4), 9,35 (br s, 4), 8,45 (d, 1), 7,7 (m, 2), 7,6 (m, 2), 7,5 (m, 4), 6,95 (d, 1) ppm.
    • B. In Analogie dazu wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und wie in Beispiel 5 oben beschrieben mittels HPLC gereinigt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)-pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressisäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(ethoxycarbonylmethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino phenoxy)-4-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-carboxyphenoxy) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-carboxyethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-carboxyethenyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzarnidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(2-carboxyethenyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(dimethylaminomethyl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxymethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-amidinphenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlor-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((2-dimethylaminoethyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((2-dimethylaminoethyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-carboxymethylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,25 (s, 1), 10,30 (s, 1), 9,03 (br s, 4), 7,58–7,55 (m, 2), 7,50 (t, 1), 7,38–7,31 (m, 3), 7,03 (d, 1), 4,10 (s, 2), 4,08– 3,88 (m, 4), 3,66 (m, 2), 3,16 (m, 2), 2,95 (s, 6), 2,26 (m, 2), 1,93 (m, 2) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-carboxymethylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl) amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,25 (s, 1), 10,45 (s, 1), 9,1 (d, 4), 7,35 (m, 7), 4,18 (s, 2), 4,05 (m, 4), 3,2 (s, 3), 2,95 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz;
    • C. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-methyl-1-(carboxy) ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-(1-methyl-1-(carboxy) ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-(1-methyl-1-(carboxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-methyl-1-carboxy)ethyl) piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-(carboxy)ethyl) piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-(1-(carboxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-(1-(carboxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-(carboxy)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((2-carboxyethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((2-carboxyethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((2-carboxyethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((2-carboxyethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-(carboxy)ethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(1-(carboxy)ethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-(1-(carboxy)ethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidanzol-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-(carboxy)ethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-(carboxy-1-methylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(1-carboxy-1-methylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-(1-carboxy-1-methylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-carboxy-1-methylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(carboxymethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(carboxymethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(carboxymethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(carboxymethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-carboxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-carboxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-chlor-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlor-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((1-carboxyrnethylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((1-carboxymethylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((1-carboxyrnethylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((1-carboxymethylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxymethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxymethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethenyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethenyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-(2-carboxyethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-carboxyethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-(2-carboxyethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-(2-carboxyethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-(2-carboxyethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-carboxyethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-(carboxymethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-(carboxymethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-(carboxymethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((2-dimethylaminoethyl) (carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((2-dimethylaminoethyl)(carboxymethyl) amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  • BEISPIEL 11
  • 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonylmethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yloxy]benzamindin-Trifluoressigsäuresalz
    • A. Ethanol (40 ml) wurde mit 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yloxy]benzamidin (0,44 g, 0,90 mmol), Bromessigsäureethylester (0,15 g, 0,9 mmol) und Triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) versetzt. Nach 19 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und wie in Beispiel 5 oben beschrieben mittels HPLC gereinigt, was 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonyl-methyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz ergab.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(ethoxycarbonyl-methylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz.
    • C. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethyl) piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((1-(ethoxycarbonylmethyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((1-(ethoxycarbonylmethyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  • BEISPIEL 12
  • 3-[(3,5-Difluor-6-(3-carboxyphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Hydrochloridsalz
    • A. Eine Lösung von 3-[(3,5-Difluor-6-(3-ethoxycarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz (1,0 g, 2,0 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit 5N Kaliumhydroxid (20 ml) versetzt. Nach 4 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und mit 12N HCl gesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, was 3-[(3,5-Difluor-6-(3-carboxyphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Hydrochloridsalz ergab; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,1 (s, 2), 7,7 (d, 1), 7,65 (s, 1), 7,3–7,6 (m, 6), 2,4 (s, 3) ppm. Gegebenenfalls kann die Substanz mittels HPLC wie in Beispiel 5 oben beschrieben weiter gereinigt werden.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(2-carboxyethyl) aminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin, Fp. 145– 150°C; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(2-carboxyethyl)phenoxy-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressig säuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,25 (t, 1), 7,0 (m, 2), 6,95 (m, 1), 2,8 (t, 2), 2,6 (m, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-(carboxymethyl)phenoxy-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,6 (m, 4), 7,25 (t, 1), 7,0 (m, 3), 3,4 (s, 2), 2,4 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; NMR (DMSO-d6) 9,75 (br, 2), 8,5 (br, 2), 7,5 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 3), 6,65 (d, 1), 3,6 (m, 2), 3,2 (m, 2), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,3 (m, 1), 1,9 (m, 2), 1,7 (m, 2) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; NMR (DMSO-d6) 9,75 (br, 2), 8,7 (br, 2), 7,5 (m, 2), 7,3 (t, 1), 7,0 (m, 3), 6,8 (d, 1), 3,2–3,68 (m, 4), 2,95 (s, 3), 2,8 (s, 3), 2,4 (m, 1), 2,0 (m, 1), 1,8 (m, 1), 1,6 (m, 2) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,1 (s, 1), 9,0 (br, 2), 8,9 (br, 2), 7,65 (m, 2), 7,3 (m, 1), 7,0 (m, 4), 4,1 (s, 2), 3,6 (m, 8), 3,0 (s, 3), 2,8 (s, 