BG62090B1 - Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства - Google Patents

Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG62090B1
BG62090B1 BG101105A BG10110597A BG62090B1 BG 62090 B1 BG62090 B1 BG 62090B1 BG 101105 A BG101105 A BG 101105A BG 10110597 A BG10110597 A BG 10110597A BG 62090 B1 BG62090 B1 BG 62090B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
formula
phenyl
Prior art date
Application number
BG101105A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101105A (bg
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Armin Fuegner
Hubert Heuer
Christopher Meade
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of BG101105A publication Critical patent/BG101105A/bg
Publication of BG62090B1 publication Critical patent/BG62090B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Изобретението се отнася до нови заместени бензамидини, тяхното получаване по конвенционални методи и тяхното приложение като лекарствени средства, по-специално с LTB4рецептор-антагонистично действие.
Техническа същност на изобретението
Новите заместени бензамидини са с формула
където
А означава групата
-Х1-СтН2т-Х2(II) (III) (m равно на 2 go 6) или означава
Xi означава Ο, ΝΗ или NCH; Χ2 означава Ο, NH, NCH3 или
Х3 означава -Х-СпН2п-;
Х4 означава -СПН;П-Х- (n = 1 или 2, X = Ο, NH или NCH3);
Ri означава OH, CN, CORl2, COORi2 и СНО;
Ro означава Br, Cl, F, CF3, ОН. Сф-Сф-алкил, Сз-Су-циклоалкил, арил, О-арил, СНо-арил, CRsR^-apuA, С(СНз)24<7;
освен това означава Н, когато А представлява група с формула III или когато Хо представлява група с формула IV; освен това означава Сф-Сф-алкокси, когато А представлява групата II, Х2 и т имат горното значение и Х2 означава NH, NCH3 или групата IV, или когато А означава групата III. Х3 има горното значение, а в Х4 X означава NH или NCH3;
R3 означава Н, Сф-Сф-алкил, OH, Cl, F, освен това означава Сф-Сфалкокси, когато Ro е арил, О-арил. СН2-арил, CR5R3арил или С(СНз)243л или когато Х2 означава групата IV;
Ro и R3 могат да образуват заедно един кондензиран ароматен или хетероароматен пръстен; R4 означава Н или Сф-Сф-алкил;
R5 означава Сх-С4-алкил, CF3, СН2ОН, СООН или СОО(СГС4алкил);
R<5 означава Н, Сх-С4-алкил или CF3;
Rs и R6 могат да образуват заедно и една С4-Сб-алкиленова група;
R7 означава СН2ОН, СООН, СОО(Сх-С4-алкил), CONR10Rn или
CHsNRioRn;
R§, Ry означават Н, Br, Cl, F, OH, СрСб-алкил или Οχ-Ο^-алкокси; Rxq означава Н, Сх-Су-алкил, фенил, фенил-(Сх-Сб-алкил), CORx2,
COOR12, СНО, CONH2, CONHR12, 8О2-(Сх-С6-алкил), SO2фенил, като фениловият пръстен може да бъде еднократно или многократно заместен с Cl, F, CF3, Сх-С4-алкил, ОН, Сх~С4алкокси;
Rxx означава Н или Сх-Су-алкил;
R10 и Rxx могат да представляват заедно и една С4-Сбалкиленова група;
R12 означава Сх-Сб-алкил, Сз-Су-циклоалкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероарил-(Οχ-Ο^-алкил), като ариловата и хетероариловата групи могат да бъдат заместени еднократно или многократно е Cl, F, CF3, Сх-С4-алкил, ОН или ΟχΟ4алкокси.
Новите съединения могат да бъдат под формата на свободни основи или на соли с киселини, предимно с физиологично поносими киселини; ако съдържат един или няколко хирални центрове, се предявяват претенции за съединенията като рацемати, под формата на чисти енантиомери, съответно обогатени форми, евентуално като диастереоизомерни двоики. Включват се и евентуални тавтомери (с
-C(NH)-NHRx).
Предпочитат се съединения с формула I, ф· където
А, т, η, Х3, Х4 u R| имат по-горе дадените значения;
Х1 означава О;
Χτ означава О или група IV (където Xj е О);
R? означава Cl, F, CF3, ОН, Ci-Cg-алкил, арил, О-арил, СН3арил или CR5Rg-apuA и когато Хз представлява група с формула IV, означава и СрСб-алкокси,
R3 означава Η, C|-Cg-алкил или ОН, и когато R3 е CRgRg-apuA, означава и С^-Сб-алкокси,
R4 означава Н;
R5 означава С^-Сз-алкил, CF3 или СН3ОН;
Rg означава Н, СрСз-алкил или CFy;
R5 и Rg означават заедно и С4-Сз-алкилен;
Rg, R9 означават Н, F или ОН.
