EA000793B1

EA000793B1 - Способ лечения бессонницы

Info

Publication number: EA000793B1
Application number: EA199800818A
Authority: EA
Inventors: Пьер В. Тран
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-03-07
Publication date: 2000-04-24
Also published as: CZ290198A3; CN1212627A; IL126160A0; AU2198997A; BR9708181A; EA199800818A1; WO1997033587A1; YU40098A; CA2248758A1; JP2000506528A; TR199801800T2; NO984190D0; NZ331846A; KR19990087712A; AU724245B2; NO984190L; EP0795330A1

Description

Настоящее изобретение относится к применению 2-метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)10Н-тиено[2,3-Ь][ 1,5]бензодиазепина, в дальнейшем оланзапин, для лечения бессонницы.

Бессонница является одним из наиболее распространенных заболеваний в общей медицинской практике. На ее долю приходится более 40 % в год. DSM - IV, р. 553 (American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994). Для лечения бессонницы используются различные фармакологические агенты; при этом предпочтительно иметь идеальный агент, который вызывал бы нормальную форму сна, нежели агент, фармакологически изменяющий структуру сна. Идеальный агент не должен иметь последствий на следующий день, вызывать состояние тревоги или иметь длительный седативный эффект. Наиболее предпочтительными являются лекарства, обладающие, по меньшей мере, несколькими характеристиками, присущими идеальному агенту.

Бензодиазепиновые снотворные использовались ранее; однако, бензодиазепины не являются лучшими средствами для лечения бессонницы из-за наличия побочных эффектов и трудностей при лечении пожилых пациентов. При неправильном лечении или отсутствии последнего бессонница является причиной увеличения числа несчастных случаев в четыре раза, Goodman and Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 385 (McGraw Hill, New York 9 th ed.) 1996.

Поэтому пациенты, страдающие бессонницей, нуждаются в дополнительном фармакологическом лечении. Такое фармакологическое лечение должно быть безопасным при длительном осуществлении, если таковое необходимо.

Известно, что оланзапин обладает антипсихотической активностью и непрерывно испытывается с этой целью. Оланзапин является известным соединением и описан в патенте США 5229382 для лечения шизофрении, шизофренического расстройства, острого маниакального синдрома, состояний легкой тревоги и психоза. Приводимый патент США 5229382 включает ссылки на них. Однако не было известно применение оланзапина для лечения бессонницы. Заявители открыли, что оланзапин может быть полезным при лечении бессонницы. Оланзапин может назначаться нуждающимся в длительном лечении, является безопасным и эффективно облегчает состояние пациентов, страдающих бессонницей.

Настоящее изобретение относится к способу лечения бессонницы, включающему введение эффективного количества оланзапина или его фармакологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к лечению бессонницы у пациентов, выбранных из группы, состоящей из пожилых пациентов, пациентов, страдающих бессонницей в течение длительного времени, и пациентов, непрерывно принимавших снотворное средство в течение более трех недель.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения бессонницы без клинически значимого изменения формы сна, включающему введение эффективного количества оланзапина или его фармакологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Оланзапин, имеющий формулу

или его кислотно-аддитивная соль.

Выражение клинически значимое изменение формы сна означает, что пациент, страдающий от бессонницы, способен спать без клинически значимого фармакологического изменения структуры сна. При этом пациент дополнительно не страдает от обратного эффекта лечения. Термин обратный эффект относится к таким проявлениям как состояние тревоги при пробуждении.

Предпочтительно использование формулы II полиморфной модификации оланзапина, имеющей типичную порошковую дифракционную рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:

d

10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3, 134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102

2,7217

2,6432

2,6007

Типичным примером дифракционной рентгенограммы для формулы II является следующая, представленная межплоскостным расстоянием d и соотношением интенсивностей I/I1:

d	I/I1
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4, 141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

Указанные здесь дифракционные рентгенограммы были получены с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Siemens D5000, имеющего медный К_а радиационный источник с длинной волны λ =1,541 А.