3) ppm; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-amidinophenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (CDCl3) 11,16 (s, 1), 9,38–8,95 (m, 8), 7,68–7,04 (m, 9) ppm; 3-[(3,5-Difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(N-methyl-N-carboxymethylamino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; NMR (DMSO-d6) 9,3 (s, 2), 9,2 (s, 2), 7,5 (m, 4), 7,2 (t, 1), 6,7 (m, 2), 6,5 (d, 1), 4,2 (s, 2), 3,2 (s, 3), 2,9 (s, 6) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-carboxypyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,30 (s, 1), 10,37 (s, 1), 9,00 (s, 2), 8,99 (s, 2), 7,61 (d, 1), 7,57 (dd, 1), 7,52–7,32 (m, 4), 7,04 (d, 1), 6,55 (s, 1), 4,52 (dd, 1), 4,02 (dd, 2), 3,88 (dd, 2), 3,72 (dd, 1), 3,58 (d, 1), 2,92 (s, 3), 2,63 (dd, 1), 2,44 (dd, 1) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; NMR (DMSO-d6) 11,29 (s, 1), 10,31 (s, 1), 9,05 (s, 2), 9,02 (s, 2), 7,63–7,57 (m, 2), 7,52 (t, 1), 7,42–7,37 (m, 3), 7,04 (d, 1), 4,92 (br s, 1), 4,15 (s, 2), 4,09–3,92 (m, 4), 3,60–3,40 (m, 4), 2,95 (s, 3), 2,32–2,10 (m, 4) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-carboxy-methylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; NMR (DMSO-d6) 11,34 (s, 1), 10,46 (s, 1), 9,21 (s, 2), 8,99 (s, 2), 7,70 (s, 1), 7,63 (d, 1), 7,54 (t, 1), 7,43–7,40 (m, 2), 7,15 (d, 1), 4,96 (br s, 1), 4,12–4,09 (m, 2), 3,96–3,90 (m, 2), 3,40–3,20 (m, 4), 2,97 (s, 3), 2,40–2,30 (m, 2), 2,28–2,14 (m, 2), 1,54 (s, 6) ppm; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(carboxymethyl)(methyl) aminocarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-carboxypent-1-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl) aminocarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxyrnethylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-carboxymethoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-(carboxymethyl)pyrrolidin-3-yloxy)oxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(carboxyrnethyl)pyrrolidin-3-yloxy)oxy]pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-(2-methylimidazol-1-yl)phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-(4-methylimidazol-1-yl)phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxy-2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl) phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-(1-methylimidazol-2-yl) phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Amino-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 3-Hydroxy-4-[(6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl) phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 3-Hydroxy-4-[(6-(3-(1-methylimidazol-2-yl) phenoxy)-4-(carboxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(carboxymethyl)(methyl) aminocarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino) phenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxyrnethylpiperazin-1-oyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-carboxyphenoxy) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz.
    • C. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonyl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-carboxyphenoxy) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonyl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-carboxyphenoxy) pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-chlor-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((1-carboxyrnethylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((1-carboxymethylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxymethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethenylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-(2-carboxyethenylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-(2-carboxyethenyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylamino carbonylphenoxy)-4-(3-(2-carboxyethyl) phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(3-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimididazol-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimididazol-2-yl)phenoxy)-4-(5-carboxypent-1-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(5-carboxypent-1-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy-4-(5-carboxypent-1-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy-4-(4-carboxymethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy-4-(3-aminocarbonyl-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy-4-(3-aminocarbonyl-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy-4-(3-aminocarbonyl-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy-4-(5-carboxypyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy-4-(5-carboxypyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(5-carboxypyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  • BEISPIEL 13 (Referenzbeispiel)
  • 3-[(3,5-Difluor-6-(3-((phenyl)hydroxymethyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz
    • A. 3-[(3,5-Difluor-4-methyl-6-(3-((phenyl)oxomethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Essigsäuresalz (0,10 g, 0,19 mmol) in Methanol wurde mit Pd-C (75 mg) versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren unter Stickstoff wurde der Ansatz filtriert, im Vakuum auflconzentriert und wie oben in Beispiel 5 beschrieben mittels HPLC gereinigt, was 3-[(3,5-Difluor-6-(3-((phenyl)hydroxymethyl)phenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz ergab; NMR (DMSO-d6) 9.45 (s, 2), 9,35 (s, 2), 7,55 (m, 4), 7,1–7,4 (m, 8), 6,95 (m, 1), 5,64 (s, 1), 2,4 (s, 3) ppm.
  • BEISPIEL 14
  • 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz
    • A. Ethanol (8 ml) wurde mit 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin (0,16 g, 0,20 mmol), Ethylacetimidat-hydrochlorid (74 mg, 0,6 mmol) und Triethylamin (0,10 g, 1,0 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und wie oben in Beispiel 5 beschrieben mittels HPLC gereinigt, was 4-Hydroxy-3-[(3,5-dichlor-6-(3-dimethylaminocarbonyl-phenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz ergab.
    • B. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz 6922.
    • C. Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz; und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin-Trifluoressigsäuresalz.
  • BEISPIEL 15
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung zur oralen Verabreichung, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, z. B. 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin, enthält:
    A.
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 20,0%
    Lactose 79,5%
    Magnesiumstearat 0,5%
  • Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Hartgelatinekapseln mit einem Inhalt von jeweils 100 mg abgefüllt.
    B.
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 20,0%
    Magnesiumstearat 0,9%
    Stärke 8,6%
    Lactose 79,6%
    PVP (Polyvinylpyrrolidin) 0,9%
  • Die obigen Bestandteile werden mit Ausnahme des Magnesiumstearats zusammengegeben und unter Verwendung von Wasser als Granulierflüssigkeit granuliert. Dann wird die Formulierung getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und in einer geeigneten Tabletiermaschine zu Tabletten geformt.
    C.
    Bestandteile
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,1 g
    Propylenglykol 20,0 g
    Polyethylenglykol 400 20,0 g
    Polysorbat 80 1,0 g
    Wasser q. s. 100 ml
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Propylenglykol, Polyethylenglykol 400 und Polysorbat 80 gelöst. Dann wird unter Rühren mit Wasser bis zu einem Lösungsvolumen von 100 ml versetzt, wonach die Lösung filtriert und in Flaschen abgefüllt wird.
    D.
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 20,0
    Erdnußöl 78,0
    Span 60 2,0
  • Die obigen Bestandteile werden aufgeschmolzen, vermischt und in weiche elastische Kapseln abgefüllt.
    E.
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 1,0%
    Methyl- oder carboxymethylcellulose 2,0%
    0,9%ige Kochsalzlösung q. s. 100 ml
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Cellulose/Kochsalz-Lösung gelöst, filtriert und zur Verwendung in Flaschen abgefüllt.
  • BEISPIEL 16
  • Diese Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung zur parenteralen Verabreichung, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, z. B. 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin, enthält.
