SK281744B6 - Substituované benzamidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Substituované benzamidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281744B6
SK281744B6 SK19-97A SK1997A SK281744B6 SK 281744 B6 SK281744 B6 SK 281744B6 SK 1997 A SK1997 A SK 1997A SK 281744 B6 SK281744 B6 SK 281744B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
SK19-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK1997A3 (en
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Armin F�Gner
Hubert Heuer
Christopher Meade
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK1997A3 publication Critical patent/SK1997A3/sk
Publication of SK281744B6 publication Critical patent/SK281744B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde významy A a R1 až R4 sú uvedené v opise. Možno ich terapeuticky využiť napríklad ako antagonistov LTB4. Používajú sa na výrobu liečiv na liečenie ochorení, na ktorých sa podieľajú zápalové a/alebo alergické procesy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných benzamidínov, ich prípravy bežnými spôsobmi a ich použitia ako liečiv, najmä s antagonistickým účinkom na LTB4 receptor.
Doterajší stav techniky
EP 0 515 818, EP 0 601 977 a zverejnená medzinárodná patentová prihláška WO 93/16036 štruktúrne opisujú podobné zlúčeniny s podobným pôsobením, ale žiadna zo zlúčenín v doterajšom stave techniky nepreukazuje zlepšenie LTB4 antagonistického pôsobenia pri orálnom podaní.
Podstata vynálezu
Substituované benzamidíny podľa tohto vynálezu zodpovedajú vzorcu (I):
kde
A predstavuje skupinu -X'-CmHsm-X2- (Π) (m = 2 až 6) alebo (i,i) ’
R8/ R’
X1 predstavuje O, NH alebo NCH3
X2 predstavuje O, NH, NCH3 alebo Z'X (IV)’
X3 predstavuje -X-CnH2n-;
X4 predstavuje -CnH2n-X- (n = 1 alebo 2, X = O, NH alebo NCH3),
R1 predstavuje OH, CN, COR12, COOR12 alebo CHO;
R2 predstavuje Br, Cl, F, CF3, OH, CrC6-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl, CRsR6-aryl, C(CH3)2-R7;
a tiež H, ak A je skupina vzorca (III) alebo ak X2 je skupina vzorca (IV);
a tiež C[-C6-alkoxy, ak A je skupina II, X1 je ako už bolo definované a X2 predstavuje NH, NCH3 alebo skupinu IV, alebo ak A predstavuje skupinu III, X3 je, ako už bolo definované a v X4, X predstavuje NH alebo NCH3;
R3 predstavuje H, CrC6-alkyl, OH, Cl, F a tiež Q-C^-alkoxy, ak R2 predstavuje aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5R6-aryl alebo C(CH3)2-R7, alebo ak X2 predstavuje skupinu IV, R2 a R3 môžu tiež spolu predstavovať kondenzovaný aromatický alebo heteroaromatický kruh;
R4 predstavuje H alebo CrC6-alkyl;
R5 predstavuje C]C4-alkyl, CF3, CH2OH, COOH alebo COO(CrC4-alkyl);
R6 predstavuje H, Ci-C4-alkyl alebo CF3;
R5 a R6 spolu môžu tiež vytvárať C4-C6-alkylénovú skupinu;
R7 predstavuje CH2OH, COOH, COO(CrC4-alkyl), CONR10R alebo CH2NR10R;
R8 a R9 predstavuje H, Br, Cl, F, OH, CrC6-alkyl alebo CrC6-alkoxy;
R10 predstavuje H, CrC6-alkyl, fenyl, fenyl-(CrC6-alkyl), COR12, COOR12, CHO, CONH2, CONHR12, SO2-(CrC6-alkyl), SO2-fenyl, kde fenylová skupina môže byť mono alebo polysubstituovaná Cl, F, CF3, C]-C4-alkylom, OH, C i -C4-alkoxyskupinou;
R11 predstavuje H alebo C!-C6-alkyl;
R10 a R11 môžu spolu predstavovať C4-C6-alkylénovú skupinu;
R12 predstavuje CrC6-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaryl-íCj-Q-alkyl), kde arylová alebo heteroarylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná Cl, F, CF3, CrC4-alkylom, OH, CrC4-alkoxyskupinou;
Nové zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako voľné bázy alebo ako soli s kyselinami, výhodne s fyziologicky akceptovateľnými kyselinami; ak obsahujú jedno alebo viac chirálnych centier, môžu byť vo forme racemátov, v enantiomericky čistej alebo koncentrovanej forme, voliteľne ako páry diastereoizomérov. Sú tiež zahrnuté akékoľvek tautoméry (s C(NH)-NHR‘).
