KR20050051658A - ＩｇＥ를 조절하고 세포 증식을 억제하기 위한 페닐-인돌화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알레르기 및/또는 천식, 또는 IgE가 병원성인 모든 질병의 치료에 유용한, 알레르겐에 대한 IgE 반응의 소분자(small molecule) 억제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 세포 증식 억제제인 페닐-인돌 분자에 관한 것으로서 항암제로서 유용하다. 본 발명은 추가로 사이토카인 및 백혈구를 억제하는 소분자에 관한 것이다.
Description
본 발명은 알레르기 및/또는 천식, 또는 IgE가 병원성인 모든 질병의 치료에 유용한, 알레르겐에 대한 IgE 반응의 소분자(small molecule) 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 증식 억제제인 소분자에 관한 것으로 이들은 항암제로서 유용하다. 본 발명은 추가로 사이토카인 및 백혈구를 억제하는 소분자에 관한 것이다.
알레르기 및 천식
미국에서 전체 인구의 약 5%인 약 천만 명이 천식을 가지는 것으로 추산되고 있다. 미국에서 천식에 소요되는 비용은 60억 달러를 초과하는 것으로 추산되고 있다. 응급 조치를 필요로 하는 천식 환자의 약 25%가 입원을 필요로 하고, 천식에 대한 가장 큰 단일의 직접적인 의료 지출이 16억 달러 이상의 비용이 지출된 입원환자 병원 서비스(응급치료)였다. 처방 약제에 대한 비용은 1985년과 1990년 사이에 54% 증가되어 11억 달러에 바로 근접하였다(참고: Kelly, Pharma cotheraphy 12: 13S-21S, 1997).
내셔널 앰뷸러토리 메디컬 케어 서베이(National Ambulatory Medical Care Survey)에 따르면, 모든 앰뷸러토리 케어 방문자 중 1%가 천식환자이고, 이 질병은 계속하여 어린이의 학교 결석의 중요한 원인이 되고 있다. 이 질병 과정의 개선된 이해와 보다 우수한 약물에도 불구하고, 천식 질병률 및 사망률은 미국과 전 세계에서 계속하여 증가되고 있다(참조: U.S. Department of Health and Human Services; 1991, publication no. 91-3042). 이와 같이, 천식은 중요한 공중 건강 문제와 직결된다.
천식을 발병시키는 병리생리적 과정은 헐떡거림, 가슴 졸임, 및 호흡 곤란을 유발하는 기관지 수축으로 특징되는데 필수적으로 2개의 단계로 나누어질 수 있다. 먼저, 초기 천식 반응은 알레르겐, 자극원, 또는 운동에 의해 유발된다. 비만 세포(mast cell) 상의 수용체에 결합된 알레르겐 가교된 면역글로불린 E(IgE) 분자는 비만세포가 히스타민을 포함하는 많은 미리-형성된 염증 매개체를 방출하도록 한다. 추가의 유발 원은 운동 또는 차고 건조한 공기의 흡입 후의 기도 조직의 삼투성 변화이다. 두 번째로, 후속하는 후기 반응은 활성화된 호산구(eosinopils) 및 다른 염증 세포의 기도 조직으로의 침윤, 상피성분의 탈락(desquamonon) 및 기도내의 점성이 높은 점액의 존재를 특징으로 한다. 이러한 염증 반응에 의해 유발되는 손상은 기도가 '감작(primed)'되거나 민감하게 되어 보다 작은 유발 원으로도 후속하는 천식 증상을 유발하게 한다.
많은 약물이 천식 완화 치료에 이용될 수 있다. 그러나 이들의 효능은 매우 다양하다. 천식 치료의 오랜 주요 약물인, 즉효성 β₂-아드레날린성 작용제(agonist), 테르부탈린(terbutaline) 및 알부테롤(albuterol)은 기관지확장제로서 초기에 주로 작용한다. 보다 새로운 지속형 β₂-작용제, 살메테롤(salmeterol) 및 포르모테롤(formoterol)은 후기 반응의 기관지수축 성분을 감소시킬 수 있다. 그러나, β₂-작용제는 상당한 항염증 활성을 가지지 않기 때문에 이들은 기관지 과민반응에 효과가 없다.
많은 다른 약물은 초기 또는 후기 천식 반응의 특이적 측면을 표적(target)한 것이다. 예를 들어, 로라타딘과 같은 항히스타민제는 초기 히스타민 매개 염증 반응을 억제한다. 아젤라스틴 및 케토티펜과 같은 일부 새로운 항히스타민제는 항염증 및 약한 기관지확장 효과 둘 모두를 가질 수 있으나, 이들은 현재 천식 치료에 대한 어떤 확립된 효능을 갖고 있지 않다. 테오필린/크산틴과 같은 포스포디에스터라아제 억제제는 후기 염증 반응을 약화시킬 수 있으나, 이러한 화합물이 기관지 과민반응을 감소시킨다는 증거가 없다. 심각한 기관지수축을 억제하기 위하여 급성 천식의 경우에 사용되는 이프라토피늄 브로마이드와 같은 항콜린제는 초기 또는 후기 염증에 효과를 가지지 않고, 기관지 과민반응에 효과를 가지지 않고, 따라서 본질적으로 만성 치료에 기여할 수 없다.
부데소니드와 같은 코르티코스테로이드 약물은 가장 효능있는 항염증제이다. 항염증 매개체는 크로몰린 및 네도크로밀과 같은 억제제를 방출하고, 비만 세포를 안정화시킴에 의해 작용하고, 이에 의해 알레르겐에 대한 후기 염증 반응을 억제한다. 따라서, 코르티코스테로이드 뿐만 아니라 크로몰린 및 네도크로밀은 모두 기도의 염증성 손상의 민감효과를 최소화함에 의해 기관지 과민 반응을 감소시킨다. 불행하게도, 이러한 항염증제는 기관지확장을 유발하지 않는다.
천식 염증의 특정 측면을 억제하는 몇가지 새로운 제제가 개발되었다. 예를 들어, 루코트리엔(leukotriene) 수용체 길항제(ICI-204, 219, 아콜레이트(accolate))는 특이적으로 루코트리엔 매개 작용을 억제한다. 루코트리엔은 기도 염증 및 기관지수축 둘 모두의 유발에 관련된다.
따라서, 현재 많은 약물이 천식 치료에 사용될 수 있지만, 이들 화합물은 주로 일시적인 완화작용을 갖고/가지거나 상당한 부작용을 가진다. 결과적으로, 일련의 단계적인 증상이 아닌 근본적인 원인을 치료할 목적으로 하는 새로운 치료 방법이 매우 요망된다 할 것이다. 천식 및 알레르기는 IgE 매개 결과에 대한 공통적인 의존관계를 갖는다. 실제로, 과량의 IgE 생성이 일반적으로 알레르기, 특히 알레르기성 천식의 근본적인 원인이라고 공지되어 있다(참조: Duplantier and Cheng, Ann. Rep. Med. Chem. 29: 73-81, 1994). 따라서, IgE 수준을 낮추는 화합물은 천식 및 알레르기의 근본적인 원인을 치료하는데 효과적일 수 있다.
현재 어떤 치료 방법도 과잉 혈중 IgE를 제거하지 못한다. 혈장 IgE를 낮추는 것이 알레르기 반응을 감소시킬 수 있다는 가정은, 키메라 항-IgE 항체, CGP-51901, 및 재조합 인체적응된 단클론성 항체, rhuMAB-E25를 이용한 최근 임상 결과에 의해 확인되었다. 실제로, 3개 회사, 타녹스 바이오시스템즈 인코포레이티드(Tanox Biosystems, Inc.), 제넨텍 인코포레이티드(Genentech Inc.), 및 노바티스 에이지(Novartis AG)는 과잉 IgE를 중화시킴에 의해 알레르기 및 천식을 치료할 수 있는 인체적응된 항-IgE 항체를 협력하여 개발하고 있다(참조: Bioworld®투데이, 1997년 2월 26일, 2면). 타녹스는 155명 환자의 II기 시험에서 알레르기성 비염의 비내 증상의 중증 및 지속기간을 감소시키는 항-IgE 항체, CGP-51901을 이미 성공적으로 시험하였다(Scrip #2080, 1995년 11월 24일 26면). 제넨텍은 최근 재조합 인체적응된 단클론성 항체, rhuMAB-E25 의 536명 환자의 II/III기 시험으로부터 긍정적인 결과를 얻었음을 공개하였다(Bioworld®투데이, 1998년 11월 10일, 1면). 주사에 의해 투여된(필요한 경우, 매 2주 내지 4주 마다 최고 300㎎의 용량) 항체, rhuMAB-E25는 환자가 필요한 추가의 '구조' 약제(항히스타민제 및 소염제)를 필요로 하는 일수를 위약(플라시보)와 비교하여 50% 감소시켰다. 보다 최근에, 헨리 밀그롬 박사 등(Henry Milgrom et al. of the National Jewish Medical and Research Center in Denver, Colorado)은 보통 내지 중증의 천식 환자에서의 rhuMAB-25의 임상 결과(12주 동안 317명의 환자, 매 2주마다 정맥 내 주사)를 공개하고, 이 약물이 '해결책이 될 것'이라고 결론지었다(참조: New England Journal of Medicine, December 23, 1999). 이러한 제품에 대한 생물제제 허가 신청서(Biologics License Application: BLA)가 노바티스 파마슈티컬스 코포레이션, 타녹스 인코포레이티드, 및 제넨텍 인코포레이티드에 의해 함께 2000년 6월 FDA에 제출되었다. 항-IgE 항체 시험의 긍정적인 결과는 IgE 강하 조절을 목적으로 하는 치료 전략이 효과적일 수 있다는 것을 암시한다.