    Bestandteile
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,02 g
    Propylenglykol 20,0 g
    Polyethylenglykol 400 20,0 g
    Polysorbat 80 1,0 g
    0,9%ige Kochsalzlösung q. s. 100 ml
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Propylenglykol, Polyethylenglykol 400 und Polysorbat 80 gelöst. Dann wird unter Rühren mit 0,9%iger Kochsalzlösung auf ein Volumen der I. V.-Lösung von 100 ml aufgefüllt, wonach die Lösung über einen 0,2 μm-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen abgepackt wird.
  • BEISPIEL 17
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzung in Suppositorienform, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, z. B. 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylmethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin, enthält:
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 1,0%
    Polyethylenglykol 1000 74,5%
    Polyethylenglykol 4000 24,5%
  • Die Bestandteile werden auf einem Dampfbad zusammen aufgeschmolzen und vermischt und in 2,5 g Gesamtgewicht enthaltende Formen gegossen.
  • BEISPIEL 18
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung zur Insufflation, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, z. B. 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin, enthält:
    Bestandteile Gew.-%
    Mikronisierte erfindungsgemäße Verbindung 1,0%
    Mikronisierte Laktose 99,0%
  • Die Bestandteile werden gemahlen, vermischt und in einem mit einer Dosierpumpe versehenen Insufflator abgepackt.
  • BEISPIEL 19
  • Diese Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung in zerstäubter Form, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, z. B. 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin, enthält:
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,005%
    Wasser 89,995%
    Ethanol 10,000%
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Ethanol gelöst und mit Wasser vermischt. Dann wird die Formulierung in einem Zerstäuber mit Dosierpumpe abgepackt.
  • BEISPIEL 20
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung in Aerosolform, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, z. B. 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin, enthält:
    Bestandteile Gew.-%
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,10%
    Treibmittel 11/12 98,90%
    Ölsäure ,00%
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Ölsäure und in Treibmittel dispergiert.
  • Die erhaltene Mischung wird dann in einen Aerosolbehälter mit Dosierventil gegossen.
  • BEISPIEL 21
  • (In-vitro-Assay auf Faktor Xa, Thrombin und Gewebeplasminogenaktivator) In diesem Assay wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Faktor Xa, Thrombin und Gewebeplasminogenaktivator gezeigt. Die Wirkungen wurden als Anfangsspaltungsrate des Peptids p-Nitroanilid durch das Enzym bestimmt. Das Spaltungsprodukt p-Nitroanilin absorbiert bei 405 nm mit einem molaren Extinktionskoeffizienten von 9920 M–1 cm–1.
  • Reagentien und Lösungen:
  • Dimethylsulfoxid (DMSO) (Baker, p. a.).
  • Assaypuffer:
  • 50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2 und 0,1% Polyethylenglykol 6000, pH 7,5.
  • Enzyme (Enzyme Research Lab.):
    • 1. Stammlösung von humanem Faktor Xa: 0,281 mg/ml in Assaypuffer, Aufbewahrung bei –80°C (Arbeitslösung (2 ×): 106 ng/ml oder 2 nM in Assaypuffer, unmittelbar vor der Verwendung zuzubereiten).
    • 2. Stammlösung von humanem Thrombin: Aufbewahrung bei –80°C (Arbeitslösung (2 ×): 1200 ng/ml oder 40 nM in Assaypuffer, unmittelbar vor der Verwendung zuzubereiten).
    • 3. Stammlösung von humanem Gewebeplasminogenaktivator (tPA) (zwei Ketten, Sigma): 1 mg/ml, Aufbewahrung bei –80°C (Arbeitslösung (2 ×): 1361 ng/ml in Assaypuffer, unmittelbar vor der Verwendung zuzubereiten).
  • Chromogene Substrate (Pharmacia Hepar Inc.):
    • 1. Stammlösung von 52222 (FXa-Assay): 6 mM in entsalztem H2O, Aufbewahrung bei 4°C (Arbeitslösung (4 ×): 656 μM in Assaypuffer).
    • 2. Stammlösung von 52302 (Thrombin-Assay): 10 mM in entsalztem H2O, Aufbewahrung bei 4°C (Arbeitslösung (4 ×): 1200 μM in Assaypuffer).
    • 3. Stammlösung von 52288 (tPA-Assay): 10 mM in entsalztem H2O, Aufbewahrung bei 4°C (Arbeitslösung (4 ×): 1484 μM in Assaypuffer).
  • (Alle Substratarbeitslösungen wurden am 5. Assaytag hergestellt.)
  • Stammlösung der Standardinhibitorverbindung:
    • 5 mM in DMSO, Aufbewahrung bei –20°C.
    • Stammlösungen der Testverbindungen (erfindungsgemäße Verbindungen):
    • 10 mM in DMSO, Aufbewahrung bei –20°C.
  • Assayvorschrift:
  • Die Assays wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen in einem Gesamtvolumen von 200 μl durchgeführt. Die Assaykomponenten lagen in Endkonzentrationen von 50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1% Polyethylenglykol 6000, pH 7,5, in Abwesenheit oder Gegenwart des Standardinhibitors oder der Testverbindungen und Enzym und Substrat in den folgenden Konzentrationen vor: (1) 1 nM Faktor Xa und 164 μM 52222; (2) 20 nM Thrombin und 300 μM 52302; und (3) 10 nM tPA und 371 μM 52288. Die Konzentrationen der Standardinhibitorverbindung beim Assay betrugen 5 μM bis 0,021 μM in einer Verdünnung von 1 bis 3. Die Konzentrationen der Testverbindungen beim Assay betrugen typischerweise 10 μM bis 0,041 μM in einer Verdünnung von 1 bis 3. Bei hochwirksamen Testverbindungen wurden die Konzentrationen beim Faktor-Xa-Assay weiter um einen Faktor von 100 (100 nM auf 0,41 nM) oder 1000 (10 nM auf 0,041 nM) verdünnt. Alle verwendeten Substratkonzentrationen entsprechen ihren Km-Werten unter den angewendeten Assaybedingungen. Die Untersuchungen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Der erste Schritt im Assay war die Herstellung von Stammlösungen von 10 mM Testverbindung in DMSO (bei hochwirksamen Testverbindungen wurden die 10-mM-Stammlösungen beim Faktor-Xa-Assay weiter auf 0,1 oder 0,01 mM verdünnt), gefolgt von der Herstellung von Arbeitslösungen der Testverbindungen (4 ×) durch Reihenverdünnung der 10-mM-Stammlösungen mit Biomek 1000 (oder Multiprobe 204) in Platten mit 96 tiefen Vertiefungen, wie folgt:
    • (a) Herstellung einer 40-μM-Arbeitslösung durch 1 : 250-Verdünnen der 10-mM-Stammlösung 1 mit Assaypuffer in 2 Schritten: 1 auf 100 und 1 auf 2,5.