Výhodnými zlúčeninami vzorca (I) sú tie, kde A, m, n, X3, X4 a R1 sú ako už bolo definované; X1 predstavuje O;
X2 predstavuje O alebo skupinu IV (kde X1 je O);
R2 predstavuje Cl, F, CF3, OH, CrC6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl alebo CR5R6-aryl a ak R2 je skupina IV, R2 môže byť tiež CrC6-alkoxy;
R3 predstavuje H, CrC6-alkyl alebo OH, ak R2 je CR5CR6-aryl, R3 predstavuje CrC6-alkoxy;
R4 predstavuje H;
R5 predstavuje CrC3-alkyl, CF3 alebo CH2OH;
R6 predstavuje H, C|-C3-alkyl alebo CF3,
R5 a R6 spolu môžu tiež predstavovať C4-C5-alkylén;
R8 a R9 predstavujú H, F alebo OH.
Zvlášť treba spomenúť zlúčeniny, kde v súlade s uvedenými definíciami
X1 predstavuje O;
X2 reprezentuje skupinu IV (kde X1 je O);
X predstavuje O;
R1 predstavuje COOR12;
R2 predstavuje Ci-C6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl alebo CRT^-aryl;
R3 predstavuje H, OH alebo C,-C6-alkyl a ak R2 je CR5R6-aryl, R3 môže tiež predstavovať CrC6-alkoxy;
R4 predstavuje H;
R5 a R6 predstavuje CrC3-alkyl alebo CF3;
R8 a R9 predstavujú H;
R12 predstavuje Cj-Cé-alkyl alebo C7-C5-cykloalkyl.
Tam, kde symboly podľa uvedených definícií môžu byť významovo rovnaké alebo rozdielne, treba zahrnúť obidve možnosti. Alifatické reťazce, ktoré majú dostatočný počet atómov uhlíka, môžu byť lineárne alebo rozvetvené.
„Aryl“ predstavuje voliteľne (mono- alebo poly-) substituovanú arylovú skupinu, ako napríklad naftyl, ale výhodne (mono- alebo poly-) substituovanú fenylovú skupinu. Výhodnými substituentmi sú: Cl, F, Br, OH, CrC6-alkyl, C|-C6-alkoxy a CF3; ďalšími možnosťami sú skupiny, ktoré sa vo všeobecnosti vyskytujú iba raz, ako napríklad NH2, NH(CrC6alkyl), N(CrC6-alkyl)2, NH(SO2-(Cr -C6-alkyl), NH(SO2-fenyl), kde naopak fenylová skupina môže byť substituovaná, najmä F, Cl, CF3, C|C6-alkylom, CrC4-alkoxy alebo OH. Výraz „aralkyl“ predstavuje QQ-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná arylom (ako už bolo definované). Výraz „heteroaryl“ tu výhodne patrí pyridylu, pyrimidylu, pyridazinylu a pyrazinylu, tienylu a furylu, ktoré môžu byť mono- alebo polysubstituované, najmä Cl, F, Br, OH, C1C6-alkylom, CrC6-alkoxy, CF3. Cykloalkylové skupiny môžu byť substituované CrC6-alkylovými skupinami, napríklad ako v mentylovej skupine. Ak R2 a R3 spolu predstavujú kondenzovaný kruh, ide o kruh,
SK 281744 Β6 ktoiý je základom pre arylové a heteroarylové skupiny, ako už bolo definované.
U alkylových a alkoxy- skupín je počet atómov uhlíka výhodne v rozmedzí 1 až 4. Výhodnými substituentmi v aromatických alebo heteroaromatických skupinách sú alkylové a alkoxyskupiny, ktoré majú do 3, výhodne do 2 atómov uhlíka. Amidínová skupina (C(NH2)NR‘ je výhodne v pozícii para vzhľadom na skupinu A.
Nové zlúčeniny možno získať spôsobmi známymi per se, napríklad nasledovne:
1. Reakciou amidínu vzorca (V)
so zlúčeninou vzorca
L-R'1 (VI), kde v zlúčenine vzorca (V) sú A, R2, R3 a R4, ako už bolo definované, R1 má ten istý význam ako R s výnimkou OH a L predstavuje nukleofilne vymeniteľnú skupinu, ako napríklad atóm halových prvkov (ako napríklad Cl, Br) alebo acyloxy.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform alebo dimetylformamid, výhodne v prítomnosti bázy, ako je napríklad roztok uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo hydroxidu sodného alebo v prítomnosti terciámej organickej bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etyl-diizopropylamín, N-metylmorfolín alebo pyridín, ktoré môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, pri teplotách medzi -30 a 100 °C, ale výhodne pri teplotách medzi -10 a 80 °C.
2. Reakciou zlúčenín vzorca
(kde R2, R3, R4 a X1 sú, ako už bolo definované) s derivátom benzamidínu vzorca
(IX) >
(Vili) (kde L, m, n, X, X2, X4, R1, R8 a R9 sú, ako už bolo definované).
3. Reakciou zlúčenín vzorca
NH, (kde R1 a X2 sú, ako už bolo definované) so zlúčeninou vzorca
alebo
(kde L, m, n , R2, R3, R4, R8, R9, X1 a X3 sú, ako už bolo definované).
