RO118653B1

RO118653B1 - Derivati substituiti de benzamidina si procedeu pentru prepararea acestora

Info

Publication number: RO118653B1
Application number: RO97-00018A
Authority: RO
Inventors: Ralf Anderskewitz; Kurt Schromm; Ernst-Otto Renth; Franz Birke; Armin Fugner; Hubert Heuer; Christopher Meade
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1994-07-13
Filing date: 1995-06-03
Publication date: 2003-08-29
Also published as: TW555738B; CZ289376B6; CA2194885A1; HRP950365A2; ES2131830T3; FI970094A7; CA2194885C; NO970122L; EP0770059B1; HU9700059D0; KR100421580B1; UA45351C2; PL179595B1; YU48934B; CN1152304A; HK1011966A1; DE59505600D1; JP2931410B2; CN1083830C; AU2674295A

Abstract

Inventia se refera la derivati substituiti de benzamidina avand formula generala I: precum si la sarurile acceptabile farmaceutic ale acestora. De asemenea, inventia se refera si la procedeul de preparare a acestor derivati. Acesti compusi se utilizeaza ca medicamente in tratamentul conditiilor sau sindroamelor la mamifere care sunt receptive la antagonismul receptorului LTB-4.

Description

Invenția de față se referă la derivați substituiți de benzamidină, precum și la procedeul de preparare a acestor derivați.

Derivații substituiți de benzamidină se folosesc ca medicamente cu acțiune de antagoniști față de receptorii LTB-4.

Se cunosc derivați de benzamidină (EP 0601977 A1), care au formula generală:

în care grupa C(=NOH)-NH₂ mai poate fi în forma tautomeră, și în care

FȚ este un radical amino sau amino mono- sau disubstituit, X, și X₃, independent unul de altul reprezintă un atom de oxigen (-O-) sau de sulf (-S-) și X₂ este un radical de hidrocarbură alifatică bivalentă, care poate fi întrerupt cu un radical aromatic; precum și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Derivații menționați mai sus se folosesc ca antagoniști selectivi de receptori LTB în tratamentul condițiilor sau sindroamelor la mamifere, care sunt receptivi la antagonismul receptorului LTB-4.

De asemenea, se mai cunosc derivați de arileteri, prepararea și utilizarea acestora ca medicamente (EP 0518818 A2), având formula generală:

în care:

R este hidrogen sau un radical acil care este derivat de la un acid organic carbonic și un acid organic carboxilic, un acid sulfonic sau un acid carbamic;

R₁ reprezintă un radical de hidrocarbură aralifatică, un radical de hidrocarbură aralifatică sau un radical de hidrocarbură cicloalifatică;

X₁ și X₃ independent unul de altul reprezintă oxigen (-O-) sau sulf (-S-); și

X₂ este un radical de hidrocarbură alifatică, ce poate fi întrerupt cu un radical aromatic; în care ciclul fenil din formula de mai sus mai poate fi, independent unul de altul, substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, trifluormetil, un radical de hidrocarbură alifatică, hidroxi sau hidroxi eterificat cu un alcool alifatic sau hidroxi esterificat cu un acid carboxilic alifatic sau aralifatic; și în care ciclul arii, în afară de definițiile de mai sus, poate fi susbstituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, trifluormetil, un radical de hidrocarbură alifatică, un radical hidroxi eterificat cu un alcool alifatic sau este esterificat cu un acid carboxilic alifatic sau aralifatic;

și în care radicalul de hidrocarbură cicloalifatică poate fi substituit cu un radical alifatic;

precum și sărurile acestora acceptabile farmaceutic.

Acești derivați sunt folosiți ca antagoniști receptori selectivi LTB.

R0118653 Β1

Tot din stadiul tehnicii (EP 0518819 A2), se mai cunosc derivați amidino cu formula generală:

și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, în care:

R, reprezintă o grupă amino mono- sau disubstituită cu un substituent ales dintre un radical de hidrocarbură alifatică sau aralifatică, un radical aromatic, un radical de hidrocarbură cicloalifatică, sau este un radical amino disubstituit cu un radical bivalent de hidrocarbură alifatică;

R₂ este hidrogen, halogen, trifluorometil, un radical de hidrocarbură alifatică, sau un radical 65 hidroxi care este eterificat cu un alcool alifatic, aralifatic sau aromatic, sau este eterificat cu un acid carboxilic alifatic sau aralifatic;

R₃ este hidrogen sau un radical acil care este derivat de la un acid organic carbonic, un acid organic carboxilic, un acid sulfonic sau un acid carbamic;

X, și X₃ reprezintă independent unul de altul oxigen (-O-) sau sulf (-S-); și 70

X₂ este un radical de hidrocarbură alifatică, ce poate fi întrerupt cu un radical aromatic, în care ciclul fenil din formula de mai sus mai poate fi, independent unul de altul, substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, trifluormetil, un radical de hidrocarbură alifatică, un radical hidroxi, sau hidroxi eterificat cu un alcool alifatic sau esterificat cu un acid carboxilic alifatic sau aralifatic; și 75 în care grupa arii, în afară de definițiile de mai sus, poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, trifluormetil, un radical de hidrocarbură alifatică, hidroxi, hidroxi eterificat cu un alcool alifatic sau esterificat cu un acid carboxilic alifatic sau aralifatic;

și în care hidrocarbura cicloalifatică poate fi substituită cu un radical alifatic.

Acești derivați sunt utilizați ca antagoniști selectivi ai receptorilor de LTB-4 în trata- 80 mentul stărilor sau sindroamelor la mamifere care sunt receptive la antagonismul receptorului LTB-4.

Invenția de față se referă la derivați substituiți de benzamidină, care prezintă formula generală I:

(I) în care:

A reprezintă grupa cu formula II:

(II)

RO 118653 Β1 (m este reprezentat de un număr de la 2 la 6) sau

X, reprezintă O, X₂ reprezintă O, sau

X₃ reprezintă -X-C_nH_2n-;

X₄ reprezintă -C_nH_2n-X;

n reprezintă 1 sau 2;

X reprezintă O;

R, reprezintă OH, CN, COR₁₂, COOR₁₂ sau CHO;

R₂ reprezintă CI, F, CF₃, OH, alchil C,-C₆, arii, O-aril, CH>-aril, CF% 1%-arii, (χΟΗ^-β,; și de asemenea H, atunci când A este reprezentat de o grupă cu formula III sau când X₂este reprezentat de o grupă cu formula IV; precum și alcoxi Ο,-Οθ, atunci când A este reprezentat de grupa cu formula II, X, și m au definițiile de mai sus, iar X₂ reprezintă grupa IV;

R₃ reprezintă H, alchil Ο,-Οθ, OH și de asemenea alcoxi Ο,-Οθ, atunci când R₂ este reprezentat de CR₅R₆-aril;

R₄ reprezintă H;

R₅ reprezintă alchil C^C^ CF₃ sau CH₂OH;

R₆ reprezintă alchil Ο_ΓΟ₄ sau CF₃;

R₇ reprezintă CH₂O, COOH, COOțalchil-C^CJ, CONR,^, sau CH^R^Rn;

R₈ și R_g sunt reprezentate de H;

R₁₀ reprezintă H, alchil Ο,-Οθ, fenil, fenil(alchil C^CJ, COR₁₂, COOR₁₂, CHO, CONHR₁₂, -SO₂-(alchil în care grupa fenil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre CI, F, CF₃, alchil - C_rC₄, OH sau alcoxi-C₁-C₄

R_n reprezintă H sau alchil Ο,-Οθ sau

R₁₀ și R_n reprezintă împreună o grupă alchilen C₄-C₆;

R₁₂ reprezintă alchil C_rC₆, cicloalchil Cg-C,, arii, hetero-aril sau aralchil, în care grupa arii este reprezentată de fenil care poate fi mono sau polisubstituit cu CI, F, CF₃, alchil C₁-C₄, OH sau alcoxi C^C^ iar grupa heteroaril este reprezentată de piridil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tienil sau furii.

Derivații preferați, conform invenției, sunt acei derivați cu formula generală I, în care: X, este reprezentat de O,

X₂ este reprezentat de grupa cu formula IV (în care X, este reprezentat de O);

X este reprezentat de O;

Rj este reprezentat de COOR₁₂;

R₂ este reprezentat de alchil C^Cg, arii, O-aril, CH₂-aril, sau CR₅R₆-aril;

R₃ este reprezentat de H, OH sau alchil C,-Cg, și dacă R₂ este CR₅R₆-aril, R₃ poate fi de asemenea reprezentat de alcoxi C^Cg;

RO 118653 Β1

R₄ este reprezentat de H; 145

R₅ și R₆ reprezintă fiecare în mod independent alchil C_rC₃ sau CF₃;

R₈ și R_g sunt reprezentate de H; iar

R₁₂ este reprezentat de alchil Ο,-Cg, aralchil sau cicloalchil C₅-C₇.

Alți derivați preferați conform invenției sunt reprezentați de (metoxicarbonil-imino-{4'[2-(2-propilfenoxi)-etoxi]-bifenil-4-il}-metil)-amină și sărurile de adiție de acizi ale acesteia, 150 de (benziloxicarbonil-imino-{4'-[2-(2-propilfenoxi)-etoxi]-bifenil-4-il}-metil)-amină și sărurile de adiție de acizi ale acesteia, de [hidroxi-imino-(4-{3-[4-(1 -metil-1-feniletil)-fenoximetil]benziloxi)fenil)-metil]-amină și sărurile prin adiție de acizi ale acesteia, de [etoxicarbonilimino-(4-{3-[4-(1 -metil-1 -feniletil)-fenoximetil]-benziloxi}fenil)-metil]-amină și sărurile de adiție de acizi ale acesteia, de [3'-piridincarbonil-imino-(4-{3-[4-(1 -metil-1 -feniletil)-fenoximetil]- 155 benziloxi}fenil)-metil]-amină și sărurile de adiție de acizi ale acesteia, de [etoxicarbonil-imino(4-{3-[4-(1-metil-1 -(4-hidroxifenil)-etil)-fenoximetil]-benziloxi)fenil)-metil]-amină și sărurile de adiție de acizi ale acesteia.

Procedeul pentru prepararea derivaților substituiți de benzamidină, având formula generală I,constă în aceea că 160

a) se realizează prin reacția unei amide cu formula generală V:

165 cu un compus cu formula generală VI:

L-R\ (VI) în care A, R₂, R₃ și R₄ din formula (V) au definițiile de mai sus, R’, are aceeași semnificație 170 ca și R! cu excepția grupării OH, iar L reprezintă o grupă substituită nucleofilă precum un atom de halogen (de exemplu CI, Br) sau aciloxi, într-un solvent selectat dintre tetrahidrofuran, clorură de metilen, cloroform sau dimetilformamidă, în prezența unei baze, la o temperatură cuprinsă între -30 și 100°C; sau

b) prin reacția unui compus cu formula generală VII: 175

180 în care R₂, R₃ și R₄ și X! au semnificațiile de mai sus, cu un derivat de benzamidină cu formula generală VIII sau IX:

185

L—CnHsrX

190 (IXJ

RO 118653 Β1 în care L, m, η, X, X₂, X₄, FȚ, R₈ și R_g au definițiile de mai sus, sau

c) prin reacția unui compus cu formula generală X:

nh₂ în care R, și X₂ au definițiile de mai sus, cu un compus cu formula generală XI sau XII:

(XI) (XII) în care L, m, n, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉, X, și X₂ au definițiile de mai sus, iar reacțiile b) și c) se desfășoară în solvenți aprotici selectați dintre dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, acetonitril și alcooli, în care se adaugă substanțe bazice, la temperaturi cuprinse între aproximativ 0 și 140°C, sau la temperatura de fierbere a amestecului de reacție, sau

d) pentru prepararea compușilor cu formula I, în care R₁ este reprezentat de OH, se realizează reacția unui nitril cu formula generală XIII:

în care A, R₂, R₃ și R₄ au definițiile de mai sus, cu hidroxilamină, într-un alcool sau într-un solvent aprotic selectat dintre dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, și acetonitril, sau în mod opțional în amestec cu apă, la căldură, iar din produșii de reacție rezultați, în funcție de natura lor, se pot obține perechi de izomeri optici sau de diastereoizomeri, sau dacă se obțin produși bazici, se pot prepara săruri prin adiție de acizi, iar dacă produșii de reacție inițiali sunt săruri obținute prin adiție de acizi, atunci se pot prepara bazele libere corespunzătoare.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor derivați substituiți de benzamidină utilizați ca medicamente cu o suportabilitate îmbunătățită, având și o disponibilitate biologică favorabilă.

Derivații de benzamidină, conform invenției, pot fi prezenți ca baze libere sau ca săruri cu acizi acceptabili din punct de vedere fiziologic; în măsura în care conțin unul sau mai mulți centri chirali, ei sunt revendicați ca racemați, sub formă pură enantiomeră, respectiv sub formă îmbogățită, eventual ca perechi de diastereomeri. Se includ și tautomerii posibili (cu -C(NH)-NHR,).

în măsura în care simbolurile conform definițiilor de mai sus pot avea semnificații identice sau diferite, se includ ambele posibilități. Lanțurile de catene alifatice, care au un număr suficient de atomi de C, pot fi drepte sau ramificate.

R0118653 Β1

Arii semnifică un radical arii substituit eventual cu unul sau mai multi substituenti, de exemplu naftil, de preferință un radical fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți. Substituenții sunt de preferință C, F, Br, OH, alchil Ο,-Ο₆, alcoxi Ο,-Cg, CF₃; în 245 afară de acești substituenți sunt posibile grupe, care de regulă sunt prezente numai simple, ca NH₂, NH(alchil C^-C^Nțalchil Ο,-C^, NH(SQ,-alchil q -Q), NH(SQ-fenil), radicalul fenil la rândul său fiind substituit eventual cu F, CI, CF₃, alchil 0,-04, alcoxi 0,-0₄ sau OH.

Prin “aralchil” se înțelege o grupă alchil Ο,-Cg, care este substituită cu un radical (definit ca mai sus). 250

Sub denumirea de “heteroaril se înțelege de preferință o grupă piridil, pirimidil, piridazinil și pirazinil, tienil și furii, care pot fi substituiți în special cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre CI, F, Br, OH, alchil 0_Γ0₆, alcoxi Ο,-Cg, CF₃. Grupele cicloalchil pot fi substituite cu grupe alchil C_rC₆, de exemplu cu metil.

în măsura în care R₂ și R₃ reprezintă împreună cu ciclu condensat, acesta poate fi 255 definit ca mai sus, ca arii sau heteroaril.

La grupele de alchil și alcoxi, numărul de atomi de carbon sunt de preferință între 1 și 4. Ca substituenți sunt radicali aromatici, respectiv heteroaromatici, preferându-se grupe alchil și alcoxi cu până la 3, mai ales cu până la 2 atomi de carbon. Grupa amidino CțNH^NR, se găsește de preferință în poziția para față de grupa A. 260

Derivații de benzamidină, conform invenției, se pot prepara, după cum urmează:

1. Reacția unei amidine cu formula generală V:

(V)

265

270 cu un compus cu formula generală VI:

L-R’, (VI) în care în compusul cu formula generală V, A, R₂, R₃ și R₄ au semnificațiile de mai sus, R’, are aceeași semnificație ca R,, cu excepția grupei OH, și L este o grupă nucleofilă labilă, cum ar fi un atom de halogen (de exemplu, CI, Br) sau aciloxi. 275

Reacția se efectuează în mod adecvat într-un solvent cum ar fi tetrahidrofuran, clorură de metilen, cloroform sau dimetilformamidă, de preferință în prezența unei baze cum ar fi carbonat de sodiu, carbonat de potasiu sau leșie de hidroxid de sodiu, sau în prezența unei baze organice terțiare, ca trietilamină, N-etil-diizopropilamina, N-metil morfolină sau piridina, care pot folosi în același timp drept solvenți, la temperaturi între -10 și 80°C. 280

2. Reacția unui compus cu formula generală VII:

R,.

RsRi

285 (VII)

RO 118653 Β1 în care R₂, R₃, R₄ și X, au semnificațiile de mai sus, cu un derivat de benzamidină cu formula generală VIII sau IX:

(VIII) sau

în care L, m, η, X, X₂, X₄, R_n R₈ și R₉ au semnificațiile de mai sus.

3. Reacția compușilor cu formula generală X:

(X) în care R₁ și X₂ au semnificațiile de mai sus, cu un compus cu formula generală XI sau XII:

(xi) (XII) în care L, m, n, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉ X₁ și X₃ au semnificațiile de mai sus.

Procedeele 2 și 3 se efectuează în mod adecvat în solvenți aprotici, cum ar fi dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, cetonitril sau alcooli (de exemplu, metanol, etanol, izopropanol) cu adaos de substanțe bazice, (de exemplu, carbonați metalici, hidroxizi metalici, hidruri metalice), la temperaturi cuprinse între circa 0 și 140°C, respectiv la temperatura de fierbere a amestecului de reacție.

RO 118653 Β1

4. Pentru obținerea derivaților de benzamidină cu formula generală I, în care R₁ reprezintă OH, se supun reacției nitrili cu formula generală XIII:

345 în care A, R₂, R₃ și R₄ au semnificațiile de mai sus, cu hidroxilamină.

Procedeul 4 se efectuează în mod adecvat într-un alcool, cum ar fi metanol, etanol, propanol sau într-un solvent aprotic, cum ar fi dimetilsulfoxid, dimetilformamidă sau acetonitril, eventual în amestec cu apă, la cald. Hidroxilamina care se folosește, este, de exemplu sub formă de clorhidrat sau metansulfonat și se adaugă o bază adecvată, de exemplu 350 carbonat de sodiu.

Materiile prime pot fi sintetizate conform procedeelor uzuale.

Derivații cu formula generală I conform invenției se remarcă prin posibilități multiple de utilizare în domeniul terapeutic. Trebuie scoase în evidență acele posibilități de aplicare, pentru care sunt importante proprietățile antagoniste față de receptorii LTB-4. Se pot 355 menționa mai ales: artrită, astm, boli obstructive cronice ale plămânilor, bronșita cronică, psoriazis, Colitis ulcerosa, gastro- sau enteropatiile induse prin antiflogistice nesteroidale, boala Alzheimer, șocul, afecțiuni din cauza reperfuziilor, ateroscleroza și scleroza multiplă.

De asemenea, se pot trata cu derivații conform invenției boli sau stări, la care este importantă trecerea celulelor din sânge prin endoteliul vascular în țesut (metastază) sau boli 360 și stări, la care combinarea LTB-4 sau a unei alte molecule (de exemplu 12-HETE) cu receptorul LTB-4 are o influență asupra proliferării celulelor (de exemplu leucemia mielocitică cronică).

Derivații de benzamidină, conform invenției, pot fi folosiți și în combinație cu alte substanțe active, de exemplu cu acelea care își găsesc utilizarea pentru aceleași indicații, 365 sau de exemplu cu antialergice, secretolitice, β-2-adrenergice, steroizi aplicabili în inhalații antihistaminice și/sau antagoniști PAF. Administrarea se poate face topic, oral, transdermal, nazal, parenteral sau prin inhalație.

Derivații conform invenției se remarcă printr-o suportabilitate bună și printr-o disponibilitate biologică favorabilă. 370

Doza terapeutică sau profilactică este dependentă, în afară de intensitatea activității compușilor individuali și de greutatea corporală a pacientului, de natura și gravitatea stării de boală. La administrarea orală, doza este cuprinsă între 10 și 500 mg, de preferință între 20 și 250 mg. La modul de folosire pentru inhalații, se administrează pacientului între circa 0,5 și 250 mg, de preferință între circa 2 și 20 mg de substanță activă. Soluțiile pentru 375 inhalații conțin în general între 0,5 și 5% substanță activă. Derivații conform invenției pot fi administrați sub formă de preparate obișnuite, de exemplu ca tablete, drajeuri, capsule, buline, pulbere, granulate, soluții, emulsii, siropuri, aerosoli pentru inhalații, unguente sau supozitoare.

Pentru cercetarea farmacologică și biochimică a rapoartelor de eficiență, se pretează 380 teste, așa cum sunt prezentate de exemplu în WO 93/16036, pag. 15...17.

Se dau, în continuare exemple de realizare a invenției.

RO 118653 Β1

Exemplul 1. Prepararea compusului (metoxicarbonil-imino-[4'-[2-(2-propilfenoxi)etoxi]-bifenil-4-il]-metil)-amină.

O cantitate de 3,8 g din compusul amidină cu formula de mai sus (R este NH), care se poate obține conform procedeelor obișnuite, de exemplu conform procedeului descris în WO 93/16036, se suspendă în 200 ml cloroform. Se adaugă apoi 1,6 ml trietilamină și se mai adaugă prin picurare 0,8 ml ester metilic al acidului cloroformic la temperatura camerei. După dizolvarea componentelor, amestecul se agită timp de 3 h, apoi se extrage de trei ori cu apă și reziduul se agită cu eter și apoi se aspiră. Cantitatea de compus obținută are formula de mai sus, în care R este NCOOCH₃: 3,7 g. Punctul de topire este 17O...176°C.

Exemplul 2. Prepararea compusului (benziloxicarbonil-imino-{4'-[2-(2-propilfenoxi)etoxi]-bifenil-4-il}-metil)-amină.

O cantitate de 2,6 g din compusul amidină cu formula de mai sus (R = NH) se introduce în 200 ml cloroform. Se adaugă apoi 1,3 ml trietilamină și se mai adaugă prin picurare 1 ml ester benzilic al acidului cloroformic, la temperatura camerei. După dizolvarea componentelor, amestecul se agită timp de 3 h, apoi se extrage de trei ori cu apă și reziduul se agită cu eter și apoi se aspiră. Substanța se recristalizează din etanol. Cantitatea de compus obținută are formula de mai sus, în care R este NCOOCH₃PH: 2,2 g. Punctul de topire: 12O...121°C.

Compușii obținuți în mod corespunzător, având alți radicali, sunt următorii:

R = NCOOC₂H₅; punct de topire 120...123°C;

R = NCOO-n-C₃H₇; punct de topire 113...114°C;

R = NCOO-i-C₃H₇; punct de topire 110...117°C;

R = NCOO-n-C₄H₉; punct de topire 135...138°C;

R = NCOO-i-C₄H₉; punct de topire 103°C;

R = NCOO-t-C₄H₉; punct de topire 129...132°C;

R = NCOO-n-C₆H₁₃; punct de topire 117...121°C.

R0118653 Β1

Exemplul 3. O cantitate de 3,5 g din compusul amidină cu formula de mai sus (R = NH) se introduce în 150 ml cloroform. Se adaugă 2 ml trietilamină și apoi se mai adaugă prin picurare 1 ml c/i-terf-butil-bicarbonat la temperatura camerei. După dizolvarea componentelor, se agită timp de 3 h, apoi se extrage de trei ori cu apă, se evaporă și 435 reziduul se agită cu eter și se aspiră. Substanța se recristalizează din 20 ml etanol. Cantitatea de compus obținută are formula de mai sus, în care R = NCOO-t-butil: 3 g. Punctul de topire: 129...132°C.

Exemplul 4.

Se prepară compusul 440

a) [hidroxi-imino-(4-{3-[4-(1-metil-1-feniletil)-fenoximetil]-benziloxi}fenil)-metil]-amină

O cantitate de 5,25 g nitril cu formula de mai sus (R=CN, obținut conform procedeelor uzuale) se introduce în 60 ml etanol și se încălzește la fierbere. Se adaugă prin picurare într-un timp de 30 min o soluție de 2,7 g carbonat de sodiu și 3,4 g clorhidrat de 450 hidroxilamină în 10 ml apă. Apoi se fierbe timp de 5 h sub reflux. După răcire, amestecul se evaporă, iar reziduul se preia în 50 ml apă și se extrage de trei ori cu câte 40 ml de ester acetic. Fazele organice se usucă peste MgSO₄, se filtrează și se evaporă. Cristalele se preiau în 20 ml acetonă și se acidulează cu acid clorhidric eteric. După dizolvare, într-un timp scurt, se formează 5,3 g de clorhidrat de amidoximă cu formula de mai sus, în care 455 R=C(NOH)-NH₂. Punctul de topire: 180...181 °C.

Apoi se prepară compusul

b) [imino-(4-{3-[4-( 1 -metil-1 -feniletil)-fenoximetil]-benziloxi}fenil)-metil)-amină

460

465

O cantitate de 5,1 g de amidoximă cu formula de mai sus (R=NOH) se dizolvă în 120 ml metanol și se hidrogenează cu 10 g de catalizator Nichel-Raney umezit cu metanol timp de 2 h la presiune normală și la temperatura camerei. Nichelul se îndepărtează prin filtrare în vid și soluția se filtrează peste diatomit. Filtratul se acidulează cu acid clorhidric etanolic, apoi soluția obținută se concentrează și se rectistalizează din etanol. Cantitatea de 470 compus de amidină în care R=NH obținută: 3,3 g. Punctul de topire: 160°C.

Se prepară compusul

c) [etoxicarbonil-imino-(4-{3-[4-( 1 -metil-1-feniletil)-fenoximetil]-benziloxi}fenil)-metil]amină

O cantitate de 2,44 g din compusul de amidină obținut la b) cu formula de mai sus 475 (R=NH) se introduce în 150 ml diclormetan, se adaugă apoi 0,6 g de cloroformiat de etil, se mai adaugă sub formă de picături la temperatura camerei 52,5 ml soluție de hidroxid de sodiu 0,2N timp de 15 min. Soluția formată se agită timp de 2 h la temperatura camerei, apoi se separă faza organică, se extrage cu 100 ml apă și se usucă peste sulfat de sodiu. Soluția se concentrează și reziduul se recristalizează din 10 ml etanol. Se obțin 2,1 g de compus 480 din titlu (R=NCOOC₂H₅). Punctul de topire: 99°C.

în mod analog s-au obținut următorii compuși cu formula indicată în exemplul 4b):

R = NCOO-(-)-metil; punct de topire 113°C;

R = NCO-C₆H₅; punct de topire 1O1...1O3°C.

RO 118653 Β1

Exemplul 5. Prepararea compusului [3'-piridilcarbonil-imino-(4-{3-[4-(1-metil-1-feniletil)-fenoximetil]-benziloxi}fenil)-metil]-amină.

O cantitate de 5,0 g din compusul de amidină cu formula de mai sus (R=NH, vezi exemplul 4b)) se introduce în 250 ml diclormetan. în timp de 10 min se adaugă prin picurare, la temperatura camerei, o soluție de 3,9 g clorhidrat de clorură a acidului nicotinic și 16,3 ml trietilamină în 50 ml diclormetan. După 15 h, la temperatura camerei, amestecul se extrage de două ori cu câte 300 ml apă, apoi faza organică se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și filtratul se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie la presiune redusă pe silicagel în acetat de etil. Produsul obținut se dilzovă în 50 ml acetonă, se acidulează cu acid clorhidric etanolic și se precipită cu eter drept clorhidrat. Cantitatea obținută este de 2,0 g de derivat de nicotinoil cu formula de mai sus, în care R=N-CO-3-piridil. Punctul de topire: 172°C.

Conform procedeelor din exemplele de mai sus, se pot obține următorii compuși:

tul motMatanol )

R = OH p.t. 181*C R»COOC2Hs pjl 131 ®C t

I:

V

RO 118653 Β1

540

545

550

555

560

565

RO 118653 Β1

I

RO 118653 Β1

650

RO 118653 Β1

Exemplul 6.

Se prepară tablete din următoarea compoziție:

Substanță activă........................................ 20 părți în greutate;

Acid tartric.............................................. 6 părți în greutate;

Glucoza.............................................. 474 părți în greutate.

Componentele se prelucrează în mod obișnuit pentru obținerea de tablete având

500 mg greutate. Dacă se dorește, conținutul de substanță activă poate fi crescut sau micșorat și cantitatea de glucoza poate fi micșorată sau mărită în mod corespunzător.

Exemplul 7.

Se prepară supozitoare din următoarea compoziție:

Substanță activă conform invenției ......................... 100 părți în greutate;

Lactoză, pulbere........................................ 45 părți în greutate;

Unt de cacao......................................... 1555 părți în greutate.

Componentele se prelucrează în mod obișnuit pentru obținerea supozitoarelor având 1,7 g greutate.

Exemplul 8.

Se prepară pulbere pentru inhalare în felul următor:

Pulberea micronizată de substanță activă (compusul cu formula I; mărimea particulelor 0,5...7 pm) în cantitate de 5 mg, eventual cu adaos de lactoză micronizată, se introduce în capsule de gelatină dură. Pulberea se inhalează din dispozitive obișnuite de inhalație, de exemplu conform DE-A 3345722.

Claims

Revendicări

1. Derivați substituiți de benzamidină, caracterizați prin aceea că au formula generală I:

A

RO 118653 Β1 în care

A reprezintă grupa: -XrC_mH_2m-X₂(m este reprezentat de un număr de la 2 la 6) sau

700 (II)

705

X, reprezintă O, X₂ reprezintă O, sau

710

715

720

X₃ reprezintă -X-C_nH_2n-;

X₄ reprezintă -C_nH_2n-X;

n reprezintă 1 sau 2; 725

X reprezintă O;

R, reprezintă OH, CN, COR₁₂, COOR₁₂ sau CHO;

R₂ reprezintă CI, F, CF₃, OH, alchil Ο,-Οθ, arii, O-aril, CH₂-aril, CR₅R₆-aril, C(CH₃)₂-R₇; și de asemenea H, atunci când A este reprezentat de o grupă cu formula III sau când X₂ este reprezentat de o grupă cu formula IV; precum și alcoxi Ο,-Cg, atunci când A 730 este reprezentat de grupa cu formula II, X, și m au definițiile de mai sus, iar X₂ reprezintă grupa cu formula IV;

R₃ reprezintă H, alchil Cj-Cg, OH și de asemenea alcoxi Cj-Cg, atunci când R₂ este reprezentat de CR₅R₆-aril;

R₄ reprezintă H; 735

R₅ reprezintă alchil Cj-Oj, CF₃ sau CH₂OH;

R₆ reprezintă alchil Cj-Ot sau CF₃;

R₇ reprezintă CH₂O, COOH, COOțalchil-Cj-CJ, CONR₁₀R_n sau CHjJMRjqRj,;

R₈ și R₉ sunt reprezentate de H;

R₁₀ reprezintă H, alchil Cj-Cg, fenil, fenil(alchil Cj-Οθ), COR₁₂, COOR₁₂, CHO, 740

CONHR₁₂, -SO-(alchil Cj-C₆) în care grupa fenil poate fi substituită cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre CI, F, CF₃, alchil - C₁-C₄, OH sau alcoxi-Cj-C,

Rjj reprezintă H sau alchil Cj-Cg sau

R₁₀ și R_n reprezintă împreună o grupă alchilen C₄-C₆;

R₁₂ reprezintă alchil Cj-Cg, cicloalchil Cg-Cy, arii, hetero-aril sau aralchil, în care grupa 745 arii este reprezentată de fenil, care poate fi mono sau polisubstituit cu CI, F, CF₃, alchil

Cj-C^ OH sau alcoxi C,-C₄, iar grupa heteroaril este reprezentată de piridil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, tienil sau furii.

RO 118653 Β1
2. Derivați de benzamidină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că

X, este reprezentat de O,

X₂ este reprezentat de grupa cu formula IV (în care X! este reprezentat de O);

X este reprezentat de O;

R, este reprezentat de COOR₁₂;

R₂ este reprezentat de alchil C,-C₆, arii, O-aril, CH₂-aril, sau CR₅R₆-aril;

R₃ este reprezentat de H, OH sau alchil Ο,-Οθ, și dacă R₂ este CR₅R₆-aril, R₃ poate fi de asemenea reprezentat de alcoxi Ο,-Οθ;

R₄ este reprezentat de H;

R₅ și R₆ reprezintă fiecare în mod independent alchil C^Cg sau CF₃;

R₈ și R₉ sunt reprezentate de H; iar

R₁₂ este reprezentat de alchil Ο,-Οθ, aralchil sau cicloalchil C₅-C₇.
3. Derivați de benzamidină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de (metoxicarbonil-imino-{4'-[2-(2-propilfenoxi)-etoxi]-bifenil-4-il}-metil)-amină și sărurile prin adiție de acizi ale acesteia.
4. Derivați de benzamidină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de (benziloxicarbonil-imino-{4'-[2-(2-propilfenoxi)-etoxi]-bifenil-4-il)-metil)-amină și sărurile prin adiție de acizi ale acesteia.
5. Derivați de benzamidină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de [hidroxi-imino-(4-{3-[4-(1 metil-1 -feniletil)-fenoximetil]-benziloxi}-fenil)-metil]amină și sărurile prin adiție de acizi ale acesteia.
6. Derivați de benzamidină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de [etoxicarbonil-imino-(4-{3-[4-(1 -metil-1 -feniletil)-fenoximetil]-benziloxi}-fenil)metil]-amină și sărurile prin adiție de acizi ale acesteia.
7. Derivați de benzamidină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de [3‘-piridincarbonil-imino-(4-{3-[4-( 1 -metil-1 -feniletil)-fenoximetil]-benziloxi}fenil)-metil]-amină și sărurile prin adiție de acizi ale acesteia.
8. Derivați de benzamidină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de [etoxicarbonil-imino-(4-{3-[4-(1 -metil-1 -(4-h id roxif en i I )-etil)-f enoxi metil]benziloxi}-fenil)-metil]-amină și sărurile prin adiție de acizi ale acesteia.
9. Procedeu pentru prepararea derivaților de benzamidină definiți în revendicările 1 la 8, caracterizați prin aceea că

a) se realizează prin reacția unei amide cu formula generală V:

(V) cu un compus cu formula generală VI:

L-R’, (VI) în care A, R₂, R₃ și R₄ din formula V au definițiile de mai sus, R\ are aceeași semnificație ca și R,, cu excepția grupei OH, iar L reprezintă o grupă substituită nucleofilă precum un atom de halogen (de exemplu CI, Br) sau aciloxi, într-un solvent selectat dintre tetrahidrofuran, clorură de metilen, cloroform sau dimetilformamidă, în prezența unei baze, la o temperatură cuprinsă între -30 și 100°C; sau

RO 118653 Β1

b) prin reacția unui compus cu formula generală VII:

[V11]

800 în care R₂, R₃ și R₄ și X, au semnificațiile de mai sus, cu un derivat de benzamidină cu formula generală VIII sau IX: 805 (VIII) (IX)

810

815 în care L, m, η, X, X₂, X₄, R,, R₈ și R_g au definițiile de mai sus, sau

c) prin reacția unui compus cu formula generală X:

820 nh₂

825 în care R₁ și X₂ au definițiile de mai sus, cu un compus cu formula generală XI sau XII:

(XI)

830

835 (XII) în care L, m, n, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉, X, și X₂ au definițiile de mai sus, iar reacțiile b) și c) se 840 desfășoară în solvenți aprotici selectați dintre dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, acetonitril și alcooli, în care se adaugă substanțe bazice, la temperaturi cuprinse între aproximativ 0 și 140°C, sau la temperatura de fierbere a amestecului de reacție, sau

RO 118653 Β1

d) pentru prepararea compușilor cu formula I, în care R₁ este reprezentat de OH, se

845 realizează reacția unui nitril cu formula generală XIII:

850 (XIII) în care A, R₂, R₃ și R₄ au definițiile de mai sus, cu hidroxilamină într-un alcool sau într-un solvent aprotic selectat dintre dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, și acetonitril, sau în mod 855 opțional în amestec cu apă, la căldură, iar din produșii de reacție rezultați, în funcție de natura lor, se pot obține perechi de izomeri optici sau de diastereoizomeri, sau dacă se obțin produși bazici, se pot prepara săruri prin adiție de acizi, iar produșii de reacție inițiali sunt săruri obținute prin adiție de acizi, atunci se pot prepara bazele libere corespunzătoare.

Președintele comisiei de examinare: chim. Gruia Amelia Examinator: ing. Bâlbâie Elisabeta