Предпочитат се особено съединения, при които в рамките на по-горната дефиниция
Х1 означава О;
Х3 означава група IV (където Xj е О);
X означава О;
Ry означава CO OR 13;
R3 означава Ci-Cg-алкил, арил, О-арил, СН?-арил или CRgRg-apuA;
R3 означава Н, ОН или Ci-Cg-алкил и когато R3 е CRgRg-арил, означава и Ci-Cg-алкокси,
R4 означава Н;
Rg Rg означават Сд-Сз-алкил или CF3;
Rg, R9 означават Н;
R]3 означава Cj-Cg-алкил, аралкил или Су-Сз-циклоалкил.
s
Доколкото символите според горните дефиниции могат да имат еднакви или различни значения, то и двете възможности трябва да се имат предвид.
Алифатни вериги, които имат достатъчен брои С-атоми, могат да бъдат линейни или разклонени.
Арил означава една евентуално заместена (еднократно или многократно) арилова група, като нафтил, предимно обаче една евентуа,шо (еднократно или многократно) заместена фенилова група. Предпочитани заместители са: Cl^F, Br, OH, Сх-Сб-алкил, ΟχC^-aAkokcu. CF3; възможни са и групи, които по правило присъстват еднократно като NH2, NH(Cx-Cg-aAkuA), NfCx-C^-aAkuA^, NHiSCh(СрСб-алкил)), ПЪДБОз-фенил), като фениловата група от своя страна може да бъде заместена особено с F, Cl, CF3, Сх-Сд-алкил, СдСд-алкокси или OH. С ’’аралкил” се обозначава Сх-С^-алкилова група, която е заместена с арил (дефиниран по-горе).
Под хетероарил4 се разбира предимно пиридил, пиримидил, пиридазинил и пиразинил, тиенил и фурил, които могат да са заместени еднократно или многократно, по-специално с Cl, F, Вг, ОН. Сх-С^-алкил, Сх-Су-алкокси, CF3. Циклоалкиловите групи могат да бъдат заместени с Cx-Cg-алкилови групи, както например в ментил.
Доколкото R2 и R3 означават заедно кондензиран пръстен, се има предвид един пръстен, какъвто по-горе стои в основата на арил и хетероарил.
При алкиловите и алкоксигрупите броят на С-атомите е предимно между 1 и 4. Като заместители в ароматните и хетероароматни групи се предпочитат алкиловите и алкоксигрупите с до 3, преди всичко с до 2 С-атома. Амидиногрупата QNHqJNRi се намира предимно в пара-позиция спрямо групата А.
*М·''
Новите съединения могат да се получат по известни методи, например както по-долу.
1. Взаимодействие на амидин с формула
със съединение с формула
L-R’i - (VI) където в (V) A, Ro, R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, R’j[ има същото значение като с изключение на OH. a L представлява нуклеофтнза отцепваща се група като халогенен атом (например С1, Вг) или ацилокси.
Целесъобразно е провеждането на реакцията в разтворител като тетрахидрофуран, метиленхлорид. хлороформ или диметилформамид, предимно в присъствието на основа като натриев карбонат, калиев карбонат или натриева основа, или в присъствието на третична органична основа като триетиламин, Νетилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, които същевременно могат да служат и като разтворители, при температури между -30°С и 100°С, предимно обаче при температури между -10°С и 80°С.
2. Взаимодействие на съединения с формула
(където R2, Из, Ra u Xi имат значенията, дадени по-горе) с бензамидиново производно с формула
NH.
νπη
(където L, rm η, X, Х2, Х4, Rf, R$ и Rc имат значенията, дадени погоре).
3. Взаимодействие на съединения с формула
(R| и Х2 имат по-горе дадените значения) със съединение с формула
(XI)
(XII) (където L, т, п, R2, R3, R4, R3. R9. Χχ и Х3 имат значенията, дадени по-горе).
Целесъобразно е провеждането на методи 2 и 3 в апротен разтворител като диметилсулфоксид, диметилформамид.
auemoHumpuA или алкохоли (например метанол, етанол, изопропанол) при добавяне на основни вещества (като метални карбонати, метални хидроксиди, метални хидриди) при температури между 0°С и 140°С, съответно при температурата на кипене на реакционната смес.
4. За получаване на съединения е формула I, в които Ri означава ОН:
Нитрили е формула
където A, R?, R3, и R4 имат значенията, дадени по-горе, взаимодействат с хидроксиламин.