Spôsoby 2 a 3 sa výhodne uskutočňujú v aprotických rozpúšťadlách, ako sú dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo alkoholy (napríklad metanol, etanol, izopropanol) s pridaním bázických látok (napríklad uhličitanov kovov, hydroxidov kovov, hydridov kovov) pri teplotách medzi asi 0 a 140 °C alebo pri teplote varu reakčnej zmesi.
4. Pri príprave zlúčenín vzorca (I), kde R1 predstavuje OH, reaguje nitril vzorca (XVIII)
kde A, R2 a R4 sú, ako už bolo definované, s hydroxylamínom.
Spôsob 4 sa výhodne uskutočňuje v alkohole (metanol, etanol, propanol) alebo v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo voliteľne v zmesi s vodou za tepla. Hydroxylamín sa používa napríklad vo forme hydrochloridu alebo metánsulfonátu a pridá sa vhodná báza, ako napríklad uhličitan sodný.
Východiskové látky možno zosyntetizovať bežnými spôsobmi.
Zistilo sa, že zlúčeniny vzorca (I) sú charakteristické svojou mnohostrannosťou v oblasti terapie. Zvlášť je potrebné spomenúť tie možné použitia, kde prichádza do úvahy využitie ich antagonistických vlastností vzhľadom na LTB4 receptor. Príklady zahrnujú najmä: artritídu, astmu, chronické pľúcne obštrukčné ochorenia, ako je napríklad chronická bronchitída, psoriáza, ulceratívna kolitída, gastro alebo enteropatia navodená nesteroidnými antiflogistikami, Alzheimerova choroba, šok, reperfuzne poškodenie/ischémia, ateroskleróza a skleróza multiplex.
Nové zlúčeniny možno tiež použiť pri liečbe chorôb alebo stavov, kde je dôležitá pasáž buniek z krvi do endoteliálneho vaskulámeho tkaniva (napríklad metastázy) alebo chorôb a stavov, pri ktorých kombinácia LTB4 alebo inej molekuly (napríklad 12 HETe) s LTB4 receptorom ovplyvňuje proliferáciu buniek (napríklad chronická myeloidná leukémia).
Nové zlúčeniny možno tiež použiť v spojení ďalšími účinnými látkami, napríklad tými, ktoré sa používajú pri tých istých indikáciách alebo napríklad s antialergikami, sekretolytikami, p2-adrenergikami, steroidmi podávanými inhalačné, antihistaminikami a/alebo PAF-antagonistmi. Látky možno podávať povrchovo, perorálne, transdermálne, nazálne, parenterálne alebo inhalačné.
Nové zlúčeniny sú charakterizované dobrou znášanlivosťou a majú dobrú biologickú dostupnosť.
Terapeutická alebo profylaktická dávka nezávisí iba od sily účinku jednotlivých zlúčenín a od telesnej hmotnosti pacienta, ale tiež od povahy a vážnosti stavu. Na perorálne podávanie je dávka medzi 10 a 500 mg, výhodne medzi 20 a 250 mg. Na inhalačné dávkovanie sa podáva pacientovi medzi 0,5 a 25, výhodne medzi 2 a 20 mg aktívnej látky. Inhalačné roztoky vo všeobecnosti obsahujú medzi asi 0,5 a 5 % účinnej látky. Nové zlúčeniny možno podávať napríklad v tej forme ako sú alebo ako obaľované tablety, kap suly, lozengy, prášky, granuly, roztoky, emulzie, sirupy, inhalačné aerosóly, masti alebo čapíky.
Farmakologické a biochemické sledovanie účinnosti možno uskutočňovať pomocou testov opísaných napríklad vo WO 93/16036, str. 15 až 17.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady prípravkov
1. Tablety Zloženie:
účinná látka podľa vynálezu 20 hmotnostných dielov kyselina stearová 6 hmotnostných dielov glukóza 474 hmotnostných dielov
Zložky sa po bežnom postupe spracovania tabletujú do tabliet s hmotnosťou 500 mg. Voliteľne možno množstvo účinnej látky zvýšiť alebo znížiť a podľa toho sa zvýši alebo zníži množstvo glukózy.
2. Čapíky Zloženie:
účinná látka podľa vynálezu 100 hmotnostných dielov prášková laktóza 45 hmotnostných dielov kakaový olej 1555 hmotnostných dielov
Zložky sa spracujú bežným spôsobom, aby vznikli čapíky s hmotnosťou 1,7 g.
3. Inhalačný prášok
Mikronizovaná prášková účinná látka (zlúčenina vzorca (1); veľkosť častíc asi 0,5 až 7 f m) sa zabalí do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 5 mg, voliteľne za pridania mikronizovanej laktózy. Prášok sa inhaluje z bežných inhalátorov, napríklad podľa DE-A 33 45 722.
Nasledujúce príklady poskytujú návod na prípravu nových zlúčenín.
