CN1298316C - 含有ltb4拮抗剂的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关含有式ILTB4拮抗剂的新颖药物制剂，其中A、R1、R2、R3与R4如权利要求1所定义的，本发明也涉及其作为药物组合物的用途。

Description

含有LTB4拮抗剂的药物制剂
本发明是有关含LTB4拮抗剂的新颖药物制剂，该拮抗剂中包含苯甲脒基，并有关其制造方法及其作为药物组合物的用途。
发明背景
含有苯甲脒基的LTB4拮抗剂是一种具有药物价值的化合物。LTB4拮抗剂可提供极大的医疗效益，例如：治疗关节炎、气喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、溃疡性结肠炎、阿耳茨海默氏痴呆症、休克、再灌注伤害/局部缺血、囊肿纤维变性、动脉粥样硬化与多发性硬化。
这些化合物是已知的，例如：描述于国际专利申请WO 93/16036、WO94/11341、WO 96/02497、WO 97/21670、WO 98/11062、WO 98/11119、WO01/25186与PCT/EP01/00262。
这化合物的化学结构如式I
其中
A代表下式基团
-O-CmH2m-O-(PHE)n-    (II)
其中
m为2至6的整数，优选为2至5，
n为0或1，
PHE代表1，4-亚苯基，其可视需要经1或2个C1-C6烷基取代，优选经C2-C4烷基取代且其邻位连接到氧的1，4-亚苯基；
或
A代表下式基团
以下式基团优选
R1代表H、OH、CN、COOR10、或CHO，优选H或COOR10；
R2代表H、Br、Cl、F、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C5-C7-环烷基、CONR8R9、芳基、O-芳基、CH2-芳基、CR5R6-芳基、或C(CH3)2-R7，优选OH、HSO3-O、CONR8R9或CR5R6-芳基；
R3代表H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、OH、Cl或F，优选H或C1-C3-烷氧基；
R4代表H或C1-C6-烷基，优选H；
R5代表C1-C4-烷基、CF3、CH2OH、COOH或COO(C1-C4-烷基)，优选C1-C4-烷基，特别是甲基；
R6代表H、C1-C4-烷基或CF3，优选C1-C4-烷基，特别是甲基；
R7代表CH2OH、COOH、COO(C1-C4-烷基)、CONR8R9或CH2NR8R9；
R8代表H、C1-C6-烷基、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)、COR10、COOR10、CHO、CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-苯基，其中苯基可经Cl、F、CF3、C1-C4-烷基、OH与/或C1-C4-烷氧基单取代或二取代，优选为C1-C4-烷基，特别是异丙基；
R9代表H或C1-C6-烷基，优选H或C1-C4-烷基，特别是异丙基；
或
R8与R9共同代表C4-C6-亚烷基；
R10代表C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基-(C1-C6-烷基)，优选C1-C4-烷基；
其中R2与R10基团中所涉及的芳基是苯基或萘基，杂芳基是吡咯、吡唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、吡啶或嘧啶，且各可经Cl、F、CF3、C1-C4-烷基、OH、HSO3-O或C1-C4-烷氧基单取代或多取代，优选经OH或HSO3-O取代。
1.一种片剂型药物制剂，其包含式I的LTB4拮抗剂
其中
A代表下式基团
            -O-CmH2m-O-(PHE)n-    (II)
其中
m为2至6的整数，
n为0或1，
PHE代表任选经1或2个C1-C6烷基取代的1，4-亚苯基；
或
A代表下式基团
Figure C0281397600082
R1代表H、OH、CN、COOR10、或CHO；
R2代表H、Br、Cl、F、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C5-C7-环烷基、CONR8R9、芳基、O-芳基、CH2-芳基、CR5R6-芳基、或C(CH3)2-R7；
R3代表H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、OH、Cl或F；
