JP2002509536A

JP2002509536A - ２−（４−ブロモ又は４−ヨードフェニルアミノ）安息香酸誘導体及びｍｅｋ阻害物質としてのそれらの使用

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Publication number: JP2002509536A
Application number: JP50722799A
Authority: JP
Inventors: バーレット，スティーブン・ダグラス; ブリッジス，アレクサンダー・ジェームズ; コーディ，ドナ・レイノルズ; ドハーティ，アンネット・マリアン; ダッドレー，デイビッド・トーマス; サルティエル，アラン・ロバート; シュローダー，メル・コンラッド; テクル，ハイル
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2002-03-26
Also published as: TWI221831B; AR016119A1; DE69836378T2; ZA985726B; ES2274572T3; PE98099A1; UY25075A1; AU756586B2; BR9810385A; NZ501277A; DE69836378D1; ATE344791T1; HRP980369A2; EP0993437B1; WO1999001421A1; KR20010014360A; AU756586C; AU8262698A; CA2290509A1; EP0993437A1

Abstract

(57)【要約】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が、水素又はアルキルのような置換基であり、Ｒ₇が水素又は有機基であり、Ｚが、ＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、又はＣＨ₂ＯＲ₇である式（Ｉ）のフェニルアミノ安息香酸、ベンズアミド、及びベンジルアルコールは、ＭＥＫの強力な阻害物質であるので、癌や、炎症、乾癬及び再狭窄などの増殖性疾患、並びに、卒中、心不全、及び自己免疫疾患を治療するのに有効である。

Description

【発明の詳細な説明】２−（４−ブロモ又は４−ヨードフェニルアミノ）安息香酸誘導体及びＭＥＫ阻害物質としてのそれらの使用発明の分野この発明は、癌及び再狭窄のような増殖性疾患に関与する一定の二元特異性キナーゼ酵素を阻害するアントラニル酸の安息香酸及び安息香酸アミド誘導体を提供する。発明の背景増殖性疾患は、細胞内信号システム、又は一定のタンパク質の信号伝達メカニズムの欠陥によって引き起こされる。例えば、癌は、普通、これら信号発信タンパク質の一連の欠陥であって、それらの固有活性又はそれらの細胞内濃度のいずれかの変化から生じる欠陥によって引き起こされる。細胞は、それ自身のレセプターに結合する成長因子であって、増殖を継続的に刺激するオートクリンループをもたらす増殖因子を産生することができる。細胞内信号発信タンパク質の突然変異又は過剰発現は、その細胞内での偽性の分裂促進信号をもたらし得る。最も一般的な突然変異の幾つかは、ＧＴＰと結合した時に活性化されＧＤＰと結合した時に不活性化されるＧ−プロテインであるところの、Ｒａｓとして知られるタンパク質をコードする遺伝子において起こる。上記の増殖因子レセプター及び他の多くの分裂促進レセプターは、活性化されると、ＲａｓをＧＤＰ結合状態からＧＴＰ結合状態に変換させる。この信号は、殆どの細胞タイプにおける増殖の絶対必須要件である。こうした信号発信システムの欠陥、特にＲａｓ・ＧＴＰ複合体の活性を奪うことにおける欠陥は、種々の癌に共通しており、信号発信をＲａｓに下方カスケードしてＲａｓを慢性的に活性化させる。活性化されたＲａｓは、今度は、セリン／スレオニンキナーゼのカスケードを活性化させる。活性なＲａｓ・ＧＴＰをそれ自身の活性化のために必要とすることが知られるキナーゼの諸グループのうちの１つがＲａｆファミリーである。これらは、今度は、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ₁及びＭＥＫ₂）を活性化して、ＭＡＰキナーゼを活性化させる。分裂促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性化は増殖に必須のものであり、このキナーゼの構成的活性化は細胞の形質転換を誘発するには十分である。例えば、優性な陰性Ｒａｆ−１タンパク質の使用による下流Ｒａｓ信号発信の遮断は、細胞表面レセプターから誘導されるか発癌遺伝子のＲａｓ突然変異体から誘導されるかに関わりなく、分裂誘発を完全に阻害する。Ｒａｓそれ自体は、タンパク質キナーゼではないが殆ど間違いなくリン酸化メカニズムを介して、Ｒａｆ及び他のキナーゼの活性化に関与している。Ｒａｆ及び他のキナーゼは、活性化されると、ＭＥＫを近接する２つのセリン残基上で、ＭＥＫ− １の場合にはＳ²¹⁸及びＳ²²²上でリン酸化する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化にとって必須要件である。ＭＥＫは、今度は、１個のアミノ酸によって分離されているチロシン残基Ｙ¹⁸⁵及びスレオニン残基Ｔ¹⁸³の両方でＭＡＰキナーゼをリン酸化する。この二重のリン酸化が、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化して、幾つかの転写因子及び他のキナーゼを含む多数のタンパク質のリン酸化を触媒することができる。これらＭＡＰキナーゼのリン酸化の多くは、別のキナーゼであるか転写因子であるか他の細胞タンパク質であるかに関わりなく、標的タンパク質を分裂促進性に活性化させる。ＭＥＫは、Ｒａｆ−１以外の、ＭＥＫＫを含む幾つかのキナーゼによっても活性化されので、それ自体、信号集積性のキナーゼと考えられる。現在までに知られている限りでは、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に高度に特異性である。事実、ＭＡＰキナーゼ以外のＭＥＫについての基質は今日まで明らかにされておらず、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼのリン酸化配列に基づくペプチドをリン酸化することも、変性ＭＡＰキナーゼをリン酸化することさえない。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前にそれと強く会合すると考えられ、これは、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化は、それら２つのタンパク質間の強い相互作用の先行を必要としていることを示唆している。この要件及びＭＥＫの稀に見る特異性の両方の事柄は、それが作用メカニズムにおいて他のタンパク質キナーゼとは十分な差異を有し得ることを示唆しており、おそらくは、ＡＴＰ結合部位の通常のブロックを介してではなくアロステリックメカニズムを介して作動するであろう、ＭＥＫの選択的阻害物質が見い出され得るということを示唆している。この発明は、ＭＥＫのキナーゼ活性の高い選択的阻害物質である化合物を提供する。酵素アッセイ及び全細胞の両方で、この化合物は、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化を阻害するので、Ｒａｓカスケードが活性化された細胞内でのＭＡＰキナーゼの活性化を阻止する。この酵素阻害の結果として、形質転換された幾つかの細胞タイプの表現型の逆転が挙げられ、それは、その形質転換細胞が足場非依存的に増殖する能力及び幾つかの形質転換細胞系統が外部分裂促進因子から非依存的に増殖する能力の両方によって測定される。この発明により提供される化合物は、そのフェニル環が４位において臭素又はヨウ素で置換された２−（フェニルアミノ）安息香酸、テトラゾール、エステル、アミド、及びベンジルアルコール誘導体である。米国特許第５,１５５,１１０号は、一定の２−（フェニルアミノ）安息香酸誘導体を包含する多種多様なフェナミン酸誘導体を抗炎症剤として開示している。この文献は、この発明の化合物を記載しておらず、それらのキナーゼ阻害活性も記載していない。発明の要旨この発明は、選択的なＭＥＫキナーゼ阻害物質であるので、癌、乾癬、及び再狭窄のような増殖性疾患を治療するのに有用である４−ブロモ及び４−ヨードフェニルアミノ安息香酸誘導体を提供する。その化合物は、式Ｉ：〔式中：Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、又はＣＮであり；Ｒ₂は水素であり；Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、又は−（Ｏ又はＮＨ）_m−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₉であり；Ｒ₉は、水素、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｈ、又はＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり；ｎは０〜４であり；ｍは０又は１であり；Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、独立に、水素又はＣ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜１０員環を形成することができ、その環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルから選択される１、２又は３の追加のヘテロ原子を場合により含有してもよく；Ｚは、ＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁、又はＣＨ₂ＯＲ₇であり；Ｒ₆及びＲ₇は、独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₈アルキニル、ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮアルキルから選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有してもよいＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルであるか、又は、Ｒ₆及びＲ₇は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１０員環を形成することができ、その環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮアルキルから選択される１、２又は３の追加のヘテロ原子を場合により含有してもよく；そして上記のあらゆるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシにより置換されていなくても置換されていてもよい。〕により定義され、そして薬学的に許容されるそれらの塩でもある。好ましい化合物は、式II：（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は上で定義した通りである。）を有する。特に好ましいのは、Ｒ₁がメチル又はハロであり、そしてＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅がフルオロ又はブロモのようなハロである化合物である。式IIの化合物は、Ｒ₇が水素であるときはカルボン酸であり、そしてＲ₇が水素以外のものであるときはエステルである。物理的及び生物学的特性においてその酸に類似する化合物は、式IIａ：のテトラゾリル誘導体である。