Целесъобразно е провеждането на метод 4 в алкохол (метанол, етанол. пропанол) или в апротен разтворител като диметил-сулфоксид, диметилформамид или ацетонитрил, евентуа^шо в смес с вода, при загряване. Хидроксиламинът е под формата например на хидрохлорид или метансулфонат и се добавя подходяща основа като натриев карбонат.
Изходните вещества могат да се синтезират по обичайните методи.
Както беше открито, съединенията с формула I се отличават с многообразни приложения в терапевтичната област. Трябва да се подчертаят такива приложения, за които LTB д-рецептор антагонистичните свойства играят някаква роля. Тук особено трябва да се споменат:
артрит, астма, хронични обструктивни белодробни заболявания, като например хроничен бронхит, псориазис, улцерозен колит, гастро- и ентеропатия, индуцирани от нестероидни антифлогистици, болестта на Алцхаймер, шок, реперфузионни увреждания/исхемищ атеросклероза, мултиплена склероза.
С новите съединения могат да се лекуват и болести или състояния, при които е от значение преминаването на клетки от кръвта през васкуларния ендотелиум в тъканите (като метастази) или болести и състояния, при които комбинацията на LTBg или на друга молекула (например 12-НЕТЕ) с ЕТЕЦ-рецептора има влияние върху пролиферацията на клетките (например хронична миелоцитна левкемия).
Новите съединения могат да се' прилагат заедно с други активни вещества, например такива, които са приложими за същите показания, или например с антиалергетици, секретолитиии, Зз-адренергични средства, инхалационно приложими стероиди, антихистаминни средства и/или PAF-антагонисти. Прилагането може да се проведе локално, орално, трансдермално, назащю, парентерално или инхалационно.
Новите съединения се отличават с добра поносимост и добра биологична насоченост.
Терапевтичната или профилактична доза зависи - освен от активността на отделните съединения и телесното тегло на пациента - от състоянието и сложността на заболяването. При орално прилагане дозата е между 10 и 500 mg, предимно между 20 и 250 mg. При инхалационно прилагане пациентът получава между 0.5 и 25, предимно между 2 и 20 mg активно вещество. Инхалационните разтвори съдържат обикновено между 0.5 и 5% активно вещество. Новите съединения могат да се прилагат в обичайните лекарствени форми, например като таблетки, дражета, капсули, лепенки, прахове, гранулати, разтвори, емулсии, сиропи, инхалационни аерозоли, мехлеми, свещички.
За фармакологично и биохимично изследване на активността са подходящи тестове, като например тези описани в WO 93/16036, стр. 15 до 17.
Примери за формулировки
1. Таблетки
Състав активно вещество съгласно изобретението 20 тегл. части стеаринова киселина 6 тегл. части гроздова захар 474 тегл. части
Съставните части се преработват в таблетки от 500 mg по обичайните методи. По желание съдържанието на активно вещество може да се увеличи или намали и съответно съдържанието на гроздовата захар да се намали или увеличи.
А.Свещички
Състав активно вещество съгласно изобретението 100 тегл. части лактоза, прахообразна 45 тегл. части какаово масло 1555 тегл. части
Съставните части се преработват по обичаен начин в свещички с тегло 1.7 g.
3. Прах за инхалация
Микронизиран прах на активното вещество (съединение с формула I, размер на частиците около 0.5 до 7 от) се пълни в количество от 5 mg, евентуално при добавяне на микронизирана лактоза, в твърди желатинови капсули. Прахът се инхалира с помощта на обичайни инхалационни апарати, например съгласно DEА- 33 45 722.
Примери за изпълнение на изобретението
Следните примери дават отправна точка за получаване на новите съединения.
л
Пример 1.
(Метоксикарбонилимино-\4'-[2-(2-пропилфенокси)етокси]бифенил-4ил\метил) амин
3.8 g от амидиновото съединение е горната формула (R = NH'), което може да се получи по обичайни методи, например съгласно метода от WO 93/16036, се суспендират 6 200 ml хлороформ. Добавят се 1.6 ml триетиламин и на капки при стайна температура - 0.8 ml метилов естер на хлоромравчена киселина. След разтваряне на компонентите се бърка 3 часа, след това се екстрахира 3 пъти с вода, изпарява се и остатъкът се разбърква с етер и се филтрува на нуч филтър. Добив на съединението с горната формула с R = NCOOCHy; 3.7 g, Точка на топене: 170-176°С.
Пример 2.