암 및 과다증식 병
세포 증식은 대부분의 생물학적 과정의 정상적인 기능에 중요한 정상 과정이다. 세포 증식은 모든 살아있는 유기체에서 일어나고, 2개의 주요 과정, 핵 분열(유사분열) 및 세포질 분열(cytokinesis)을 포함한다. 유기체는 계속적으로 증식하고 세포를 복제시키기 때문에, 세포 증식은 건강한 세포의 생명력에 본질적이다. 정상적인 세포 증식의 중단은 다양한 질환을 초래할 수 있다. 예를 들어, 세포의 과다증식은 건선, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 심근경색증, 발작, 민무늬근 신생물, 섬유종 색전술 또는 섬유종, 및 혈관 이식편 및 이식 기관의 폐색성 질병을 유발할 수 있다. 비정상적인 세포 증식은 종양 형성 및 암과 가장 공통적으로 관련되어 있다.
암은 미국 내 및 국제적으로 가장 높은 사망 원인 중 하나이다. 실제로 암은 미국에서 두번째 사망 원인이다. 내셔널인스티튜트 오브 헬쓰에 따르며, 매년 암에 지출되는 비용은 약 1070억 달러이고, 이는 직접적인 의료 비용인 370억 달러와, 병으로 인한 생산성 손실 비용의 간접 비용 110억 달러 및 조기 사망으로 인한 생산성 손실의 간접 비용 590억 달러를 포함한다. 이러한 파괴적인 병을 치료하기 위한 새로운 치료법 및 예방 수단을 개발하기 위하여 상당한 노력이 진행 중이라는 것은 놀라운 사실이 아니다.
현재, 암은 외과술, 방사선 치료, 화학 요법을 병용하여 치료되고 있다. 화학 요법은 암 세포의 복제 및 대사를 파괴하기 위한 화학 제제의 사용을 포함한다. 현재 암을 치료하기 위해 사용되는 화학치료제는 5개의 주요 군, 천연 생성물 및 이들의 유도체, 안타사이클린, 알킬화제, 항증식제, 호르몬제로 분류될 수 있다.
(발명의 요약)
본 발명의 여러 가지 양태 중 하나의 양태는 IgE를 조절하는 페닐-인돌 화합물 및 이의 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 양태는 세포 증식을 억제하는 페닐-인돌 화합물 및 이의 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 IL-4, IL-5, 호산구(eosinopils) 및 림프구로 한정하지 않지만, 이를 포함하는 사이토카인 및 백혈구를 억제하기 위한 것이다.
본 발명의 수개의 양태 중 소분자의 한 군(family)은 하기 구조식으로 정의된다(부류(genus) I):
[Genus I]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들은 구조식 S-1 내지 S-123에 의해 나타낸 바와 같이, 부류 I의 화합물들을 포함한다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 II):
[Genus II]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들은 구조식 T-1 내지 T-102에 의해 나타낸 바와 같이, 부류 II의 화합물들을 포함한다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 III):
[Genus III]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들은 구조식 U-1 내지 U-18에 의해 나타낸 바와 같이, 부류 III의 화합물들을 포함한다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 IV):
[Genus IV]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들은 구조식 V-1 내지 V-28에 의해 나타낸 바와 같이, 부류 IV의 화합물들을 포함한다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 V):
[Genus V]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람]직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 VI):
[Genus IV]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 VII):
[Genus VII]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 VIII):
[Genus VIII]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 소부류(subgenus)는 하기 구조식으로 정의된다(소부류 Ia):
[Subgenus Ia]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 소부류는 하기 구조식으로 정의된다(소부류 IIa):
[Subgenus IIa]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 소부류는 하기 구조식으로 정의된다(소부류 IIb):
[Subgenus IIb]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 개시된 각 화학식에 대해, 헤테로원자 상의 수소 원자는 명료성을 위하여 생략되었다. 헤테로원자 상의 개방된 원자가가 표기되어 있는 경우에, 이들 원자가는 수소 원자들로 채워져 있다고 가정한다.
포유동물의 과잉 IgE 및/또는 비정상적인 세포 증식(예: 암)과 관련된 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 또한 개시되어 있다. 한 양태로서, 본 방법은 상기 개시된 소분자 군의 하나 이상의 페닐-인돌 화합물을 포함하는 IgE 억제량 또는 세포증식 억제량의 약제학적 제형을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료 방법의 변형에 따라, 소분자 IgE 억제 화합물은, 알레르기 반응과 관련된 증상을 감소시키는데 활성을 가지는 하나 이상의 추가 제제와 함께 투여될 수 있다. 하나의 양태로서, 소분자 억제제는 하나 이상의 추가 활성 성분과 함께 혼합되어 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 다른 방법으로, 소분자 억제제는 하나 이상의 추가 활성 제제와 함께 동시에 또는 상이한 치료 요법에 따라 함께 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가 활성 성분은 테르부탈린 및 알부테롤로 구성된 군으로부터 선택된 즉효성 β₂-아드레날린 작용제; 살메테롤 및 포르모테롤로 구성된 군으로부터 선택된 지속성 β₂-아드레날린 작용제; 로라타딘, 아젤라스틴, 및 케토티펜으로 구성된 군으로부터 선택된 항히스타민제; 포스포디에스터라아제 억제제, 항콜린작용제, 코르티코스테로이드, 염증 매개제 방출억제제, 또는 류코트리엔 수용체 길항제일 수 있다.
다른 양태로서, 페닐-인돌 화합물은 하나 이상의 추가 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 활성 제제는 항진균제, 항바이러스제, 항생제, 항염증제, 및 항암제를 포함한다. 항암제는 알킬화제(로무스틴, 카르무스틴, 스트렙토조신, 메클로레타민, 메팔란, 우라실 질소 무스타드, 클로람부실, 시클로포스프아미드, 이포스프아미드, 시스플라틴, 카르보플라틴 미토마이신 티오테파 다카르바진 프로카르바진, 헥사메틸 멜라민, 트리에틸렌 멜라민, 부술판, 피포브로만, 및 미토탄); 대사길항물질(메토트렉세이트, 트리메트렉세이트 펜토스타틴, 시타라빈, 아라-CMP, 플루다라빈 포스페이트, 히드록시우레아, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 클로로데옥시아데노신, 겜시타빈, 티오구아닌, 및 6-메르캅토푸린); DNA 커터(cutter)(블레오마이신); 토포이소머라아제 I 활성억제제(poison)(토포테칸 이리노테칸 및 캄프토테신); 토포이소머라아제 II 활성억제제(다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 미토산트론, 테니포시드, 및 에토포시드); DNA 결합제(닥티노마이신 및 미트라마이신); 및 방추사 활성억제제(빈블라스틴, 빈크리스틴, 나벨빈, 파클리탁셀, 및 도세탁셀)을 포함하나, 이에 한정하지 않는다.
다른 양태로서, 본 발명의 바람직한 양태의 페닐-인돌 화합물은 하나 이상의 다른 치료법과 결합하여 투여될 수 있다. 이러한 치료법은 방사선 치료, 면역치료, 유전자 치료, 및 외과술을 포함하나 이에 한정하지 않는다. 이들 병행 치료법은 동시에 또는 순차적으로 시행될 수 있다. 예를 들어, 방사선 치료은 페닐-인돌 화합물의 투여와 함께 투여될 수 있거나, 페닐-인돌 화합물의 투여 전 또는 후 임의의 시간에 투여될 수 있다. 소분자 IgE 억제 화합물은 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일의 용량이 바람직하게는 매일 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
포유동물에 부류 I, 부류 II, 부류 III, 부류 IV, 부류 V, 부류 VI, 부류 VII 및/또는 부류 VIII로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 치료량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과잉 IgE 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 또한 개시되어 있다. 다른 바람직한 양태로서, 포유동물에 서브 부류 Ia, IIa, 또는 IIb으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 치료량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과잉 IgE 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 질병 상태를 치료하기 위한 방법이 또한 개시되어 있다.
