BG62090B1 - Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства - Google Patents
Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG62090B1 BG62090B1 BG101105A BG10110597A BG62090B1 BG 62090 B1 BG62090 B1 BG 62090B1 BG 101105 A BG101105 A BG 101105A BG 10110597 A BG10110597 A BG 10110597A BG 62090 B1 BG62090 B1 BG 62090B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- group
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Изобретението се отнася до нови заместени бензамидини, тяхното получаване по конвенционални методи и тяхното приложение като лекарствени средства, по-специално с LTB4рецептор-антагонистично действие.
Техническа същност на изобретението
Новите заместени бензамидини са с формула
където
А означава групата
-Х1-СтН2т-Х2(II) (III) (m равно на 2 go 6) или означава
Xi означава Ο, ΝΗ или NCH; Χ2 означава Ο, NH, NCH3 или
Х3 означава -Х-СпН2п-;
Х4 означава -СПН;П-Х- (n = 1 или 2, X = Ο, NH или NCH3);
Ri означава OH, CN, CORl2, COORi2 и СНО;
Ro означава Br, Cl, F, CF3, ОН. Сф-Сф-алкил, Сз-Су-циклоалкил, арил, О-арил, СНо-арил, CRsR^-apuA, С(СНз)24<7;
освен това означава Н, когато А представлява група с формула III или когато Хо представлява група с формула IV; освен това означава Сф-Сф-алкокси, когато А представлява групата II, Х2 и т имат горното значение и Х2 означава NH, NCH3 или групата IV, или когато А означава групата III. Х3 има горното значение, а в Х4 X означава NH или NCH3;
R3 означава Н, Сф-Сф-алкил, OH, Cl, F, освен това означава Сф-Сфалкокси, когато Ro е арил, О-арил. СН2-арил, CR5R3арил или С(СНз)243л или когато Х2 означава групата IV;
Ro и R3 могат да образуват заедно един кондензиран ароматен или хетероароматен пръстен; R4 означава Н или Сф-Сф-алкил;
R5 означава Сх-С4-алкил, CF3, СН2ОН, СООН или СОО(СГС4алкил);
R<5 означава Н, Сх-С4-алкил или CF3;
Rs и R6 могат да образуват заедно и една С4-Сб-алкиленова група;
R7 означава СН2ОН, СООН, СОО(Сх-С4-алкил), CONR10Rn или
CHsNRioRn;
R§, Ry означават Н, Br, Cl, F, OH, СрСб-алкил или Οχ-Ο^-алкокси; Rxq означава Н, Сх-Су-алкил, фенил, фенил-(Сх-Сб-алкил), CORx2,
COOR12, СНО, CONH2, CONHR12, 8О2-(Сх-С6-алкил), SO2фенил, като фениловият пръстен може да бъде еднократно или многократно заместен с Cl, F, CF3, Сх-С4-алкил, ОН, Сх~С4алкокси;
Rxx означава Н или Сх-Су-алкил;
R10 и Rxx могат да представляват заедно и една С4-Сбалкиленова група;
R12 означава Сх-Сб-алкил, Сз-Су-циклоалкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероарил-(Οχ-Ο^-алкил), като ариловата и хетероариловата групи могат да бъдат заместени еднократно или многократно е Cl, F, CF3, Сх-С4-алкил, ОН или ΟχΟ4алкокси.
Новите съединения могат да бъдат под формата на свободни основи или на соли с киселини, предимно с физиологично поносими киселини; ако съдържат един или няколко хирални центрове, се предявяват претенции за съединенията като рацемати, под формата на чисти енантиомери, съответно обогатени форми, евентуално като диастереоизомерни двоики. Включват се и евентуални тавтомери (с
-C(NH)-NHRx).
Предпочитат се съединения с формула I, ф· където
А, т, η, Х3, Х4 u R| имат по-горе дадените значения;
Х1 означава О;
Χτ означава О или група IV (където Xj е О);
R? означава Cl, F, CF3, ОН, Ci-Cg-алкил, арил, О-арил, СН3арил или CR5Rg-apuA и когато Хз представлява група с формула IV, означава и СрСб-алкокси,
R3 означава Η, C|-Cg-алкил или ОН, и когато R3 е CRgRg-apuA, означава и С^-Сб-алкокси,
R4 означава Н;
R5 означава С^-Сз-алкил, CF3 или СН3ОН;
Rg означава Н, СрСз-алкил или CFy;
R5 и Rg означават заедно и С4-Сз-алкилен;
Rg, R9 означават Н, F или ОН.