他の好ましいグループの化合物は、式III：のアミド、及び式IIIａ：のヒドラジドである。本発明のベンジルアルコールは、式IV：を有する。最も好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₃が水素又はフルオロのようなハロであり、Ｒ₄がフルオロのようなハロであり、そしてＲ₅が水素又はフルオロ、ブロモ、若しくはクロロのようなハロである化合物である。代表的な化合物は、式：を有する。本発明は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる医薬製剤も提供する。好ましい製剤には、上述のいずれかの好ましい化合物が、賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含められる。式Ｉの化合物は、ＭＥＫ₁及びＭＥＫ₂キナーゼ酵素の強力で選択的な阻害物質である。従って、それらは、癌、卒中、糖尿病、アルツハイマー病、膵嚢胞性繊維症、ウイルス性疾患、心不全、及び、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患やアテローム硬化症のような増殖性疾患を患っている患者を治療するのに有用である。これら化合物は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、及び膵臓癌のような癌を治療するのに特に適している。それらは、慣用的な放射線療法と併用するのに特に適している。これら化合物は免疫調節剤でもあるので、ＭＥＫ活性化の変化が肝腫及び心臓肥大のような病的状態をもたらす成人病を治療するのに用いることができる。本発明は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することによりＭＥＫ酵素及び上記の疾患を阻害する方法を提供する。発明の詳細な説明本明細書で用いられる“アリール”という用語は、５〜１２の炭素原子を有する一環性、二環性、又は三環性の芳香環部分を意味する。典型的なアリール基の例には、フェニル、ナフチル、及びフルオレニルが含まれる。このアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択される１、２、又は３の基によって置換されていてもよい。典型的な置換アリール基には、３−フルオロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ニトロナフチル、２−メチル−４−クロロ−７−アミノフルオレニル等が含まれる。 “アリールオキシ”という用語は、酸素原子を介して結合したアリール基、例えば、フェノキシ、３−ブロモフェノキシ、ナフチルオキシ、及び４−メチル− １−フルオレニルオキシを意味する。 “ヘテロアリール”という用語は、４〜１１の炭素原子及びＯ、Ｓ、又はＮから選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する一環性、二環性、又は三環性の芳香環部分を意味する。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、インドリル、ピリミジル、ナフチリジル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、及びトリアジニルが含まれる。これらヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択される１、２、又は３の基によって置換されていてもよい。置換ヘテロアリール基には、クロロピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−１,４−ベンズイソキサジニル、ニトロイソキノリニル、及びヒドロキシインドリルが含まれる。ヘテロアリール基は、酸素を介して結合して、ヘテロアリールオキシ基、例えば、チエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピリジルオキシ、及び４−メチルイソキノリニルオキシを形成することができる。 “Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル”という用語は、１〜８、好ましくは１〜４の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の脂肪族基を意味する。典型的なＣ₁〜Ｃ₈アルキルには、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、２,３−ジメチルヘキシル、及び１,１−ジメチルペンチルが含まれる。これらアルキル基は、本明細書で定義されるハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシにより置換されていなくても置換されていてもよい。典型的な置換アルキル基には、クロロメチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノブチル、及び２−（ヒドロキシメチルアミノ）エチルが含まれる。アリール及びアリールオキシ置換アルキル基の例には、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−クロロフェニルメチル、１,１−ジメチル−３−（２−ニトロフェノキシ）ブチル、及び３,４,５−トリフルオロナフチルメチルが含まれる。ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基により置換されたアルキル基の例には、チエニルメチル、２−フリルエチル、６−フリルオキシオクチル、４−メチルキノリルオキシメチル、及び６−イソチアゾリルヘキシルが含まれる。シクロアルキル置換アルキル基には、シクロプロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル、ピペリジル−２−メチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルが含まれる。 “Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル”という用語は、１又はそれを越える二重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭素鎖を意味する。例には、２−ブテニル、２−メチル−２ −プロペニル、１,１−ジメチル−４−ヘキセニル、３−エチル−４−メチル− ２−ペンテニル、及び３−イソプロピル−４−ペンテニルが含まれる。これらアルケニル基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシで置換されていてもよく、例えば、２−ブロモエテニル、３−ヒドロキシ−２−ブテニル、１−アミノエテニル、３−フェニル−２−プロペニル、６− チエニル−２−ヘキセニル、２−フリルオキシ−２−ブテニル、及び４−ナフチルオキシ−２−ヘキセニルが挙げられる。 “Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル”という用語は、２〜８の炭素原子と少なくとも１の三重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭素鎖を意味する。典型的なアルキニル基には、２−プロピニル、２−メチル−５−ヘキシニル、３，４−ジメチル−５−ヘキシニル、及び２−エチル−３−ブチニルが含まれる。これらアルキニル基は、アルキル及びアルケニル基のように例えばアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシにより置換されていてもよく、例えば、４− （２−フルオロフェニル）−３−ブチニル、３−メチル−５−チエニル−４−ペンチニル、３−フェノキシ−４−ヘキシニル、及び２−フリルオキシ−３−メチル−４−ヘキシニルが挙げられる。これらアルケニル及びアルキニル基は、それぞれ、１又はそれを越える二重結合又は三重結合を有することも、二重結合と三重結合を組み合わせて有することもできる。例えば、二重結合と三重結合の両方を有する有する典型的な基には、２−ヘキセン−４−イニル、３−メチル−５−フェニル−２−ペンテン−４−イニル、及び３−チエニルオキシ−３−ヘキセン−５−イニルが含まれる。 “Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル”という用語は、３〜１０の炭素原子を含有する非芳香族環又は縮合環を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、ビシクロヘプチル、アダマンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。この環は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ₉から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有することができる。そのような基には、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、オクタヒドロベンゾフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オクタヒドロインドリル、及びオクタヒドロベンゾチオフラニルが含まれる。このシクロアルキル基は、アルキル及びアルケニル基と同じ置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アリール、及びヘテロアリールオキシで置換されていてもよい。例には、３−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロプロピル、２−フェニルピロリジニル、及び３ −チエニルモルホリン−１−イルが含まれる。Ｒ₆及びＲ₇は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１０員の環を形成することができ、その環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮアルキルから選択される１、２又は３の追加のヘテロ原子を含有することができる。そのような環の例には、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、アジリジニル等が含まれる。そのような環は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキル、及びジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシで置換されていてもよい。典型的な例には、３−ヒドロキシピロリジニル、２−フルオロピペリジニル、４−（２−ヒドロキシルエチル）ピペリジニル、及び３−チエニルモルホリノが含まれる。式Ｉの２−（４−ブロモ及び４−ヨードフェニルアミノ）安息香酸誘導体は、有機化学の当業者に周知の合成手法を用いて、市販の出発原料から調製することができる。典型的な合成は、４−ブロモ又は４−ヨードアニリンを２位に脱離基を有する安息香酸と反応させて、２−（フェニルアミノ）安息香酸を生成させることにより行なわれる。このプロセスをスキーム１に示す。スキーム１（Ｌは、脱離基であって、例えば、フルオロのようなハロである。）アニリンと安息香酸誘導体との反応は、一般に、安息香酸誘導体を等モル量又は過剰のアニリンと、テトラヒドロフラン又はトルエンのような非反応性有機溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、及びHunigの塩基のような塩基の存在下で混合することにより行われる。