R4代表H或C1-C6-烷基；
R5代表C1-C4-烷基、CF3、CH2OH、COOH或COO(C1-C4-烷基)；
R6代表H、C1-C4-烷基或CF3；
R7代表CH2OH、COOH、COO(C1-C4-烷基)、CONR8R9或CH2NR8R9；
R8代表H、C1-C6-烷基、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)、COR10、COOR10、CHO、CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-烷基)、SO2-苯基，其中苯基可经Cl、F、CF3、C1-C4-烷基、OH和/或C1-C4-烷氧基单取代或二取代；
R9代表H或C1-C6-烷基；
或
R8与R9共同代表C4-C6-亚烷基；
R10代表C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基-(C1-C6-烷基)；
其中R2与R10基团中所涉及的芳基代表苯基或萘基，杂芳基代表吡咯、吡唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、吡啶或嘧啶，且各可经Cl、F、CF3、C1-C4-烷基、OH、HSO3-O或C1-C4-烷氧基单取代或多取代；
及其药物上可接受的酸加成盐和其糖苷与O-硫酸盐；
与至少一种药物上可接受的助剂，其特征在于该片剂含有至少一种湿润剂。
2.根据实施方案1的片剂，其特征在于，该LTB4拮抗剂为选自下式IA、IB与IC的化合物：
Figure C0281397600091
3.根据实施方案1或2的片剂，其特征在于，该湿润剂为阴离子性表面活性剂。
4.根据实施方案1～3中之一的片剂，其特征在于，该湿润剂为月桂基硫酸钠。
5.根据实施方案1～4中之一的片剂，其特征在于，作为助剂含有乳糖或甘露糖醇。
6.根据实施方案1～5中之一的片剂，其另包含有至少一种无水粘合剂、至少一种润滑剂、至少一种崩解剂与/或至少一种分离剂及任选的着色剂。
7.根据实施方案6的片剂，其特征在于，该无水粘合剂是选自：纤维素粉末、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物、纤维素衍生物及这些化合物的混合物。
8.根据实施方案6或7的片剂，其特征在于，该无水粘合剂为微晶纤维素或微晶纤维素及乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物的混合物。
9.根据实施方案1～8中之一的片剂，其特征在于，其中包含0.2至80重量％的式I化合物，优选0.7至40重量％。
10.根据实施方案1～9中之一的片剂，其特征在于，其中湿润剂与式I活性物质的重量比在约1∶200至约1∶5的范围内，优选约1∶150至约1∶10。
11.根据实施方案5～10中之一的片剂，其特征在于，其中乳糖或甘露糖醇与式I活性物质的重量比在约20∶1至约1∶4的范围内，优选约12∶1至约1∶1.2。
12.根据实施方案5～11中之一的片剂，其特征在于，其中乳糖与式I活性物质的重量比在约4∶1至约1∶4的范围内，优选约1.8∶1至约1∶1.2。
13.根据实施方案5～11中之一的片剂，其特征在于，甘露糖醇与式I活性物质的重量比在约20∶1至约1∶2的范围内，以约15∶1至3∶1较佳。
14.根据实施方案6～13中之一的片剂，其特征在于，崩解剂的含量占片剂总质量的约0.5至10重量％的范围内。
15.根据实施方案5～14中之一的片剂，其特征在于，助流剂、润滑剂与分离剂的含量占片剂总质量约0.1至5重量％的范围内。
16.根据实施方案1～15中之一的片剂，其特征在于，其基本上由下列成分组成：
·式I化合物；
·微晶纤维素；
·乳糖或甘露糖醇；
·视需要选用乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
·月桂基硫酸钠；
·交联聚乙烯吡咯烷酮或交联的纤维素羧甲基醚钠盐，特别是交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠盐；
·硬脂酸镁；及
·与视需要选用的药物上可接受的着色剂。
17.一种制备实施方案1～16中之一的片剂的方法，它包括：
(a)混合式I化合物与湿润剂及任选的其他药物上可接受的助剂，任选存在有挥发性稀释剂；
(b)使通过(a)中所得的混合物过筛；
(c)任选添加润滑剂；及
(d)使用合适的压片机压制。