(Бензилоксикарбонилимино-\4-[2-(2-пропилфенокси)-етокси]бифенил4-ил\метил)амин
2.6 g от амидиновото съединение с горната формула (R — ΝΉ) се смесват с 200 ml хлороформ. Добавят се 1.3 ml триетиламин и при
Μ стайна температура се добавя на капки 1 ml бензилов естер на хлоромравчена киселина. След разтваряне на компонентите се бърка 3 часа, след това се екстрахира 3 пъти с вода, изпарява се и остатъкът се разбърква с етер и се фшструва на нуч-филтър. Съединението се прекристализира от етанол. Добив на съединението с горната формула с R - NCOOCTbPh: 2.2 g, Точка на топене: 128-13ГС.
Съединения, получени по същия метод,но с други групи R R — NCOOC2H5; Точка на топене: 120-123 °C.
R = NCOO-n-QH-; Точка на топене: 113-114 °C. R = NCOO-i-СзН-: Точка на топене: 110-117 °C. R = NCOO-n-C-iHg; Точка на топене: 135-138 °C. R = NCOO-1-C4H9; Точка на топене: 103 °C.
R = NCOO-t-C-^Ho: Точка на топене: 129-132 °C. R - NCOO-n-QHi;; Точка на топене: 117-121 °C.
Пример 3.
3.5 g от амидиновото съединение с горната формула (R = NH) се смесват със 150 ml хлороформ. Добавят се 2 ml триетиламин и при стайна температура се добавя на капки 1 ml ди-третбутилдикарбонат. След разтваряне на компонентите се бърка 3 часа, след това се екстрахира 3 пъти с вода, изпарява се и остатъкът се разбърква с етер и се филтрува на нуч-филтър. Съединението се прекристализира от 20 ml етанол. Добив на съединението с горната формула с R = NCOO-t-Butyl: 3 g, Точка на топене: 129-132°С.
Пример 4.
а) [Хидроксиимино-('4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]бензилоксщфенил)метил]амин]
5.25 g om нитрила c горната формула (R - CN, получен no обичайни методи) се смесват с 60 ml етанол и се загряват до кипене. В продължение на 30 минути се добавя на капки разтвор от 2.7 g натриев карбонат и 3.4 g хидроксиламинхидрохлорид в 10 ml вода. След това се загрява в продължение на 5 часа под обратен хладник. Сместа се концентрира след охлаждане, остатъкът се разтваря в 50 ml вода и се екстрахира 3 пъти с по 40 ml етилацетат. Органичните фази се изсушават над МцБОд, филтруват се и се концентрират. Кристалите се разтварят в 20 ml ацетон и се подкисляват с етерна солна киселина. След кратко разтваряне се образуват 5.3 g от хидрохлорида на амидоксима с горната формула с R = C(NOH)-NH2· Точка на топене: 180-181 °C.
(б) [Имино-(4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]-бензилокси\фенил)метил] амин
5.1 g от амидоксида с горната формула (R = NOH) се разтварят в 120 ml метанол и се хидрират с 10 g Овлажнен с метанол Ранеи-никел 2 часа при нормално налягане и стайна температура. Никелът се отнучва и разтворът се филтрува през силикагел. филтратът се подкислява с етанолна солна киселина, разтворът се концентрира и се прекристализира от етанол.
Добивът е 3.3 g амидиново съединение (с горната формула, R — NH). Точка на топене: 160 °C.
(в) [Етоксикарбонилимино-(4-\3-[4-{ 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]бензилокси\фенил)метил]амин
2.44 g от полученото в (б) амидиново съединение с горната формула (R = NH) се поставят в 150 ml дихлорометан, прибавят се 0.6 g етилов естер на хлоромравчената киселина, след това при стайна температура се прибавят на капки 52.5 ml 0.2N натриева основа в продължение на 15 минути. Полученият разтвор се бърка 2 часа при стайна температура, след това се отделя органичната фаза, екстрахира се със 100 ml вода и се суши над натриев сулфат. Разтворът се концентрира и остатъкът се прекристализира от 10 ml етанол. Получават се 2.1 g от заглавното съединение (R = NCOOC2H5). Точка на топене: 99 °C.
По аналогичен начин могат да се получат например следните съединения с формула, която е дадена например в 4(6): R = ?4СОО-(-)-ментил; Точка на топене: 113 °C. R = NCOO-QjHy; Точка на топене: 101-103 °C.