この反応は、一般に、約−７８〜約１００℃の温度で行われ、通常は、約２時間から約４日間内に完結する。生成物は、溶媒を留去することにより、例えば、減圧下での蒸発により単離してから、望ましくは、クロマトグラフィー、結晶化、又は蒸留のような標準的方法により更に精製することができる。２−（フェニルアミノ）安息香酸（例えば、Ｒ₇が水素である式Ｉの化合物）は、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カルシウム、又は水素化ナトリウムのような有機又は無機の塩基と反応して、薬学的に許容できる塩を生成する。このフリーの酸を、式ＨＯＲ₇（Ｒ₇は水素以外、例えば、メチルである）のアルコールと反応させ、対応するエステルを生成させてもよい。安息香酸とアルコールとの反応は、カップリング剤の存在化で行うことができる。典型的なカップリング剤には、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、及び（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が含まれる。２−（フェニルアミノ）安息香酸とアルコール誘導体は、通常、ほぼ等モル量で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、又はキシレンのような非反応性有機溶媒中で混合され、そして等モル量のカップリング剤が加えられる。望ましければ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加して酸スカベンジャーとして働かせてもよい。このカップリング反応は、一般に、約１０分〜２時間後に完結し、生成物は、反応溶媒を留去することにより、例えば、減圧下での蒸発により容易に単離され、クロマトグラフィー又は、アセトン、ジエチルエーテル、又はエタノールのような溶媒から結晶化させるなどの標準的方法により精製される。本発明のベンズアミド、つまりＺがＣＯＮＲ₆Ｒ₇である式Ｉの化合物は、前述の安息香酸を式ＨＮＲ₆Ｒ₇のアミンと反応させることによって容易に調製される。この反応は、ほぼ等モル量の安息香酸とアミンをカップリング剤の存在下で非反応性有機溶媒中で反応させることにより行われる。典型的な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、及びキシレンである。典型的なカップリング剤には、ＤＣＣ、ＥＥＤＱ、ＰｙＢｒＯＰ、及びＰｙＢＯＰが含まれる。この反応は、約０〜約６０℃の温度で行ったときは、一般に約１０分〜２時間後に完結する。生成アミドは、反応溶媒を留去することにより、例えば、蒸発により容易に単離され、そして、更なる精製を、クロマトグラフィー、結晶化、又は蒸留などの標準的方法により行うことができる。ヒドラジド（ｚ＝ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁）は、安息香酸を式Ｈ₂ＮＮＲ₁₀Ｒ₁₁のヒドラジンとカップリングさせることにより同じように調製される。本発明のベンジルアルコール、つまりＺがＣＨ₂ＯＲ₆でＲ₆が水素である式Ｉの化合物は、次のスキーム：に従う、対応する安息香酸の還元により容易に調製することができる。広く用いられる典型的な還元剤には、テトラヒドロフラン中のボランが含まれる。還元は、通常、テトラヒドロフランのような非反応性有機溶媒中で行われ、約０〜約４０℃の温度で行ったときは、一般に約２〜２４時間以内に完結する。次の詳細な実施例は、この発明により提供される具体的な化合物を例示するものである。実施例１４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸５ｍＬのテトラヒドロフラン中に３.１６ｇ（０．０１３３モル）の２−アミノ−５−ヨードトルエンを含む−７８℃の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エテニルベンゼン（Aldrich）溶液中の１０ｍＬ（０.０２０モル）の２ .０Ｍリチウムジイソプロピルアミドを加えた。得られた緑色懸濁液を１５分間激しく攪拌してから、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１.００ｇ（０.００６３２モル）の２,４−ジフルオロ安息香酸の溶液を加えた。反応温度はゆっくり室温まで上昇し、その温度で２日間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。その濃縮物にＨＣｌ水溶液（１０％）を加えて、その溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）してから蒸気浴上で小容量になるまで煮沸して室温に冷やした。くすんだ白色繊維状物を減圧濾過により集め、ヘキサンで濯ぎ、そして減圧オーブンで乾燥（７６℃；約１０ｍｍＨｇ）し、１.１０ｇ（４７％）の目的物質を得た；ｍｐ２２４〜２２９.５゜Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）1670（Ｃ＝Ｏ伸縮）ｃｍ^-1；ＭＳ（Ｃｌ）Ｍ＋１＝３７２。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＦＩＮＯ₂の計算値：Ｃ，45.31；Ｈ，2.99；Ｎ，3.77 実測値：Ｃ，45.21；Ｈ，2.77；Ｎ，3.64 実施例２〜３０実施例１の一般的操作に従って、次の安息香酸及び塩を調製した：実施例３１５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）ベンズアミド５ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液中に０. １０２０ｇ（０.２６３２ミリモル）の５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸、０.１ｍＬ（１.７ミリモル）のエタノールアミン、及び０.０５ｍＬ（０.２９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを含む攪拌溶液に、０.１５ｇ（０.２９ミリモル）の固体ＰｙＢＯＰ粉末を直接加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。粗製残渣をエーテル（５０ｍＬ）と１０％塩酸（５０ｍＬ）に分配した。その有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮して、黄褐色オイルを得た。これをヘキサン−エーテルから結晶化して、０.０８３１ｇ（７３％）の緑黄色粉末を得た；ｍｐ１２０〜１２１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）3297（Ｏ−Ｈ伸縮），1627（Ｃ＝Ｏ伸縮）ｃｍ^-1；ＭＳ（Ｃｌ）Ｍ＋１＝４３１。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＣｌＩＮＯ₂Ｏ₂の計算値：Ｃ，44.62；Ｈ，3.74；Ｎ，6.50 実測値：Ｃ，44.63；Ｈ，3.67；Ｎ，6.30 実施例３２〜４８実施例３１の一般的操作に従って、対応する安息香酸を対応するアミンと反応させることにより、次のベンズアミドを調製した：実施例４９４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）ベンジルアルコール４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸（０ .５０ｇ，１.３５ミリモル）を６ｍＬ（６ミリモル）の冷１.０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液に溶解させた。この反応混合液を窒素気流下で室温で一晩攪拌した。反応を１８０ｍＬのメタノールで停止させた。減圧濃縮して、透明な黄褐色オイルを得たのでＭＰＬＣにより精製した。ジクロロメタンで溶出させて、０.４２８５ｇ（８９％）の白色固体を得た；ｍｐ９９〜１００.５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）3372（Ｏ−Ｈ伸縮）ｃｍ^-1；ＭＳ（Ｃｌ）Ｍ＋１＝３５８。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＦＩＮＯの計算値：Ｃ，47.08；Ｈ，3.67；Ｎ，3.92 実測値：Ｃ，47.17；Ｈ，3.75；Ｎ，3.72 実施例５０〜５２実施例４９の一般的操作により、次のベンジルアルコールを調製した：式Ｉの幾つかの本発明の化合物を組合せ合成方法を用いて調製した。一般的操作は次の通りである：金属ブロック中の０.８ｍＬ自動サンプリングバイヤルに、安息香酸のＤＭＦ中０.５Ｍ溶液４０μＬと４０μＬの試薬アミン（Hunigの塩基中２Ｍ溶液及びＤＭＦ中１Ｍのアミン）を加えた。ＰｙＢｒＯＰの０.５Ｍ溶液を調製して、その５０μＬをこの自動サンプリングバイヤルに加えた。その反応液を２４時間放置した。この反応混合液を２−ドラムバイヤルに移して２ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その有機層を３ｍＬの蒸留水で洗浄して、その水層を再度２ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を開放通風フード中で蒸発乾固した。残渣を２ｍＬの５０％アセトニトリル水中に取り込ませて半分取逆相カラムに注入した（１０ｍｍ×２５ｃｍ，Ｃ−１８で誘導化された気孔サイズ１１５Ａの５μＭ球状シリカ，サンプルを１００％アセトニトリルまでの一次勾配で４.７ｍＬ／分で８.５分間溶出させた。１００％アセトニトリルでの溶出は８分間続けた。）。２１４ｎＭで追跡することによって画分を集めた。その残渣をクロロホルムに溶解させて予め計量したバイヤルに移し、溶媒を留去させ、再度計量して収率を出した。実施例５３〜２０６組合せ方法を用いて、次の式Ｉの化合物を調製した：実施例２０７〔４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミンの調製工程ａ：５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの調製ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１３.０６ｇ，０.１モル）の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，５０ｍＬ，０. １モル）を滴下した。−７８℃で１.５時間攪拌した後、この反応混合液にＤＭＦ（８ｍＬ）を加えて一晩放置し室温に温めた。この反応混合液を水とＥｔ₂Ｏに分配した。そのＥｔ₂Ｏ層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して溶媒を減圧留去し、１４．９５ｇ（９４％）収量の粗製アルデヒドを得た： ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ10.3（s，-C(=O)H）。工程ｂ：５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドオキシムの調製ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の5-クロロ−2-フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ，０.０６３１モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（６.