18.根据实施方案1～16中之一的片剂的用途，它用于制造供治疗或预防可使用LTB4拮抗剂治疗或预防的疾病的药物。
19.根据实施方案1～16中之一的片剂的用途，它用于制造供治疗或预防关节炎、气喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、贵疡性结肠炎、阿耳茨海默痴呆症、休克、再灌注伤害/局部缺血、囊肿纤维变性、动脉粥样硬化与多发性硬化的药物。
本发明的目的为提供一种可口服使用的药物制剂，其可相当迅速且完全释放式I活性物质，由此提高活性物质的生物可利用率。本发明另一个目的为制备一种制剂，其特征为制备过程中操作方便，因此在工业生产中具有再现性，同时保持恒定的高品质。
本发明的详细说明
上述目的可通过下文中详细说明的制剂完成。
本发明是有关一种含有式I化合物的片剂，其中包含式I化合物、其药物上可接受的酸加成盐、并含有糖苷酸，及至少一种药物上可接受的助剂，片剂中包含至少一种湿润剂。
另一个目的为根据实施方案1至14中之一的片剂在制备药物组合物中的用途，该药物组合物具有提高的生物可利用率，用于治疗或预防可使用LTB4拮抗剂治疗或预防的疾病。
式I活性物质在本发明制剂中可以生理上可接受的酸加成盐的形式存在。作为生理上可接受的酸加成盐是根据本发明的药物上可接受的盐，它选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸与马来酸的盐类。有时也可使用上述酸类的混合物制备的盐类。根据本发明的优选的式I的盐类是选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐与甲磺酸盐。以选自盐酸盐、氢溴酸盐、和富马酸盐的盐类特别优选。活性物质可视需要以水合物的形式存在。根据本发明，优选的式I化合物是以游离碱的形式及无水形式加入片剂中。
特别优选的式I化合物为式IA、IB、与IC化合物，特别是IA：
Figure C0281397600121
其中R1不同于氢的式I化合物通常为前药，其可于活体内转化成R1为氢的相应式I化合物。
例如：由式IA化合物在活体内形成式IA1化合物：
其中X代表OH、HSO3-O或式C6H11O5-O的烃基。
优选的，所使用的活性物质是呈结晶型、未研磨的形式或研磨的形式，特别是以喷射研磨粉的形式，其中粒子大小分布在下列限值内：D10≤3μm，D50为3至8μm，D90≤8至30μm。上述以μm(微米)表示的D10、D50、与D90数为占所测量粒子总量的10体积％、50体积％或90体积％(累计体积分布)的粒子的大小范围。这数值是由激光衍射法测定，在本例中专门采用所谓的干式分散法，于2巴的分散压力下，焦距f＝500mm，例如：使用Sympatec/RODOS仪器测定。此方法是现有技术中已知的。
本发明范围内的式I化合物的盐类是以符号 I′表示。而式I化合物的游离碱则以符号 I表示。
根据本发明式I化合物(特别是IA)的含量为片剂总量的0.2至80重量％，以0.7至40重量％优选，特别是约5至38重量％。特别优选的，I的游离碱含量为片剂总量的6至36重量％之间。
上下文中所使用的“湿润剂”是可降低水或其他液体的表面张力的助剂，因此其可穿透本发明片剂的表面并浸透之，排出空气，而使之湿润。作为湿润剂使用的物质通常为表面活性剂。这种表面活性剂是两亲性(双官能性)化合物，其具有至少一个疏水性与一个亲水性分子部分。疏水性基团通常为含8至22个碳原子的烃链，可能是直链。特定的表面活性剂也可具有(二甲基)-硅氧烷链或全氟化烃链作为疏水性分子部分。亲水性基团为带负电荷或正电荷(可水合)或中性极性端基团。表面活性剂中，以阴离子表面活性剂优选，特别是长链烷基硫酸酯，尤其月桂基硫酸钠与烷基苯磺酸酯。
根据本发明，片剂中所含的组成即湿润剂与活性物质 I之间的重量比在约1∶200至约1∶5的范围内，优选约1∶150至约1∶10之间。
根据本发明药物制剂中，除了活性物质外，还含有至少一种助剂作为填料/无水粘结剂。
在本发明范围内作为助剂的特别重要物质为碳水化合物如：乳糖或甘露糖，特别是细粉化的乳糖或糖醇如：甘露糖醇、山梨糖醇或木糖醇，特别是甘露糖醇。此种助剂已经证实在本发明的制剂中特别有利。因此，本发明优选方面是有关含有至少一种式I化合物的片剂，其中除了活性物质与湿润剂外，还包含乳糖，特别是细粉化的乳糖，尤其是含有乳糖单水合物，或甘露糖醇作为助剂。
根据本发明，片剂中所含组成乳糖或甘露糖醇与活性物质 I之间的重量比例在约20∶1至约1∶4。优选的，乳糖与 I的比例在约1.8∶1至约1∶1.2，更佳为约1.4∶1至约1.6∶1的范围内。优选的，乳糖占本发明片剂总量的重量比为约1-70重量％范围内，优选约2-60重量％。