원하지 않거나, 조절되지 않거나, 비정상적인 세포 증식에 의해 매개되는 질병 및 과정을 치료하기 위하여 본원에 제공된 방법은 본원에 개시된 페닐-인돌 화합물의 조성물을 포유동물에게 투여하여 세포 증식을 억제하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 특히 종양 형성 및 진행을 예방하거나 치료하는데 유용하다. 본 발명의 바람직한 양태로서, 개시된 화합물 및 방법은 에스트로겐 수용체 양성 및 에스트로겐 수용체 음성 타입 유방암을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 범위 내에서의 다른 변형은 하기 상세한 설명을 참조하면 더 잘 이해될 수 있다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 양태는 알레르기 및/또는 천식 또는 IgE가 병원성인 모든 질병의 치료에 유용한 IgE의 소분자 억제제에 관한 것이다. 이러한 억제제는 IgE의 합성, 활성, 방출, 대사, 분해, 클리어런스(clearance), 및/또는 약물동력학에 영향을 줄 수 있다. 본원에 개시된 특정 화합물은 생체외 및 생체내 검정(assay) 둘 모두에서 IgE 수준을 억제할 수 있는 능력에 의해 구별될 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물은 또한 종양 형성, 및 암, 염증성 병, 및 순환계 질병과 같은 다른 증식성 질병을 포함하지만 이에 국한되지 않는 비정상적인 세포 증식과 관련된 질병의 치료에 유용하다. 임상 치료법의 개발 및 최적화는 하기 설명된 생체외 및 생체내 검정을 참조하여 당업자에 의해 모니터링될 수 있다. 또한, 본 발명의 수개의 양태들은 IL-4, IL-5, 호산구 및 림프구로 한정하지 않지만, 이를 포함하는 사이토카인 및 백혈구를 억제하는 페닐-인돌 화합물에 관한 것이다.
생체외
검정
본 시스템은 생체내 항원 감작으로 시작하고 시험관 내에서 2차 항체 반응을 측정하였다. 기본적인 프로토콜은 하기의 파라미터의 범위에 대하여 문서화되고 최적화되었다: 감작을 위한 항원 투여량 및 감작 후 시간 간격, 시험관내 배양된 세포 수, 시험관내에서 2차 IgE (및 다른 이뮤노글로블린) 반응을 유발하기 위한 항원 농도, 시험관 내에서의 최적 IgE 반응을 일으키는 우태아 혈청(fetal bovine serum: FBS) 배취, 감작된 CD4+ T 세포 및 합텐-특이적 B 세포의 중요성, 및 IgE에 대한 ELISA 검정의 특이성(참조: Marcelletti and Katz, Cellular Immunology 135: 471-489, 1991; 본원에 참고로 통합됨).
본 프로젝트를 위하여 사용된 실제 프로토콜은 보다 고효율의 분석을 위해 적합화되었다. BALB/cByj 마우스를 4㎎ 알룸(alum) 상에 흡착된 10㎍ DNP-KLH로 정맥내 주사하여 면역화시키고, 15일 후에 살생시켰다. 비장을 조직 분쇄기 중에서 균질화하고, 2회 세척하고, 10% FBS, 100U/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 0.0005% 2-메르캅토에탄올이 보강된 DMEM 중에서 유지시켰다. 비장 세포 배양ㅇ액은 DNP-KLH(10ng/㎖)의 존재 또는 부재 하에 수립하였다(4번 반복하여, 96-웰 플레이트의 l 웰당 0.2㎖, 2백만 내지 3백만 세포 수/㎖). 시험 화합물(2㎍/㎖ 및 50ng/㎖)을 항원을 함유하는 비장세포 배양액에 첨가하고, 10% CO2 대기 하에서 8일 동안 37℃로 배양시켰다.
배양 상청액을 8일 동안 수집하고, Ig를 문헌(Marcelletti and Katz, 상기와 같음)에 의해 설명된 특이적 이소타입-선택적인 ELISA 검정법을 변형하여 측정하였다. 이러한 검정법을 변형하여 고효율로 용이하게 하였다. ELISA 플레이트를 밤새 DNP-KLH 또는 DNP-OVA로 코팅함에 의해 제조하였다. 우 혈청 알부민(BSA)으로 블록킹한 후에, 각 배양 상청액의 분취량을 BSA, 소듐 아지드, 및 트윈 20을 함유한 인산염 완충염수(PBS) 중에서 1:4로 희석하고, ELISA 플레이트에 첨가하고, 4℃로 습기가 가해진 박스 중에서 밤새 항온 유지시켰다. 바이오티닐화된 염소 항마우스 IgE(b-GAME), AP-스트렙타비딘, 및 기질과 함께 계속하여 항온유지시켜 IgE 수준을 정량하였다.
항원 특이적인 IgG1도 유사한 방법으로 측정하였지만, 단 여기서는 배양 상청액을 200배 희석시키고 b-GAME를 바이오티닐화된 염소 항마우스 IgG1(b-GAMG1)로 대체하였다. 항원 특이적인 IgG2a는 DNP-KLH로 코팅한 다음, 배양 상청액을 1:20으로 희석시키고, 바이오티닐화된 염소 항마우스 IgG2a(b-GAMG2a)로 항온유지한 ELISA 플레이트에서 측정하였다. 각 이소타입의 정량은 표준 곡선과 비교하여 결정하였다. 모든 항체의 검출 수준은 약 200 내지 400pg/㎖이었고, IgE를 위한 ELISA에서 다른 Ig 이소타입과 교차 반응성이 0.001% 미만이었다.
생체내
검정
생체외 검정(상기)에서 활성이라고 밝혀진 화합물을 이들의 생체내에서 IgE 반응을 억제하는 이들의 활성에 대해 추가로 시험하였다. 담체로 면역화시키기 전에 저용량의 방사선이 조사된 마우스는 7일 후에 항원 투여(challenge)에 대해서 IgE 반응의 상승을 보였다. 항원 자극화 전후에 바로 시험 화합물을 투여하여 약물의 IgE 반응을 억제하는 이들 화합물의 능력을 측정하였다. 혈청중의 항원 특이적 IgE, IgG1, 및 IgG2a 수준을 비교하였다.
암컷 BALB/cByj 마우스를 일광 주기의 시작 후에 7시간 동안 250rad로 조사하였다. 2 시간 후에, 마우스를 알룸 4㎎ 중의 KLH 2㎍으로 정맥내 주사하여 면역화하였다. 6일 후에, 2일 내지 7일 동안 연속하여 하루 1회 또는 2회 약물 주사를 개시하였다. 통상적으로 정맥내 주사 및 경구 위관 영양법(gavages)은 10% 에탄올 및 0.25% 메틸셀룰로오스가 함유된 염수 중의 현탁액(150㎕/주사)으로 투여되었다. 각 처리 군은 5 내지 6마리 마우스로 구성되었다. 약물 투여 2일째에, 약물을 아침에 주사한 후 즉시 2㎍의 DNP-KLH를 4㎎ 알룸 중에서 정맥내 주사로 투여하였다. 마우스를 DNP-KLH 투여 후 7일 내지 21일에 채혈시켰다.
항원 특이적 IgE, IgG1, 및 IgG2a 항체를 ELISA에 의해 측정하였다. 눈가 채혈액을 10분 동안 14,000rpm으로 원심분리하여 상청액을 염수 중에서 5배 희석하고 다시 원심분리하였다. 각 채혈액의 항체 농도를 4개 희석액의 ELISA에 의해(3회 반복하여)결정하고, 표준 곡선과 비교하였다: 항-DNP IgE(1:100 내지 1:800), 항-DNP IgG2a(1:100 내지 1:800), 및 항-DNP IgG1(1:1600 내지 1:12800).
바람직한 양태의 활성 화합물
부류 I, 부류 II, 부류 III, 부류 IV, 부류 V, 부류 VI, 부류 VII 및/또는 부류 VIII에 의하여 특정되는 하기 화합물 시리즈가 생체내 및 생체외 모델 둘 모두에서 IgE의 잠재적인 억제제임을 밝혀내었다. 이들 화합물은 또한 항증식 효과를 보이고, 그 자체로 암을 포함하는 과다증식 질병을 치료하는 제제로서 사용될 수 있다.
부류 I의 화합물
소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 I):
[Genus I]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 소부류는 하기 구조식으로 정의된다(소부류 Ia):
[Subgenus Ia]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다음의 특정 화합물들은 하기에 기술된 바와 같이 합성되고, 생체외 및 생체내 검정에서 모두 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이들은 부류 I로 정의한 군에 속한다(여기서, 'mol number'=몰 수, 'mol structure'=분자 구조이고, 이하 동일하다):
부류 I의 화합물은 당업계에서 공지된 통상의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 이들 합성의 예들로는 합성 도식 I로 명하는 하기의 반응들을 포함한다(여기서, 'Lewis acid'=루이스 산, 'Reductive Amination'=환원성 아미노화 반응, 'Reduction'= 환원으로, 이하 동일하다):
[Synthetic Scheme I]
부류 I의 화합물의 합성
합성 도식 I은 부류 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법을 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 합성 반응이 부류 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 많은 다른 용매, 커플링화제, 및 반응 조건이 합성 반응에 사용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화합물 E는 부류 I의 화합물의 대표적인 예이다.
당업자는 순서에 변형을 가할 수 있을 것이고, 또한 상기 과정에 적절히 사용되어 화합물 A 내지 E의 화합물을 제조할 수 있는, 도시된 유사 반응 또는 그렇지 않으면 공지된 유사 반응으로부터 적절한 반응 조건에 변형을 가할 수 있을 것이다.