Предпочтительно использование по существу чистой формы II полиморфной модификации оланзапина.

Термин по существу чистая форма II означает, что форма II ассоциирована менее чем с 5% формы I, предпочтительно менее чем с 2% формы I, и особенно предпочтительно менее чем с 1% формы I. По существу чистая форма II содержит менее чем 0,5% связанных веществ, где связанные вещества означает нежелательные химические примеси или остатки растворителя или воды. По существу чистая форма II должна содержать менее чем 0,05% ацетонитрила, преимущественно менее чем 0,005% ацетонитрила. Кроме того, форма II полиморфной модификации содержит менее чем 0,5% связанной воды.

Полиморфная модификация, полученная способом, описанным в патенте США № 5229382, обозначена как форма I, имеет типичную порошковую дифракционную рентгенограмму, полученную с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Siemens D5000, со следующими межплоскостными расстояниями:

d

9,9463

8,5579

8,2445

6,8862

6,3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,533

4,4624

4,2915

4,2346

4,0855

3,8254

3,7489

3,6983

3,5817

3,5064

3,3392

3,2806

3,2138

3,1118

3,0507

2,948

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

Ниже следует типичный пример дифракционной рентгенограммы формы I, где d представляет собой межплоскостное расстояние и I/I1 соотношение интенсивностей:

d	I/I1
9,9463	100,00
8,5576	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88

4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14, 65
3,5817	3,04
3,5064	9,23
3,3392	4, 67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Представленная здесь порошковая дифракционная рентгенограмма получена с помощью медного источника излучения К_а с длиной волны λ = 1,541 А. Межплоскостные расстояния d указаны в Ангстремах. Значение относительных интенсивностей даны в колонке, обозначенной I/I₁.

Термин млекопитающие обозначает класс позвоночных млекопитающих. Термин млекопитающие включает человека, но не ограничивается человеком. Термин лечение означает профилактику названного состояния, его улучшение или устранение.

Термин бессонница означает состояние, характеризующееся неспособностью индивидуума заснуть или спать в течение необходимого для отдыха времени, чувством тревоги при пробуждении. Для ясности термин бессонница в дальнейшем означает состояние, классифицированное в DSM-IV, р. 553 (American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994) как категория номер 307.42. Диагностический критерий включает преобладающие жалобы, в течение по крайней мере одного месяца, на трудности при засыпании, длительность сна или на нетонизирующий, неосвежающий сон. Нарушение сна приводит к клинически значимому дистрессу, ухудшению профессиональной, социальной или другой важной области деятельности человека. К этим критериям не относятся нарушения сна при нарколепсии, бессоннице, связанной с затрудненным дыханием, при расстройстве циркадного (околосуточного) ритма сна, при парасомнии (лунатизме), при умственном расстройстве, при воздействии фармакологических средств или иных медицинских воздействий.

Результаты фармакологических исследований показывают, что оланзапин обладает активностью в отношении мускаринового холинэргического рецептора. Соединение активно в отношении допаминовых рецепторов D-1 и D-2 при IC 50 менее чем 1 мкМ в 3H-SCH233390 (Billard, и др. Life Sciences 35:1885 (1984) и 3H spiperone (Seeman и др. Nature 216: 717 (1976) анализах связывания. Кроме того, оланзапин активен в отношении 5-НТ-2-рецептора и 5-HT1 C-рецептора. Комплекс фармакологических свойств соединения обеспечивает возможность его использования при лечении бессонницы.

Пригодность соединения для лечения бессонницы может быть подтверждена описанными исследованиями.

Клинические исследования

Для оценки безопасности и эффективности оланзапина было предпринято двойное-слепое клиническое исследование. Пациентам произвольно, методом слепого отбора, давался оланзапин и плацебо. Результаты исследования говорят о том, что оланзапин может быть полезным при лечении бессонницы.