Пример 5. [3’-т1ридилкарбонилимино-(4-\3-[4-(1-метил-1-фенилетил)-феноксиметил] бензилокси\фенил)метил] амин
5.0 g амидиново съединение с горната формула (R = NH, сравни пример 4(6) се поставят в 250 ml дихлорометан. В продължение на 10 .минути се прибавя при стайна температура разтвор от 3.9 g хлоридхидрохлорид на никотинова киселина и 16.3 ml триетиламин в 50 ml дихлорометан на капки. След 15 часа при стайна температура се екстрахира 2 пъти с по 300 ml вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрува се и фи.мпратът се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски при понижено налягане върху силикагел 60 в етилацетат. продуктът се разтваря в 50 ml
Η) ацетон, подкислява се с етанолна солна киселина и се утаява с етер под формата на хидрохлорид. Добивът е 2.0 g от никотиноиловото производно с горната формула с R - N-CO-3-пиридил. Точка на топене: 172 °C.
Подобно на примерите могат да се получат между другото и следните съединения :
NTT о
107-11ГС
113°C
II II a: a:
OH T.m: 181 °C.
COOC2H5 T.m: 131 °C (c 1 mol етанол).
NCOOCjHj
но
ο
(I)

Claims (13)

1. Нови заместени бензамидини с формула където
А означава групата
-Х1-стн2т-х2(т равно на 2 до 6) (II) или означава (III)
Х| означава Ο, NH или NCH2
Хп означава 0, NH, NCH2 или
Х2 означава -Х-СпН2п-;
Хд означава -СпН2п-Х- (п = 1 или 2, X = Ο, ΝΉ или NCH3);
Ri означава OH, CN, COR12, COOR12 и СНО;
R2 означава Br, Cl, F, CF3, ОН, Ci-Cg-алкил, Ся-Сз-циклоалкил, арил, О-арил, СН2-арил, CR^R^-apuA, С(СНз)2^7;
освен това означава Н, когато А представлява група с формула III или когато Х2 представлява група с формула IV;
освен това означава С [-Сщалкокси, когато А представлява групата П, Хрт имат горното значение и Х3. означава NFI, NCH3 или групата IV, или когато А означава групата III. Х3 има горното значение, а в Х4 X означава ΝΉ или NCH3;
R3 означава Н, (ф-С„-алкил. OH, Cl, F, освен това означава Οχ-Ο^алкокси. когато Ry е арил, О-арил, СНу-арил. CR5R5арил или C(CH3)y-R- или когато Х2 означава групата IV;
Ry и R3 могат да образуват заедно един кондензиран ароматен или хетероароматен пръстен:
R4 означава Н или Сх-Сщалкил:
Rs означава СгС4-алкил, CF3, СН2ОН, СООН или СОО(Сх-С4алкил);
R() означава Н, (']-(О-алкил или (Е.:
R5 и Rg могат да образуват, заедно и една СщС^-алкиленова група;
Ry означава СНуОН, СООН, СОО(Сх-С4-алкил), CONRioRji или CHoNRioRii;
Rg, R9 означават Н, Br, Cl, F, ОН, Сх-Сщалкил или Сх-Сщалкокси;
R10 означава Н, Сх-Сщалкил, фенил, фенил-(Сх-Сщ алкил), CORxy, COORi2, СНО, СОХН2> CONHR12, SO2-(Cx-C6-a,\kuA), SO2фенил, като фениловият пръстен може да бъде еднократно или многократно заместен с Cl, F, CF3, Сх-Сд-алкил, ОН, С[-С4алкокси;
Rxi означава Н или Сх-Сщалкил;
R10 и R1X могат да представляват заедно и една Сд-С^алкиленова група;
R42 означава Сх-Сь-алкил, Cs-C-7-циклоалкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероарилфСх-Сщалкил), като ариловата или хетероариловата групи могат да бъдат заместени еднократно или многократно c Cl, F, CF3, C1-C4-алкил, CH или C1-C4а^жокси, при условието, че когато означава групата -Xi-CTnH2m-X2- ·> където т означава цяло число 2, 3 или 4 и
Xi х2 означава Ο, NH, означава Ο. ΝΉ или или
R2 означава водород, Br, Cl, F, CF3, СрС^-алкил, фенил
R; означава водород, СрС^-алкил, хидрокси, Cl, F, CpC^-aakokcu,
R4 означава водород, С[-Сб-алкил,
R | не може да означава -ОН.
2. Съединения съгласно претенция 1, в които арил означава фенил или еднократно, или многократно заместен фенил. а хетероарил означава пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, тиенил или фурил.
X w X
3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, където
А, т, п, Х3, Х4 и Ri имат по-горе дадените значения;
Х2 означава О;
Х2 означава О или група IV (където Х| е О);
R2 означава Cl, F, CF3, ОН, С^-С^-алкил, арил,
О-арил,
СН2арил или CRjR^-apuA и, когато Х2 представлява група с формула IV, означава u Сд-Сб-алкокси,
Rg означава Η, СрСб-алкил или ОН. и когато R2 е CRjR^-apuA, означава и С2-Сб-алкокси,
R4 означава Н;
Rs означава СрСз-алкил, CF3 или СН2ОН;
R(, означава Н, С4-С3-алкил или CF3;
Rs и R$ означават заедно и Cg-Cs-алкилен;
Rg, R9 означават Н, F или ОН.