바람직한 양태의 화합물 A 내지 E의 제조를 위하여 본원에 설명된 과정에서, 보호기에 대한 필요성은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 잘 인식될 수 있고, 따라서 적절한 보호기의 사용은, 각 기가 명백하게 예시되지는 않았다 하더라고, 반드시 본원의 합성 도식의 과정에 의해 내포된다. 이러한 적절한 보호기의 도입 및 제거는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌(T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley(New York), 1981)을 참조할 수 있다.
본원에 설명된 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
본원에 기술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 화합물 A 내지 E의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물 A 내지 E의 화학량론적 등가량과 반응시켜 제조된다.
부류 II의 화합물
소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기구조식으로 정의된다(부류 II):
[Genus II]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 소부류는 하기 구조식으로 정의된다(소부류 IIa):
[Subgenus IIa]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태들의 소분자 IgE 억제제의 한 소부류는 하기 구조식으로 정의된다(소부류 IIb):
[Subgenus IIb]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다음의 특정 화합물들은 하기에 기술된 바와 같이 합성되고, 생체외 및 생체내 검정에서 모두 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이들은 부류 II로 정의한 군에 속한다:
부류 II의 화합물은 당업계에서 공지된 통상의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 이들 합성의 예들로는 합성 도식 II로 명하는 하기의 반응들을 포함한다(여기서, 'reflux'=환류로서, 이하 동일하다):
[Synthetic Scheme II]
[Synthetic Scheme IIa]
부류 II의 화합물의 합성
합성 도식 II는 부류 II의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법을 도시하고 있다. 합성 도식 IIa는 부류 II의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법의 특정 양태를 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 합성 반응이 부류 II의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 많은 다른 용매, 커플링화제, 및 반응 조건이 합성 반응에 사용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화합물 K는 부류 II의 화합물의 대표적인 예이다.
당업자는 순서에 변형을 가할 수 있을 것이고, 또한 상기 과정에 적절히 사용되어 화합물 F 내지 K의 화합물을 제조할 수 있는, 도시된 유사 반응 또는 그렇지 않으면 공지된 유사 반응으로부터 적절한 반응 조건에 변형을 가할 수 있을 것이다.
바람직한 양태의 화합물 F 내지 K의 제조를 위하여 본원에 설명된 과정에서, 보호기에 대한 필요성은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 잘 인식될 수 있고, 따라서 적절한 보호기의 사용은, 각 기가 명백하게 예시되지는 않았다 하더라고, 반드시 본원의 합성 도식의 과정에 의해 내포된다. 이러한 적절한 보호기의 도입 및 제거는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌(T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley(New York), 1981)을 참조할 수 있다.
본원에 설명된 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
본원에 기술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 화합물 F 내지 K의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물 F 내지 K의 화학량론적 등가량과 반응시켜 제조된다.
부류 II의 화합물의 예들은 정렬형식으로 하기에 나타내었다. 바람직한 화합물은 상기 방법들에 따라 합성될 수 있다:
화합물의 군은 프로젝트 I에서 보여주는 바와 같은 구조식에 의하여 정의될 수 있다. 치환체 R1 및 R2 는 하기에 보여주는 바와 같이, 치환체 1-20로부터 선택될 수 있다.
부류 III의 화합물
소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 III):
[Genus III]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다음의 특정 화합물들은 하기에 기술된 바와 같이 합성되고, 생체외 및 생체내 검정에서 모두 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이들은 부류 III으로 정의한 군에 속한다:
부류 III의 화합물은 당업계에서 공지된 통상의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 이들 합성의 예들로는 합성 도식 III으로 명하는 하기의 반응들을 포함한다:
[Synthetic Scheme III]
부류 III의 화합물의 합성
합성 도식 III은 부류 III의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법을 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 합성 반응이 부류 III의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 많은 다른 용매, 커플링화제, 및 반응 조건이 합성 반응에 사용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화합물 Q는 부류 III의 화합물의 대표적인 예이다.
당업자는 순서에 변형을 가할 수 있을 것이고, 또한 상기 과정에 적절히 사용되어 화합물 L 내지 Q의 화합물을 제조할 수 있는, 도시된 유사 반응 또는 그렇지 않으면 공지된 유사 반응으로부터 적절한 반응 조건에 변형을 가할 수 있을 것이다.
바람직한 양태의 화합물 L 내지 Q의 제조를 위하여 본원에 설명된 과정에서, 보호기에 대한 필요성은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 잘 인식될 수 있고, 따라서 적절한 보호기의 사용은, 각 기가 명백하게 예시되지는 않았다 하더라고, 반드시 본원의 합성 도식의 과정에 의해 내포된다. 이러한 적절한 보호기의 도입 및 제거는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌(T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley(New York), 1981)을 참조할 수 있다.
본원에 설명된 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
본원에 기술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 화합물 L 내지 Q의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물 F 내지 K의 화학량론적 등가량과 반응시켜 제조된다.
부류 IV의 화합물
소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 IV):
[Genus IV]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다음의 특정 화합물들은 하기에 기술된 바와 같이 합성되고, 생체외 및 생체내 검정에서 모두 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이들은 부류 IV로 정의한 군에 속한다:
부류 IV의 화합물은 당업계에서 공지된 통상의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 이들 합성의 예들로는 합성 도식 IV로 명하는 하기의 반응들을 포함한다:
[Synthetic Scheme IV]
부류 IV의 화합물의 합성
합성 도식 IV는 부류 IV의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법을 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 합성 반응이 부류 IV의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 많은 다른 용매, 커플링화제, 및 반응 조건이 합성 반응에 사용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화합물 V는 부류 IV의 화합물의 대표적인 예이다.
당업자는 순서에 변형을 가할 수 있을 것이고, 또한 상기 과정에 적절히 사용되어 화합물 R 내지 V의 화합물을 제조할 수 있는, 도시된 유사 반응 또는 그렇지 않으면 공지된 유사 반응으로부터 적절한 반응 조건에 변형을 가할 수 있을 것이다.
바람직한 양태의 화합물 R 내지 V의 제조를 위하여 본원에 설명된 과정에서, 보호기에 대한 필요성은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 잘 인식될 수 있고, 따라서 적절한 보호기의 사용은, 각 기가 명백하게 예시되지는 않았다 하더라고, 반드시 본원의 합성 도식의 과정에 의해 내포된다. 이러한 적절한 보호기의 도입 및 제거는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌(T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley(New York), 1981)을 참조할 수 있다.
본원에 설명된 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
본원에 기술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 화합물 R 내지 V의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물 R 내지 V의 화학량론적 등가량과 반응시켜 제조된다.
부류 V의 화합물
소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 V):
[Genus V]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
부류 V의 화합물은 당업계에서 공지된 통상의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 이들 합성의 예들로는 합성 도식 V로 명하는 하기의 반응들을 포함한다:
[Synthetic Scheme V]
부류 V의 화합물의 합성
합성 도식 V는 부류 V의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법을 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 합성 반응이 부류 V의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 많은 다른 용매, 커플링화제, 및 반응 조건이 합성 반응에 사용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화합물 BB는 부류 V의 화합물의 대표적인 예이다.
당업자는 순서에 변형을 가할 수 있을 것이고, 또한 상기 과정에 적절히 사용되어 화합물 W 내지 BB의 화합물을 제조할 수 있는, 도시된 유사 반응 또는 그렇지 않으면 공지된 유사 반응으로부터 적절한 반응 조건에 변형을 가할 수 있을 것이다.
바람직한 양태의 화합물 W 내지 BB의 제조를 위하여 본원에 설명된 과정에서, 보호기에 대한 필요성은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 잘 인식될 수 있고, 따라서 적절한 보호기의 사용은, 각 기가 명백하게 예시되지는 않았다 하더라고, 반드시 본원의 합성 도식의 과정에 의해 내포된다. 이러한 적절한 보호기의 도입 및 제거는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌(T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley(New York), 1981)을 참조할 수 있다.
본원에 설명된 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
본원에 기술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 화합물 W 내지 BB의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물 F 내지 K의 화학량론적 등가량과 반응시켜 제조된다.
부류 VI의 화합물
소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 VI):
[Genus VI]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
부류 VI 화합물은 당업계에서 공지된 통상의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 이들 합성의 예들로는 합성 도식 VI으로 명하는 하기의 반응들을 포함한다:
[Synthetic Scheme VI]
부류 VI의 화합물의 합성
합성 도식 VI은 부류 VI의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법을 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 합성 반응이 부류 VI의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 많은 다른 용매, 커플링화제, 및 반응 조건이 합성 반응에 사용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화합물 HH는 부류 VI의 화합물의 대표적인 예이다.
당업자는 순서에 변형을 가할 수 있을 것이고, 또한 상기 과정에 적절히 사용되어 화합물 CC 내지 HH의 화합물을 제조할 수 있는, 도시된 유사 반응 또는 그렇지 않으면 공지된 유사 반응으로부터 적절한 반응 조건에 변형을 가할 수 있을 것이다.
바람직한 양태의 화합물 CC 내지 HH의 제조를 위하여 본원에 설명된 과정에서, 보호기에 대한 필요성은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 잘 인식될 수 있고, 따라서 적절한 보호기의 사용은, 각 기가 명백하게 예시되지는 않았다 하더라고, 반드시 본원의 합성 도식의 과정에 의해 내포된다. 이러한 적절한 보호기의 도입 및 제거는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌(T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley(New York), 1981)을 참조할 수 있다.