Оланзапин эффективен в широком интервале доз; применяемая действующая доза зависит от условий лечения. Например, для взрослых может использоваться доза от 5 до 25 мг в день. Однодневной дозы обычно бывает достаточно. Для лечения бессонницы приемлемой является доза от 5 до 1 00 мг, при этом доза от 5 до 25 мг в день является предпочтительной. Радиомеченый оланзапин можно обнаружить в слюне пациента и таким образом проконтролировать соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

В настоящем изобретении предпочтительной фармацевтической формой является твердая оральная форма, содержащая от 5 до 25 мг оланзапина, в качестве эффективного количества активного ингредиента.

Твердую оральную форму желательно содержать в упаковке, защищающей ее от влаги и света. Примерами подходящих упаковочных материалов являются высокопрочные полиэтиленовые флаконы желтого цвета, стеклянные флаконы желтого цвета и другие контейнеры, сделанные из светозащитных материалов. Желательно также, чтобы упаковка содержала осушитель. Контейнер может быть также запечатан в алюминиевую фольгу, обеспечивающую требуемую защиту и стабильность продукта.

Оланзапин обычно назначают орально и поэтому используют в виде фармацевтической композиции.

В соответствии с этим может быть приготовлена фармацевтическая композиция, включающая оланзапин в качестве активного ингредиента, связанного с фармацевтически приемлемым носителем. При изготовлении композиции по настоящему изобретению могут быть использованы обычные технические методы приготовления фармацевтических композиций. Например активный ингредиент обычно смеши7 вают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного пакета или другого контейнера. В случае, когда носитель используется как разбавитель, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как наполнитель, эксципиент или среда для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть адсорбирован на твердых гранулах, например в саше. Подходящими носителями являются, например, лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиция может быть выполнена так, чтобы обеспечить быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после ее приема пациентом.

В зависимости от способа приема композиции для лечения центральной нервной системы могут быть выполнены в виде таблеток, капсул, инъекционных растворов для парентерального использования, геля или суспензии для трансдермального введения, суспензий или эликсиров для орального использования или суппозиториев. Предпочтительно готовить композиции в виде стандартной дозированной формы, содержащей обычно от 5 до 25 мг активного ингредиента.

Материалы для настоящего изобретения могут быть куплены или приготовлены известными способами. Оланзапин можно получить способом, описанным Chakrabarti в патенте США 5229382. Следующие примеры иллюстрируют способ приготовления особенно предпочтительной формы II полиморфной модификации оланзапина.

Для характеристики соединения используют, например, порошковый рентгенографический анализ, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), титрометрический анализ и И'-ЯМР.

Следующие примеры приведены с целью иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

Приготовление 1. Технический оланзапин.

В подходящую трехгорлую колбу добавляют:

Диметилсульфоксид (аналитический) 6 об. ед.

Промежуточное соединение 1 75 г

N-Метилпиперазин (реагент) 6 экв.

Промежуточное соединение 1 получают известными методами. Иапример способом, описанным в патенте США 5229382.

Для удаления образующегося аммиака реакцию ведут в токе азота. Реакционную смесь нагревают до 120°С и оставляют при этой температуре на всем протяжении реакции. Реакцию вели до тех пор, пока <5% промежуточного соединения 1 осталось непрореагировавшим. После завершения реакции смесь медленно охлаждают до 20°С (около 2 ч). Затем реакционную смесь переносят в соответствующую трехгорлую круглодонную колбу и помещают в водяную баню. К раствору при перемешивании добавляют 1 0 объемных единиц реакционного метанола и смесь перемешивают при 2°С 30 мин. Через 30 мин добавляют три объема воды. Реакционную суспензию охлаждают от нуля до 5°С и перемешивают 30 мин. Продукт фильтруют и влажный осадок промывают охлажденным метанолом. Влажный осадок сушат в вакууме при 45°С в течение ночи. Продукт идентифицируют как технический оланзапин. Выход: 76,7%; чистота: 98,1%.

Приготовление 2. Форма II полиморфной модификации оланзапина.

