CN1213966A - 治疗两极紊乱的方法 - Google Patents
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Abstract
本发明提供一种治疗两极紊乱的方法,包括给有需要的病人服用有效量的欧兰杂。此外,本发明还提供了一种治疗两极紊乱、严重抑郁发作的方法。
Description
本发明涉及一种使用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2,3-b〕〔1,5〕苯并二氮杂_(以下简称“欧兰杂_”)来治疗两极紊乱的方法。
两极紊乱是一种常见于各种文化修养与年龄层次的精神病学状态,它在人一生中发病率高达1.6%。DSM-IV,353页(美国精神病学协会,华盛顿,哥伦比亚特区,1994年)。两极紊乱是一种周期性发生的紊乱,其特征是严重抑郁发作之前或之后立刻发生一次或多次躁狂发作;或者其特征为伴随至少一次轻度躁狂发作的一次或多次严重抑郁发作。此外,这种症状必然造成临床上的显著痛苦或对患者在社交、职业或其它重要职能范围造成损伤。有些情况下,轻度躁狂发作本身不造成损伤,但严重抑郁发作或经常性出乎预料地情绪发作会造成损伤并使不可靠的人际关系和职业关系功能发生动摇。两极紊乱的症状一定不会因某种精神症状态而好转,并且不是因某种药物治疗带来的生理影响,或其它的针对抑郁的身体治疗、滥用毒品、或暴露于毒素所致。
两极紊乱症有明显的完全自杀的危险。此外,两极紊乱患者容易遭受逃学旷课、学业失败、工作失败或离婚的磨难。
因此,两极紊乱是一种严重而又相当普遍的心理学上的状态,而且它与精神分裂症等精神症状态有明显区别。DSM-IV,353页(美国精神病协会,华盛顿,哥伦比亚特区,1994年)。
人们已知欧兰杂_能够提供抗精神病活性并因此正开展研究。欧兰杂_是一种已知化合物,美国专利5,229,382中描述了它对治疗精神分裂症,精神分裂型错乱、急性躁狂症、中度焦虑症状以及精神病有效。美国专利5,229,382在此已被全面参考并体现。但是,欧兰杂_对治疗两极紊乱的用途仍是未知的,申请人发现了欧兰杂_对治疗两极紊乱能够生效。欧兰杂_能够提供值得称赞的安全表观,因而能够满足治疗的长期以来的需要,而且它还能有效地减轻病人因两极紊乱所遭受的痛苦。
进一步而言,欧兰杂_对于治疗两极紊乱、严重抑郁发作有效。因此,欧兰杂_可以作为以非躁狂发作为特点的两极紊乱的有效疗法。
本发明涉及一种治疗两极紊乱的方法,包括对需要这种治疗的病人给予有效量的欧兰杂_或其药物可接受的盐。
本发明涉及一种治疗抑郁/抑郁双极紊乱的方法,包括对需要这种治疗的病人给予有效量的欧兰杂_或其药物可接受的盐。
进一步而言,本发明涉及一种治疗两极紊乱、严重抑郁发作的方法,包括对需要这种治疗的病人给予有效量的欧兰杂_或其药物可接受的盐。
欧兰杂_在生产用于治疗两极紊乱的医疗应用药物中的应用。
通常,两极紊乱涉及至少一次躁狂发作,然而,一些两极紊乱患者经历严重抑郁发作。本发明涉及一种治疗两极紊乱症患者或易患两极紊乱症者的方法,在此病人缺乏躁狂发作的经历。
特别优越的是欧兰杂_将是欧兰杂_多晶形物Ⅱ型,它具有如下平面间距所代表的典型的x-射线粉末衍射图形:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
一个Ⅱ型的x-射线衍射图形的典型例子如下,这里d代表平面间距,Ⅰ/Ⅰ1代表典型相对强度:
d Ⅰ/Ⅰ1
10.2689 100.00
8.577 7.96
7.4721 1.41
7.125 6.50
6.1459 3.12
6.071 5.12
5.4849 0.52
5.2181 6.86
5.1251 2.47
4.9874 7.41
4.7665 4.03
4.7158 6.80
4.4787 14.72
4.3307 1.48
4.2294 23.19