    • (b) Anfertigung fünf weiterer Reihenverdünnungen (1 : 3) der 40-μM-Lösung (600 μl für jede Konzentration). Insgesamt wurden im Assay sechs verdünnte Lösungen der Testverbindung verwendet.
  • Die Standardinhibitorverbindung (5-mM-Stammlösung) oder DMSO (Kontrolle) wurden genauso verdünnt wie oben für die Testverbindungen beschrieben.
  • Im nächsten Assayschritt wurden 50 μl der Arbeitslösungen der Testverbindungen (4 ×) (von 40 μM bis 0,164 μM) auf Mikrotiterplatten mit Biomek oder MP204 gegeben. Hierzu wurden 100 μl Enzymarbeitslösung (2 ×) mit Biomek oder MP204 gegeben. Die so erhaltenen Lösungen wurden 10 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
  • Diese Lösungen wurden mit 50 μl Substratarbeitslösung (4 ×) mit Biomek oder MP204 versetzt.
  • Die enzymkinetischen Bestimmungen wurden über 5 Minuten durchgeführt, wobei alle 10 Sekunden eine Messung bei 405 nm in einem THERMOmax-Plattenlesegerät bei Raumtemperatur erfolgte.
  • Berechnung des Ki der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • Die Enzymgeschwindigkeiten wurden als mOD/min nach den in den ersten 2 Minuten abgelesenen Werten berechnet. Die IC50-Werte wurden durch Anpassen der Daten an die log-logit-Gleichung (linear) oder die Morrison-Gleichung (nichtlinear) mit einem EXCEL-Tabellenkalkulationsprogramm bestimmt. Die Ki-Werte wurden dann erhalten, indem man die IC50-Werte durch 2 teilte. Ki(Faktor Xa)-Werte von weniger als 3 nM wurden normalerweise über die Morrison-Gleichung berechnet.
  • Die in diesem Assay untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen waren dazu in der Lage, humanen Faktor Xa und humanes Thrombin selektiv zu hemmen.
  • BEISPIEL 22
  • (In-vitro-Assay auf humane Prothrombinase)
  • Mit diesem Assay wird gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Prothrombinase hemmen können. Prothrombinase (PTase) katalysiert die Aktivierung von Prothrombin zu Fragment 1.2 plus Thrombin mit Meizothrombin als Zwischenprodukt. Bei diesem Assay handelt es sich um einen Endpunktassay. Die Prothrombinaseaktivität wird über die Thrombinaktivität (eines der Reaktionsprodukte) oder durch die pro Zeiteinheit gebildete Menge an Thrombin auf Basis einer Thrombinstandardkurve (nM gegen mOD/min) gemessen. Zur Bestimmung des IC50 (PTase) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die PTase-Aktivität als Thrombinaktivität (mOD/min) ausgedrückt.
  • Materialien:
  • Enzyme:
    • 1. Arbeitslösung von humanem Faktor Va (Haematologic Technologies Inc., Katalognr. HCVA-0110): 1,0 mg/ml in 50% Glycerin, 2 mM CaCl2, Aufbewahrung bei –20°C.
    • 2. Arbeitslösung von humanem Faktor Xa (Enzyme Res. Lab., Katalognr. HFXa1011): 0,281 mg/ml in Assaypuffer (ohne BSA), Aufbewahrung bei –80°C.
    • 3. Arbeitslösung von humanem Prothrombin (FII) (Enzyme Res. Lab., Katalognr. HP 1002): In Assaypuffer (ohne BSA) auf 4,85 mg/ml verdünntes FII, Aufbewahrung bei –80°C.
  • Phospholipid (PCPS)-Vesikel:
    • POPS-Vesikel (80% PC, 20% PS) wurden durch eine Modifikation der von Barenholz et al., Biochemistry (1977), Band 16, S. 2806–2810 beschriebenen Vorschrift hergestellt.
    • Phosphatidylserin (Avanti Polar Lipids, Inc., Katalognr. 840032): 10 mg/ml in Chloroform, aus Hirn aufgereinigt, Aufbewahrung bei –20°C unter Stickstoff oder Argon.
    • Phosphatidylcholin (Avanti Polar Lipids, Inc., Katalognr. 850457): 50 mg/ml in Chloroform, synthetisch 16 : 0–18 : 1 Palmitoyl-Oleoyl, Aufbewahrung bei –20°C unter Stickstoff oder Argon.
    • Spectrozyme-TH-Arbeitslösung (American Diagnostica Inc., Katalognr. 238L, 50 μmol, Aufbewahrung bei Raumtemperatur): 50 μmol gelöst in 10 ml entsalztem H2O.
    • BSA (Sigma Chemical Co., Katalognr. A–7888, Fraktion V, RIA-Qualität).
    • Assaypuffer: 50 mM TrisHCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1% PEG 6000 (BDH), 0,05% BSA (Sigma, Fraktion V, RIA-Qualität).
  • Für einen Ein-Platten-Assay werden die folgenden Arbeitslösungen hergestellt:
    • 1. Prothrombinasekomplex:
    • (a) 100 μM PCPS (27,5 μl PCPS-Stammlösung (4,36 mM) mit Assaypuffer verdünnt auf ein Endvolumen von 1200 μl.
    • (b) 25 nM humaner Faktor Va: 5,08 μl Va-Stammlösung (1 mg/ml) wurden mit Assaypuffer auf ein Endvolumen von 1200 μl verdünnt.
    • (c) 5 pM humaner Faktor Xa: Faktor Xa-Stammlösung (0,281 mg/ml) mit Assaypuffer 1 : 1.220.000 verdünnt. Herstellung von mindestens 1200 μl. Gleiche Volumina (1100 μl) der einzelnen Komponenten werden in der Reihenfolge PCPS, Va und Xa miteinander vereinigt. Nach 5 bis 10 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung sofort verwendet oder in Eis aufbewahrt (vor Gebrauch auf Raumtemperatur erwärmen).