优选的是，甘露糖醇与I的比例在约20∶1至约1∶2，更佳为约15∶1至3∶1的范围内。优选的是，甘露糖醇占本发明片剂总量的重量比为约20-90重量％范围内，以约40-75重量％更佳。
根据本发明片剂中除了乳糖、活性物质与湿润剂外，还包含助剂或填料。根据本发明最好使用具有粘合剂作用的化合物。
上下文中所使用的“粘合剂”一词代表适于使其他组成分互相粘合的助剂。根据本发明优选粘合剂是选自下列：
纤维素粉末、微晶纤维素、山梨糖醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(copovidone)、纤维素衍生物，特别是甲基羟丙基纤维素，例如：Methocel A 15LV，及这些化合物的混合物。优选的粘合剂为纤维素粉末，特别是微晶纤维素与/或乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(copovidone)。最佳为微晶纤维素及乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(亦即Copovidone VA 64)的混合物，其中，乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的比例为约3∶2(m/m)。通常本发明片剂中，微晶纤维素与Copovidone VA 64的重量比为20∶1至1∶1，以15∶1至2∶1优选，特别是约10∶1至3∶1。由于使用这种特别优选的微晶纤维素与copovidone的组合物的粘合剂，使所得的片剂具有式I化合物的更高的生物可利用率。
若在本发明制剂中添加上述一种粘合剂时，乳糖与粘合剂的重量比优选为约10∶1至约1∶2，更佳5∶1至约1∶1，特别是约4.5∶1至3.5∶2。
若在本发明制剂中添加上述一种粘合剂时，甘露糖醇与粘合剂的重量比优选为约10∶1至约1∶2，更佳为约5∶1至约1∶1，特别是约3.5∶1至3.0∶1。
本发明片剂中除了上述成分外，也可包含某些分解剂。在本发明范围内，这种分解剂也可认为崩解剂。根据本发明，其优选选自淀粉乙醇酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、Croscarmellose钠盐(交联羧甲基纤维素钠盐)、羧甲基纤维素钠(？)、无水玉米淀粉及其混合物。本发明范围内特别优选使用淀粉乙醇酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素的钠盐。若使用上述分解剂时，其量占本发明片剂总量优选为约0.5-10重量％的范围内，以约1.5-7.5重量％更佳。
本发明片剂也可包含助流剂或流动调节剂，以及润滑剂作为其他成分。在本发明范围内，其包括例如：二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁与甘油三山嵛酸酯。根据本发明优选使用硬脂酸镁。若使用上述助流剂或流动调节剂或润滑剂时，其量占本发明片剂总量的重量比优选为约0.1-10重量％的范围内，更佳约0.1-5重量％，还更佳约0.5-5重量％。特别是0.6-1.5重量％。
此外，根据本发明片剂可包含一种或多种合成或天然的药物上可接受的着色剂，优选靛蓝胭脂红。若使用上述着色剂时，其量为本发明片剂总量的0.01-0.5重量％。
特别优选的片剂基本上由下列成分组成：
·式I化合物，优选5重量％至50重量％的式IA化合物，特别是6重量％至45重量％；
·微晶纤维素，优选为0.5重量％至25重量％，特别是5重量％至20重量％的微晶纤维素；
·乳糖，优选15重量％至80重量％，特别20重量％至75重量％乳糖，或甘露糖醇，优选20重量％至90重量％，特别40重量％至75重量％甘露糖醇；
·可视需要选用乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，优选0.2重量％至5重量％，特别0.5重量％至2.5重量％的copovidone V64；
·月桂基硫酸钠，优选0.01重量％至10重量％，特别是0.06重量％至7重量％月桂基硫酸钠；
·交联的聚乙烯吡咯烷酮，优选0.4重量％至8重量％，特别是0.8重量％至6重量％；或交联纤维素羧甲基醚钠盐，特别是交联羧甲基纤维素钠盐；
·硬脂酸镁，优选0.1重量％至5重量％，特别是0.5重量％至1.5重量％的硬脂酸镁；及
·视需要的着色剂。