Príklad 1 (Metoxykarbonyl-imino-(4'-[2-(2-propylfenoxy)etoxy)bifenyl-4-yl)metyl)amín
3,8 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R je NH), ktorú možno získať bežnými metódami, napríklad s použitím spôsobu podľa WO 93/16036, suspenduje v 200 ml chloroformu. Pridá sa 1,6 ml trietylamínu a 0,8 ml metylchloroformátu sa pridáva po kvapkách za izbovej teploty. Po rozpustení zložiek sa zmes mieša 3 hodiny, potom sa 3x extrahuje vodou, odparí sa a zvyšok sa mieša s éterom a sfiltruje sa odsávaním. Výťažok zlúčeniny uvedeného vzorca, kde R je NCOOCH3: 3,7 g, teplota topenia 170 až 176 C
Príklad 2 (Benzyloxykarbony l-imino-(4 ’ -[2-(2-propylfenoxy)etoxy)bifenyl-4-yl)metyl)amín
2,6 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R = NH) sa umiestni do 200 ml chloroformu. Pridá sa 1,3 ml trietylamínu a 1 ml benzylchloroformátu sa pridáva po kvapkách za izbovej teploty. Po rozpustení zložiek sa zmes mieša 3 hodiny potom sa 3x extrahuje vodou, odparí sa a zvyšok sa mieša s éterom a sfiltruje sa odsávaním. Látka ja rekryštalizovaná z etanolu. Výťažok zlúčeniny uvedeného vzorca, kdeRjeNCOOCH2Fen : 2,2 g, 1.1. 128 až 131 °C.
Zlúčeniny s inými R skupinami sa pripravujú analogicky:
R = NCOOC2H3; 1.1. 120 až 123 °C
R = NCOO-n-C3H7; 1.1.113 až 114 °C R = NCOO-i-C3H7; 1.1.110 až 117 °C R = NCOO-n-C4H9; 1.1. 13 5 až 13 8 °C R = NCOO-i-C4H9; 1.1. 103 °C R = NCOO-t-C4H9; 1.1. 129 až 132 °C R = NCOO-n-C6H13; 1.1.117 až 121 °C
Príklad 3
3,5 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R = NH) sa umiestni do 150 ml chloroformu. Pridajú sa 2 ml trietylamínu a 1 ml di-terc.butyldikarbonátu sa pridáva po kvapkách za izbovej teploty. Po rozpustení zložiek sa zmes mieša 3 hod., potom sa 3x extrahuje vodou, odparí sa a zvyšok sa mieša s éterom a sfiltruje sa odsávaním. Látka ja rekryštalizovaná z 20 ml etanolu. Výťažok zlúčeniny uvedeného vzorca, kde R je N-COO-t-butyl: 3 g, 1.1. 129 až 132 °C.
Príklad 4
a) [Hydroxy-imino-(4-[3-[4-(l-metyl-l-fenyletyl)(fenoxymetyl]benzyloxy]fenyl)metyl] amín
5,25 g nitrilu uvedeného vzorca (R = CN, pripravené bežnými metódami) sa umiestni do 60 ml etanolu a zohreje sa do varu. V priebehu 30 minút sa po kvapkách pridá roztok 2,7 g uhličitanu sodného a 3,4 g hydrochloridu hydroxylamínu. Zmes potom refluktuje 5 hodín Po ochladení sa zmes odparí, zvyšok sa rozpustí v 50 ml vody a 3x sa extrahuje 40 ml etylacetátu. Organické fázy sa vysušia MgSO4, sfiltrujú sa a skoncentrujú odparením. Kryštály sa rozpustia v 20 ml acetónu a okyslia sa éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Po krátkom rozpustení sa získa 5,3 g hydrochloridu amidoximu uvedeného vzorca, kde R = = C(NOH)-NH2,1.1. 180 až 181 °C.
b) [Imino-(4-(3-[4-( 1 -metyl-1 -fenyletyl)fenoxymetyl]benzyloxy] fény l)metyl] amín
5,1 g amidoximu uvedeného vzorca (R = NOH) sa rozpustí v 120 ml metanolu a hydrogenizuje sa za prítomnosti 10 g metanolom zvlhčeného Raney niklu 2 hodiny za normálneho tlaku a pri izbovej teplote. Nikel sa odstráni filtráciou odsávaním a roztok sa prefiltruje cez silikagél. Fíltrát sa okyslí etanolickou kyselinou chlorovodíkovou, roztok sa odparí a rekryštalizuje z etanolu. Výťažok je 3,3 g amidínovej zlúčeniny (uvedeného vzorca, R = NH). 1.1. 160 °C.
c) [Etoxykarbonyl-imino-(4-(3-[4-( 1 -metyl-1 -fenyletyl)fenoxymetyl]benzyloxy)fenyl) metyl] amín
2,44 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R = NH) získanej podľa (b) sa umiestni do 150 ml dichlormetánu, pridá
SK 281744 Β6 sa 0,6 g etylchloroformátu, potom sa pri izbovej teplote po kvapkách pridáva 52,5 ml 0,2 N hydroxidu sodného počas viac ako 15 minút Získaný roztok sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, potom sa organická fáza odseparuje, extrahuje 100 ml vody a vysuší sa síranom sodným. Roztok sa odparí a zvyšok rekryštalizuje z 10 ml etanolu. Získa sa 2,2 g hlavnej zlúčeniny (R = NCOOCjHj), 11.99 °C.