Предпочитат се особено съединения, при които в рамките на по-горната дефиниция
Х1 означава О;
Х3 означава група IV (където Xj е О);
X означава О;
Ry означава CO OR 13;
R3 означава Ci-Cg-алкил, арил, О-арил, СН?-арил или CRgRg-apuA;
R3 означава Н, ОН или Ci-Cg-алкил и когато R3 е CRgRg-арил, означава и Ci-Cg-алкокси,
R4 означава Н;
Rg Rg означават Сд-Сз-алкил или CF3;
Rg, R9 означават Н;
R]3 означава Cj-Cg-алкил, аралкил или Су-Сз-циклоалкил.
s
Доколкото символите според горните дефиниции могат да имат еднакви или различни значения, то и двете възможности трябва да се имат предвид.
Алифатни вериги, които имат достатъчен брои С-атоми, могат да бъдат линейни или разклонени.
Арил означава една евентуално заместена (еднократно или многократно) арилова група, като нафтил, предимно обаче една евентуа,шо (еднократно или многократно) заместена фенилова група. Предпочитани заместители са: Cl^F, Br, OH, Сх-Сб-алкил, ΟχC^-aAkokcu. CF3; възможни са и групи, които по правило присъстват еднократно като NH2, NH(Cx-Cg-aAkuA), NfCx-C^-aAkuA^, NHiSCh(СрСб-алкил)), ПЪДБОз-фенил), като фениловата група от своя страна може да бъде заместена особено с F, Cl, CF3, Сх-Сд-алкил, СдСд-алкокси или OH. С ’’аралкил” се обозначава Сх-С^-алкилова група, която е заместена с арил (дефиниран по-горе).
Под хетероарил4 се разбира предимно пиридил, пиримидил, пиридазинил и пиразинил, тиенил и фурил, които могат да са заместени еднократно или многократно, по-специално с Cl, F, Вг, ОН. Сх-С^-алкил, Сх-Су-алкокси, CF3. Циклоалкиловите групи могат да бъдат заместени с Cx-Cg-алкилови групи, както например в ментил.
Доколкото R2 и R3 означават заедно кондензиран пръстен, се има предвид един пръстен, какъвто по-горе стои в основата на арил и хетероарил.
При алкиловите и алкоксигрупите броят на С-атомите е предимно между 1 и 4. Като заместители в ароматните и хетероароматни групи се предпочитат алкиловите и алкоксигрупите с до 3, преди всичко с до 2 С-атома. Амидиногрупата QNHqJNRi се намира предимно в пара-позиция спрямо групата А.
*М·''
Новите съединения могат да се получат по известни методи, например както по-долу.
1. Взаимодействие на амидин с формула
със съединение с формула
L-R’i - (VI) където в (V) A, Ro, R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, R’j[ има същото значение като с изключение на OH. a L представлява нуклеофтнза отцепваща се група като халогенен атом (например С1, Вг) или ацилокси.
Целесъобразно е провеждането на реакцията в разтворител като тетрахидрофуран, метиленхлорид. хлороформ или диметилформамид, предимно в присъствието на основа като натриев карбонат, калиев карбонат или натриева основа, или в присъствието на третична органична основа като триетиламин, Νетилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, които същевременно могат да служат и като разтворители, при температури между -30°С и 100°С, предимно обаче при температури между -10°С и 80°С.
2. Взаимодействие на съединения с формула
(където R2, Из, Ra u Xi имат значенията, дадени по-горе) с бензамидиново производно с формула
NH.
νπη
(където L, rm η, X, Х2, Х4, Rf, R$ и Rc имат значенията, дадени погоре).
3. Взаимодействие на съединения с формула
(R| и Х2 имат по-горе дадените значения) със съединение с формула
(XI)
(XII) (където L, т, п, R2, R3, R4, R3. R9. Χχ и Х3 имат значенията, дадени по-горе).
Целесъобразно е провеждането на методи 2 и 3 в апротен разтворител като диметилсулфоксид, диметилформамид.
auemoHumpuA или алкохоли (например метанол, етанол, изопропанол) при добавяне на основни вещества (като метални карбонати, метални хидроксиди, метални хидриди) при температури между 0°С и 140°С, съответно при температурата на кипене на реакционната смес.
4. За получаване на съединения е формула I, в които Ri означава ОН:
Нитрили е формула
където A, R?, R3, и R4 имат значенията, дадени по-горе, взаимодействат с хидроксиламин.
Целесъобразно е провеждането на метод 4 в алкохол (метанол, етанол. пропанол) или в апротен разтворител като диметил-сулфоксид, диметилформамид или ацетонитрил, евентуа^шо в смес с вода, при загряване. Хидроксиламинът е под формата например на хидрохлорид или метансулфонат и се добавя подходяща основа като натриев карбонат.
Изходните вещества могат да се синтезират по обичайните методи.