５７ｇ，０.０９４６モル）及びピリジン（８.３ｍＬ，０.１０１０モル）の溶液を７５℃(油浴温度)で１時間加熱して溶媒を減圧留去してオイルを得た。このオイルを水とＣＨ₂Ｃｌ₂に分配した。そのＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して溶媒を減圧留去し、粗製アルドキシムを固体として得た。この固体をシリカの中圧液体クロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ₂Ｃｌ₂での溶出で、４.８７ｇ（２８％）のアルドキシムが白色固体として得られた：ｍｐ９５〜９７℃；元素分析：Ｃ₇Ｈ₅ＮＯＦＣｌの計算値：Ｃ，48.44；Ｈ，2.90；Ｎ，8.07 実測値：Ｃ，48.55；Ｈ，2.69；Ｎ，7.90 工程ｃ：５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルの調製無水酢酸（１５０ｍＬ）中の5-クロロ−2-フルオロベンズアルデヒドオキシム（３.１５ｇ，０.０１８２モル）の溶液を１６時間還流した。その反応混合液を室温まで冷やして飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）中に注いだ。その混合液をＥｔ₂Ｏで抽出した。そのＥｔ₂Ｏ層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して溶媒を留去し、生成物をオイル性固体として得た。この生成物を更に精製することなく次工程に用いた。工程ｄ：５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールの調製 5−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（２.８４ｇ，０.０１８２３モル）、ブタノール（１５ｍＬ）、アジ化ナトリウム（１.５４３ｇ，０.０２３７モル）、酢酸（１.３６ｍＬ，０.０２３７モル）の混合液を２４時間還流した。この反応混合液を室温まで冷やした後、Ｅｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を続けて加えた。その混合液を激しく攪拌した。水層を分離し、氷メタノール浴（−１５℃）で冷却し、そして濃塩酸でｐＨ１まで酸性化した。灰色固体が析出した。その固体を５０℃で減圧乾燥して、１.７６ｇ（４９％）の５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールを得た：ｍｐ.１１０℃で部分融解，１２４℃で完全融解；ＭＳ（Ｃｌ）Ｍ＋１＝１９９（１００），Ｍ＝１９８（６）。工程ｅ：〔４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミンの調製ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−メチル−４−ヨードアニリン（３.５２ｇ，０.０１５１モル）の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２モル溶液，１１.３３ｍＬ，０.０２２６７モル）を滴下した。０.５時間攪拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−５−クロロベンゼン（１.５ｇ，０.００７５６モル）の溶液を滴下した。その反応液を１６時間攪拌しながら室温までにした。この反応を濃ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で停止させて、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して溶媒を留去し、粗生成物をオイルとして得た。そのオイルは、ＣＨ₂Ｃｌ₂＞ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９.７：０.３）で、１．５ｇ（４８％）の目的生成物を与えた：ｍｐ２０５〜２０８。ＭＳ（Ｃｌ）Ｍ＋２＝４１３（４４），Ｍ＋１＝４１２（８５），Ｍ＝４１１（１００）。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₅ＣｌＩ・０.５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，39.97；Ｈ，2.87；Ｎ，16.65 実測値：Ｃ，38.87；Ｈ，2.77；Ｎ，16.47 次のテトラゾール置換フェニルアミンは、実施例２０７の一般的操作に従って調製された。実施例２０８（４−ヨード−２−メチルフェニル）−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミン，ｍｐ２３１℃（分解）実施例２０９〔４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メチルフェニル）アミン，ｍｐ２０５〜２０８℃（分解）これら本発明の化合物は、二元的特異性タンパク質キナーゼＭＥＫ₁及びＭＥＫ₂の選択的阻害によって、癌や他の増殖性疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物を、タンパク質及びキナーゼの阻害性を確認するために通常使用される幾つかの生物学的アッセイで評価し、そのような阻害への分裂促進応答及び代謝応答を測定した。実施例２１０〜２２４上記の一般的方法により調製した追加の本発明の化合物は次の通りである。酵素アッセイＭＡＰキナーゼ経路の阻害物質についてのカスケードアッセイミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）内への³²Ｐの取り込みを、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）及びｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＥＫ）の存在下でアッセイした。このアッセイ溶液は、２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７.４、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＭｎＣｌ₂、１ｍＭＥＧＴＡ、５０ｎＭ〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰ、１０μｇＧＳＴ−ＭＥＫ、０．５μｇＧＳＴ−ＭＡＰＫ及び４０μｇＭＢＰを１００μＬの最終容量中に含有した。２０分後にトリクロロ酢酸を添加することにより反応を停止させてＧＦ／Ｃフィルターマットで濾過した。フィルターマット上に残った³²Ｐを1205 B etaplateを使用して測定した。³²Ｐの取り込みを阻害する能力について化合物を１０μＭで評価した。化合物がＧＳＴ−ＭＥＫ又はＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害しているかどうかを確認するために、２種の追加手順を用いた。第１手順では、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する試験管に化合物を添加してから、ＧＳＴ−ＭＡＰＫＮＭＢＰ及び〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを添加した。第２手順では、ＧＳＴ−ＭＥＫとＧＳＴ−ＭＡＰＫの両方を含有する試験管に化合物を添加してから、ＭＢＰ及び〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを添加した。両方の手順で活性を示した化合物をＭＡＰＫ阻害物質として評価し、第１手順だけで活性を示した化合物をＭＥＫ阻害物質として評価した。インビトロＭＡＰキナーゼ活性直接アッセイでも阻害活性を確認した。ＭＡＰキナーゼについては、１μｇのＧＳＴ−ＭＡＰＫを、４０μｇのＭＢＰと３０℃で１５分間、５０ｍＭトリス( ｐＨ７.５)、１０μＭＭｇＣｌ₂、２μＭＥＧＴＡ、及び１０μＭ〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μＬの最終容量中でインキュベートした。Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加により反応を止め、そしてリン酸化されたＭＢＰを１０％ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分割した。ＭＢＰ中に取り込まれた放射能をオートラジオグラフィーにより測定し、バンドの切り取った後、シンチレーションカウンターにより測定した。インビトロＭＥＫアッセイ直接にＭＥＫ活性を評価するために、１０μｇのＧＳＴ−ＭＥＫ₁を、位置７１でリシンからアラニンへの突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有する５μｇのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ）とインキュベートした。この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を無くするので、添加されたＭＥＫに基づくキナーゼ活性だけが残る。インキュベーションは、３０℃で１５分間、５０ｍＭトリス（ｐＨ７.５）、１０μＭＭｇＣｌ₂、２μＭＥＧＴＡ、及び１０μＭ〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μＬの最終容量中で行なわれた。Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加により反応を止め、そしてリン酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡを１０％ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動により分割した。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ中に取り込まれた放射能をオートラジオグラフィーにより測定し、バンドの切り取った後、シンチレーションカウンターにより測定した。更に、位置２１８及び２２２でセリンからグルタメートへの突然変異を含有する、人工的に活性化されたＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を用いた。これら部位がリン酸化されると、ＭＥＫ活性が増加する。これら部位のリン酸化は、セリン残基をグルタメートに突然変異させることにより、擬似化させることができる。このアッセイのために、５μｇのＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅを５μｇのＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡと３０℃で１５分間、上記と同じ反応緩衝液中でインキュベートした。反応を終結させて上のように分析した。全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ化合物が全細胞中のＭＡＰキナーゼの活性を遮断できるかどうかを確認するために、次の手順を用いた：細胞を多ウェルプレート中にプレートし、集密化するまで増殖させた。次いで、細胞から一晩で血清を奪った。細胞を所望の濃度の化合物又は溶媒（ＤＭＳＯ）に３０分間曝してから、増殖因子、例えば、ＰＤＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）を加えた。