4. Съединенията съгласно претенция 1 или 2. където
Х[ означава О;
Х2 означава групата IV (където Х2 е 0);
X означава О;
R1 означава COOR12;
R2 означава СрСб-алкил, арил, О-арил, СН2-арил или CRsR^арил
R; означава Н, ОН или Сф-Сб-алкил и когато R2 е CRsR^-apUA. означава и Сд-Сб-алкокси,
R4 означава Н;
Rs, R<, означава С2-Сз-алкил или CF3;
Rg, R9 означават Н;
R12 означава С2-Сб-алкил, аралкил или СС-Сз-циклоалкил.
5. (Метоксикарбонилимино-\4'-[2-(2-пропилфенокси)етокси]бифенил-4-ил\метил)амин и негови киселиноприсъединителни соли.
6. (Бен.зилоксикарбонилимино-\4-[2-(2-пропилфенокси)етокси]~ бифенил-4-ил\метил)амин и негови киселиноприсъедините.ши соли.
7. [Хидроксиимино-(4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]- н
бензилокси\фенил)метил]амин и негови киселиноприсъединителни соли.
8. [Етоксикарбонилимшю-(4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]бензилокси\фенил)метил]амин и негови киселиноприсъединителни соли.
9. [3'-Пиридилкарбонилимино-(4-\3-[4-( 1-метил- 1-фенилетил)феноксиметил]бензилокси\фенил)метил]амин и негови киселино присъединителни соли.
10. фармацевтични препарати с обичайните помота ни средства и/или носители, характеризиращи се с това, че съдържат съединение съгласно претенция 1 до 9.
11.
Приложение на съединения с общата формула I
Ev А —h II I f '4/ r/ където означава групата
-Х1-СтН;т-Х>(m равно на 2 go 6) (II) или означава ιΊΙΙ)
Х[ означава Ο, ΝΉ или NCH3
X? означава Ο, NH, NCH3 или
Х3 означава -Х-СпН?п-;
Х4 означава -СпНрп-Х- (п = 1 или 2, X = Ο, NH или NCH3);
R1 означава OH, CN, CORn, COORi2 u CHO;
R2 означава Br. Cl. F, CF3, OH, Сц-Сд-алкил, Сд-С^-циклоалкил. арил, О-арил, СН2-арил, CRgRg-apuA, С(СНз)2^71 освен това означава Н, когато А представлява група с формула III или когато Х2 представлява група с формула IV;
освен това означава Сф-Сд-алкокси, когато А представлява групата II, и т имат горното значение и Х2 означава ΝΉ, NCH3 или групата IV, или когато А означава групата III, Х3 има горното значение, а в Х4 X означава NH или NCH3;
R3 означава Н. СрСд-алкил, OH. Cl, F, освен това означава CiL-Cr алкокси, когато Ro е арил, О-арил, СН2-арил, ('R5R5арил или QCHsb-R? или когато Х2 означава групата IV;
R2 и R3 могат да образуват заедно един кондензиран ароматен или хетероароматен пръстен;
R4 означава Н или СрСд-алкил;
R5 означава Су-Сд-алкил, CF3, СН2ОН, СООН или СОО/Сд-Сдалкил);
Rg означава Н. Сф-Сд-а.лкил или CF3;
Rg и Rg могат да образуват заедно и една Сд-Сд-алкиленова група;
R7 означава СН2ОН, СООН, СОО(СгС4-алкил), CONRJtlRn или CH2NRioRn;
Rg, Rq означават Н, Br, Cl, F, OH, Сд-Сд-алкил или С^-Сд-алкокси: Rw означава H, Сф-Сд-алкил, фенил, фенил-(С1-Сд-алкил), COR^?,
COORi2, CHO, CONHo, CONHR12, SO2-(CrC6-aAkuA), S02фенил, като фениловият пръстен може да бъде еднократно или многократно заместен с Cl, F, CF3, Сх-Сд-алкил, OH, Сд-('д алкокси:
R[[ означава Н или СрСд-алкил;
RjO uRn могат ga представляват заедно u една С4-С()-алкиленоВа група;
Ri2 означава Ci-Cg-алкил, Сз-С--циклоа.жил, арил, хетероарил, аралкил или хетероарил-(С]_-Сь-а.жил), като ариловата и хетероариловата групи могат да бъдат заместени еднократно или многократно с Cl, F. CF;,. Су-Сц-алкил. ОН или С4-С4алкокси, при получаването на лекарствени средства за лечение на болести, при които могат терапевтично да се прилагат ЕВТд-антагонисти.