Както беше открито, съединенията с формула I се отличават с многообразни приложения в терапевтичната област. Трябва да се подчертаят такива приложения, за които LTB д-рецептор антагонистичните свойства играят някаква роля. Тук особено трябва да се споменат:
артрит, астма, хронични обструктивни белодробни заболявания, като например хроничен бронхит, псориазис, улцерозен колит, гастро- и ентеропатия, индуцирани от нестероидни антифлогистици, болестта на Алцхаймер, шок, реперфузионни увреждания/исхемищ атеросклероза, мултиплена склероза.
С новите съединения могат да се лекуват и болести или състояния, при които е от значение преминаването на клетки от кръвта през васкуларния ендотелиум в тъканите (като метастази) или болести и състояния, при които комбинацията на LTBg или на друга молекула (например 12-НЕТЕ) с ЕТЕЦ-рецептора има влияние върху пролиферацията на клетките (например хронична миелоцитна левкемия).
Новите съединения могат да се' прилагат заедно с други активни вещества, например такива, които са приложими за същите показания, или например с антиалергетици, секретолитиии, Зз-адренергични средства, инхалационно приложими стероиди, антихистаминни средства и/или PAF-антагонисти. Прилагането може да се проведе локално, орално, трансдермално, назащю, парентерално или инхалационно.
Новите съединения се отличават с добра поносимост и добра биологична насоченост.
Терапевтичната или профилактична доза зависи - освен от активността на отделните съединения и телесното тегло на пациента - от състоянието и сложността на заболяването. При орално прилагане дозата е между 10 и 500 mg, предимно между 20 и 250 mg. При инхалационно прилагане пациентът получава между 0.5 и 25, предимно между 2 и 20 mg активно вещество. Инхалационните разтвори съдържат обикновено между 0.5 и 5% активно вещество. Новите съединения могат да се прилагат в обичайните лекарствени форми, например като таблетки, дражета, капсули, лепенки, прахове, гранулати, разтвори, емулсии, сиропи, инхалационни аерозоли, мехлеми, свещички.
За фармакологично и биохимично изследване на активността са подходящи тестове, като например тези описани в WO 93/16036, стр. 15 до 17.
Примери за формулировки
1. Таблетки
Състав активно вещество съгласно изобретението 20 тегл. части стеаринова киселина 6 тегл. части гроздова захар 474 тегл. части
Съставните части се преработват в таблетки от 500 mg по обичайните методи. По желание съдържанието на активно вещество може да се увеличи или намали и съответно съдържанието на гроздовата захар да се намали или увеличи.
А.Свещички
Състав активно вещество съгласно изобретението 100 тегл. части лактоза, прахообразна 45 тегл. части какаово масло 1555 тегл. части
Съставните части се преработват по обичаен начин в свещички с тегло 1.7 g.
3. Прах за инхалация
Микронизиран прах на активното вещество (съединение с формула I, размер на частиците около 0.5 до 7 от) се пълни в количество от 5 mg, евентуално при добавяне на микронизирана лактоза, в твърди желатинови капсули. Прахът се инхалира с помощта на обичайни инхалационни апарати, например съгласно DEА- 33 45 722.
Примери за изпълнение на изобретението
Следните примери дават отправна точка за получаване на новите съединения.
л
Пример 1.
(Метоксикарбонилимино-\4'-[2-(2-пропилфенокси)етокси]бифенил-4ил\метил) амин
3.8 g от амидиновото съединение е горната формула (R = NH'), което може да се получи по обичайни методи, например съгласно метода от WO 93/16036, се суспендират 6 200 ml хлороформ. Добавят се 1.6 ml триетиламин и на капки при стайна температура - 0.8 ml метилов естер на хлоромравчена киселина. След разтваряне на компонентите се бърка 3 часа, след това се екстрахира 3 пъти с вода, изпарява се и остатъкът се разбърква с етер и се филтрува на нуч филтър. Добив на съединението с горната формула с R = NCOOCHy; 3.7 g, Точка на топене: 170-176°С.
Пример 2.
(Бензилоксикарбонилимино-\4-[2-(2-пропилфенокси)-етокси]бифенил4-ил\метил)амин
2.6 g от амидиновото съединение с горната формула (R — ΝΉ) се смесват с 200 ml хлороформ. Добавят се 1.3 ml триетиламин и при
Μ стайна температура се добавя на капки 1 ml бензилов естер на хлоромравчена киселина. След разтваряне на компонентите се бърка 3 часа, след това се екстрахира 3 пъти с вода, изпарява се и остатъкът се разбърква с етер и се фшструва на нуч-филтър. Съединението се прекристализира от етанол. Добив на съединението с горната формула с R - NCOOCTbPh: 2.2 g, Точка на топене: 128-13ГС.
Съединения, получени по същия метод,но с други групи R R — NCOOC2H5; Точка на топене: 120-123 °C.