    • 2. 6 μM humanes Prothrombin (FII): 124 μl FII-Stammlösung (4,85 mg/ml) mit Assaypuffer verdünnt auf ein Endvolumen von 1400 μL.
    • 3. 20 mM EDTA/Assaypuffer: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 ml Assaypuffer.
    • 4. 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA-Puffer: 0,44 ml SPTH-Stammlösung (5 mM) plus 10,56 ml 20 mM EDTA/Assaypuffer.
    • 5. Testverbindungen (erfindungsgemäße Verbindungen): Eine Arbeitslösung (5 ×) wird aus 10 mM Stammlösung (DMSO) hergestellt, und es wird eine Reihe von 1 : 3-Verdünnungen angefertigt. Die Verbindungen werden in 6 Konzentrationen jeweils zweimal getestet.
  • Assaybedingungen und -vorschrift:
  • Die Prothrombinasereaktion wurde in einer Mischung mit einem Endvolumen von 50 μl durchgeführt, die PTase (20 μM PCPS, 5 nM hFVa und 1 pM hFXa), 1,2 μM humaner Faktor II und verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen (5 μM bis 0,021 μM oder niedrigere Konzentrationsbereiche) enthielt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von PTase gestartet und 6 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von EDTA/Puffer bis zu einer Endkonzentration von 10 mM gestoppt. Die Thrombinaktivität (Produkt) wurde dann in Gegenwart von 0,1 mM Spectrozyme-TH als Substrat bei 405 nm über 5 Minuten (Intervalle von 10 Sekunden) bei Raumtemperatur in einem THERMOmax-Mikroplattenlesegerät gemessen. Die Reaktionen wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt.
  • Im ersten Assayschritt wurden 10 μl verdünnte Testverbindung (5 ×) oder Puffer zu den Platten gegeben (jeweils doppelt). Anschließend wurden in jede Vertiefung 10 μl Prothrombin (hFII) (5 ×) gegeben. Danach wurde pro Vertiefung mit 30 μl PTase versetzt und etwa 30 Sekunden lang vermischt. Die Platten wurden anschließend 6 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
  • Im nächsten Schritt wurden in jede Vertiefung 50 μl 20 mM EDTA (in Assaypuffer) gegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die so erhaltenen Lösungen wurden dann etwa 10 Sekunden gemischt. Anschließend wurden in jede Vertiefung 100 μl 0,2 mM Spectrozyme gegeben. Die Thrombinumsetzungsgeschwindigkeit wurde dann über 5 Minuten in Intervallen von 10 Sekunden bei 405 nm in einem Molecular Devices-Mikroplattenlesegerät gemessen.
  • Berechnungen:
  • Die Thrombinumsetzungsgeschwindigkeit wurde als mOD/min ausgedrückt, wobei die in der 5-Minuten-Reaktion abgelesenen OD-Werte verwendet wurden. Die IC50-Werte wurden mit dem log-logit-Kurvenanpassungsprogramm berechnet.
  • Die in diesem Assay untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen waren dazu in der Lage, Prothrombinase zu hemmen.
  • BEISPIEL 23
  • (In-vivo-Assay)
  • Der folgende Assay zeigt, daß die Verbindungen als Antikoagulationsmittel wirken können.
  • Männliche Ratten (250–330 g) wurden mit Natriumpentobarbital (90 mg/kg, i. p.) betäubt und für die Operation vorbereitet. In die linke Halsschlagader wurde eine Kanüle zur Messung des Blutdrucks sowie zur Entnahme von Blutproben zur Kontrolle der Koagulationsvariablen (Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)) gelegt. Die Schwanzvene wurde für die Verabreichung der Testverbindungen (d. h. der erfindungsgemäßen Verbindungen und Standards) und zur Thromboplastininfusion mit einer Kanüle versehen. Der Bauch wurde durch einen mittigen Schnitt geöffnet, und die V. cava im Bauch wurde 2–3 cm distal von der Nierenvene freipräpariert. Alle Venenverzweigungen in diesem 2–3-cm-Abschnitt der abdominalen V. cava wurden ligiert. Nach der Operation wurde gewartet, bis sich die Tiere stabilisiert hatten, bevor mit dem Experiment begonnen wurde. Die Testverbindungen wurden als intravenöser Bolus (t = 0) verabreicht. Drei Minuten später (t = 3) wurde 5 Minuten lang Thromboplastin infundiert. Zwei Minuten nach Beginn der Infusion (t = 5) wurde die abdominale V. cava sowohl am proximalen als auch am distalen Ende ligiert. Das Blutgefäß wurde 60 Minuten an der Stelle belassen und anschließend aus dem Tier herausgeschnitten und aufgeschnitten, und das Blutgerinnsel wurde (falls vorhanden) vorsichtig entnommen und gewogen. Die statistische Analyse der Ergebnisse erfolgte mit dem (parallelisierten) Wilcoxin-Matched-Pairs-Test.
  • Die in diesem Assay untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen waren dazu in der Lage, die Blutgerinnung zu hemmen.

Claims (20)

  1. Verbindung aus der Gruppe bestehend aus den Formeln:
    Figure 01470001
    Figure 01480001
    worin A für -N= steht; Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O-, -N(R8)-, -S- oder -OCH2- stehen; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9,-C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)S(O)2R12 oder N(R8)C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9 stehen; R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy, oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylallcyl, (Aralkylamino)-carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino)carbonylalkenyl, (Arylamino)carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten), oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten), oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl), oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist), oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Amidino, 1- Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht; R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(H)C(O)R8 oder -N(H)S(O)2R12 stehen; R5 für -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR12, -C(NH)N(H)S(O)2R12, -C(NH)N(H)C(O)N(R8)R9 oder -C(NH)N(H)C(O)R8 steht; R6 für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Nitro, Amino, Ureido, Guanidino, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -C(O)R10, -(CH2)mC(O)N(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(H)C(O)R8, (1,2)-Tetrahydropyrimidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), (1,2)-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) oder (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) steht; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen; R10 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 4-Piperazinyl, 4-(N-Methyl)piperazinyl oder Piperidin-1-yl steht; R11 für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht und R12 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, mit der Maßgabe, daß in dem Fall, daß die Verbindung der Formel IV entspricht und R5 und R6 beide für -C(NH)NH2 stehen, gleichzeitig weder Z1 noch Z2 für -O- oder N(R8)-, worin R8 H bedeutet, stehen und R2 nicht für H, -N(R8)R9, worin R8 und R9 H, -CH3 oder -C2H5 bedeutet, oder -OR8, worin R8 -CH3 bedeutet, steht; und wobei "Alkyl" sich auf C1-C6-Alkyl bezieht.