根据本发明片剂可直接混合并压制成分，或通过粒化和压制制造。制造本发明片剂例如可采用下列方法。
取式I活性物质、湿润剂及视需要的乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物作为粘合剂而溶解或悬浮于水中，并与助剂，特别是使用乳糖单水合物及视需要选用微晶纤维素作为另一种粘合剂一起制粒，过筛，然后干燥。所得产物可视需要与助流剂(特别是硬脂酸镁)混合，并过筛。然后可视需要添加崩解剂，特别是交联聚乙烯吡咯烷酮。所得的活性物质与助剂的混合物再于合适的压片机中进行压制，形成本发明片剂。
制造具有合适断裂强度及所需分解时间的片剂时，所需的压力取决于所采用冲头工具的形状与大小。优选的压力为2-2kN的范围内。更高的压力使片剂具有活性物质延缓释放。更低的压力可能产生机械上不稳定的片剂。片剂可呈不同形状，优选为圆形双平面或双凸形及椭圆形或长方形。
下列实例是说明本发明制剂。其仅仅以举例说明以理解可能的制备过程，并不限制本发明的内容。
实施例1
  mg/片   挥发性部分
  75.000
  22.500
  114.560
  3.750
  0.750
  39.000
  6.750
成分(01)喷射研磨的化合物IA(02)微晶纤维素(03)乳糖(04)Copovidone VA 64(05)月桂基硫酸酯钠(06)水(07)Crospovidone
  1.690
  225.000   39.000
(08)硬脂酸镁
制法1
1批＝2992.5g＝13.300片片剂
1.预混合物
在合适强力混合机中，例如：Diosna P10，将997.500g喷射研磨的式IA化合物、299.250g微晶纤维素与1523.648g乳糖单水合物混合3分钟。
2.制粒液体
取518.700g水置入合适容器中。使用合适搅拌器，缓缓搅拌添加49.875g Copovidone VA 64。在Povidone VA 64溶解后，搅拌添加9.975g月桂基硫酸酯钠。
3.制粒
使用分液漏斗添加制粒液体2.湿润混合预混合物1.，并在强力混合机中混合，制成颗粒。
湿式过筛法
所制得的湿颗粒经过合适过筛机例如：Erweka AR401，使用筛目1.6mm进行湿式过筛。
干燥
于合适的干燥箱中，例如：WTB粘合机，使颗粒于约1cm的层厚下，在50℃的温度下干燥10小时。
干式过筛
采用合适的过筛机，例如：Erweka AR401，使干燥的颗粒经过筛目0.8mm进行干式过筛。
4.最终混合物
于具有合适混合机的合适容器中，例如：Rm100回转式混合机中，于30rpm下，添加2880.248g过筛后的颗粒3.至89.775g Crospovidone中，使组成均匀混合10分钟。然后添加22.477g硬脂酸镁至混合物中，均匀混合5分钟。
5.制片
于合适压片机中，例如：EK0(压缩机：9mm，有凸面半径13.5mm和小刻面)中，添加2992.500g最终混合物4.，以25片/分钟的压缩速度制造各重225mg的片剂。
所得片剂的性质如下：
  重量直径高度断裂强度分解度脆性-磨损性  225mg9mm约3.6mm100N(n＝10小时)≤8分钟＜0.5％
实施例2：
  mmg/片   挥发性部分
  75.000
  22.500
  114.560
  3.750
  7.500
  39.000
  6.750
  1.740
  231.800   39.000
成分(01)喷射研磨的化合物IA(02)微晶纤维素(03)乳糖细粉(04)Copovidone VA 64(05)月桂基硫酸钠(06)水(07)Crospovidone(08)硬脂酸镁
类似实例1的方法制备片剂。所得片剂具有相同的物理数据。
实施例3：
  mg/片   挥发性部分
  75.000
  68.250
  68.250
  3.750
  0.750
  39.000
  6.750
  2.250
成分(01)喷射研磨的化合物IA(02)微晶纤维素(03)乳糖细粉(04)Methocel A 15LV(05)月桂基硫酸钠(06)水(07)Crospovidone(08)硬脂酸镁
  225.000   39.000
类似实例1的方法制备片剂。所得片剂具有类似的物理数据，但其硬度较低，且溶解速度较慢。
实施例4：
  mg/片   挥发性部分
  75.000
  22.500
  114.560
  3.750
  0.750
  39.000
  6.750
  1.690
  225.000   39.000
成分(01)喷射研磨的化合物IB(02)微晶纤维素(03)乳糖细粉(04)Copovidone VA 64(05)月桂基硫酸钠(06)水(07)Crospovidone(08)硬脂酸镁