その増殖因子で５分間処理した後、ＰＢＳで細胞を洗浄してから、７０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、５０ｍＭグリセロールホスフェート、及び１％トリトンＸ−１００からなる緩衝液中で溶解させた。細胞溶解産物を１３,０００×ｇで１０分間遠心分離することにより澄明にした。得られた上澄み液５μｇを、１０μｇの微小管随伴プロテイン−２（Ｍａｐ２）と、３０℃で１５分間、５０ｍＭトリス（ｐＨ７.４）、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、２ｍＭＥＧＴＡ及び３０μＬの〔γ−³²Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μＬの最終容量中で、インキュベートした。Laemmliサンプル緩衝液の添加により反応を止めた。リン酸化されたＭａｐ２を７.５％アクリルアミドゲル上で分割して、取り込まれた放射能をオートラジオグラフィーにより測定し、バンドの切り取った後、シンチレーションカウンターにより測定した。イムノプリシピテーション及び抗ホスホチロシンイムノブロット細胞ＭＡＰキナーゼのチロシンリン酸化の状態を確認するため、細胞を溶解し、内因性ＭＡＰキナーゼを特異的抗体でイムノプリシピテーションさせ、そして得られたイムノプリシピテートを次のようにしてホスホチロシンの存在について分析した：集密細胞から一晩で血清を奪い、上記のようにして化合物と増殖因子で処理した。次いで、細胞を掻き取って１３,０００×ｇで２分間でペレット化させた。得られた細胞ペレットを再懸濁して１ｍＭＮａＶＯ₄を含有する１００ μＬの１％ＳＤＳ中に溶解させた。煮沸及び渦の形成を交互に行って細胞タンパク質を変性させた後、９００μＬのＲＩＰＡ緩衝液(５０ｍＭトリス(ｐＨ７.４) 、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％トリトンＸ−１００、０.１％デオキシコレート、及び１０ｍＭＥＤＴＡを添加した。非特異的結合性タンパク質の溶解産物を澄明にするために、この混合液にウサギイムノグロブリンＧと結合した６０μＬのアガロースビーズ及び６０μＬのPansorbin細胞を加えた。この混合液を４℃で１５分間インキュベートしてから、１３,０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた上澄み液を新しい試験管に移して、ＭＡＰキナーゼのフラグメントに対して生じさせた１０μＬのポリクローナル抗血清と４℃で最低１時間インキュベートした。プロテインＧ及びプロテインＡと結合したアガロースビーズのスラリ− ７０μＬを加えて、インキュベーションを４０℃で更に３０分間続けた。それらビーズを１３,０００×ｇでの５分間の遠心分離によりペレット化して１ｍＭのＲＩＰＡ緩衝液で３回洗浄した。Laemmliサンプル緩衝液をこの最終ビーズペレットに加えた。この混合液を５分間煮沸してから１０％アクリルアミドゲル上で分割した。ゲル上のタンパク質をニトロセルロース膜に移して、その膜上の非特異的結合性部位を、ＴＢＳＴ（１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭトリス（ｐＨ７. ４）、及び０.０５％ツィーン２０）中で、１％オバルブミン及び１％ウシ血清アルブミンとインキュベートすることにより、ブロックした。次いで、その膜をホスホチロシンに向けられた市販の抗体とインキュベートした。膜に結合した抗体を¹²⁵Ｉ−プロテインＡとのインキュベーションにより検出してから、オートラジオグラフィーにより検出した。細胞増殖アッセイ ³ Ｈ−チミジン取り込み細胞を多ウェルプレートにプレートして、集密近くまで増殖させた。次いで、その培地を除去して、１％ウシ血清アルブミンを含有する増殖培地と置き換えた。２４時間血清を枯渇させた後、化合物と特異的増殖因子とを添加して、インキュベーションを更に２４時間続けた。最後の２時間の間に、³Ｈ−チミジンをその培地に加えた。インキュベーションを終結させるために、培地を除去して細胞層を氷冷した食塩加リン酸緩衝液で２回洗浄した。最終洗浄の後、氷冷した５％トリクロロ酢酸を加えて、細胞を室温で１５分間インキュベートした。次いで、そのトリクロロ酢酸溶液を除去して、細胞層を蒸留水で３回洗浄した。最終洗浄の後、２％ドデシル硫酸ナトリウムを添加することにより細胞層を可溶化した。この溶液中の放射能をシンチレーションカウンターにより測定した。その阻害がインスリンにより３μＭのＩＣ₅₀でＭＡＰＫをブロックする３Ｔ３ −Ｌ１脂肪細胞では、本化合物は、放射標識された２−デオキシグルコースのインスリン刺激取り込みにも、１０μＭ濃度での脂質又はグリコーゲンのインスリン刺激合成にも、何の作用も示さなかった。このことは、この阻害物質がインスリンの分裂促進と代謝作用の間に選択性を示すこと、及びこの阻害物質がこの驚くべき選択性を示さない阻害物質よりも毒性が少ないことを証明している。単層増殖細胞を１０〜２０,０００細胞／ｍＬで多ウェルプレートにプレートした。細胞を播いた後４８時間で、化合物をこの細胞増殖培地に加えて、インキュベーションを更に２日間続けた。次いで、トリプシンとのインキュベーションにより細胞をウェルから剥がして、Coulterカウンターで数えた。軟寒天中での増殖０.３％寒天を含有する増殖培地を用いて数個の３５ｍｍディッシュ中に５〜１０,０００細胞／ディッシュで細胞を播いた。冷やして寒天を固化させた後、細胞を３７℃のインキュベーターに移した。７〜１０日間増殖させた後、解剖顕微鏡を使用して目視可能なコロニーを手動で数えた。添加実験の順序で、本発明の化合物はＭＡＰキナーゼではなくＭＥＫを阻害していることが確認された。基質としてのＭＡＰキナーゼのキナーゼ欠損突然変異体のリン酸化（その結果、解釈を複雑にするＭＡＰキナーゼの自己リン酸化がない）を見る実験で、この阻害物質は、カスケードアッセイで得られるのと本質的に同一のＩＣ₅₀でＭＥＫを阻害することが確認された。速度論的アッセイは、本発明の化合物がＡＴＰと競合性でないことを示す。かくして、それらは、その酵素のＡＴＰ結合部位で結合しない。このことは、何故これら化合物が、ＡＴＰ結合部位で結合しかつＡＴＰと競合性であるところの、殆どのキナーゼ阻害物質に典型的な非特異的キナーゼ阻害活性を示さないかについての説明になるであろう。前述のアッセイにおける式Ｉの幾つかの代表的化合物のインビトロ及びインビボ生物活性を表Ｉに示す。本発明の化合物は、癌及び他の増殖性疾患、免疫不全症、及び一定の成人病を患っており、かつ治療を必要とする患者を治療するのに使用される。本化合物は、理想的には、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、及びアテローム硬化症を治療するのに適している。本化合物は、一般的に、式Ｉの化合物が約５〜約９５重量％の濃度で存在する医薬製剤として利用される。本化合物を、便利な経口、非経口、局所、直腸等の投与経路用に配合することができる。本化合物を、医薬品に日常的に使用される普通の希釈剤、賦形剤、及び担体、例えば、グリセリン、エチレングリコール、ソルビトール７０のようなポリオール；エチレングリコールのモノ及びジ脂肪酸エステルと共に配合することができる。コーンスターチ、スクロース、ラクトース等のような澱粉及び糖を固体製剤用に用いることができる。そのような固体製剤は、錠剤、トローチ剤、ピル剤、カプセル剤等の形態であることができる。ペパーミント、ウィンターグリーン油等の矯味剤を加えてもよい。活性化合物の典型的な投与量は、哺乳動物を苦しめる癌又は他の増殖性疾患を治療するのに有効な量である。投与量は、一般に、約０.１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重となろう。そのような投与量は、癌、乾癬、再狭窄、又は他の増殖性疾患を効果的に治療するために、日に１〜約４回又は必要なときに投与されよう。本発明の化合物を送り込むのに好ましい方法は、錠剤、カプセル剤、溶液剤、又はシロップ剤を介して経口的に送り込む方法である。別の方法は、非経口的に行う方法、特に等張性食塩水又は５％グルコース水溶液中のベンゾピランの溶液の静脈注入を介する方法である。以下は、本発明により提供される典型的な製剤である。実施例２２５５０ｍｇ錠剤の調製上記の安息香酸、ラクトース、及びコーンスターチ（ミックス用）を均一にブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を６００ｍＬの水に懸濁させ、攪拌しながら加熱してペーストを形成させる。このペーストを使用してそのミックスされた粉体を顆粒化させる。その顆粒を＃８の篩に通して１２０°Ｆで乾燥させる。この乾燥顆粒を＃１６の篩に通す。その混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで滑性にして錠剤に圧縮する。その錠剤を、ＭＥＫ酵素を阻害して、再狭窄、アテローム硬化症、及び乾癬を治療するために、哺乳動物に投与する。実施例２２６経口懸濁剤の調製ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加えて、上記のベンズアミド誘導体をそこに懸濁させる。上記のサッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、及び染料を加えて溶解させる。容量を蒸留水で１００ｍＬに調節する。このシロップ剤は、１ｍＬに５ｍｇの本発明の化合物を含有する。このシロップ剤を、増殖性疾患、特に乳癌及び皮膚癌を治療するために哺乳動物に投与する。実施例２２７非経口溶液の調製７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液に、２０ .０ｇの４−フルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）ベンジルアルコールを加える。その溶液の容量を注射用水を加えることにより１０００ｍＬに調節する。その製剤を熱滅菌し、複数の５０ｍＬアンプルに、各々が２. ０ｍＬ（４０ｍｇの４−フルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチルフェニルアミノ）ベンジルアルコール）を含有するように充填し、そして窒素気流下で密封する。こうして配合された本発明の化合物は、癌、乾癬、再狭窄、アテローム硬化症、自己免疫疾患、及び他の免疫不全症及び成人病のような増殖性疾患の治療を必要とする哺乳動物に、その状態を治療するのに有効な頻度及び用量で投与されよう。本発明の化合物の“抗増殖量”は、標的細胞の増殖の速度を抑制するか又は少なくする化合物の量のことである。この発明に従って治療される典型的な癌には、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌等が含まれる。本発明の化合物は、特に、癌を治療するための照射と組み合わせて使用するのによく適している。この化合物は、乾癬、再狭窄、及びアテローム硬化症の治療、及びＭＥＫ酵素、特にＭＥＫ₁及びＭＥＫ₂の活性を阻害するのによく適している。これら酵素を阻害するのに必要なのは、哺乳動物にＭＥＫ阻害量の本発明の化合物を投与することだけである。本発明の化合物の“ＭＥＫ阻害量”は、哺乳動物に投与したときにＭＥＫ酵素の測定可能な阻害を引き起こす量のことである。典型的なＭＥＫ阻害量は、約０．１μｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物となろう。上記の増殖性疾患を治療するには、典型的な投与量は約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇで、通常は日に１〜約４回投与することになろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 17/06 17/06 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 215/68 Ｃ０７Ｃ 215/68 237/30 237/30 237/32 237/32 243/38 243/38 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者コーディ，ドナ・レイノルズアメリカ合衆国ミシガン州48176，セイライン，メイプルウッド・ドライブ 1314 (72)発明者ドハーティ，アンネット・マリアンフランス国エフ―75016 パリ，リュ・プッサン 33，ユイティエーム・エタージュ (72)発明者ダッドレー，デイビッド・トーマスアメリカ合衆国ミシガン州48103，アン・アーバー，ウォーターズ・ロード 3700 (72)発明者サルティエル，アラン・ロバートアメリカ合衆国ミシガン州48105，アン・アーバー，バレー・ビュー・ドライブ 2002 (72)発明者シュローダー，メル・コンラッドアメリカ合衆国ミシガン州48130，デクスター，リッジウェイ・コート 7858 (72)発明者テクル，ハイルアメリカ合衆国ミシガン州48108，アン・アーバー，ターンベリ 3048