  2. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01510001
    worin A für -N= steht; Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O-, -N(R8)- oder -OCH2- stehen; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Halogenalkyl, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, oder -N(R8)S(O)2R12 stehen; R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy, oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)-carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, (Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino)carbonylalkenyl, (Arylamino)carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten), oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl), oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist), oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Amidino, 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht; R4 für Wasserstoff, -OR8 oder -N(R8)R9 steht; R5 für -C(NH)NH2 steht; R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), 1-Piperidinoyl, 1-Pyrrolidinoyl, (1,2)-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) oder (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) steht; R7 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, -OR8 oder -C(O)N(R8)R9 steht; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen und R12 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O- oder -NCH3- stehen; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, -C(O)N(R8)R9 oder -NHC(O)NHR9 stehen; R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy, oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) ausgewählte Substituenten), oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl ausgewählte Substituenten), oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy und Alkoxycarbonyl), oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist), oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht; R4 für Wasserstoff, Amino, Hydroxy oder Methoxy steht; R5 für -C(NH)NH2 steht; R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 1 bedeutet), durch Alkyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder durch Alkyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht; R7 für Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy steht und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Z1 und Z2 beide für -O- stehen; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen; R4 für Amino, Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht; R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 1 bedeutet), durch Methyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht und R7 für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R4 für Hydroxy steht; R6 für Dimethylamino oder Dimethylaminocarbonyl steht und R7 für Wasserstoff steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5 aus der Gruppe bestehend aus: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-ethoxycarbonylmethylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-propoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-dimethylaminopyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1,3-difluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-Brom-3-fluorprop-2-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-methylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-methoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(3-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(morpholin-4-yl)Pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazinyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-ethoxycarbonyhnethylpiperazinyl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxy-2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(4-carboxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(aminocarbonylmethoxy)Pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-carboxymethoxypyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((2-dimethylaminoethyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-ethoxycarbonyhnethylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-(1-(1-iminoethyl)pynolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-4-((1-carboxymethyl)pyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminophenoxy)-4-((methyl)((carboxymethyl)aminocarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]-benzamidin;
  7. Verbindung nach Anspruch 4, worin R4 für Hydroxy steht; R6 für durch Methyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder durch Methyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht und R6 für Wasserstoff steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 aus der Gruppe bestehend aus: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-4-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((methyl)(carboxymethyl)amino)Pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((methyl)(ethoxycarbonylmethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-(methoxycarbonyl)ethylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzarnidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-(2-carboxyethenyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-carboxypyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(1-ethoxycarbonyl)ethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phertoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,3-dimethoxy-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-4-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-6-(3,5-dicarboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-hydroxy-4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-amidinophenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-aminocarbonyl-5-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-chlor-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2,6-dimethyl-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonylmethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-(ethoxycarbonylmethyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(1-(1-carboxy-1-methylethyl)piperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimi-dazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxypiperidin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(3-(2-ethoxy-carbonylethyl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxy-carbonylmethylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxy-methylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-5-(tetrazol-5-yl)phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy)-4-((2-dimethylaminoethyl)(carboxymethyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-carboxymethyl-piperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-carboxymethyl-piperidin-4-yl)amino)Pyridin-2-yl)oxy]benzmidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonyl-methylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]-benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-ethoxycarbonyl-methyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)-amino)Pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((piperidin-4-yl)-(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-((1-benzylpiperidin-4-yl)(methyl)amino)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(5-carboxypent-1-oxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(1-methyl-imidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(4-carboxymethyl-piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, worin R4 für Hydroxy steht; R6 für Guanidino steht und R7 für Wasserstoff steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9 aus der Gruppe bestehend aus: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-ethoxycarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(1-carboxymethylpiperidin-4-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(5-ethoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminocarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin; 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(methyl)(phenyl)aminocarbonylpyridin-2-yl)oxy]benzamidin und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-(guanidino)phenoxy)-4-(4-carboxymethylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (VII):
    Figure 01630001