본원에 설명된 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
본원에 기술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 화합물 CC 내지 HH의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물 CC 내지 HH의 화학량론적 등가량과 반응시켜 제조된다.
부류 VII의 화합물
소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 VII):
[Genus VII]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
부류 VII의 화합물은 당업계에서 공지된 통상의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 이들 합성의 예들로는 합성 도식 VII로 명하는 하기의 반응들을 포함한다:
[Synthetic Scheme VII]
부류 VII의 화합물의 합성
합성 도식 VII는 부류 VII의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법을 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 합성 반응이 부류 VII의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 많은 다른 용매, 커플링화제, 및 반응 조건이 합성 반응에 사용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화합물 NN는 부류 VII의 화합물의 대표적인 예이다.
당업자는 순서에 변형을 가할 수 있을 것이고, 또한 상기 과정에 적절히 사용되어 화합물 II 내지 NN의 화합물을 제조할 수 있는, 도시된 유사 반응 또는 그렇지 않으면 공지된 유사 반응으로부터 적절한 반응 조건에 변형을 가할 수 있을 것이다.
바람직한 양태의 화합물 II 내지 NN의 제조를 위하여 본원에 설명된 과정에서, 보호기에 대한 필요성은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 잘 인식될 수 있고, 따라서 적절한 보호기의 사용은, 각 기가 명백하게 예시되지는 않았다 하더라고, 반드시 본원의 합성 도식의 과정에 의해 내포된다. 이러한 적절한 보호기의 도입 및 제거는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌(T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley(New York), 1981)을 참조할 수 있다.
본원에 설명된 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
본원에 기술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 화합물 II 내지 NN의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물 II 내지 NN의 화학량론적 등가량과 반응시켜 제조된다.
부류 VIII의 화합물
소분자 IgE 억제제의 한 군은 하기 구조식으로 정의된다(부류 VIII):
[Genus VIII]
상기식에서,
L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
부류 VIII의 화합물은 당업계에서 공지된 통상의 반응에 의하여 합성될 수 있다. 이들 합성의 예들로는 합성 도식 VIII로 명하는 하기의 반응들을 포함한다:
[Synthetic Scheme VIII]
부류 VIII의 화합물의 합성
합성 도식 VIII는 부류 VIII의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법을 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 합성 반응이 부류 VIII의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 또한, 당업자는 많은 다른 용매, 커플링화제, 및 반응 조건이 합성 반응에 사용되어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화합물 TT는 부류 VIII의 화합물의 대표적인 예이다.
당업자는 순서에 변형을 가할 수 있을 것이고, 또한 상기 과정에 적절히 사용되어 화합물 OO 내지 TT의 화합물을 제조할 수 있는, 도시된 유사 반응 또는 그렇지 않으면 공지된 유사 반응으로부터 적절한 반응 조건에 변형을 가할 수 있을 것이다.
바람직한 양태의 화합물 OO 내지 TT의 제조를 위하여 본원에 설명된 과정에서, 보호기에 대한 필요성은 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 잘 인식될 수 있고, 따라서 적절한 보호기의 사용은, 각 기가 명백하게 예시되지는 않았다 하더라고, 반드시 본원의 합성 도식의 과정에 의해 내포된다. 이러한 적절한 보호기의 도입 및 제거는 유기 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌(T.W. Greene, 'Protective Groups in Organic Synthesis', Wiley(New York), 1981)을 참조할 수 있다.
본원에 설명된 반응의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리된다.
본원에 기술되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명된 화합물 OO 내지 TT의 염은 적절한 염기 또는 산을 화합물 OO 내지 TT의 화학량론적 등가량과 반응시켜 제조된다.
부류 I 내지 VIII에서, R1 및 R2의 바람직한 치환체는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
더욱 바람직하게는, R1 및 R2의 치환체는 치환체 1 내지 5 및 13으로부터 선택된다.
부류 I 및 II에 속하는 다음의 특정 화합물들이 특히 바람직하다:
(실시예 1)
바람직한 화합물의 합성
히드라존
p-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드(250.0 g, 1.12 mol) 및 p-니트로-아세토페논(166.5 g, 1.00 mol)을 10L의 둥근 바닥 플라스크 내에서 아세톤(1.95-L)에 현탁시켰다. 교반하면서 실온에서 플라스크내로 에탄올(1.45 L)을 가하였다. 천천히 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 5시간 동안 환류시켰다. 이어서 물(3.5 L)을 15 ℃에 가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 200 ml까지 여과한 다음, 냉수로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 진홍색의 순수 생성물 246.8 g(66%)을 얻었다.
단계 2
82-85 ℃의 폴리포스포릭 산(1.0 L)에 히드라존(100 g, 0.299 mol)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 빙 반응조 내에서 냉각하고 3.0 L의 빙수에 이어서 1.0 L의 EtOAc로 희석하였다. 반응혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 담황색 분말을 4.0 L의 EtOAc에 희석하고 여과하였다. 여액을 실리카겔 배드를 통과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 황색의 조악한 생성물을 얻었다. 이것을 메탄올에서 재결정하여 1H-NMR 및 TLC에 의하여 순수 물질로 확인되는 오랜지색 고체(35 g, 36% 수율)로서 목적 화합물을 얻었다. 주의할 것은 발열반응이다. 히드라존은 반응온도를 유지하기 위하여 서서히 가해져야만 한다.
5-
브로모
-2-[4-
니트로페닐
]
인돌의
2단계 합성
단계 1: 화합물 3의 합성:
50 ml의 아세트산 내의 히드로클로라이드 1(5.0 g, 22.4 mmol, 1.1 당량) 및 2 (3.3 g, 20.1 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 5시간 동안 환류하게 가열한 다음 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 반응혼합물을 빙수 반응조 내에서 냉각하고 100 ml의 물을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 적색 침전물을 여과하고 20ml의 냉수로 세척하였다. 1H-NMR 및 TLC 분석에 의하면, 히드라존 3은 순수한 것으로 확인되었고 수율은 4.9 g이었다.
단계 2: 화합물 4의 합성:
25 ml 폴리포스포릭 산(PPA) 내의 히드라존 3(4.0 g)을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 빙수 반응조 내에서 냉각하고 200 ml의 물을 가하고 여과하였다. 얻어진 고체를 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 200ml의 헥산으로 희석시킨 다음 5g의 실리카 겔로 처리하였다. 이를 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 건조할 때까지 농축한 다음 메탄올로부터 재결정하여 1H-NMR 및 TLC 분석에 의하면 순수한 것으로 확인되는 오랜지색 고체를 얻었다. 수율은 26 %이었다(모액의 TLC 분석은 상당량의 인돌 4의 존재를 알려주었다)
2-(4-
니트로페닐
)-1H-인돌-5-
일아민
히드로클로라이드의
합성
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 브로모인돌(100 mg, 0.315 mmol, 1.0 당량) 및 Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol, 0.05 당량)에 이어서 5.0 ml의 THF를 넣었다. 헥산 중의 트리-t-부틸포스핀의 용액(10% wt in hexane) (95 uL, 0.031 mmol, 0.1 당량)을 가한 다음 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M in THF) (0.95 ml, 0.95 mmol, 3.0 당량)을 서서히 가였다. 얻어진 암색 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응혼합물을 빙수 반응조 내에서 냉각하고 7 ml의 1.O M HCl (aq)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 10ml의 헥산을 가한 다음 15분 동안 교반을 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 10 ml의 1:1 헥산:에틸 아세테이트의 혼합물로 세척한 다음 10ml의 냉수로 세척하였다. 이어서 여액을 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고 진공하에서 건조한 다음 추가적인 정제 없이 바로 다음 단계를 위하여 사용되는 목적 화합물을 얻었다.
2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌-5-
일아민
히드로클로라이드
오븐 건조된 아르곤 냉각 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-(4-니트로페닐)-1H-인돌(2.0g, 6.31 mmol) 및 트리스디벤젤이덴아세톤 디팔라듐(0.29g, 0.32 mmol)에 이어서 100 ml의 THF를 넣었다. 헥산 중의 트리-t-부틸포스핀의 용액(10% wt in hexane) (1.93 ml, 0.63 mmol)을 가한 다음 리튬헥사메틸디실라잔(1.0 M in THF)(18.9 ml, 18.9 mmol)을 가하였다. 얻어진 암색 용액을 환류하에 1시간 동안 가열한 다음 실온에서 냉각하였다. 이어서 반응혼합물을 빙-냉 1.0 M HCl(aq)(70ml)상에 쏟아붓고 격렬히 교반하였다. 헥산을 가한 다음 30분 동안 교반을 계속하였다. 침전물을 여과하고, 20ml의 냉수 및 20 ml의 5% THF: 95% 헥산 용액으로 세척하였다. 침전물을 200ml 메탄올로 세척하였다. 메탄올 세척액을 농축하여 1.5g (82.4%) 의 아미노니트로인돌을 얻었다.