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：〔式中：Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、又はＣＮであり；Ｒ₂は水素であり；Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、又は−（Ｏ又はＮＨ）_m−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₉であり；Ｒ₉は、水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、又はＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり；ｎは０〜４であり；ｍは０又は１であり；Ｒ₁₀及びＲ₁₁は、独立に、水素又はＣ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜１０員環を形成することができ、その環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルから選択される１、２又は３の追加のヘテロ原子を場合により含有してもよく；Ｚは、ＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁、又はＣＨ₂ＯＲ₇であり；Ｒ₆及びＲ₇は、独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₈アルキニル、ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮアルキルから選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有してもよいＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルであるか、又は、Ｒ₆及びＲ₇は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜１０員環を形成することができ、その環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮアルキルから選択される１、２又は３の追加のヘテロ原子を場合により含有してもよく；そして上記のあらゆるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシにより置換されていなくても置換されていてもよい。〕の化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。２．Ｒ₁がＣＨ₃又はハロである、請求項１記載の化合物。３．Ｚが、ＣＯＯＲ₇又はテトラゾリルである請求項１記載の化合物、又はその塩。４．請求項３記載の化合物であって、〔４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２ −メチルフェニル）アミン；（４−ヨード−２−メチルフェニル）−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル〕アミン；及び〔４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２− メチルフェニル）アミンである化合物。５．式：を有する、請求項３記載の化合物。６．Ｒ₃が、水素、フルオロ、又はクロロであり；Ｒ₄が、水素、フルオロ、クロロ、又はニトロであり；そしてＲ₅が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、又はメトキシである、請求項５記載の化合物。７．請求項６記載の化合物であって、 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 3,4,5-トリフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸；５-ブロモ−3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸；ナトリウム5−クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロ安息香酸； 4-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 2,3,5-トリフルオロ-4-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 2-(4−ヨードフェニルアミノ)-5-メトキシ安息香酸； 5-メチル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸； 2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-4-ニトロ安息香酸； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロ安息香酸； 2,3,5-トリフルオロ-6-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-4-(4-メチルピペラジン−1-イル)安息香酸メチルエステル・ニフッ化水素塩； 5-ブロモ−3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(4−メチルピペラジン−1-イル)ベンズアミド； 5-ブロモ−3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸N ',N'-ジメチルヒドラジド；及び 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)安息香酸ヒドラジドである化合物。８．式：を有する、請求項３記載の化合物。９．Ｒ₃が、水素、フルオロ、又はクロロであり；Ｒ₄が、水素、フルオロ、クロロ、又はニトロであり；そしてＲ₅が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、又はメトキシである、請求項８記載の化合物。１０．請求項１記載の化合物であって、 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-4-フルオロ安息香酸； 2-(2−ブロモ−4-ヨードフェニルアミノ)-5-ニトロ安息香酸； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸； 2-(2−クロロ−4-ヨードフェニルアミノ)-3-フルオロ-4-(2-モルホリン−4-イルエチルアミノ)-5-ニトロ安息香酸； 4-アミノ-2-(2-クロロ−4-ヨードフェニルアミノ)-3-フルオロ-5-ニトロ安息香酸； 2,4-ビス(2−クロロ−4-ヨードフェニルアミノ)-3-フルオロ−5-ニトロ安息香酸； 2-(2−クロロ−4-ヨードフェニルアミノ)-4-ニトロ安息香酸； 2-(2,4−ジヨードフェニルアミノ)-4-フルオロ安息香酸； 2-(2−ブロモ−4-ヨードフェニルアミノ)-4-フルオロ安息香酸； 4-フルオロ-2-(2-フルオロ−4-ヨードフェニルアミノ)安息香酸； 2-(2−クロロ−4-ヨードフェニルアミノ)-4-フルオロ安息香酸；及び 5-ブロモ-2-(2-クロロ−4-ヨードフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸である化合物。１１．ＺがＣＯＮＲ₆Ｒ₇である、請求項２記載の化合物。１２．式：を有する、請求項１１記載の化合物。１３．Ｒ₃が、水素、フルオロ、又はクロロであり；Ｒ₄が、水素、フルオロ、クロロ、又はニトロであり；そしてＲ₅が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、又はメトキシである、請求項１２記載の化合物。１４．請求項１３記載の化合物であって、 5-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ) ベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチルベンズアミド； N-エチル−4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(1H-テトラゾール−5- イル)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド； [5−クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンゾイルアミド]-酢酸； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-プロピルベンズアミド； 5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ) ベンズアミド； N,N-ジエチル−4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 4-フルオロ−N-｛3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン−1-イル]プロピル｝ -2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N,N-ジエチル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； N-ブチル−4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ−N,N-ジエチル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N,N-ジメチルベンズアミド； 5-ブロモ−3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-(2,3−ジヒドロキシプロピル)-3,4-ジフルオロ-2−(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ−3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2-ピペリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-(2,3−ジヒドロキシプロピル)-4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 