12. Приложение на съединения съгласно претенция 11 при лечение на болести, при които възпалителни и.или алергични процеси играят някаква роля, по-специално артрит, астма, хронични обструктивни белодробни заболявалия, псориазис. улцерозен колит, болестта на Алцхаймер, шок, атеросклероза, му^шш плена склероза, и за лечение на индуцирана от нестероидни антифлогистиии гастропапшя,както и при метастази и хронична миелоцитна левкемия.
13. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 1 до 9, характеризиращ се с това, че
а) амидин е формула взаимодейства със съединение с формула където В (V) A, Ry, R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, R\ има същото значение като Rj с изключение на OH. a L представлява нуклеофилна отцепваща се група като халогенен атом (например С1, Вг) или ацилокси,
2в
11 All
б) съединение с формула < VII) /където Ro, R-j, R4 и имат значенията, дадени по-горе) взаимодейства с бензамидиново производно с формула или (където L, т. η, X, Х2. Х4, R], Rr и Rg имат значенията, дадени погоре), или
в) съединение с формула (X) (R1 и Хо имат по-горе дадените значения) взаимодейства със съединение с формула (XI) \u (където L, т, n, R2, R3, R4, Rg, Ry, Xi u X3, имат значенията, дадени по-горе), или
?. ) за получаване на такива съединения с формула I, в които Rj означава ОН, нитрил с формула където A, R2, R3, и R4 имат значенията, дадени по-горе, взаимодейства с хидроксиламин, и от получените продукти, според техния вид, евентуа.шо се получават оптични антиподи или диастереои.зомерни антиподни двойки или че от получени основи се получават киселиноприсъедините.ши соли. или от получените първо киселиноприсъедини-телни соли се получават свободни основи.
BG101105A 1994-07-13 1997-01-04 Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства BG62090B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424713A DE4424713A1 (de) 1994-07-13 1994-07-13 Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
PCT/EP1995/002112 WO1996002497A1 (de) 1994-07-13 1995-06-03 Substituierte benzamidine, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101105A BG101105A (bg) 1998-04-30
BG62090B1 true BG62090B1 (bg) 1999-02-26

Family

ID=6523047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101105A BG62090B1 (bg) 1994-07-13 1997-01-04 Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5731332A (bg)
EP (1) EP0770059B1 (bg)
JP (1) JP2931410B2 (bg)
KR (1) KR100421580B1 (bg)
CN (1) CN1083830C (bg)
AT (1) ATE178590T1 (bg)
AU (1) AU700585B2 (bg)
BG (1) BG62090B1 (bg)
BR (1) BR9508374A (bg)
CA (1) CA2194885C (bg)
CO (1) CO4410184A1 (bg)
CZ (1) CZ289376B6 (bg)
DE (2) DE4424713A1 (bg)
DK (1) DK0770059T3 (bg)
EE (1) EE03311B1 (bg)
ES (1) ES2131830T3 (bg)
FI (1) FI970094A0 (bg)
GR (1) GR3030043T3 (bg)
HK (1) HK1011966A1 (bg)
HR (1) HRP950365B1 (bg)
HU (1) HU224823B1 (bg)
IL (1) IL114571A (bg)
MX (1) MX9700273A (bg)
MY (1) MY117090A (bg)
NO (1) NO307373B1 (bg)
NZ (1) NZ287883A (bg)
PE (1) PE32496A1 (bg)
PL (1) PL179595B1 (bg)
RO (1) RO118653B1 (bg)
RU (1) RU2159228C2 (bg)
SA (1) SA95160355B1 (bg)
SK (1) SK281744B6 (bg)
TW (1) TW555738B (bg)
UA (1) UA45351C2 (bg)
WO (1) WO1996002497A1 (bg)
YU (1) YU48934B (bg)
ZA (1) ZA955780B (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486181B1 (en) 1992-08-28 2002-11-26 City Of Hope Human leukocutye 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
US6191169B1 (en) 1992-08-28 2001-02-20 City Of Hope Human leukocyte 12-lipoxygenase and its role in the pathogenesis of disease states
DK0813525T3 (da) * 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
EP0743064A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19718334A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
EP1023064A1 (en) * 1997-10-15 2000-08-02 City Of Hope 12(s)-hete receptor blockers
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
DE19834713A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
DE10000907A1 (de) * 2000-01-12 2001-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern
US6417382B2 (en) 2000-01-12 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
MXPA03006328A (es) * 2001-01-16 2004-04-05 Boehringer Ingelheim Pharma Uso de antagonista de ltb4 para tratamiento y/o prevencion de enfermedades causadas por aumento de expresion de genes de mucina.