2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌-5-
카르보니트릴
5-브로모-2-(4-니트로-페닐)-1H-인돌(15.0g, 47.3 mmol), Pd2(dba)3(867 mg, 1.8 mmol Pd), Zn(CN)2 (10.02 g, 85.3 %) 및 아연분말(372 mg, 0.7 mmol)을 응축기와 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에 가하였다. 시스템을 몇 분 동안 아르곤으로 세정하고 DMF(225 ml)을 가한 다음, 헥산 중의 트리-t-부틸포스핀(5.8 ml, 10 wt%, 1.9 mmol)의 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 120 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 패드를 DMF (20 ml)로 세척하였다. 여액을 물(700 ml)로 희석하여 맑은 황색 침전물의 형성시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수율 (13.1 g, 정량적으로).
2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌-5-
카르복실산
아미드
2-(4-니트로-페닐)-lH-인돌-5-카르보니트릴(1.53 g, 5.80 mmol) 및 LiOH·H20 (1.46 g, 34.8 mmol)을 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 250ml 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 시스템을 아르곤으로 세정하고 메탄올(100 ml)을 가하였다. 얻어진 혼합물 용액을 40 ℃의 오일상 반응조 내에 넣은 다음, 50% 수성 H202 (2.34 ml, 40.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하고, 빙 반응조 내에서 냉각하고 30 ml의 1.0 M HCl(aq)로 희석시켰다. 오랜지색 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 110℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율 (1.25 g, 77%)
2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌-5-
카르복실산
메틸
에스테르
2-(4-니트로-페닐)-lH-인돌-5-카르복실산 아미드(9.95g, 0.035 mol)을 교반 막대 및 응축기가 장착된 2 L 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 플라스크를 아르곤으로 세정하고 메탄올(1 L)을 가한 다음, 진한 HCl(300 ml)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 5일 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 약 0℃에서 냉각한 후, 여과시켰다. 생성물을 물로 세척한 다음, 수거하여 110℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율 (8.15 g, 79%).
2-(4-아미노-
페닐
)-1H-인돌-5-
카르복실산
메틸
에스테르
오븐 건조되고 자기 교반 막대가 장착된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 대기하에서 2-(4-니트로-페닐)-lH-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르(9.33 g, 31.52 mmol), 메탄올(600 ml), 및 THF (300 ml)을 넣었다. 팔라듐 촉매 (3.358, 10% wt, 3.152 mmol)를 조금씩 주의하여 첨가한 다음 아세트산(2 ml)를 가하였다. 혼합물을 진공처리한 다음 혼합물상에 풍선을 통하여 H2 (g)로 채워넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하시켜 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 약 250 ml까지 농축한 다음, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과한 다음 70% 에틸 아세테이트: 30% 헥산에 이어서 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 여액을 농축한 다음, 약 70 ml 끓는 메탄올내에서 슬러리화하였다. 조악한 생성물을 용리제로서 7:3의 에틸 아세테이트: 헥산을 사용하여 실리카 겔상에 정제하여 4.5 g의 순수 생성물을 얻었다. 수율 (4.5 g, 53.7%)
N-(3-
브로모
-
페닐
)-N'-[1-(4-니트로-
페닐
)-
에틸이덴
]-히드라진(1) :
오븐 건조된 자기 교반 막대, 온도계 및 응축기가 장착된 1 L의 3-목 플라스크에 아르곤 대기하에서 20gm의 3-브로모-페닐 히드라진 및 12.31gm(1 당량)의 4-니트로-아세토페논을 가한 다음 350 ml의 아세트산을 가하였다. 혼합물을 110℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 오랜지색 슬러리를 빙수에 붓고 얻어진 침전물을 여과한 다음, 물로 세척하여 건조한 다음 18.33 gm의 원하는 히드라존 1을 얻었다(수율: 63 %). 이의 TLC 결과는 본질적으로 하나의 생성물을 보여주었다. 이는 다음 단계를 위해 바로 사용될 것이다.
1H NMR (DMSO): δ 9.81 (s, 1H, NH); 8.23 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 8.02 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 7.46 (s, 1H, 방향족 H); 7.23 (m, 2H, 방향족 H); 6.97 (m, 1H, 방향족 H); 2.30 (s, 3H, CH3).
6-
브로모
-2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌(2A):
건조 오븐 내에 있는 기계 교반기 및 온도계가 장착된 1 L의 3-목 플라스크에 9.4gm의 상기에서 얻어진 화합물(1)을 가한 다음 연속적으로 교반하면서 250ml의 PPA를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 15분 동안 가열하고, TLC 결과 출발 물질이 사라지고 2개의 반점(spot)이 나타나는 것을 보여줄 때까지 격렬히 교반하면서 80℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각하고 격렬히 교반하면서 1L의 빙수내로 부었다. 얻어진 고체를 여과하여 수거한 다음, 물로 세척한 후, 에틸 아세테이트(여과지에 잔류물로 나중에 남겨짐)내에 용해시키고, 농축 건조시키면 2개의 위치이성질체 2A 및 2B의 50:50의 혼합물을 얻어질 것이다. 이들을 헥산 중의 10-15%의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피로 분리하였다. 이로써 1.8 gm의 6-브로모 이성체 2A가 얻어졌다.
1H NMR (DMSO): δ 12.0 (br s, 1H, NH); 8.35 (d, 2H, J=8.7Hz, 방향족 H); 8.11 (d, 2H, J=8.7Hz, 방향족 H); 7.60 (s, 1H, 방향족 H); 7.58 (d, 1H, J=8Hz, 방향족 H); 7.23 (s, 1H, 방향족 H); 7.18 (d, 1H, J=8Hz, 방향족 H).
2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌-6-
카르보니트릴
(3):
오븐 건조된 250ml 플라스크에, 2.77g의 화합물 2A (l 당량), 1.85g Zn(CN)2 (1.8 당량), 68mg의 Zn 분말 및 160 mg(0.02 당량)의 Pd2dba3을 가한 다음 75 ml의 건조 DMF를 가하였다. 자기 교반 하에, PtBU3의 1.07 ml의 10% 헥산 용액(0.04 당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 100℃에서 추가로 35분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각한 다음 빙수에 부었다. 고체를 수거하고 물로 세척한 다음 건조시켰다. 얻어진 생성물을 THF내에 용해시키고, 여과하여 건조할 때까지 농축시켜 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되는 조악한 생성물 3을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ 12.43 (br s, 1H, NH); 8.37 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 8.21 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H) ; 7.92 (s, 1H, 방향족 H); 7.80 (m, 1H, 방향족 H); 7.39 (m, 1H, 방향족 H); 7.35 (s, 1H, 방향족 H).
2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌-6-
카르복실산
아미드 (4):
건조 오븐에 있는 자기 교반기와 응축기가 장착된 25 ml의 플라스크에 100 mg의 상기 화합물 3, 96 mg의 LiOH·H2O (6 당량) 및 5 ml의 메탄올을 가하였다. 아르곤 하에 교반하면서, 0.155 ml의 과산화수소 수용액(7.2 당량)을 주사기에 의하여 도입한 다음 혼합물을 환류시켰다. 반응을 2.5시간 후 완결하고, 혼합물을 냉각하고 냉각된 1 M의 HC1에 부었다. 오랜지 적색 침전물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 건조하여 82 mg의 조악한 아미드 4를 얻은 다음, 추가로 메틸렌 클로라이드 중의 7.5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피에 의하여 정제하였다. 따라서, 53 mg의 순수한 화합물 4를 50% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ 12.08 (s, 1H, NH); 8.36 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 8.17 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 7.99 (s, 1H, 방향족 H); 7.95 (s, 1H, 방향족 H); 7.62 (m, 2H, 방향족 H); 7.24 (m, 2H, 방향족 H).
MS (APCI+ve): MH+, 282, 100%
2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌-6-
카르복실산
(6):
15 ml의 진한 HC1을 함유하는 75 ml의 메탄올에 용해된 770 mg의 카르복스아미드 4의 용액을 TLC에 의하여 가수분해가 완결될 때까지 64시간 동안 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 빙수에 붓고 얻어진 침전물을 수거한 다음, 물로 세척하고 건조하여 추가의 정제 과정 없이 사용되는 747 mg의 조악한 에스테르 5을 생성하였다.
응축기 및 자기 교반기가 장착된 플라스크에 들어 있는 상기에서 얻어진 635 mg의 에스테르 5에, 901 mg의 LiOH, 75 ml DME 및 15 ml 물을 도입하고 혼합물을 일정하게 교반하면서 20 시간 동안 환류하였다. 냉각된 혼합물을 HCl에 의하여 pH 1까지 산성화시킨 다음 빙수에 부었다. 얻어진 침전물을 수거하고, 물로 세척한 한 다음, 건조하여 628 mg의 원하는 산 6을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ 12.65 (br s, 1H, CO2H) ; 12.17 (s, 1H, NH); 8.36 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 8.20 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 8.08 (s, 1H, 방향족 H); 7.66 (m, 2H, 방향족 H); 7.29 (m, 2H, 방향족 H).