3,4-ジフルオロ-N-(3-ジヒドロキシプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ−3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピロリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 5-ブロモ−3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピリジン−4-イルエチル)ベンズアミド； 4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ )ベンズアミド； 5-ブロモ-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ−3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−モルホリン−4-イルエチル)ベンズアミド； 3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−モルホリン− 4-イルエチル)ベンズアミド； 3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピロリジン− 1-イルエチル)ベンズアミド； 3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピリジン−4- イルエチル)ベンズアミド； N-(3−ジメチルアミノプロピル)-3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-ベンジル−4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−モルホリン−4-イルエチル)ベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−ピペリジン−1-イルプロピル)ベンズアミド； 3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−ピペリジン− 1-イルプロピル)ベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−チオフェン−2-イルエチル)ベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピロリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-モルホリン− 4-イルエチル)ベンズアミド； 5-ブロモ−3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-ピリジン−4-イルメチルベンズアミド； 3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-ピリジン−4-イルメチルベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−ジメチルアミノプロピル)-3, 4-ジフルオロベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-ピリジン−4-イルメチルベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピリジン−4-イルエチル)ベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ピリジン−4- イルエチル)ベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(3-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ピロリジン− 1-イルエチル)ベンズアミド； 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-フェネチルベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-チオフェン− 2-イルエチル)ベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N−ピリジン−4-イルメチルベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N−フェネチルベンズアミド； 2-(4−ブロモ−2-メチルフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ-N-(2-ピペリジン− 1-イルエチル)ベンズアミド； 5-クロロ−N-{3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン−1-イル]プロピル｝ -2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ−N-｛3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン−1-イル]プロピル｝ -2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロ−N-ピリジン−4-イルメチルベンズアミド； 5-ブロモ−N-{3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン−1-イル]プロピル｝-2- (4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-N−(2-ジエチルアミノエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピペリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； (3−ヒドロキシピロリジン−1-イル)-[2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ )-5-ニトロフェニル]； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピロリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 5-ブロモ-N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-｛2-〔ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル｝−5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-｛2-〔ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル｝−5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-｛3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン−1-イル]プロピル｝-2-(4-ヨード −2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-ピリジン−4-イルメチルベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2-ピロリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピペリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピロリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 5-クロロ-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-｛2-〔ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル｝−5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ )ベンズアミド； 5-クロロ-N-(3-ジエチルアミノ−2-ヒドロキシプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピペリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 5-ブロモ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ )ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−ピペリジン−1-イルプロピル)ベンズアミド； N-｛2-〔ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル｝-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−モルホリン−4-イルエチル)ベンズアミド； 5-クロロ-N-(3-ジエチルアミノプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-N-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−ピペリジン−1-イルプロピル)ベンズアミド； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロ-N-(2-ピペリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−ピペリジン−1-イルエチル)ベンズアミド； N-(2-ジエチルアミノエチル)-5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-(3−ジヒドロキシプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； 5-フルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-(3−ジエチルアミノプロピル)-5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-(3−ジエチルアミノプロピル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5- ニトロベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−モルホリン−4-イルエチル)ベンズアミド； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロ-N-(3-ピペリジン−1-イルプロピル)ベンズアミド； [5−フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)フェニル]−(3−ヒドロキシピロリジン−1-イル)-； 