类似实例1的方法制备片剂。所得片剂具有类似的物理数据。
实施例5：
  mg/片   挥发性部分
  75.000
  22.500
  114.560
  3.750
  0.750
  39.000
  6.750
  1.690
  225.000   39.000
成分(01)喷射研磨的化合物IC(02)微晶纤维素(03)乳糖细粉(04)Copovidone VA 64(05)月桂基硫酸钠(06)水(07)Crospovidone(08)硬脂酸镁
类似实例1的方法制备片剂。所得片剂具有类似的物理数据。
实施例6：
  mg/片   挥发性部分
  75.000
  22.500
  114.560
  3.750
  0.750
  39.000
  6.750
  1.690
  225.000   39.000
成分(01)喷射研磨的化合物IA(02)微晶纤维素(03)乳糖(04)Copovidone VA 64(05)月桂基硫酸钠(06)水(07)Crospovidone(08)硬脂酸镁
制备方法2
1.预混合物
在合适的单罐制粒机(Eintopfgranulierer)中，例如：Zanchetta Roto P50，将4.6500kg喷射研磨的式IA化合物、1.3950kg微晶纤维素、7.1028kg乳糖与0.4185kg Crospovidon混合3分钟。
2.制粒液体
取2.1762kg水(相当于制法1中用量的90％)置入合适容器中。使用合适搅拌器，缓缓搅拌添加0.2325kg Copovidon VA 64。待Povidone VA 64溶解后，搅拌添加0.0465kg月桂基硫酸钠。
3.制粒
添加制粒液体后，于单罐制粒机中湿润混合预混合物1.，并制成颗粒。
干燥
于单罐制粒机中，在49℃的温度下干燥颗粒50分钟。
干式过筛
采用合适的过筛机，例如：Comil 197S，使干燥的颗粒经过筛目RS 2007进行干式过筛。
4.最终混合物
于合适重力混合机中，例如：Servolift Kubus 601中，于10rpm下，均匀混合13.8453kg过筛后的颗粒3.与0.1047kg硬脂酸镁5分钟。
5.制片
于合适压片机中，例如：Fette P 1200(压缩机：9mm，具有凸面半径13.5mm和小刻面)中，添加13.9500kg最终混合物4.，以100,000片/小时的压缩速度制造各重225mg的片剂。
实施例7：
  mg/片
  5.000
  15.000
  52.250
  1.500
  0.050
  0.075
  1.125
  75.000
成分(01)喷射研磨的化合物IA(02)微晶纤维素(03)甘露糖醇(04)Croscarmellose钠盐(05)月桂基硫酸钠(06)靛蓝胭脂红(11-14％)(07)硬脂酸镁
直接压制包括使用Disna强力混合机制造成分(01)、(05)、(06)与部分(03)的预混合物。此预混合物过筛，并与成分(02)、(04)及其余(03)于Turbula重力混合机中混合。混合物再度过筛后，添加成分(07)。其相应的流程图示于图2。
压制成含5mg式IA化合物，总重75mg，厚6mm的圆形边缘的双凸面片剂。
实施例8：
取实施例1至3制备的片剂经口服单一剂量给健康男性受试者。随时间测定血浆中活性物质浓度。所得的平均数据示于图1。图1中，以式IA化合物于活体内产生式IA1化合物的糖苷以ng/ml表示的血浆浓度相对于时间(小时)作图。因此可由根据实施例1的片剂得到血浆中最高活性物质浓度。
图1所采用的符号定义如下：
Figure C0281397600211
实施例1片剂
实施例2片剂
实施例3片剂

Claims (17)

1.一种片剂型药物制剂，其包含式I的LTB4拮抗剂
其中
A代表下式基团
          -O-CmH2m-O-(PHE)n-        (II)
其中
m为2至6的整数，
n为0或1，
PHE代表任选地经1或2个C1-C6烷基取代的1，4-亚苯基；
或
A代表下式基团
Figure C028139760002C2
R1代表H、OH、CN、COOR10或CHO；
R2代表H、Br、Cl、F、CF3、CHF2、OH、HSO3-O、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C5-C7-环烷基、CONR8R9、芳基、O-芳基、CH2-芳基、CR5R6-芳基、或C(CH3)2-R7；