R = NCOO-n-QH-; Точка на топене: 113-114 °C. R = NCOO-i-СзН-: Точка на топене: 110-117 °C. R = NCOO-n-C-iHg; Точка на топене: 135-138 °C. R = NCOO-1-C4H9; Точка на топене: 103 °C.
R = NCOO-t-C-^Ho: Точка на топене: 129-132 °C. R - NCOO-n-QHi;; Точка на топене: 117-121 °C.
Пример 3.
3.5 g от амидиновото съединение с горната формула (R = NH) се смесват със 150 ml хлороформ. Добавят се 2 ml триетиламин и при стайна температура се добавя на капки 1 ml ди-третбутилдикарбонат. След разтваряне на компонентите се бърка 3 часа, след това се екстрахира 3 пъти с вода, изпарява се и остатъкът се разбърква с етер и се филтрува на нуч-филтър. Съединението се прекристализира от 20 ml етанол. Добив на съединението с горната формула с R = NCOO-t-Butyl: 3 g, Точка на топене: 129-132°С.
Пример 4.
а) [Хидроксиимино-('4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]бензилоксщфенил)метил]амин]
5.25 g om нитрила c горната формула (R - CN, получен no обичайни методи) се смесват с 60 ml етанол и се загряват до кипене. В продължение на 30 минути се добавя на капки разтвор от 2.7 g натриев карбонат и 3.4 g хидроксиламинхидрохлорид в 10 ml вода. След това се загрява в продължение на 5 часа под обратен хладник. Сместа се концентрира след охлаждане, остатъкът се разтваря в 50 ml вода и се екстрахира 3 пъти с по 40 ml етилацетат. Органичните фази се изсушават над МцБОд, филтруват се и се концентрират. Кристалите се разтварят в 20 ml ацетон и се подкисляват с етерна солна киселина. След кратко разтваряне се образуват 5.3 g от хидрохлорида на амидоксима с горната формула с R = C(NOH)-NH2· Точка на топене: 180-181 °C.
(б) [Имино-(4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]-бензилокси\фенил)метил] амин
5.1 g от амидоксида с горната формула (R = NOH) се разтварят в 120 ml метанол и се хидрират с 10 g Овлажнен с метанол Ранеи-никел 2 часа при нормално налягане и стайна температура. Никелът се отнучва и разтворът се филтрува през силикагел. филтратът се подкислява с етанолна солна киселина, разтворът се концентрира и се прекристализира от етанол.
Добивът е 3.3 g амидиново съединение (с горната формула, R — NH). Точка на топене: 160 °C.
(в) [Етоксикарбонилимино-(4-\3-[4-{ 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]бензилокси\фенил)метил]амин
2.44 g от полученото в (б) амидиново съединение с горната формула (R = NH) се поставят в 150 ml дихлорометан, прибавят се 0.6 g етилов естер на хлоромравчената киселина, след това при стайна температура се прибавят на капки 52.5 ml 0.2N натриева основа в продължение на 15 минути. Полученият разтвор се бърка 2 часа при стайна температура, след това се отделя органичната фаза, екстрахира се със 100 ml вода и се суши над натриев сулфат. Разтворът се концентрира и остатъкът се прекристализира от 10 ml етанол. Получават се 2.1 g от заглавното съединение (R = NCOOC2H5). Точка на топене: 99 °C.
По аналогичен начин могат да се получат например следните съединения с формула, която е дадена например в 4(6): R = ?4СОО-(-)-ментил; Точка на топене: 113 °C. R = NCOO-QjHy; Точка на топене: 101-103 °C.
Пример 5. [3’-т1ридилкарбонилимино-(4-\3-[4-(1-метил-1-фенилетил)-феноксиметил] бензилокси\фенил)метил] амин
5.0 g амидиново съединение с горната формула (R = NH, сравни пример 4(6) се поставят в 250 ml дихлорометан. В продължение на 10 .минути се прибавя при стайна температура разтвор от 3.9 g хлоридхидрохлорид на никотинова киселина и 16.3 ml триетиламин в 50 ml дихлорометан на капки. След 15 часа при стайна температура се екстрахира 2 пъти с по 300 ml вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрува се и фи.мпратът се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски при понижено налягане върху силикагел 60 в етилацетат. продуктът се разтваря в 50 ml
Η) ацетон, подкислява се с етанолна солна киселина и се утаява с етер под формата на хидрохлорид. Добивът е 2.0 g от никотиноиловото производно с горната формула с R - N-CO-3-пиридил. Точка на топене: 172 °C.
Подобно на примерите могат да се получат между другото и следните съединения :
NTT о
107-11ГС
113°C
II II a: a:
OH T.m: 181 °C.
COOC2H5 T.m: 131 °C (c 1 mol етанол).