Nasledovné zlúčeniny vzorca uvedeného v príklade 4 (b), napríklad možno získať analogicky:
R = NCOO-(-)-mentyl; 1.1. 113 °C
R = NCO-C6H3; 1.1.101 až 103 °C
Príklad 5 [3-Pyridylkarbonyl-imino-(4-(3-[4-(l-metyl-l-fenyletyl)fenoxymetyljbenzyloxyjfenyl) metyljamín
5,0 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R = NH), cf. príklad 4 (b) sa umiestni do 250 ml dichlórmetánu. V čase dlhšom ako 10 minút sa pri izbovej teplote po kvapkách pridáva roztok 3,9 g hydrochloridu kyseliny nikotínovej a 16,3 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa po 15 hodín pri izbovej teplote 2x extrahuje 300 ml vody, organická fáza sa vysuší síranom sodným, sfiltruje sa a filtrát sa odparí. Zvyšok je purifikovaný nízkotlakovou chromatografiou na silikagéli 60 s použitím etylacetátu, potom sa produkt rozpustí v 50 ml acetónu, okyslí sa etanolickou kyselinou chlorovodíkovou a precipituje éterom, ako jej hydrochlorid. Výťažok sú 2,0 g nikotinoyl derivátu uvedeného vzorca, kde R = N-CO-3-pyridyl, 1.1.172 °C.
Analogicky ako v uvedených príkladoch možno medzi inými pripraviť nasledovné zlúčeniny:
f
R = OH, 1.1.181 °C
R = COOC2H5, 1.1.131 °C (s 1 molom etanolu)
SK 281744 Β6
kde
X1 znamená O, NH alebo NCH3
X2 znamená O, NH, NCH3 alebo
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Substituované benzamidíny zodpovedajúce vzorcu (D,
X3 znamená-X-CnH2n-;
X4 znamená -CnH2n-X- (n = 1 alebo 2, X = O, NH alebo NCH3),
R1 znamená OH, CN, COR12, COOR12 alebo CHO;
R2 znamená Br, Cl, F, CF3, OH, CrC6-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5R6-aryl, C(CH3)2-R7;
a tiež H, ak A je skupina vzorca (III) alebo ak X2 je skupina vzorca (IV);
a tiež CrC6-alkoxy, ak A je skupina II, X1 je, ako už bolo definované, a X2 znamená NH, NCH3 alebo skupinu IV, alebo ak A znamená skupinu III, X3 je, ako už bolo definované, a v X4, X znamená NH alebo NCH3;
R3 znamená H, CrC6-alkyl, OH, Cl, F a tiež C|-C6-alkoxy, ak R2 znamená aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5Rs-aryl alebo C(CH3)2-R7, alebo ak X2 znamená skupinu IV,
R2 a R3 môžu tiež spolu predstavovať kondenzovaný aromatický alebo heteroaromatický kruh;
R4 znamená H alebo CrC6-alkyl;
R5 znamená CrC4-alkyl, CF3, CH2OH, COOH alebo COO(C|-C4-alkyl);
R6 znamená H, CrC4-alkyl alebo CF3;
R5 a R6 môžu tiež spolu vytvárať C4-C6-alkylénovú skupinu;
R7 znamená CH2OH, COOH, COO(CrC4-alkyl), CONR10R11 alebo CH2NR10Rh;
R8, R9 znamená H, Br, Cl, F, OH, CrC6-alkyl alebo CrC6-alkoxy;
R10 znamená H, CrC6-alkyl, fenyl, fenyl-(CrCs-alkyl), COR12, COOR12, CHO, CONH2, CONHR12, SO2-(CrC6-alkyl), SO2-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná Cl, F, CF3, CrC4-alkylom, OH, CrC4-alkoxyskupinou;
R11 znamená H alebo CrC6-alkyl;
R10 a R11 môžu spolu znamenať C4-C6-alkylénovú skupinu;
R12 znamená CrC6-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaryl-(Ci-C6-alkyl), pričom arylová alebo heteroarylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná Cl, F, CF3, Cj-Cralkylom, OH, CrC4-alkoxyskupinou;
s podmienkou, že
A znamená skupinu
-X'-CJI^-X2-, kde m je celé číslo 2,3 alebo 4 a
X1 znamená O, NH;
X2 znamená O, NH alebo kde
A znamená skupinu
-X'-CmH,m-X2- (II), kde m = 2 až 6 alebo a
R2 znamená H, Br, Cl, CF3, C|-Cs-alkyl, fenyl;
R3 znamená H, C|-C6-alkyl, OH, Cl, F, Cj-C6-alkoxy;
R4 znamená H alebo CrC6-alkyl;
R1 nesmie byť hydroxy.