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
CN1298316C (zh) * 2001-07-14 2007-02-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含有ltb4拮抗剂的药物制剂
EP1420773A1 (en) * 2001-08-31 2004-05-26 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
CN110869362A (zh) 2017-05-12 2020-03-06 国立研究开发法人理化学研究所 A类gpcr结合性化合物改性体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
ES2075672T3 (es) * 1991-06-11 1995-10-01 Ciba Geigy Ag Amidinocompuestos, su fabricacion y uso como medicamento.
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
CZ287209B6 (en) * 1992-02-05 2000-10-11 Boehringer Ingelheim Kg Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MY117090A (en) 2004-05-31
HRP950365A2 (en) 1997-08-31
IL114571A (en) 2003-09-17
CN1152304A (zh) 1997-06-18
HUT77220A (hu) 1998-03-02
HK1011966A1 (en) 1999-07-23
WO1996002497A1 (de) 1996-02-01
ZA955780B (en) 1996-01-15
GR3030043T3 (en) 1999-07-30
RU2159228C2 (ru) 2000-11-20
TW555738B (en) 2003-10-01
CA2194885C (en) 2006-04-25
US5731332A (en) 1998-03-24
EE03311B1 (et) 2000-12-15
BG101105A (bg) 1998-04-30
ATE178590T1 (de) 1999-04-15
NO307373B1 (no) 2000-03-27
NO970122D0 (no) 1997-01-10
DK0770059T3 (da) 1999-10-18
AU700585B2 (en) 1999-01-07
AU2674295A (en) 1996-02-16
EP0770059B1 (de) 1999-04-07
JP2931410B2 (ja) 1999-08-09
HU224823B1 (en) 2006-02-28
CO4410184A1 (es) 1997-01-09
SA95160355B1 (ar) 2005-06-13
FI970094A (fi) 1997-01-10
BR9508374A (pt) 1998-05-26
YU45295A (sh) 1997-12-05
JPH10502645A (ja) 1998-03-10
RO118653B1 (ro) 2003-08-29
MX9700273A (es) 1997-05-31
CZ6697A3 (cs) 1998-02-18
PL318115A1 (en) 1997-05-12
NO970122L (no) 1997-01-10
PL179595B1 (pl) 2000-09-29
YU48934B (sh) 2002-12-10
CZ289376B6 (cs) 2002-01-16
SK281744B6 (sk) 2001-07-10
IL114571A0 (en) 1995-11-27
DE59505600D1 (de) 1999-05-12
PE32496A1 (es) 1996-08-12
KR970704675A (ko) 1997-09-06
KR100421580B1 (ko) 2004-07-31
HRP950365B1 (en) 2000-04-30
HU9700059D0 (en) 1997-02-28
DE4424713A1 (de) 1996-01-18
EP0770059A1 (de) 1997-05-02
UA45351C2 (uk) 2002-04-15
CA2194885A1 (en) 1996-02-01
NZ287883A (en) 1999-02-25
CN1083830C (zh) 2002-05-01
SK1997A3 (en) 1997-08-06
FI970094A0 (fi) 1997-01-10
ES2131830T3 (es) 1999-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62090B1 (bg) Заместени бензамидини, тяхното получаване и използването имкато лекарствени средства
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
CN1812980B (zh) 哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及制药用途
US9073856B2 (en) Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as MGAT-2 inhibitors
NL1028599C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
JP3054677B2 (ja) 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体
AU2021389180A9 (en) Heteroaryl carboxamide compound
JP2008513451A (ja) ４−アリールスピロシクロアルキル−２−アミノピリミジンカルボキサミドｋｃｎｑカリウムチャネル調節剤
KR20140106750A (ko) Mogat-2 억제제로서 유용한 벤질 술폰아미드 유도체
AU2010294277B2 (en) 5- (3, 4-dichloro-phenyl) -N- (2-hydroxy-cyclohexyl) -6- (2,2, 2-trifluoro-ethoxy) -nico tinamide and salts thereof as HDL cholesterol raising agents
CN111954663A (zh) 氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
AU2013215549A1 (en) Novel morpholinyl derivatives useful as MOGAT-2 inhibitors
MX2008001207A (es) Inhibidores de la cisteina proteasa de la familia de la papaina para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
CA2603030C (en) Benzyloxypropylamine derivative
US20130065907A1 (en) 5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-nicotinamides
JPH06184113A (ja) アゼピン誘導体、その製造法およびその用途