NCOOCjHj
но
ο
(I)
Claims (13)
1. Нови заместени бензамидини с формула където
А означава групата
-Х1-стн2т-х2(т равно на 2 до 6) (II) или означава (III)
Х| означава Ο, NH или NCH2
Хп означава 0, NH, NCH2 или
Х2 означава -Х-СпН2п-;
Хд означава -СпН2п-Х- (п = 1 или 2, X = Ο, ΝΉ или NCH3);
Ri означава OH, CN, COR12, COOR12 и СНО;
R2 означава Br, Cl, F, CF3, ОН, Ci-Cg-алкил, Ся-Сз-циклоалкил, арил, О-арил, СН2-арил, CR^R^-apuA, С(СНз)2^7;
освен това означава Н, когато А представлява група с формула III или когато Х2 представлява група с формула IV;
освен това означава С [-Сщалкокси, когато А представлява групата П, Хрт имат горното значение и Х3. означава NFI, NCH3 или групата IV, или когато А означава групата III. Х3 има горното значение, а в Х4 X означава ΝΉ или NCH3;
R3 означава Н, (ф-С„-алкил. OH, Cl, F, освен това означава Οχ-Ο^алкокси. когато Ry е арил, О-арил, СНу-арил. CR5R5арил или C(CH3)y-R- или когато Х2 означава групата IV;
Ry и R3 могат да образуват заедно един кондензиран ароматен или хетероароматен пръстен:
R4 означава Н или Сх-Сщалкил:
Rs означава СгС4-алкил, CF3, СН2ОН, СООН или СОО(Сх-С4алкил);
R() означава Н, (']-(О-алкил или (Е.:
R5 и Rg могат да образуват, заедно и една СщС^-алкиленова група;
Ry означава СНуОН, СООН, СОО(Сх-С4-алкил), CONRioRji или CHoNRioRii;
Rg, R9 означават Н, Br, Cl, F, ОН, Сх-Сщалкил или Сх-Сщалкокси;
R10 означава Н, Сх-Сщалкил, фенил, фенил-(Сх-Сщ алкил), CORxy, COORi2, СНО, СОХН2> CONHR12, SO2-(Cx-C6-a,\kuA), SO2фенил, като фениловият пръстен може да бъде еднократно или многократно заместен с Cl, F, CF3, Сх-Сд-алкил, ОН, С[-С4алкокси;
Rxi означава Н или Сх-Сщалкил;
R10 и R1X могат да представляват заедно и една Сд-С^алкиленова група;
R42 означава Сх-Сь-алкил, Cs-C-7-циклоалкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероарилфСх-Сщалкил), като ариловата или хетероариловата групи могат да бъдат заместени еднократно или многократно c Cl, F, CF3, C1-C4-алкил, CH или C1-C4а^жокси, при условието, че когато означава групата -Xi-CTnH2m-X2- ·> където т означава цяло число 2, 3 или 4 и
Xi х2 означава Ο, NH, означава Ο. ΝΉ или или
R2 означава водород, Br, Cl, F, CF3, СрС^-алкил, фенил
R; означава водород, СрС^-алкил, хидрокси, Cl, F, CpC^-aakokcu,
R4 означава водород, С[-Сб-алкил,
R | не може да означава -ОН.
2. Съединения съгласно претенция 1, в които арил означава фенил или еднократно, или многократно заместен фенил. а хетероарил означава пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, тиенил или фурил.
X w X
3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, където
А, т, п, Х3, Х4 и Ri имат по-горе дадените значения;
Х2 означава О;
Х2 означава О или група IV (където Х| е О);
R2 означава Cl, F, CF3, ОН, С^-С^-алкил, арил,
О-арил,
СН2арил или CRjR^-apuA и, когато Х2 представлява група с формула IV, означава u Сд-Сб-алкокси,
Rg означава Η, СрСб-алкил или ОН. и когато R2 е CRjR^-apuA, означава и С2-Сб-алкокси,
R4 означава Н;
Rs означава СрСз-алкил, CF3 или СН2ОН;
R(, означава Н, С4-С3-алкил или CF3;
Rs и R$ означават заедно и Cg-Cs-алкилен;
Rg, R9 означават Н, F или ОН.
4. Съединенията съгласно претенция 1 или 2. където
Х[ означава О;
Х2 означава групата IV (където Х2 е 0);
X означава О;
R1 означава COOR12;
R2 означава СрСб-алкил, арил, О-арил, СН2-арил или CRsR^арил
R; означава Н, ОН или Сф-Сб-алкил и когато R2 е CRsR^-apUA. означава и Сд-Сб-алкокси,
R4 означава Н;
Rs, R<, означава С2-Сз-алкил или CF3;
Rg, R9 означават Н;
R12 означава С2-Сб-алкил, аралкил или СС-Сз-циклоалкил.
5. (Метоксикарбонилимино-\4'-[2-(2-пропилфенокси)етокси]бифенил-4-ил\метил)амин и негови киселиноприсъединителни соли.
6. (Бен.зилоксикарбонилимино-\4-[2-(2-пропилфенокси)етокси]~ бифенил-4-ил\метил)амин и негови киселиноприсъедините.ши соли.
7. [Хидроксиимино-(4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]- н
бензилокси\фенил)метил]амин и негови киселиноприсъединителни соли.
8. [Етоксикарбонилимшю-(4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]бензилокси\фенил)метил]амин и негови киселиноприсъединителни соли.
9. [3'-Пиридилкарбонилимино-(4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]бензилокси\фенил)метил]амин и негови киселино присъединителни соли.
10. фармацевтични препарати с обичайните помота ни средства и/или носители, характеризиращи се с това, че съдържат съединение съгласно претенция 1 до 9.
11.
Приложение на съединения с общата формула I
Ev А —h II I f '4/ r/ където означава групата
-Х1-СтН;т-Х>(m равно на 2 go 6) (II) или означава ιΊΙΙ)
Х[ означава Ο, ΝΉ или NCH3
X? означава Ο, NH, NCH3 или
Х3 означава -Х-СпН?п-;
Х4 означава -СпНрп-Х- (п = 1 или 2, X = Ο, NH или NCH3);
R1 означава OH, CN, CORn, COORi2 u CHO;
R2 означава Br. Cl. F, CF3, OH, Сц-Сд-алкил, Сд-С^-циклоалкил. арил, О-арил, СН2-арил, CRgRg-apuA, С(СНз)2^71 освен това означава Н, когато А представлява група с формула III или когато Х2 представлява група с формула IV;
освен това означава Сф-Сд-алкокси, когато А представлява групата II, и т имат горното значение и Х2 означава ΝΉ, NCH3 или групата IV, или когато А означава групата III, Х3 има горното значение, а в Х4 X означава NH или NCH3;
R3 означава Н. СрСд-алкил, OH. Cl, F, освен това означава CiL-Cr алкокси, когато Ro е арил, О-арил, СН2-арил, ('R5R5арил или QCHsb-R? или когато Х2 означава групата IV;
R2 и R3 могат да образуват заедно един кондензиран ароматен или хетероароматен пръстен;
R4 означава Н или СрСд-алкил;
R5 означава Су-Сд-алкил, CF3, СН2ОН, СООН или СОО/Сд-Сдалкил);
Rg означава Н. Сф-Сд-а.лкил или CF3;
Rg и Rg могат да образуват заедно и една Сд-Сд-алкиленова група;
R7 означава СН2ОН, СООН, СОО(СгС4-алкил), CONRJtlRn или CH2NRioRn;
Rg, Rq означават Н, Br, Cl, F, OH, Сд-Сд-алкил или С^-Сд-алкокси: Rw означава H, Сф-Сд-алкил, фенил, фенил-(С1-Сд-алкил), COR^?,
COORi2, CHO, CONHo, CONHR12, SO2-(CrC6-aAkuA), S02фенил, като фениловият пръстен може да бъде еднократно или многократно заместен с Cl, F, CF3, Сх-Сд-алкил, OH, Сд-('д алкокси:
R[[ означава Н или СрСд-алкил;
RjO uRn могат ga представляват заедно u една С4-С()-алкиленоВа група;
Ri2 означава Ci-Cg-алкил, Сз-С--циклоа.жил, арил, хетероарил, аралкил или хетероарил-(С]_-Сь-а.жил), като ариловата и хетероариловата групи могат да бъдат заместени еднократно или многократно с Cl, F. CF;,. Су-Сц-алкил. ОН или С4-С4алкокси, при получаването на лекарствени средства за лечение на болести, при които могат терапевтично да се прилагат ЕВТд-антагонисти.
12. Приложение на съединения съгласно претенция 11 при лечение на болести, при които възпалителни и.или алергични процеси играят някаква роля, по-специално артрит, астма, хронични обструктивни белодробни заболявалия, псориазис. улцерозен колит, болестта на Алцхаймер, шок, атеросклероза, му^шш плена склероза, и за лечение на индуцирана от нестероидни антифлогистиии гастропапшя,както и при метастази и хронична миелоцитна левкемия.
13. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 1 до 9, характеризиращ се с това, че
а) амидин е формула взаимодейства със съединение с формула където В (V) A, Ry, R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, R\ има същото значение като Rj с изключение на OH. a L представлява нуклеофилна отцепваща се група като халогенен атом (например С1, Вг) или ацилокси,
2в
11 All
б) съединение с формула < VII) /където Ro, R-j, R4 и имат значенията, дадени по-горе) взаимодейства с бензамидиново производно с формула или (където L, т. η, X, Х2. Х4, R], Rr и Rg имат значенията, дадени погоре), или
в) съединение с формула (X) (R1 и Хо имат по-горе дадените значения) взаимодейства със съединение с формула (XI) \u (където L, т, n, R2, R3, R4, Rg, Ry, Xi u X3, имат значенията, дадени по-горе), или
?. ) за получаване на такива съединения с формула I, в които Rj означава ОН, нитрил с формула където A, R2, R3, и R4 имат значенията, дадени по-горе, взаимодейства с хидроксиламин, и от получените продукти, според техния вид, евентуа.шо се получават оптични антиподи или диастереои.зомерни антиподни двойки или че от получени основи се получават киселиноприсъедините.ши соли. или от получените първо киселиноприсъедини-телни соли се получават свободни основи.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4424713A DE4424713A1 (de) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe |
| PCT/EP1995/002112 WO1996002497A1 (de) | 1994-07-13 | 1995-06-03 | Substituierte benzamidine, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101105A BG101105A (bg) | 1998-04-30 |
| BG62090B1 true BG62090B1 (bg) | 1999-02-26 |
Family
ID=6523047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101105A BG62090B1 (bg) | 1994-07-13 | 1997-01-04 | Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5731332A (bg) |
| EP (1) | EP0770059B1 (bg) |
| JP (1) | JP2931410B2 (bg) |
| KR (1) | KR100421580B1 (bg) |
| CN (1) | CN1083830C (bg) |
| AT (1) | ATE178590T1 (bg) |
| AU (1) | AU700585B2 (bg) |
| BG (1) | BG62090B1 (bg) |
| BR (1) | BR9508374A (bg) |
| CA (1) | CA2194885C (bg) |
| CO (1) | CO4410184A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ289376B6 (bg) |
| DE (2) | DE4424713A1 (bg) |
| DK (1) | DK0770059T3 (bg) |
| EE (1) | EE03311B1 (bg) |
| ES (1) | ES2131830T3 (bg) |
| FI (1) | FI970094A (bg) |
| GR (1) | GR3030043T3 (bg) |
| HK (1) | HK1011966A1 (bg) |
| HR (1) | HRP950365B1 (bg) |
| HU (1) | HU224823B1 (bg) |
| IL (1) | IL114571A (bg) |
| MX (1) | MX9700273A (bg) |
| MY (1) | MY117090A (bg) |
| NO (1) | NO307373B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ287883A (bg) |
| PE (1) | PE32496A1 (bg) |
| PL (1) | PL179595B1 (bg) |
| RO (1) | RO118653B1 (bg) |
| RU (1) | RU2159228C2 (bg) |
| SA (1) | SA95160355B1 (bg) |
| SK (1) | SK281744B6 (bg) |
| TW (1) | TW555738B (bg) |
| UA (1) | UA45351C2 (bg) |
| WO (1) | WO1996002497A1 (bg) |
| YU (1) | YU48934B (bg) |
| ZA (1) | ZA955780B (bg) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6486181B1 (en) | 1992-08-28 | 2002-11-26 | City Of Hope | Human leukocutye 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states |
| US6191169B1 (en) | 1992-08-28 | 2001-02-20 | City Of Hope | Human leukocyte 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states |
| ES2208737T3 (es) * | 1995-03-10 | 2004-06-16 | Berlex Laboratories, Inc. | Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. |
| EP0743064A1 (en) * | 1995-05-17 | 1996-11-20 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease |
| DE19636689A1 (de) | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzamidinderivate |
| DE19718334A1 (de) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW513402B (en) * | 1997-05-30 | 2002-12-11 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives |
| CA2303935A1 (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-22 | City Of Hope | 12(s)-hete receptor blockers |
| ID24720A (id) | 1997-12-12 | 2000-08-03 | Novartis Ag | Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis |
| DE19834713A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6291531B1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition |
| DE10000907A1 (de) * | 2000-01-12 | 2001-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern |
| US6417382B2 (en) | 2000-01-12 | 2002-07-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters |
| US6528491B2 (en) * | 2000-10-24 | 2003-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pyranoside derivatives |
| CA2433451A1 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of an ltb4 antagonist for the treatment and/or prevention of diseases caused by increased expression of mucin genes |
| IL159493A0 (en) * | 2001-07-14 | 2004-06-01 | Boehringer Ingeiheim Pharma Gm | Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist |
| US20030119901A1 (en) * | 2001-07-14 | 2003-06-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist |
| EP1420773A1 (en) * | 2001-08-31 | 2004-05-26 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
| RS20050390A (en) * | 2002-11-26 | 2008-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., | Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor |
| DE10350528A1 (de) * | 2003-10-29 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US7262223B2 (en) * | 2004-01-23 | 2007-08-28 | Neurochem (International) Limited | Amidine derivatives for treating amyloidosis |
| CN103012200B (zh) * | 2011-09-20 | 2014-12-17 | 北京大学 | 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用 |
| CN110869362A (zh) | 2017-05-12 | 2020-03-06 | 国立研究开发法人理化学研究所 | A类gpcr结合性化合物改性体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| ATE125791T1 (de) * | 1991-06-11 | 1995-08-15 | Ciba Geigy Ag | Amidino-verbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
| PT902013E (pt) * | 1992-02-05 | 2002-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4 |
| US5455274A (en) * | 1992-12-09 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Hydroxyamidine derivatives |
-
1994
- 1994-07-13 DE DE4424713A patent/DE4424713A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-06-03 EP EP95921824A patent/EP0770059B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-03 UA UA97020598A patent/UA45351C2/uk unknown
- 1995-06-03 HU HU9700059A patent/HU224823B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 RO RO97-00018A patent/RO118653B1/ro unknown
- 1995-06-03 DE DE59505600T patent/DE59505600D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-03 DK DK95921824T patent/DK0770059T3/da active
- 1995-06-03 RU RU97102043/04A patent/RU2159228C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 AU AU26742/95A patent/AU700585B2/en not_active Ceased
- 1995-06-03 EE EE9700066A patent/EE03311B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 MX MX9700273A patent/MX9700273A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 AT AT95921824T patent/ATE178590T1/de active
- 1995-06-03 PL PL95318115A patent/PL179595B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 CA CA002194885A patent/CA2194885C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-03 CN CN95194048A patent/CN1083830C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-03 CZ CZ199766A patent/CZ289376B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 US US08/765,692 patent/US5731332A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-03 WO PCT/EP1995/002112 patent/WO1996002497A1/de active IP Right Grant
- 1995-06-03 ES ES95921824T patent/ES2131830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-03 SK SK19-97A patent/SK281744B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 KR KR1019970700124A patent/KR100421580B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 NZ NZ287883A patent/NZ287883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-03 JP JP8504618A patent/JP2931410B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-03 BR BR9508374A patent/BR9508374A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-28 HR HRP4424713.3A patent/HRP950365B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 TW TW084106873A patent/TW555738B/zh active
- 1995-07-06 YU YU45295A patent/YU48934B/sh unknown
- 1995-07-11 PE PE1995273519A patent/PE32496A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-07-12 IL IL11457195A patent/IL114571A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 CO CO95030618A patent/CO4410184A1/es unknown
- 1995-07-12 ZA ZA955780A patent/ZA955780B/xx unknown
- 1995-07-13 MY MYPI95001982A patent/MY117090A/en unknown
- 1995-11-01 SA SA95160355A patent/SA95160355B1/ar unknown
-
1997
- 1997-01-04 BG BG101105A patent/BG62090B1/bg unknown
- 1997-01-10 NO NO970122A patent/NO307373B1/no unknown
- 1997-01-10 FI FI970094A patent/FI970094A/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-14 HK HK98113328A patent/HK1011966A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-23 GR GR990401120T patent/GR3030043T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62090B1 (bg) | Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства | |
| KR0142417B1 (ko) | 3급알킬작용성화된피레라진유도체 | |
| CN1812980B (zh) | 哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及制药用途 | |
| US9073856B2 (en) | Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as MGAT-2 inhibitors | |
| NL1028599C2 (nl) | Verbindingen voor de behandeling van ziekten. | |
| JP3054677B2 (ja) | 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体 | |
| JP2008513451A (ja) | ４−アリールスピロシクロアルキル−２−アミノピリミジンカルボキサミドｋｃｎｑカリウムチャネル調節剤 | |
| KR20140106750A (ko) | Mogat-2 억제제로서 유용한 벤질 술폰아미드 유도체 | |
| AU2010294277B2 (en) | 5- (3, 4-dichloro-phenyl) -N- (2-hydroxy-cyclohexyl) -6- (2,2, 2-trifluoro-ethoxy) -nico tinamide and salts thereof as HDL cholesterol raising agents | |
| AU2013215549A1 (en) | Novel morpholinyl derivatives useful as MOGAT-2 inhibitors | |
| MX2008001207A (es) | Inhibidores de la cisteina proteasa de la familia de la papaina para el tratamiento de enfermedades parasitarias. | |
| AU2021389180A1 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
| CN111954663A (zh) | 氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物 | |
| CA2603030C (en) | Benzyloxypropylamine derivative | |
| AU2003206810B2 (en) | Phenylpyrimidine amines as Ige inhibitors | |
| KR100721087B1 (ko) | 페닐헤테로알킬아민 유도체의 신규 용도 | |
| US20130065911A1 (en) | N-(5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-)-pyridin-3-yl carboxamides | |
| JPH06184113A (ja) | アゼピン誘導体、その製造法およびその用途 |