MS (APCI-ve): M-, 281, 100%
2-(4-니트로-
페닐
)-1H-인돌-6-
카르복실산
아다만탄
-1-
일아미드
(7):
오븐 건조된 아르곤 냉각 100 ml의 플라스크에, 605 mg의 산 6, 493 mg EDCI·HC1, 348 mg의 HOBt를 가하였다. 아르곤 대기하에, 30 ml의 건조 DMF 및 1.79 ml의 ET3N을 가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 389 mg의 1-아다만틸아민을 가하고 얻어진 혼합물을 연속적으로 교반하면서 TLC에 의하여 반응이 완결된 것이 확인될 때까지 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 얻어진 혼합물을 0℃까지 냉각하고 물에 부었다. 얻어진 황색 고체를 수거하고 여과하면 조악한 아미드를 얻게 되며, 이것을 용리제로서 헥산 중의 50-90% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의하여 정제하였다. 용매를 증발하여 600 mg의 순수한 생성물 7을 얻었다.
1H NMR (DMSO): δ 12.03 (s, 1H, NH) ; 8.34 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 8.15 (d, 2H, J=9Hz, 방향족 H); 7.88 (s, 1H) ; 7.61 (m, 1H) : 7.52 (m, 2H); 7.25 (m, 1H) ; 1.65 - 2.12 (m, 15H).
MS (APCI+ve): MH+, 416, 100%
2-(4-아미노-
페닐
)-1H-인돌-6-
카르복실산
아다만탄
-1-
일아미드
(8):
아르곤으로 세정된 250 ml의 플라스크 내에 들어있는 595 mg의 상기 화합물 7에 40 ml의 메탄올 및 40 ml의 THF를 도입한 다음, 152 mg의 10% Pd/C를 가하였다. 이러한 교반된 혼합물에, 0.15 ml의 아세트산을 주사기로 가하였다. 플라스크를 수소로 세정하고, 진공처리한 다음 수소(2회)로 재충전한 후, 혼합물을 수소하에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트와 실리카 겔 상에서 여과하였다. 용매을 제거하고 진공하에서 건조하여 다음의 커플링 단계에서 사용될 완전히 순수한 675 mg의 아민 8을 얻었다.
MS (APCI+ve) : MH+, 386, 100%
니트로 그룹의 환원을 위한 일반적 과정
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 니트로인돌(1.0 당량) 및 활성탄 상의 팔라듐(0.1 당량)을 넣었다. 메탄올, THF(완전한 분해를 위하여) 및 몇 방울의 빙초산을 가하였다. 시스템을 물 흡인기로 진공처리한 다음, H2(g)을 풍선을 통하여 시스템으로 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안(밤새) 교반한 다음, 셀라이트/실리카 겔의 패드를 통하여 여과하였다. 이어서 얻어진 조악한 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 의하여 정제한 다음 아닐린을 얻었다.
아미드 형성을 위한 일반적 과정
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 산(1.1 당량), HOBT (1.1 당량) 및 EDCI (HCl)(1.1 당량)을 넣었다. 이어서 DMF 및 트리에틸아민을 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아민(1.0 당량)을 조금씩 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안(밤새) 가열하였다. 빙수 반응조 내에서 냉각한 후, 혼합물을 물로 처리한 다음, 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 냉각수로 세척하였다.
(실시예 2)
IgE
반응의 억제
본 발명의 소분자의 억제 활성을 상기 설명된 바와 같이 생체외 검정 및 생체내 검정 둘 모두를 사용하여 검정하였다. 상기 제시된 화합물 모두가 IgE를 억제하는 활성을 가졌다. 생체외 검정에서, 부류 I-IV의 화합물들은 1pM 내지 100μM의 범위의 농도에서 50% 억제를 보였다. 생체내 검정에서, 화합물들은 약 0.01㎎/㎏/day 미만 내지 약 100㎎/㎏/day의 농도에서 효과적이었고, 이때 이를 적어도 2 내지 7일 동안 연속하여 분할된 용량으로(예를 들어 1일당 2 내지 4회) 투여하였다. 이와 같이, 소분자 억제제의 바람직한 양태들이 항원에 의해 유도된 IgE 농도 증가치를 낮추는데 유용하여 결과적으로 일반 알레르기, 및 특히 알레르기성 천식과 같은 IgE 의존 과정의 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.
(실시예 3)
세포 증식에 대한 효과
세포 증식에 대한 페닐-인돌 화합물의 효과를 결정하기 위하여 다양한 실험을 수행하였다. 이러한 실험들은 증식하는 세포 DNA내로 3H-티미딘 혼입을 궁극적으로 측정하였다. 구체적인 과정은 세포 및 자극에 따라 달랐다. 마우스 비장으로부터 유래된 세포를 ㎖ 당 3백만으로 배양하고, 세포주(cell lines)를 ㎖ 당 천만 내지 백만으로 시딩(seeding)하였다. 비장 B 세포를 T 세포 채혈에 의해 분리하고 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)(10ng/㎖)과 이노마이신(100nM), 또는 IL-4(10ng/㎖) 및 항 CD40 Ab(100ng/㎖)로 자극하였다. 배양 전에 T 세포를, 항-Thy1 복수(ascites)(10%), 항-CD4 Ab(0.5㎍/㎖), 및 항-CD8 Ab(0.5㎍/㎖)의 칵테일로 먼저 비장 세포를 배양시킨 후에 기니아 피그 보체(흡착됨)에 의해 처리하여 제거하였다. 세포주를 인간 상피 성장 인자(EGF)(100ng/㎖)로 자극시키거나 자극시키지 않았다. 모든 세포를 2 내지 3일 동안 96웰 플레이트에서 배양시키고, 6 내지 14시간 동안 50㎕의 3H-티미딘(50μCi/㎖)으로 펄싱(pulsing)하였다.
비장 세포에서, 바람직한 양태들의 특정 화합물들은, 체외에서 IL-4/항-CD40 Ab에 대한 IgE 반응을 억제하는 것과 대략 동일한 효능으로 PMA/이노마이신 및 IL-4/항-CD40Ab에 대한 B 세포 증식 반응을 억제하였다. 바람직한 양태들의 특정 화합물들에 대한 유사한 억제 효능은 ConA-자극된 T 세포 증식 및 LPS-자극된 B 세포 증식(MDS 파마(Pharma)에 의해 수행)에서 얻어졌고, 이는 이러한 약물의 작용에 특이성이 결핍되었음을 암시한다. 다른 한편으로는, 바람직한 양태들의 특정 화합물들로 수행되는 면역학적 종합 시험은 ConA-자극된 사이토카인 방출의 억해 이외의 다른 효과를 거의 보여주지 못했다.
종양 세포에서, 비장 림프구를 사용한 결과는 이러한 약물의 존재하에서 종양세포의 증식을 측정하여 세포 증식의 추가의 분석을 하도록 하였다. 초기 분석은 IL-4/항-CD40 Ab로 자극되거나 자극되지 않은 쥐(murine) M12.2.1 림프종 세포를 사용하여 수행하였다. 바람직한 양태들의 특정 화합물들은 자극된 비장 세포에서 관찰된 더 낮은 효능을 제외하고 M12.4.1 세포의 증식을 억제하였다. 그러나, 바람직한 양태들의 특정 화합물들의 효능은 세포가 IL-4/항-CD40 Ab 배양된 경우에 증가하였다. 이러한 자극은 M12.3.1세포내의 NF-κB의 활성을 유발하는 것으로 공지되어 있다.
다양한 조직, 주로 인간 기원의 다양한 조직으로부터 유래된 종양 세포주의 계열을 시험하여 항증식 활성의 선택성을 확립하기 위하여 유사한 방법이 사용되었다. 선택된 각 조직의 2개 이상의 세포주로부터 증식 데이터를 만들기 위하여 시도하였다. 소수의 세포주만이 각 화합물의 100nM 이하에 의해 억제되었지만 대부분 나머지 세포는 보다 높은 농도를 필요로 하였다. 시험된 세포주의 일부의 공지된 특성 및 화합물을 이용한 이전의 웨스턴 블랏(Blot) 결과 때문에, NF-κB 억제 및 약물의 작용 간의 관련성을 암시하는 증거가 있다. 유방암 세포는 이들이 주로 에스트로겐 수용체(ER)-양성 및 ER-음성의 2개 타입이기 때문에 이러한 현상을 시험하기 위한 우수한 모델을 제공한다. ER-음성 세포는 덜 분화하려는 특성을 가지고, 보다 높은 밀도의 EGF 수용체 발현을 가지고, 취급이 보다 용이하다. ER-음성/EGFR-양성 세포의 증식은 또한 NF-κB에 의해 작동되려는 경향이 있고, 따라서 이러한 세포의 선택을 시험관 내에서 약물에 대한 증식 반응에 대해 시험하였다. EFG-반응성 세포주 모두의 증식은 시험관 내에서 바람직한 양태들의 특정 화합물들에 의해 유효하게 억제되었다.