    worin Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O-, -N(R8)- oder -OCH2- stehen; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Halogenalkyl, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, oder -N(R8)S(O)2R12 stehen; R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (worin m 0 bis 3 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils unabhängig 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy, oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxy, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Aminocarbonylalkyl, (Alkylamino)carbonylalkyl, (Dialkylamino)-carbonylalkyl, (Arylamino)carbonylalkyl, (Aralkylamino)carbonylalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Aminocarbonylalkenyl, (Alkylamino)carbonylalkenyl, (Dialkylamino)carbonylalkenyl, (Arylamino)carbonylalkenyl, (Aralkylamino)carbonylalkenyl, (Hydroxyalkoxy)carbonyl, (Alkoxy)alkoxycarbonyl, (Hydroxyalkoxy)alkoxycarbonyl, ((Alkoxy)alkoxy)alkoxycarbonyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), ausgewählte Substituenten), oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl, ausgewählte Substituenten), oder 1-Piperazinoyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkylcarbonyl, Carboxy, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Tetrazolylalkyl), oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist), oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Amidino, 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, -C(O)N(R8)R9, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht; R4 für Wasserstoff, -OR8 oder N(R8)R9 steht; R5 für -C(NH)NH2 steht; R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 3 bedeutet), 1-Piperidinoyl, 1-Pyrrolidinoyl, (1,2)-Imidazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) oder (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl) steht; R7 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, -OR8 oder -C(O)N(R8)R9 steht; R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen und R12 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Z1 und Z2 unabhängig voneinander für -O- oder -NCH3- stehen; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Amino, -C(O)N(R8)R9 oder -NHC(O)NHR9 stehen; R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkoxy, -OR8, -C(O)OR8, -N(R8)R9, -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (worin n 1 bis 3 bedeutet), -O(CH2)pC(O)OR8 (worin p 1 bis 6 bedeutet), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)2C(O)OR8 (worin n jeweils 1 bis 3 bedeutet), Morpholin-4-yl, 3-Tetrahydrofuranoxy, oder Aryloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OR8, -C(O)N(R8)R9, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Carboxyalkenyl, Tetrazolyl, Morpholin-4-ylalkyl und (1,2)-Imidazolinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl)), oder Piperazin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl, ausgewählte Substituenten), oder Piperidin-1-yl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxy und Alkoxycarbonyl), oder (3,4)-Piperidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl), oder Piperidin-4-ylamino (worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist und die Piperidinylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl und Aralkyl substituiert ist), oder 3-Pyrrolidinyloxy (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus 1-Iminoethyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyl) steht; R4 für Wasserstoff, Amino, Hydroxy oder Methoxy steht; R5 für -C(NH)NH2 steht; R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 1 bedeutet), durch Alkyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder durch Alkyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht; R7 für Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy steht und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl stehen.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin Z1 und Z2 beide für -O- stehen; R1 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen; R4 für Amino, Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht; R6 für Guanidino, -C(NH)NH2, -C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (worin m 0 bis 1 bedeutet), durch Methyl substituiertes (1,2)-Imidazolyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes 2-Imidazolinyl steht und R7 für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R4 für Hydroxy steht; R6 für Dimethylamino oder Dimethylaminocarbonyl steht und R7 für Wasserstoff steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 14 aus der Gruppe bestehend aus: 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-2-methoxypyridin-4-yl)oxy]benzamidin und 4-Hydroxy-3-[(3,5-difluor-6-(3-dimethylaminocarbonylphenoxy)-2-(2-methoxy-5-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-4-yl)oxy]benzamidin.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verwendung bei der Behandlung eines Menschen, der sich in einem durch thrombotische Aktivität gekennzeichneten Krankheitszustand befindet, geeignet ist und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthält.
  17. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch thrombotische Aktivität gekennzeichneten Krankheitszustands.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Arzneimittel.
  19. Verwendung nach Anspruch 17, bei der es sich bei dem Arzneimittel um ein Antikoagulans handelt.
  20. Verwendung nach Anspruch 17 oder 18, bei der die Behandlung die Prophylaxe für das Langzeitrisiko nach Herzinfarkt, die Prophylaxe von tiefer Venenthrombose (DVT) nach orthopädischen Eingriffen, die Prophylaxe bei ausgewählten Patienten nach einem vorübergehenden ischämischen Anfall; die Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT); die Behandlung in Verbindung mit chirurgischen Eingriffen wie dem Legen eines Bypasses an der Koronararterie und perkutaner transluminaler Koronarangioplastie; die Behandlung von thrombotischen Komplikationen in Verbindung mit akuter promyelozytärer Leukämie, Diabetes, multiplen Myelomen, disseminierter intravasaler Koagulation in Assoziation mit septischem Schock, Infektionen in Verbindung mit Purpura fulminans, Schocklunge, instabiler Angina und thrombotischen Komplikationen in Verbindung mit Aortenklappen- oder Gefäßprothesen; die Prophylaxe für thrombotische Krankheiten, insbesondere bei Patienten mit hohem Erkrankungsrisiko, beinhaltet.
DE69630214T 1995-03-10 1996-03-08 Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien Expired - Fee Related DE69630214T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40182995A 1995-03-10 1995-03-10
US401829 1995-03-10
US08/473,385 US5691364A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US473385 1995-06-07
PCT/US1996/002641 WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-03-08 Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69630214D1 DE69630214D1 (de) 2003-11-06
DE69630214T2 true DE69630214T2 (de) 2004-07-15

Family

ID=27017611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69630214T Expired - Fee Related DE69630214T2 (de) 1995-03-10 1996-03-08 Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien

Country Status (10)

Country Link
US (8) US5889005A (de)
EP (1) EP0813525B9 (de)
AT (1) ATE251141T1 (de)
AU (1) AU707323B2 (de)
CA (1) CA2214685C (de)
DE (1) DE69630214T2 (de)
DK (1) DK0813525T3 (de)
ES (1) ES2208737T3 (de)
PT (1) PT813525E (de)
WO (1) WO1996028427A1 (de)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057287A (en) * 1994-01-11 2000-05-02 Dyax Corp. Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CZ86199A3 (cs) 1996-09-12 1999-08-11 Schering Aktiengesellschaft Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
WO1998057937A2 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
ZA985251B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group.
CA2293824A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Mimi Lifen Quan (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6686364B2 (en) * 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
DE69932828T2 (de) 1998-08-29 2007-10-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
AU5438299A (en) 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
US6635657B1 (en) 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA01007038A (es) * 1999-01-13 2002-07-30 Genentech Inc Inhibidores de proteasa serina.