270 г технического 2-метил-4-(4-метил-1 пиперазинил)-10И-тиено [2,3-b][ 1,5] бензодиазепина суспендируют в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревают до 76°С и выдерживают при этой температуре 30 мин. Затем смеси дают охладиться до 25°С. Продукт реакции выделяют путем вакуумной фильтрации. С помощью порошкового рентгенографического анализа продукт идентифицирован как форма II. Выход: 1 97 г .

Описанный выше способ получения формы II дает возможность получить фармакологический продукт высокого качества, имеющий чистоту >97% с содержанием связанных веществ <0,5% и выходом >73%.

Пример 1 .

Для получения раствора для грануляции часть гидроксипропил-целлюлозы высшей степени чистоты растворяют в дистиллированной воде. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (общее содержание 4,0 вес.% от общего веса таблетки) соединяют с оланзапином (1,18 вес.%), лактозой (79,32 вес.%) и частью кросповидона ( 5 вес.% ) в режущем грануляторе. Все ингредиенты предварительно просеивают и сухими смешивают в грануляторе. Затем смесь гранулируют с раствором гидроксипропилцеллюлозы в режущем грануляторе. Мокрый гранулят сортируют стандартными методами, сушат в осушителе с псевдоожиженным слоем и сортируют. Затем материал помещают в барабанный бункерный смеситель.

К отсортированному грануляту добавляют фракции порошков микрокристаллической целлюлозы (гранулы) (10 вес.%), стеарата магния (0,5 вес.%) и остаточного кросповидона. Смесь перемешивают, прессуют с соответствующей механической обработкой и таблетируют.

Субпокрытие.

Готовят раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (1 0 вес.%) в дистиллированной воде. Таблетки делят на приблизительно равные части и покрывают раствором гидроксипропилметилцеллюлозы с помощью распылителя. Операцию выполняют в перфорированной кювете.

Покрытие таблеток.

Окрашенную в белый цвет смесь (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и двуокись титана) смешивают с дистиллированной водой и получают суспензию для покрытия. Субпокрытые таблетки дробят на приблизительно равные части и покрывают суспензией для покрытия с помощью распылителя как указано выше. Операцию выполняют в перфорированной облицовочной кювете.

Таблетки с покрытием слегка опудривают карнаубским воском.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения бессонницы, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оланзапин представляет форму II оланзапина, имеющую дифракционную рентгенограмму со следующими межплоскостными расстояниями d: 10,2689; 8,577; 7,4721; 7,125; 6,1459; 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158; 4,4787; 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; 3,3828; 3,2516; 3,134; 3,0848; 3,0638; 3,0111; 2,8739; 2,8102; 2,7217; 2,6432; 2,6007. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент, нуждающийся в лечении, является пожилым. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент страдает от бессонницы, длящейся более трех недель. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациента предварительно лечили с помощью снотворных средств. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 1 до 25 мг в день. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 5 до 20 мг в день. 8. Способ лечения бессонницы, при котором такое лечение не дает клинически значимого изменения сна, включающий введение эффективного количества оланзапина или его фармакологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 5 до 25 мг в день. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что пациент является пожилым. 11. Способ по п.9, отличающийся тем, что оланзапин представляет форму II оланзапина, имеющую дифракционную рентгенограмму со следующими межплоскостными расстояниями d: 10,2689; 8,577; 7,4721; 7, 125; 6,1459; 6,071; 5,4849; 5,2181; 5,1251; 4,9874; 4,7665; 4,7158; 4,4787; 4,3307; 4,2294; 4,141; 3,9873; 3,7206; 3,5645; 3,5366; 3,3828; 3,2516; 3,134; 3,0848; 3,0638; 3,0111; 2,8739; 2,8102; 2,7217; 2,6432; 2,6007.

1

2. Применение оланзапина или его фармакологически приемлемой соли для лечения бессонницы, причем такое лечение не дает клинически значимого изменения формы сна у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.