4.141 11.28
3.9873 9.01
3.7206 14.04
3.5645 2.27
3.5366 4.85
3.3828 3.47
3.2516 1.25
3.134 0.81
3.0848 0.45
3.0638 1.34
3.0111 3.51
2.8739 0.79
2.8102 1.47
2.7217 0.20
2.6432 1.26
2.6007 0.77
这里发表的x-射线衍射图形是由Siemens D5000x-射线粉末衍射仪获得的,仪器的Kα铜放射源波长为λ=1.541_。
更具优越的是欧兰杂_多晶形物Ⅱ型作为实际上的纯的Ⅱ型欧兰杂_多晶形物给药。
这里提到的“实际上的纯的”是指Ⅱ型里包含的Ⅰ型少于大约5%,比较好的是少于大约2%的Ⅰ型,更好的是少于大约1%的Ⅰ型。更进一步,“实际上的纯的”Ⅱ型将包含不到约0.5%的相关物质,这里“相关物质”是指不希望的化学杂质或残留溶剂或水。
用专利‘382所讲授方法制得的多晶形物将被指定为Ⅰ型。Ⅰ型具有主要如下的典型x-射线粉末衍射图形。本图形由一台Siemens D5000 x-射线粉末衍射仪获得,这里d代表平面间距:
d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
一个Ⅰ型的x-射线衍射图形的典型例子如下,这里d代表平面间距,Ⅰ/Ⅰ1代表典型相对强度。
d Ⅰ/Ⅰ1
9.9463 100.00
8.5579 15.18
8.2445 1.96
6.8862 14.73
6.3787 4.25
6.2439 5.21
5.5895 1.10
5.3055 0.95
4.9815 6.14
4.8333 68.37
4.7255 21.88
4.6286 3.82
4.533 17.83
4.4624 5.02
4.2915 9.19
4.2346 18.88
4.0855 17.29
3.8254 6.49
3.7489 10.64
3.6983 14.65
3.5817 3.04
3.5064 9.23
3.3392 4.67
3.2806 1.96
3.2138 2.52
3.1118 4.81
3.0507 1.96
2.948 2.40
2.8172 2.89
2.7589 2.27
2.6597 1.86
2.6336 1.10
2.5956 1.73
这里的x-射线粉末衍射图形是由波长λ=1.541_的铜Kα获得的。标记为“d”的栏中的平面间距以埃为单位。典型相对强度列在标记为“Ⅰ/Ⅰ1”的栏中。
这里所用的术语“哺乳动物”将指高等脊椎动物的哺乳纲类。术语“哺乳动物”包括,但不仅仅局限于人。术语“治疗”在这里包括预防所提到的症状或者改善或消除已经形成的这种症状。
这里所用的术语“两极紊乱”将指在DSM-IV-R中被描绘为两极紊乱的一种症状。精神紊乱诊断与统计手册,修订本,第三版,(1994)分类为类别296.xx。进一步明确地说,申请人考虑了DSM-IV-R中所描写的对两极紊乱Ⅰ和两极紊乱Ⅱ两者的治疗。DSM-IV-R是由美国精神病协会的命名与统计特别工作组编写的,它给出了诊断类别的清楚说明。有经验的技师将承认对于病理心理学状态的命名、疾病分类和系统命名可以有不同的选择,这些体系是随着医学科学的进步而演化的。
药理学研究结果显示欧兰杂_具有蕈毒胆碱能的受体活性。在3H-SCH233390(Billard等,生命科学,35卷1885页(1984年))和3Hspiperone(Seeman)等,自然,216卷717页(1976年))中的结合测定中IC50分别少于1μm证明了化合物对多巴胺D-1和D-2受体具有活性。进一步地,欧兰杂_对5-HT-2受体和5-HTIC受体也有活性。化合物的复杂的药理学表观提供了一种能有效地治疗两极紊乱的药物。
化合物治疗两极紊乱的有效性可以由以下所陈述的研究来证实。
Ⅰ.临床观察报告。
设计了一个双盲多中心临床试验以验证欧兰杂_的安全性与功效。病人随机地被给予欧兰杂_或安慰剂,研究结果启示欧兰杂_对治疗两极紊乱能够有效。
欧兰杂_在较宽的剂量范围内有效,实际给药的剂量依被治疗时的状态而定。例如,在治疗成年人时,每天可以使用的剂量从大约0.25mg到50mg,较好的为1到30mg,更好的为1到20mg。通常一天一次剂量已足够,尽管也可以分几剂给药。治疗两极紊乱的合适剂量为每天1到30mg,较好的剂量为每天1到20mg。放射标记的欧兰杂_可从唾液中检测,因此可以跟踪病人体内的化合物来作为评价的依据。
本发明的一个较好制剂是包括大约1到大约20mg或1到10mg欧兰杂_作为有效量活性成分的一种固体口服制剂。
最好的是这种固体口服制剂被包在包装材料里以避免潮湿和光照。例如,合适的包装材料包括琥珀色的高密度聚乙烯瓶,琥珀色的玻璃瓶和其它由抗光透射的材料制成的容器。最好的包装包括一包干燥剂。容器可以用铝箔外罩密封以提供所需的保护和保持产品的稳定性。
欧兰杂_通常通过口服或注射给药,因此,它常常被用在一种药物组合物中。
相应地,可以制备一种包含欧兰杂_为活性成分并结合一种药物可用载体的药物组合物。在制造本发明的组合物时可以使用传统的药物组合物制备技术。例如,活性组分将通常与一载体混合,或被一种载体稀释,或被装在胶囊,小药囊,纸或其它容器形状的载体中。当载体用来起稀释作用时,它可以是固体、半固体或液体材料来用作活性组分的载体(vehicle)、赋形剂(excipient)或溶剂。活性组分可以被吸附在颗粒状的固体容器上如小药囊。一些适合的载体例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、钙的磷酸盐、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、镁的硬脂酸盐或矿物油。本发明中的组合物如果需要时,可以配制成以便使病人给药后能够获得快速的、持续的或延迟的被释放的活性成分。
根据给药方法的不同,治疗中枢神经系统状态的组合物可以被配制成片剂、胶囊,注射液以供非肠道使用,透皮释放用凝胶或悬浮液,口服用的悬浮液或酏液以及栓剂。比较好的组合物是配制成剂量单位形式,每个剂量包括0.25到25mg,更经常的为1到20mg的活性组分。一个可供选择的较好组合物是包括1到30mg的单位剂量形式。
本发明所用的物质可以购买到或用本领域普通的技术人员所熟知的各种过程来制备。欧兰杂_可以用chakrabarti在美国专利5,229,382号(‘382)中所描述的方法制备,这里已全面引为参考。下面的制备过程说明了特别优选的欧兰杂_多晶形物Ⅱ型的制备方法。
对化合物的表征鉴定方法包括,例如,x-射线粉末图形分析法,热解重量分析法(TGA);示差扫描量热法(DSC),水的滴定分析法,和溶剂含量的1H-NMR分析法。
下面提供的例子是为了举例说明,不应被认作对本发明权利要求所限定的范围。
制备过程Ⅰ
在一个合适的三口瓶中加入下列物料:
二甲基亚砜(分析法): 6体积
中间体1: 75g
N-甲基哌嗪试剂级: 6当量
中间体1可由熟练技师已知的方法制得。例如,专利’382讲授了中间体1的制备。
添加一个液面下的氮气冲洗管以除去反应中产生的氨。把反应加热到120℃并在反应期间一直保持此温度。用HPLC跟踪反应直到剩下的未反应的中间体1≤5%。反应完成后,将反应混合物缓慢冷却至20℃(大约需2小时)。随后将反应混合物转移到一个合适的三口圆底烧瓶中并放入水浴中。搅动溶液并加入10体积的试剂级甲醇,在20℃下搅拌反应30分钟。用30分钟缓慢加入3体积水。把反应浆液冷却至0至5℃并搅拌30分钟。过滤产物并用冷甲醇洗涤湿滤饼。湿滤饼在45℃真空状态下干燥过夜。产物被鉴别为工业欧兰杂_。
产率:76.7%;效力:98.1%
制备过程2
欧兰杂_多晶形物Ⅱ型
270g工业级2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2,3-b〕〔1,5〕苯并二氮杂_样品悬浮于无水乙酸乙酯中(2.7L),混合物加热至76℃并保持76℃30分钟。混合物可被冷却至25℃。得到的产物被真空过滤分离。产物被x-射线粉末分析法确证为Ⅱ型。
产量:197g
上面描述的制备Ⅱ型的方法提供了一种药物级精致产物,它的效力≥97%,总相关物质<0.5%,分离产率>73%。
实施例1
将一部分羟丙基纤维素溶于纯化的水中形成一种造粒用的溶液。剩余的特佳级羟丙基纤维素(总量为最后药片重量的4.0%,w/w)在高速剪切成粒机中与欧兰杂_(1.18%,w/w),乳糖(79.32%,w/w),及一部分crospovidone(5%,w/w)结合。所有成分在添加前已进行安全筛分并在成粒机中干燥混合。这一混合物接着在高剪切成粒机中与羟丙基纤维素溶液成粒。形成的颗粒用标准方法湿着确定大小,随后湿颗粒在一个流化床干燥器中干燥和定型。这一物质接着被加到一个转鼓箱混合器内。
由微晶纤维素(颗粒)(10%,w/w),镁的硬脂酸盐(0.5%,w/w)和剩余的crospovidone组成的移动粉末被加到定好尺寸的颗粒中。混匀混合物并在压片机上用合适的工具压缩。
辅助包衣
羟丙基甲基纤维素(10%,w/w)与纯化的水混合成一种溶液,把药片芯分成大致相等的几部分并用羟丙基甲基纤维素溶液喷淋包衣。此操作在一个多孔包衣盘内进行。
药片芯包衣
调色白(羟丙基甲基纤维素,聚乙二醇,聚乙氧基醚和二氧化钛)与纯化的水混合成包衣悬浮液。辅助包衣过的药片分成大致相等的几部分并用上面提到的包衣悬浮液喷淋包衣。本操作在一个多孔包衣盘中完成。
包衣的药片用巴西棕树蜡轻微涂粉并印上适当的识别记号。
Claims (16)
1.一种治疗两极紊乱的方法,该方法包括对有这种治疗需要的哺乳动物给以有效量的欧兰杂_或其药物可接受的盐。
2.如权利要求1中的方法,其中两极紊乱为两级紊乱Ⅰ。
3.如权利要求2中的方法,其中两极紊乱为两极紊乱Ⅱ。
4.如权利要求1中的方法,其中欧兰杂_是欧兰杂_多晶形物Ⅱ型,其具有如下的典型x-射线衍射图形,在此d代表平面间距:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
5.如权利要求2中的方法,其中欧兰杂_是欧兰杂_多晶形物Ⅱ型,其具有如下的典型x-射线衍射图形,在此d代表平面间距:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
6.如权利要求3中的方法,其中欧兰杂_是欧兰杂_多晶形物Ⅱ型,并具有如下的典型x-射线衍射图形,在此d代表平面间距:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
7.如权利要求1中的方法,其中每天的有效量为从大约1mg到大约25mg。
8.如权利要求4中的方法,其中每天的有效量为从大约1mg到大约20mg。
9.一种治疗两极紊乱的方法,其中两极紊乱患者或易患两极紊乱的病人不经历躁狂,包括对有这种需要的病人给以有效量的欧兰杂_或其药物可接受的盐。
10.如权利要求9中的方法,其中欧兰杂_为Ⅱ型。
11.如权利要求9中的方法,其中有效量为每天从大约2.5mg到大约30mg。
12.一种治疗两极紊乱、严重抑郁发作的方法,包括对有这种治疗需要的病人给以有效量的欧兰杂_或其药物可接受的盐。
13.如权利要求12中的方法,其中有效量为每天从大约2.5mg到大约30mg。
14.欧兰杂_在生产用于治疗两极紊乱的医用药物的应用。
15.如权利要求14中的应用,其中两极紊乱为两极紊乱、严重抑郁发作。
16.如权利要求14中的应用,其中病人没经历过躁狂发作。
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