2. Substituované benzamidíny podľa nároku 1, kde aryl znamená fenyl alebo mono- alebo polysubstituovaný fenyl a heteroaryl znamená pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, tienyl alebo furyl.
3. Substituované benzamidíny podľa nároku 1 alebo 2, kde
SK 281744 Β6
A, m, n, X3, X4 a R1 sú definované v nárokoch 1 a 2;
X1 znamená O;
X2 znamená O alebo skupinu IV (kde X1 je O);
R2 znamená Cl, F, CF3, OH, CrC6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl alebo CR5R6-aryl a ak X2 je skupina IV, R2 môže byť tiež CrC6-alkoxy;
R3 znamená H, CrC6-alkoxy a ak R2 je CR5R6-aryl, R3 môže byť tiež Cq-Q-alkoxy;
R4 znamená H;
R5 znamená CrC3-alkyl, CF3 alebo CH2OH;
R6 znamená H, CrC3-alkyl alebo CF3,
R5 a R6 spolu môžu tiež znamenať C4-C5-alkylén;
R8 a R9 znamenajú H, F alebo OH.
4. Substituované benzamidíny podľa nároku 1 alebo
2, kde
X1 znamená O;
X2 znamená O alebo skupinu IV (kde X1 je O);
X znamená O;
R1 znamená COOR12;
R2 znamená CrC6-alkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl alebo CR5R6-aryl;
R3 znamená H, OH alebo CrC6-alkyl a ak R2 je CR5R6-aryl, R3 môže tiež znamenať CrC6-alkoxy;
R4 znamená H;
R5 a R6 znamená CrC3-alkyl alebo CF3;
R8 a R9 znamená H;
R12 znamená C]-C6-alkyl, aralkyl alebo C7-C5-cykloalkyl.
5. Substituované benzamidíny podľa nároku 1, ktorým je (metoxykarbonyl-imino-(4’-[2-(2-propylfenoxy)etoxy]-bifenyl-4-yl)metyl)amín a jeho kyslé adičné soli.
6. Substituované benzamidíny podľa nároku 1, ktorým je (benzyloxykarbonyl-imino-(4’-[2-(2-propylfenoxy)etoxy]bifenyl-4-yl)metyl)amín a jeho kyslé adičné soli.
7. Substituované benzamidíny podľa nároku 1, ktorým je [hydroxy-imino-(4-(3-[4-(l-metyl-l-fenyletyl)fenoxymetyl]benzyloxy)fenyl) metyljamín a jeho kyslé adičné soli.
8. Substituované benzamidíny podľa nároku 1, ktorým je [etoxykarbonyl-imino-(4-(3-[4-( 1 -metyl-1 -fenyletyl)-fenoxymetyljbenzyloxy) fenyljmetyljamín a jeho kyslé adičné soli.
9. Substituované benzamidíny podľa nároku 1, ktorým je [3’-pyridylkarbony l-imino-(4-(3-[4-( 1 -metyl-1 -fenylmetyljfenoxymetyl] benzyloxy)fenyl)metyl]amín a jeho kyslé adičné soli.
10. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že
a) amidín vzorca (V) (V)
Rreaguje so zlúčeninou vzorca
L-R1 kde v zlúčenine (V) A. R2. R3 a R4 boli (VI), definované v nárokoch 1 až 4, R1 má ten istý význam ako R s výnimkou OH a L znamená nukeofilne vymeniteľnú skupinu, ako napríklad atóm halových prvkov (ako napríklad Cl, Br) alebo acyloxy alebo
b) zlúčenina vzorca (VII) alebo
L· kde R2, R3, R4 a X* boli definované v nárokoch 1 až 4, reaguje s derivátom benzamidínu vzorca (VIII) kde L, m, n, X, X2, X4, R1, R8 a R9 boli v nárokoch 1 až 4, alebo
c) zlúčenina vzorca (X) definované kde R1 a X2 boli definované v nárokoch 1 až 4, reaguje so zlúčeninou vzorca alebo (Xi) (XII) >
kde L, m, n , R2, R3, R4, R8, R9, X1 a X3 boli definované v nárokoch 1 až 4, alebo
d) pri príprave zlúčenín vzorca (I), kde R1 znamená OH, reaguje nitril vzorca (XVIII) (XIII) , kde A, R2 a R4 sú, ako už bolo definované, s hydroxylamínom a z výsledných produktov, v závislosti od ich povahy, možno pripraviť optické izoméry alebo diastereomerické páry, alebo z výsledných báz možno získať kyslé adičné soli a z nich potom voľné bázy.
11. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú zlúčeniny podľa nárokov 1 až 9 spolu s bežnými pomocnými látkami alebo nosičmi.
12. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde
A znamená skupinu kde m = 2 ažó alebo
X‘-CmH,m-X2(II),
4_ (III) »
X1 znamená O, NH alebo NCH3 X2 znamená O, NH, NCH3 alebo
X3 znamená-X-CnH2n-;
X4 znamená -CnH2n-X- (n = 1 alebo 2, X = O, NH alebo NCHj);
R1 znamená OH, CN, COR12, COOR12 alebo CHO;
R2 znamená Br, Cl, F, CF3, OH, CrC6-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5R6-aryl, C(CH3)2-R7;
a tiež H, ak A je skupina vzorca (III) alebo ak X2 je skupina vzorca (IV);
a tiež Ci-C6-alkoxy, ak A je skupina II, X1 je, ako už bolo definované, a X2 znamená NH, NCH3 alebo skupinu IV, alebo ak A znamená skupinu III, X3 je, ako už bolo definované, a v X4, X znamená NH alebo NCH3;
R3 znamená H, CrC6-alkyl, OH, Cl, F a tiež CrC6-alkoxy, ak R2 znamená aryl, O-aryl, CH2-aryl, CR5R6-aryl alebo C(CH3)2-R7, alebo ak X2 znamená skupinu IV,
R2 a R3 môžu tiež spolu predstavovať kondenzovaný aromatický alebo heteroaromatický kruh;
R4 znamená H alebo CrC6-alkyl;
R5 znamená C|C4-alkyl, CF3, CH2OH, COOH alebo COO(C]-C4-alkyl);
R6 znamená H, CrC4-alkyl alebo CF3;
R5 a R6 môžu tiež spolu vytvárať C4-C6-alkylénovú skupinu;
R7 znamená CH2OH, COOH, COO(Ci-C4-alkyl), CONR10R alebo CH2NR10R11;
R8, R9 znamená H, Br, Cl, F, OH, CrC6-alkyl alebo C,-C6alkoxy;
R10 znamená H, CrC6-alkyl, fenyl, fenyl-(CrC6-alkyl), COR12, COOR12, CHO, CONH2, CONHR12, SO2-(C1-C6-alkyl), SO2-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná Cl, F, CF3, CrC4-alkylom, OH, CrC4-alkoxy skupinou;
R11 znamená H alebo C!-C6-alkyl;
R10 a R11 môžu spolu znamenať C4-C6-alkylénovú skupinu; R12 znamená CrC6-alkyl, Cs-C7-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaryl-(CrC6-alkyl), pričom arylová alebo heteroaiylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná Cl, F, CF3, Ci-C4-alkylom, OH, CrC4-alkoxyskupinou;
pri príprave liečiv použitých pri liečbe ochorení, pri ktorých možno terapeuticky použiť LBT4 antagonistov.
13. Použitie zlúčenín podľa nároku 12 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, na ktorých sa podieľajú zápalové a/alebo alergické procesy, ide najmä o artritídu, astmu, chronické pľúcne obštrukčné ochorenia, psoriázu, ulceratívnu kolitídu, Alzheimerovu chorobu, šok, aterosklerózu, sklerózu multiplex, gastropatiu navodenú nesteroidnými antiflogistikami, ako aj metastázy a chronickú myelocytárnu leukémiu.
SK19-97A 1994-07-13 1995-06-03 Substituované benzamidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281744B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424713A DE4424713A1 (de) 1994-07-13 1994-07-13 Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
PCT/EP1995/002112 WO1996002497A1 (de) 1994-07-13 1995-06-03 Substituierte benzamidine, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1997A3 SK1997A3 (en) 1997-08-06
SK281744B6 true SK281744B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=6523047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK19-97A SK281744B6 (sk) 1994-07-13 1995-06-03 Substituované benzamidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5731332A (sk)
EP (1) EP0770059B1 (sk)
JP (1) JP2931410B2 (sk)
KR (1) KR100421580B1 (sk)
CN (1) CN1083830C (sk)
AT (1) ATE178590T1 (sk)
AU (1) AU700585B2 (sk)
BG (1) BG62090B1 (sk)
BR (1) BR9508374A (sk)
CA (1) CA2194885C (sk)
CO (1) CO4410184A1 (sk)
CZ (1) CZ289376B6 (sk)
DE (2) DE4424713A1 (sk)
DK (1) DK0770059T3 (sk)
EE (1) EE03311B1 (sk)
ES (1) ES2131830T3 (sk)
FI (1) FI970094A (sk)
GR (1) GR3030043T3 (sk)
HK (1) HK1011966A1 (sk)
HR (1) HRP950365B1 (sk)
HU (1) HU224823B1 (sk)
IL (1) IL114571A (sk)
MX (1) MX9700273A (sk)
MY (1) MY117090A (sk)
NO (1) NO307373B1 (sk)
NZ (1) NZ287883A (sk)
PE (1) PE32496A1 (sk)
PL (1) PL179595B1 (sk)
RO (1) RO118653B1 (sk)
RU (1) RU2159228C2 (sk)
SA (1) SA95160355B1 (sk)
SK (1) SK281744B6 (sk)
TW (1) TW555738B (sk)
UA (1) UA45351C2 (sk)
WO (1) WO1996002497A1 (sk)
YU (1) YU48934B (sk)
ZA (1) ZA955780B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486181B1 (en) 1992-08-28 2002-11-26 City Of Hope Human leukocutye 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
US6191169B1 (en) 1992-08-28 2001-02-20 City Of Hope Human leukocyte 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
ES2208737T3 (es) * 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
EP0743064A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19718334A1 (de) 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
CA2303935A1 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 City Of Hope 12(s)-hete receptor blockers
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
DE19834713A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
DE10000907A1 (de) * 2000-01-12 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern
US6417382B2 (en) 2000-01-12 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
CA2433451A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes
IL159493A0 (en) * 2001-07-14 2004-06-01 Boehringer Ingeiheim Pharma Gm Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
EP1420773A1 (en) * 2001-08-31 2004-05-26 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
CN110869362A (zh) 2017-05-12 2020-03-06 国立研究开发法人理化学研究所 A类gpcr结合性化合物改性体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ATE125791T1 (de) * 1991-06-11 1995-08-15 Ciba Geigy Ag Amidino-verbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel.