5-ブロモ-N-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(2−モルホリン−4-イルエチル)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−ピペリジン−1-イルプロピル)ベンズアミド； [5−フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)フェニル]-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン−1-； N-(3−ジエチルアミノ−2-ヒドロキシプロピル)-5-フルオロ-2-(4-ヨード−2- メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-シクロプロピル−5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード-2−メチルフェニルアミノ) ベンズアミド； 5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ )ベンズアミド； N-ベンジルオキシ−5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-ベンジルオキシ−5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロ-N-(4-スルファモイルベンジル)ベンズアミド； 5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード-2−メチルフェニルアミノ) ベンズアミド； N-(2−ヒドロキシエチル)-5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ) ベンズアミド； N-(2−ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル−5-ニトロ-N−フェニルベンズアミド； 5-クロロ-N−シクロプロピル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-N−フェニルベンズアミド； N-アリル−5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-ベンジルオキシ−5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N−(4−スルファモイルベンジル)ベンズアミド； N-アリル−5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-シクロプロピル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； 5-ブロモ-N−シクロプロピル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-N−フェニルベンズアミド； 5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(4−スルファモイルベンジル)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(4−スルファモイルベンジル)ベンズアミド； N-アリル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロ-N-(4-スルファモイルベンジル)ベンズアミド； N-アリル−5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−メチルベンジル) ベンズアミド； N-シクロプロピル−5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-N−フェニルベンズアミド； N-ベンジルオキシ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； N-シクロヘキシル−5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-アリル−5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−メチルベンジル)べンズアミド； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−メチルベンジル)-5-ニトロベンズアミド； 5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-N−フェニルベンズアミド； N-シクロヘキシル−5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-N−シクロヘキシル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−メチルベンジル)ベンズアミド； 5-ブロモ-N−シクロヘキシル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(3−メチルベンジル)ベンズアミド； N-シクロヘキシル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； N-ベンジルオキシ−5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-ベンジルオキシ−5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード-2−メチルフェニルアミノ) ベンズアミド； 5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード-2−メチルフェニルアミノ) ベンズアミド； 2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-5−ニトロ-N−フェニルベンズアミド； 5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-N−フェニルベンズアミド； N-(2−ヒドロキシエチル)-5-ヨード-2-(4-ヨード-2−メチルフェニルアミノ) ベンズアミド； 5-クロロ-N−シクロプロピル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-アリル−5-クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-N−フェニルベンズアミド； N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード-2−メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； 5-フルオロ-N−(2-ヒドロキシエチル)-2-(4−ヨード-2−メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ-N−シクロプロピル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-シクロプロピル−5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(4−スルファモイルベンジル)ベンズアミド； N-シクロプロピル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミド； N-アリル−5-フルオロ-2-(4−ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-ベンジルオキシ−5-ヨード-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； N-アリル−5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-(4−スルファモイルベンジル)ベンズアミド； 5-ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-N-メチル-N-フェニルベンズアミド；及び N-アリル-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロベンズアミドである化合物。１５．ＺがＣＨ₂ＯＲ₇である、請求項２記載の化合物。１６．式：を有する、請求項１５記載の化合物。１７．Ｒ₃が、水素、フルオロ、又はクロロであり；Ｒ₄が、水素、フルオロ、クロロ、又はニトロであり；そしてＲ₅が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、又はメトキシである、請求項１６記載の化合物。１８．請求項１７記載の化合物であって、 4-フルオロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)ベンジルアルコール； [5−クロロ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)フェニル]-メタノール； [2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロフェニル]-メタノール；及び [5−ブロモ-2-(4-ヨード−2-メチルフェニルアミノ)フェニル]-メタノールである化合物。１９．薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に請求項１の化合物を含んでなる医薬製剤。２０．ＺがＣＯＯＨ又はその塩である化合物を含んでなる、請求項１９記載の製剤。２１．ＺがＣＯＮＲ₆Ｒ₇である化合物を含んでなる、請求項１９記載の製剤。２２．ＺがＣＨ₂ＯＲ₇である化合物を含んでなる、請求項１９記載の製剤。２３．ＭＥＫ阻害量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物におけるＭＥＫ酵素を阻害する方法。２４．増殖性疾患を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、抗増殖量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。２５．増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、又はアテローム硬化症である、請求項２４記載の方法。２６．増殖性疾患が癌である、請求項２４記載の方法。２７．卒中を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。２８．心不全を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。２９．肝腫を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。３０．心臓肥大を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。３１．糖尿病を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。３２．アルツハイマー病を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。３３．癌を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、慣用的な放射線療法と組み合わせて有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。３４．膵嚢胞性繊維症を患っておりそして治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。