R3代表H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、OH、Cl或F；
R4代表H或C1-C6-烷基；
R5代表C1-C4-烷基、CF3、CH2OH、COOH或COO(C1-C4-烷基)；
R6代表H、C1-C4-烷基或CF3；
R7代表CH2OH、COOH、COO(C1-C4-烷基)、CONR8R9或CH2NR8R9；
R8代表H、C1-C6-烷基、苯基、苯基-(C1-C6-烷基)、COR10、COOR10、CHO、CONH2、CONHR10、SO2-(C1-C6-烷基)或SO2-苯基，其中苯基任选经Cl、F、CF3、C1-C4-烷基、OH和/或C1-C4-烷氧基单取代或二取代；
R9代表H或C1-C6-烷基；
或
R8与R9共同代表C4-C6-亚烷基；
R10代表C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基-(C1-C6-烷基)；
其中R2与R10基团中所涉及的芳基独立地代表苯基或萘基，杂芳基独立地代表吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，且每一个任选经Cl、F、CF3、C1-C4-烷基、OH、HSO3-O或C1-C4-烷氧基单取代或多取代；
或其药物上可接受的酸加成盐或其糖苷或其O-硫酸盐；
和至少一种药物上可接受的助剂，其中该片剂含有至少一种湿润剂，并且所述湿润剂为月桂基硫酸钠。
2.根据权利要求1的片剂，其特征在于，该LTB4拮抗剂为选自下式IA、IB与IC的化合物：
Figure C028139760003C1
Figure C028139760004C1
3.根据权利要求1或2的片剂，其特征在于，作为助剂含有乳糖或甘露糖醇。
4.根据权利要求1～3中之一的片剂，其另包含有至少一种无水粘合剂、至少一种润滑剂和/或至少一种崩解剂及任选的着色剂。
5.根据权利要求1～4中之一的片剂，其特征在于，该无水粘合剂选自：纤维素粉末、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物、纤维素衍生物及这些化合物的混合物。
6.根据权利要求5的片剂，其特征在于，该无水粘合剂为微晶纤维素或微晶纤维素及乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物的混合物。
7.根据权利要求1～6中之一的片剂，其特征在于，其中包含0.2至80重量％的式I化合物。
8.根据权利要求1～7中之一的片剂，其特征在于，其中湿润剂与式I活性物质的重量比在1∶200至1∶5的范围内。
9.根据权利要求3～8中之一的片剂，其特征在于，其中乳糖或甘露糖醇与式I活性物质的重量比在20∶1至1∶4的范围内。
10.根据权利要求9的片剂，其特征在于，其中乳糖与式I活性物质的重量比在4∶1至1∶4的范围内。
11.根据权利要求9的片剂，其特征在于，甘露糖醇与式I活性物质的重量比在20∶1至1∶2的范围内。
12.根据权利要求4～11中之一的片剂，其特征在于，崩解剂的含量占片剂总质量的0.5至10重量％的范围。
13.根据权利要求4～12中之一的片剂，其特征在于，助流剂和润滑剂的含量占片剂总质量0.1至5重量％的范围内。
14.根据权利要求1～13中之一的片剂，其特征在于，其基本上由下列成分组成：
·式I化合物；
·微晶纤维素；
·乳糖或甘露糖醇；
·任选的乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；
·月桂基硫酸钠；
·交联聚乙烯吡咯烷酮或交联的纤维素羧甲基醚钠盐；
·硬脂酸镁；及
·任选的药物上可接受的着色剂。
15.一种制备权利要求1～14中之一的片剂的方法，它包括：
(a)混合式I化合物与湿润剂及任选的其他药物上可接受的助剂，任选地存在有挥发性稀释剂；
(b)使步骤(a)中所得的混合物过筛；
(c)任选添加润滑剂；及
(d)使用合适的压片机压制。
16.根据权利要求1～14中之一的片剂的用途，它用于制造供治疗或预防可使用LTB4拮抗剂治疗或预防的疾病的药物。
17.根据权利要求1～14中之一的片剂的用途，它用于制造供治疗或预防关节炎、气喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、贵疡性结肠炎、阿耳茨海默痴呆症、休克、再灌注伤害/局部缺血、囊肿纤维变性、动脉粥样硬化与多发性硬化的药物。
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