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
AU784052B2 (en) * 1999-10-18 2006-01-19 Lexicon Genetics Incorporated Novel human proteins and polynucleotides encoding the same
EP1259485B1 (de) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6525051B2 (en) * 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002022584A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1472233A1 (de) 2002-02-08 2004-11-03 SmithKline Beecham Corporation Pyrimidine verbindungen
EP1490354A1 (de) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituierte pyrimidinderivate mit cdk hemmender wirkung
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003243394B2 (en) * 2002-06-07 2008-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prevention and reduction of blood loss
US7153829B2 (en) * 2002-06-07 2006-12-26 Dyax Corp. Kallikrein-inhibitor therapies
AR040456A1 (es) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
DK1534335T4 (en) 2002-08-14 2015-10-05 Macrogenics Inc FCGAMMARIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2386310B1 (de) * 2002-08-28 2018-11-07 Dyax Corp. Verfahren zur Erhaltung von Organen und Geweben
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
JP2008500942A (ja) * 2003-01-08 2008-01-17 カイロン コーポレイション 組織因子経路インヒビターまたは組織因子経路インヒビター改変体を含有する安定化凍結乾燥組成物
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007505160A (ja) * 2003-05-20 2007-03-08 ジェネンテック・インコーポレーテッド 第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤
AU2004249671A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 Genentech, Inc. Benzofuran inhibitors of factor VIIa
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008500284A (ja) 2004-05-12 2008-01-10 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 血栓症の治療に有用なｐ２ｙ１レセプターのウレアアンタゴニスト
RU2007110731A (ru) * 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
US7235530B2 (en) * 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
GB0428082D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
US7321014B2 (en) * 2004-12-29 2008-01-22 General Electric Company Transparent compositions, methods for the preparation thereof, and articles derived therefrom
EP2395000A1 (de) * 2004-12-30 2011-12-14 Astex Therapeutics Limited Benzimidazolverbindungen, die die Aktivität von CDK, GSK und Aurora-Kinasen modulieren
CA2594860A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
US7745428B2 (en) 2005-09-30 2010-06-29 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine having anti-cell-proliferation activity
JP5474354B2 (ja) * 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
JP2009529542A (ja) * 2006-03-10 2009-08-20 ダイアックス コーポレーション エカランチドに関する配合物
JP5764290B2 (ja) 2006-06-26 2015-08-19 マクロジェニクス，インコーポレーテッド ＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体およびその使用法
EP2043635A2 (de) * 2006-06-29 2009-04-08 Astex Therapeutics Limited Pharmazeutische kombinationen
US8435970B2 (en) * 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010040275A1 (zh) * 2008-10-09 2010-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的2-（4-取代苯胺基）多取代吡啶类化合物、其制备方法及用途
US8637454B2 (en) * 2009-01-06 2014-01-28 Dyax Corp. Treatment of mucositis with kallikrein inhibitors
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
AR076880A1 (es) 2009-05-18 2011-07-13 Orion Corp Inhibidores de proteasa, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso.
US8222403B2 (en) * 2009-11-12 2012-07-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Heteroaromatic phthalonitriles
LT3459564T (lt) 2010-01-06 2022-03-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plazmos kalikreiną surišantys baltymai
CN103096716B (zh) 2010-08-10 2016-03-02 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
BR112013010564B1 (pt) 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
KR102320178B1 (ko) 2011-01-06 2021-11-02 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 혈장 칼리크레인 결합 단백질
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
SG11201405692UA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3122782A4 (de) 2014-03-27 2017-09-13 Dyax Corp. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetischem makulaödem
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
AU2016366557B2 (en) 2015-12-11 2024-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating hereditary angioedema attack
WO2018197475A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Basilea Pharmaceutica International AG Processes for the preparation of furazanobenzimidazoles and crystalline forms thereof
AU2020300002A1 (en) 2019-07-01 2022-02-24 Tonix Pharma Limited Anti-CD154 antibodies and uses thereof
CN116963750A (zh) 2021-01-06 2023-10-27 通尼克斯制药有限公司 用经修饰的抗-cd154抗体诱导免疫耐受的方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) * 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPS58150559A (ja) 1982-03-04 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd オキシムエ−テル誘導体、その製造法およびそれを有効成分として含有する殺虫剤
US4594092A (en) 1982-12-20 1986-06-10 American Cyanamid Company Substituted nitro and cyanoguanidines and their use of increasing crop yields
US5444083A (en) * 1989-02-03 1995-08-22 Eisai Co., Ltd. Pyrrolidine compound and pharmaceutical use
JP3280040B2 (ja) 1990-03-26 2002-04-30 武田薬品工業株式会社 アミノベンゼン化合物
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
DE69321344D1 (de) * 1992-02-14 1998-11-05 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL106324A (en) 1992-07-17 1998-09-24 Shell Int Research Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
EP0675899B1 (de) * 1992-12-15 1999-03-17 Corvas International, Inc. NEUE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
CA2155931C (en) * 1993-02-12 2002-11-19 George Phillip Vlasuk Inhibitors of thrombosis
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5998428A (en) 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US5633381A (en) 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
ATE233240T1 (de) 1994-12-02 2003-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neues amidinonaphthylderivat oder dessen salz
US6004981A (en) 1996-03-08 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
DK0813525T3 (da) * 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5721214A (en) 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5994375A (en) 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CZ86199A3 (cs) 1996-09-12 1999-08-11 Schering Aktiengesellschaft Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP1007037A4 (de) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli Antithrombose mittel
WO1999000128A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6202325B1 (en) 1997-10-27 2001-03-20 Sangcheol Kim Footgear sole and sandal
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
AU2074699A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzene-fused heterocyclic derivatives or salts thereof
EP1070714B1 (de) 1998-04-10 2004-08-04 Japan Tobacco Inc. Amidin-verbindungen
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants

Also Published As

Publication number Publication date
EP0813525A1 (de) 1997-12-29
EP0813525B1 (de) 2003-10-01
CA2214685A1 (en) 1996-09-19
US20020035109A1 (en) 2002-03-21
DK0813525T3 (da) 2004-02-16
AU707323B2 (en) 1999-07-08
US6479485B2 (en) 2002-11-12
CA2214685C (en) 2008-05-20
ES2208737T3 (es) 2004-06-16
US5889005A (en) 1999-03-30
ATE251141T1 (de) 2003-10-15
US5883100A (en) 1999-03-16
US6306884B1 (en) 2001-10-23
US20020032223A1 (en) 2002-03-14
WO1996028427A1 (en) 1996-09-19
US6034103A (en) 2000-03-07
EP0813525B9 (de) 2004-02-04
US6350746B1 (en) 2002-02-26
US6465459B2 (en) 2002-10-15
DE69630214D1 (de) 2003-11-06
PT813525E (pt) 2004-02-27
US5877181A (en) 1999-03-02
AU5299496A (en) 1996-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69630214T2 (de) Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
US5691364A (en) Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
DE69929463T2 (de) Polyhydroxylierte heterocyclische derivate als antikoagulanten
DE69620443T2 (de) Naphthyl substituierte benzimidazolderivate als antikoagulantien
US5863914A (en) N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US6004985A (en) Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US5753635A (en) Purine derivatives and their use as anti-coagulants
DE69728869T2 (de) Von aminosauren und hydroxysauren substituierte benzamidinderivate und deren verwendung als antikoagulantien
US6004981A (en) Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
KR20020068494A (ko) 항응고제로서의 벤젠아민 유도체
US6686364B2 (en) Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
EP0575754A1 (de) Pyridyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide zur Behandlung von NO-abhängigen dysfunktionen, wie Angina Pectoris und Erektionsstörungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DF-MP, 80333 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee