EA000758B1

EA000758B1 - Способ лечения биполярного расстройства

Info

Publication number: EA000758B1
Application number: EA199800819A
Authority: EA
Inventors: Чарльз М. мл. Бисли; Гари Д. Толлефсон
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 2000-04-24
Also published as: EA199800819A1; IL126162A0; EP0889725A4; TR199801797T2; NO984189L; PL328925A1; CZ290298A3; WO1997033577A1; NZ326031A; HUP9903679A2; JP2000506859A; NO984189D0; KR19990087713A; EP0889725A1; CN1213966A; BR9612548A; AU734011B2; HUP9903679A3; AU1330797A

Description

Настоящее изобретение относится к применению 2-метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)10Н-тиено[2,3-Ь][ 1,5] бензодиазепина (в дальнейшем оланзапина) для лечения биполярного расстройства.

Биполярное расстройство является психиатрическим состоянием, встречающимся во всех социальных и возрастных группах. Уровень распространения заболевания может быть 1,6%. DSM-IV, р. 353 (American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994). Биполярное расстройство представляет рецидивное заболевание, характеризующееся одним или более перемежающимися приступами мании до или после сильного приступа депрессии, или характеризующееся одним или более приступами сильной депрессии, сопровождающимся, по крайней мере одним, приступом гипомании. Кроме того, эти симптомы могут вызывать клинически значимые дистрессы или нарушения социальной, производственной или другой важной области деятельности человека. В некоторых случаях приступы гипомании не вызывают нарушений; однако, нарушения могут быть результатом сильных приступов депрессии, хронических приступов непредсказуемого настроения, неустойчивых и непрочных межличностных и производственных отношений. Симптомы биполярного расстройства не могут быть объяснены психотическим состоянием, физиологическим действием медикаментозного лечения или другого соматического лечения депрессии, злоупотреблением лекарств или токсическим воздействием.

Биполярное расстройство связано со значительным риском суицида. Так пациент, страдающий биполярным расстройством, страдает от школьных прогулов, школьных и профессиональных неудач или развода.

Таким образом, биполярное расстройство является серьезным, весьма распространенным психологическим состоянием, которое несомненно отличается от психотических состояний, таких как шизофрения. DSM-1V р. 353 (American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994). DSM-IV, p. 353 (American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994).

Известно, что оланзапин обладает антипсихотической активностью и непрерывно испытывается с этой целью. Оланзапин является известным соединением и описан в патенте США 5229382 для лечения шизофрении, шизофренического расстройства, острого маниакального синдрома, состояний легкой тревоги и психоза. Патент США 5229382 приведен в качестве ссылки. Однако не было известно применение оланзапина для лечения биполярного расстройства. Заявители открыли, что оланзапин может быть полезным при лечении биполярного расстройства. Оланзапин может назначаться нуждающимся в длительном лечении, является безопасным и эффективно облегчает состояние пациентов, страдающих биполярным расстройством.

Оланзапин может быть полезным при лечении биполярного расстройства, такого как приступ сильной депрессии. Так, оланзапин может использоваться при лечении биполярного расстройства, причем биполярное расстройство не характеризуется приступом мании.

Настоящее изобретение относится к способу лечения биполярного расстройства, включающему введение эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Настоящее изобретение относится к способу лечения депрессивно/депрессивного биполярного расстройства, включающему введение эффективного количества оланзапина или его физиологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения биполярного расстройства, такого как приступ сильной депрессии, включающему введение эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Применение оланзапина для получения лекарства для терапевтического применения при лечении биполярного расстройства. Оланзапин общей формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

Обычно биполярное расстройство вызывает, по крайней мере один, приступ мании; однако некоторые пациенты, страдающие биполярным расстройством, испытывают приступы сильной депрессии. Настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих биполярным расстройством, или восприимчивых к нему, при котором пациент не испытывает приступа мании.

Предпочтительно использование формулы II полиморфной модификации оланзапина, имеющей порошковую дифракционную рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:

d

0,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,141

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,134

3,0848

3,0638

3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007

Примером дифракционной рентгенограммы для формулы II является приводимая ниже, где d представляет межплоскостное расстояние и I/I, представляет соотношение интенсивностей:

d	I/I1
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Указанные здесь дифракционные рентгенограммы были получены с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра

Siemens D5000, имеющего медный К_а радиационный источник с длинной волны λ = 1,541 А.

Предпочтительно использование по существу чистой формы II полиморфной модификации оланзапина.

Термин по существу чистая форма II означает, что форма II ассоциирована менее чем с 5% формы I, предпочтительно менее чем с 2% формы I, и особенно предпочтительно менее чем с 1% формы I. По существу чистая форма II содержит менее чем 0,5% связанных веществ, где связанные вещества означают нежелательные химические примеси или остатки растворителя или воды.

Полиморфная модификация, полученная способом, описанным в патенте 5229382, обозначена как форма I, имеет порошковую дифракционную рентгенограмму полученную с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Siemens D5000, со следующими межплоскостными расстояниями:

d

9,9463

8,5579

8,2445

6,8862

6,3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,533

4,4624

4,2915

4,2346

4,0855

3,8254

3,7489

3,6983

3,5817

3,5064

3,3392

3,2806

3,2138

3,1118

3,0507

2,948

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

Ниже следует пример дифракционной рентгенограммы формы I, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/I | соотношение интенсивностей:

d	I/I1
9,9463	100,00
8,5576	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817	3,04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Представленная порошковая дифракционная рентгенограмма получена с помощью медного источника излучения Κ_α с длиной волны λ = 1,541 А. Межплоскостные расстояния d указаны в Ангстремах. Значения относительных интенсивностей даны в колонке обозначенной I/I1.

Термин млекопитающие включает класс позвоночных млекопитающих, включая человека. Термин лечение означает профилактику, улучшение или устранение указанных состояний.

Используемый термин биполярное расстройство относится к состоянию, охарактеризованному в DSM-IV-R как биполярное расстройство (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 3^rd Ed (1994), категория 296.хх. В дальнейшем для ясности заявитель рассматривает лечение как биполярного расстройства I, так и биполярного расстройства II, как описано в DSM-IV-R. DSM-IV-R составлен отделом по номенклатуре и статистике Американского психиатрического общества и содержит четкие описания категорий диагностики. Квалифицированный специалист знает, что для паталогических психологических состояний существуют альтернативные номенклатурные, нозологические и классификационные системы и что эти системы развиваются вместе с прогрессом медицины.

Результаты фармакологических исследований показывают, что оланзапин обладает активностью в отношении мускаринового холинэргического рецептора. Соединение активно в отношении допаминовых рецепторов D-1 и D-2 при IC50 менее чем 1мкМ в 3H-SCH233390 (Billard, и др. Life Sciences 35: 1885 (1984) и 3Н spiperone (Seeman и др. Nature 216: 717 (1976) анализах связывания. Кроме того, оланзапин активен в отношении 5-НТ-2-рецептора и 5-НТ1С-рецептора. Комплекс фармакологических свойств соединения обеспечивает возможность его использования при лечении биполярного расстройства.

Пригодность соединения для лечения биполярного расстройства может быть подтверждена следующими испытаниями.

Клинические исследования

Для оценки безопасности и эффективности оланзапина было предпринято двойное слепое клиническое исследование. Пациентам произвольно, методом слепого отбора, давался оланзапин или плацебо. Результаты исследования говорят о том, что оланзапин может быть полезным при лечении биполярного расстройства.

Оланзапин эффективен в широком интервале доз; применяемая действующая доза зависит от состояния пациента. Например, для взрослых может использоваться доза от 0,25 до 50 мг в день, преимущественно от 1 до 30 мг, особенно от 1 до 20 мг. Однодневной дозы обычно бывает достаточно, однако, дозы могут быть разделены. Для лечения биполярного расстройства приемлемой является доза от 1 до 30 мг, при этом доза от 1 до 20 мг в день является предпочтительной. Радиомеченый оланзапин можно обнаружить в слюне пациента и таким образом проконтролировать соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

В настоящем изобретении предпочтительной фармацевтической формой является твердая оральная форма, содержащая от 1 до 20 мг или от 1 до 1 0 мг оланзапина, как эффективного количества активного ингредиента.

Твердую оральную форму желательно содержать в упаковке, защищающей ее от влаги и света. Примерами подходящих упаковочных материалов являются высокопрочные полиэтиленовые флаконы желтого цвета, стеклянные флаконы желтого цвета и другие контейнеры, сделанные из светозащитных материалов. Желательно также, чтобы упаковка содержала осушитель. Контейнер может быть также запечатан в алюминиевую фольгу, обеспечивающую требуемую защиту и стабильность продукта.

Оланзапин обычно назначают орально или путем инъекций и поэтому его используют в виде фармацевтической композиции.

В соответствии с этим может быть приготовлена фармацевтическая композиция, включающая оланзапин, как активный ингредиент, связанный с фармацевтически приемлемым носителем. При изготовлении композиции по настоящему изобретению могут быть использованы обычные технические приемы приготовления фармацевтических композиций. Например активный ингредиент обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного пакета или другого контейнера. В случае, когда носитель используется как разбавитель, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как наполнитель, эксципиент или среда для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть адсорбирован на твердых гранулах, например в саше. Подходящими носителями являются, например, лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиция может быть выполнена так, что обеспечивает быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после ее приема пациентом.

В зависимости от способа приема композиции для лечения центральной нервной системы могут быть выполнены в виде таблеток, капсул, инъекционных растворов для парентерального использования, геля или суспензии для трансдермального введения, суспензий или эликсиров для орального использования или суппозиториев. Желательно готовить композиции в виде стандартной дозированной формы, содержащей обычно от 0,25 до 25 мг активного ингредиента, предпочтительно от 1 до 20 мг. Особенно предпочтительно доза содержит от 1 до 30 мг.

Материалы для настоящего изобретения могут быть куплены или приготовлены известными способами. Оланзапин можно получить способом, описанным Chakrabarti в патенте США 5229382. Следующие примеры иллюстрируют способ приготовления особенно предпочтительной формы II полиморфной модификации оланзапина.

Для характеристики соединения используют, например, порошковый рентгенографический анализ, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), титрометрический анализ и Н¹-ЯМР.

Следующие примеры приведены с целью иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

Приготовление 1 . Технический оланзапин

Промежуточное соединение 1

В подходящую трехгорлую колбу добавляют:

Диметилсульфоксид (аналитический) 6 об. ед.

Промежуточное соединение 1 75г

N-Метилпиперазин (реагент) 6 экв.

Промежуточное соединение 1 получают известными методами. Например, способом, описанным в патенте США 5229382.

Для удаления образующегося аммиака реакцию ведут в токе азота. Реакционную смесь нагревают до 1 20°С и оставляют при этой температуре на всем протяжении реакции. Реакцию вели до тех пор, пока <5% промежуточного соединения 1 осталось непрореагировавшим. После завершения реакции смесь медленно охлаждают до 20°С (около 2 ч). Затем реакционную смесь переносят в соответствующую трехгорлую круглодонную колбу и помещают в водяную баню.

К раствору при перемешивании добавляют 1 0 объемных единиц реакционного метанола и смесь перемешивают при 20°С 30 мин. Через 30 мин добавляют три объема воды. Реакционную суспензию охлаждают от нуля до 5°С и перемешивают 30 мин. Продукт фильтруют, и влажный осадок промывают охлажденным метанолом. Влажный осадок сушат в вакууме при 45°С в течение ночи. Продукт идентифицируют как технический оланзапин. Выход: 76,7%; Чистота: 98,1%.

Приготовление 2. Форма II полиморфной модификации оланзапина.

270 г технического 2-метил-4-(4-метил-1 пиперазинил^ЮН-тиеноРД-Ц^Дрензодиазепина суспендируют в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревают до 76°С и выдерживают при этой температуре 30 мин. Затем смеси дают охладиться до 25°С. Продукт реакции выделяют путем вакуумной фильтрации. С помощью порошкового рентгенографического анализа продукт идентифицирован как форма II. Выход: 1 97 г.

Описанный выше способ получения формы II дает возможность получить фармакологический продукт высокого качества, имеющий чистоту >97% с содержанием связанных веществ < 0,5% и выходом >73%.

Пример 1 .

Для получения раствора для грануляции часть гидроксипропилцеллюлозы высшей степени чистоты растворяют в дистиллированной воде. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (общее содержание 4,0 вес.% от общего веса таблетки) соединяют с оланзапином (1,18 вес.%), лактозой (79,32 вес.%) и частью кросповидона (5 вес.%) в режущем грануляторе. Все ингредиенты предварительно просеивают и сухими смешивают в грануляторе. Затем смесь гранулируют с раствором гидроксипропилцеллюлозы в режущем грануляторе. Мокрый гранулят сортируют стандартными методами, сушат в осушителе с псевдоожиженным слоем и сортируют. Затем материал помещают в барабанный бункерный смеситель.

К отсортированному грануляту добавляют фракции порошков микрокристаллической целлюлозы (гранулы) (10 вес.%), стеарата магния (0,5 вес.%) и остаточного кросповидона. Смесь перемешивают, прессуют с соответствующей механической обработкой и таблетируют.

Субпокрытие.

Готовят раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (1 0 вес.%) в дистиллированной воде. Таблетки делят на приблизительно равные части и покрывают раствором гидроксипропилметилцеллюлозы с помощью распылителя. Операцию выполняют в перфорированной кювете.

Покрытие таблеток.

Окрашенную в белый цвет смесь (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и двуокись титана) смешивают с дистиллированной водой и получают суспензию. Субпокрытые таблетки дробят на приблизительно равные части и покрывают обливочной суспензией с помощью распылителя, как указано выше. Операцию выполняют в перфорированной облицовочной кювете.

Облицованные таблетки слегка опудривают карнаубским воском.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения биполярного расстройства, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, от около 1 до около 25 мг в день оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что биполярное расстройство является биполярным расстройством I.
3. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что биполярное расстройство является биполярным расстройством II.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оланзапин представляет из себя форму II полиморфной модификации оланзапина, имеющую типичную дифракционную рентгенограмму со следующими межплоскостными расстояниями d: 10,2689; 8,577; 7,4721; 7,125; 6,1459; 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158;

4,4787; 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; 3,3828; 3,2516; 3,134; 3,0848; 3,0638; 3,0111; 2,8739; 2,8102; 2,7217; 2,6432;

2,6007.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что оланзапин представляет из себя форму II полиморфной модификации оланзапина, имеющую типичную дифракционную рентгенограмму со следующими межплоскостными расстояниями d: 10,2689; 8,577; 7,4721; 7,125; 6,1459; 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158; 4,4787; 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; 3,3828; 3,2516; 3,134; 3,0848; 3,0638; 3,0111; 2,8739; 2,8102; 2,7217; 2,6432;

2,6007.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что оланзапин представляет из себя форму II полиморфной модификации оланзапина, имеющую типичную дифракционную рентгенограмму со следующими межплоскостными расстояниями d: 10,2689; 8,577; 7,4721; 7,125; 6,1459; 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158; 4,4787; 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; 3,3828; 3,2516; 3,134; 3,0848; 3,0638; 3,0111; 2,8739; 2,8102; 2,7217; 2,6432;

2,6007.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 1 до 20 мг в день.
8. Способ лечения биполярного расстройства, при котором пациент, страдающий биполярным расстройством или предрасположенный к нему, не испытывает приступов мании, включающий введение от около 2,5 до около 35 мг в день оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что оланзапин является формой II.
1 0. Способ лечения биполярного расстройства, такого как приступ сильной депрессии, включающий введение от около 2,5 до 30 мг в день оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
11. Применение от около 1 мг до около 25 мг оланзапина для получения лекарственного средства для терапевтического употребления при лечении биполярного заболевания.
1 2. Применение по п. 11, отличающееся тем, что биполярным заболеванием является приступ сильной депрессии.
1 3. Применение по п. 11, отличающееся тем, что биполярное заболевание является таким, что пациент не испытывает приступа мании.