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
PT902013E (pt) * 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI970094A0 (fi) 1997-01-10
ATE178590T1 (de) 1999-04-15
RU2159228C2 (ru) 2000-11-20
MY117090A (en) 2004-05-31
US5731332A (en) 1998-03-24
KR100421580B1 (ko) 2004-07-31
JP2931410B2 (ja) 1999-08-09
GR3030043T3 (en) 1999-07-30
IL114571A0 (en) 1995-11-27
YU45295A (sh) 1997-12-05
HUT77220A (hu) 1998-03-02
CA2194885A1 (en) 1996-02-01
BR9508374A (pt) 1998-05-26
UA45351C2 (uk) 2002-04-15
NO970122D0 (no) 1997-01-10
CZ289376B6 (cs) 2002-01-16
SK1997A3 (en) 1997-08-06
CN1152304A (zh) 1997-06-18
AU700585B2 (en) 1999-01-07
NO307373B1 (no) 2000-03-27
ES2131830T3 (es) 1999-08-01
HRP950365B1 (en) 2000-04-30
FI970094A (fi) 1997-01-10
WO1996002497A1 (de) 1996-02-01
PE32496A1 (es) 1996-08-12
EP0770059B1 (de) 1999-04-07
RO118653B1 (ro) 2003-08-29
BG62090B1 (bg) 1999-02-26
SA95160355B1 (ar) 2005-06-13
NZ287883A (en) 1999-02-25
CA2194885C (en) 2006-04-25
IL114571A (en) 2003-09-17
KR970704675A (ko) 1997-09-06
CO4410184A1 (es) 1997-01-09
PL179595B1 (pl) 2000-09-29
YU48934B (sh) 2002-12-10
JPH10502645A (ja) 1998-03-10
HU9700059D0 (en) 1997-02-28
HU224823B1 (en) 2006-02-28
EE03311B1 (et) 2000-12-15
PL318115A1 (en) 1997-05-12
DK0770059T3 (da) 1999-10-18
CZ6697A3 (cs) 1998-02-18
ZA955780B (en) 1996-01-15
HK1011966A1 (en) 1999-07-23
TW555738B (en) 2003-10-01
DE4424713A1 (de) 1996-01-18
CN1083830C (zh) 2002-05-01
NO970122L (no) 1997-01-10
DE59505600D1 (de) 1999-05-12
HRP950365A2 (en) 1997-08-31
MX9700273A (es) 1997-05-31
BG101105A (en) 1998-04-30
EP0770059A1 (de) 1997-05-02
AU2674295A (en) 1996-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281744B6 (sk) Substituované benzamidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
JP5277213B2 (ja) 抗菌剤
JP4288299B2 (ja) Ｌｔｂ４−アンタゴニスト活性を有するベンズアミジン誘導体及びその医薬としての使用
EP1536797B1 (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related comounds as neurokinin-1 (nk-1) antagonsists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
NL1028599C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
WO2003076420A1 (de) Cyclische amide
JP3542599B2 (ja) 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法
JP3352184B2 (ja) ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
JP2000501389A (ja) アミノ酸誘導体、該誘導体を含む薬剤および該誘導体の製造方法
US5686496A (en) Chemical compound, the preparation thereof and its use in pharmaceutical compositions
US6900243B2 (en) Phenylheteroalkylamine derivatives
JPH02306951A (ja) ブテン酸又はプロペン酸誘導体
WO1998042700A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques
MXPA99001797A (en) Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect
JPH03127733A (ja) ベンゾイソオキサゾリン―３―オン誘導体を含有する抗うつ剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090603