바람직한 양태들의 특정 화합물들은 시험관 내에서 다양한 면역 자극에 노출된 T 및 B 림프구에 항증식 활성을 발휘한다. 이러한 작용은 매우 유효하며, 이들의 IgE 억제 활성에 필적한다. 이러한 작용의 메카니즘은 밝혀지지 않았다 하더라도, IL-4/항-CD40 Ab-유발된 IgE 생성의 메카니즘에 대해서는 많은 것이 공지되어 있다. 이러한 반응에서 주요한 인자는 전사 활성제, NF-κB이다. 이러한 인자는 많은 종양 세포의 증식과 관련되고, 따라서 이러한 약물을 시험관 내에서 다양한 종양 세포주의 증식에 대한 활성에 대해서 시험하였다. 본 발명자들의 실험에 의해 많은 종양 세포주가 바람직한 양태들의 특정 화합물들의 효과에 민감하고, 이러한 많은 민감성 세포주의 증식이 NF-κB 인자에 의해 유도될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 그러나, 다른 세포주는 NF-κB가 아닌 다른 인자(예: ER-양성 HCC 1500 및 ZR-75-1)에 의해 유도된다고 공지되어 있다. 따라서, 바람직한 양태들의 특정 화합물들은 선택적으로 특정 종양 세포에 작용하는 것으로 보인다. 본 발명에 따라 개시된 다른 화합물, 특히 바람직한 양태들의 특정 화합물들과 구조적으로 유사한 이들 화합물은 유사한 특성을 보이는 것으로 기대된다.
치료 방법
특정 알레르기를 치료하거나 항증식제로서 사용되는데 효과적일 수 있는 페닐-인돌 화합물의 양은 질환의 특성에 따라 다를 것이고, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 소정 상황에서 적용될 정확한 양은 화합물 및 상태의 경중에 따라 다를 것이고, 각 환자의 상황 및 사용자의 판단에 따라 결정되어야 한다.
항알레르기 치료로서, 적절한 용량은 폐 변화 및 혈류역학적 변화의 표준 징후뿐만 아니라 환자의 IgE 수준 간의 투여량 응답 관계에 기초하여 사용자(practitioner)에 의해 결정되고 조절될 수 있다. 더욱이, 당업자는 용량 범위가 생체외 및 셍체내 스크리닝을 위하여 본원에 개시된 프로토콜(참조: Hasegawa et al., J. Med. Chem. 40: 395-407, 1997; 및 Ohm ori et al., Int. J. Immunopharmacol. 15: 573-579, 1993); employing similar ex vivo and in vivo assays for determining dose response relationships for IgE suppression by naphthalene derivatives; 본원에 참고로 통합됨)에 따라서, 추가의 실험 없이 결정될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
처음에, 항알레르기 또는 항천식 효과를 내기 위하여, 적당한 용량의 화합물은 일반적으로 분활된 용량으로 하루 당 약 0.001㎎ 내지 약 300㎎/체중(kg)의 범위, 바람직하게는 분할된 용량으로 하루 당 약 0.01㎎ 내지 100㎎/체중(kg)의 범위일 것이다. 화합물은 바람직하게는 경구, 분무, 정맥내, 피하와 같은 경로에 적절한 약제학적 제형으로서, 또는 활성 화합물의 전신적 투여를 제공하는데 효과적일 수 있는 다른 경로에 의해 전신적으로 투여된다. 약제학적 제형의 조성물은 당분야에 공지되어 있다. 치료 방법은 바람직하게는 주기적인 투여를 포함한다. 더욱이, 지속형 치료는 알레르기 반응이 알레르겐에 계속적으로 노출됨에 의해 유발되는 것으로 보이는 경우에 지시될 수 있다. 매일 또는 매일 2회의 투여는 2일 내지 7일 동안 연속하여 계속적으로 투여되는 경우에 동물에서 단일 항원 공격에 대한 IgE 반응을 억제하는데 효과적이었다. 따라서, 바람직한 양태로서, 화합물을 일정한 간격으로 2일 이상 연속하여 투여된다. 그러나, 투여 빈도 및 치료기간을 포함하는 치료 방법은 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 알레르겐, 용량, 빈도, 알레르겐 노출 기간 및 표준 임상 징후의 특성에 따라 최적의 IgE 강하 조절을 제공하기 위하여 필요하다면 변형될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태로서, IgE-억제 화합물은 환자의 IgE 반응의 최적 강하 조절을 위하여, 개시된 하나 이상의 다른 소분자 억제제와 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 양태들의 화합물은 알레르기 또는 천식의 급성 증상뿐만 아니라 근본적인 원인의 치료를 위하여 이미 공지되거나 후에 개발될 다른 약제와 병합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 범위에 포함되는 이러한 조합 치료는 하나 이상의 소분자 IgE 억제제를 질병 상태의 하나 이상의 증상을 감소시키는데 효과적인 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 성분과 혼합하는 것을 포함한다. 하나의 변형예로서, 본원에 개시된 소분자 IgE-억제제는 질병 상태의 동일한 진행 과정 동안 추가 약제와 별개로 투여될 수 있고, 여기서 IgE-억제제 및 완화제 화합물 둘 모두가 이들의 개별적인 효과적인 치료 방법에 따라 투여될 수 있다.
항증식 치료로서, 본원에 개시된 페닐-인돌 화합물의 적절한 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 약리학자 및 종양학자는 다른 항증식 제제 및 화학치료제를 위하여 사용되는 표준 치료 기술에 근거하여 추가 실험 없이 각각의 개개 환자에게 필요한 적절한 용량을 용이하게 결정할 수 있다.
처음에, 항증식 페닐-인돌 화합물의 적합한 용량은 하루 당 분할된 용량으로 약 0.001㎎ 내지 약 300㎎/체중(kg)의 범위, 바람직하게는 분할된 용량으로 하루 당 약 0.01㎎ 내지 100㎎/체중(kg)의 범위일 것이다. 가장 바람직하게는, 항암 효과를 내기 위하여, 용량은 하루 당 약 1㎎ 내지 100㎎/체중(kg)의 범위일 것이다. 화합물은 바람직하게는 경구, 분무, 정맥내, 피하와 같은 경로에 적합한 약제학적 제형으로 또는 활성 화합물을 전신적으로 투여하는데 효과적일 수 있는 다른 경로에 의해 전신적으로 투여된다.
이상적으로, 바람직한 양태들의 하나 이상의 페닐-인돌 화합물은 당업자에 의해 결정되는 것과 같이, 활성 제제의 최대 혈장 농도를 달성하도록 투여되어야 한다. 적절한 형장 수준을 달성하기 위하여, 약제학적 제형은 염수 용액과 같은 적절한 용액 중에서 정맥내로 주사되거나 활성 성분의 환괴(bolus)로서 투여될 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에 따른 치료 방법은 바람직하게는 주기적 투여방법을 포함한다. 더욱이, 다른 화학치료제처럼, 지속형 치료가 지시될 수 있다. 1 내지 3년의 기간 동안 매주, 매일 또는 하루에 2회 투여는 일부 환자를 위하여 요구될 수 있다. 따라서, 바람직한 양태로서, 화합물은 정기적 주기로 6달 이상 동안 투여된다. 그러나, 투여 횟수 및 치료기간을 포함하는 치료 방법은 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 질병의 특성, 비정상적 세포 증식의 정도, 암의 유형, 침범된 조직, 및 표준 임상 증상에 따라 최적 항증식 효과를 제공하기 위하여 필요하다면 변형될 수 있다.
당업자는 제형 중의 항증식 화합물의 이상적인 농도가 다른 공지된 인자 뿐만 아니라 흡착, 불활성, 대사 및 약물의 클리어런스 속도와 같은 약물동력학적 파라미터에 따라 다르다는 것을 이해할 것이다. 당업자는 또한 농도가 치료될 상태의 경중에 따라 다양하다는 것을 인식할 것이다. 치료 용량에 영향을 줄 수 있는 다른 인자는 종양 위치, 환자의 연령 및 성별, 다른 질병, 다른 약물에 대한 종전의 노출 등을 포함한다. 당업자는 특정 환자를 위하여 특정 치료 방법이 개별 환자의 요구에 따라 및 치료를 행하는 의료인의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 평가되고 조정될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
하나의 바람직한 양태로서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다. 바람직하게는, 경구 제형은 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 경구 제형은 젤라틴으로 캡슐화되거나 정제로 형성될 수 있다. 경구 투여는 또한 과립, 그레인 또는 분만, 시럽, 현탁액 또는 용액을 사용하여 수행될 수 있다. 당업자는 많은 허용되는 경구 조성물이 바람직한 몇몇 양태에 따라 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 활성 화합물은 표준 부형제, 보조제, 윤활제, 감미제, 장내 코팅제, 완충액, 안정화제 등과 배합될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명의 활성 화합물은 활성 부위에 화합물을 보내거나 농축시키는 표적 잔기를 포함하도록 개질될 수 있다. 표적 잔기는 항체, 항원 단편 또는 유도체, 사이토카인, 및 치료될 세포에 발현되는 수용체 리간드를 포함하지만 이에 한정하지 않는다.
바람직한 몇몇 양태로서, 본 발명의 화합물은, 페닐-인돌 화합물의 작용을 보강하거나 용이하게 하거나, 다른 독립적인 개선 효과를 유발하는 다른 활성 제제와 함께 투여된다. 이들 추가 활성 제제는 항진균제, 항바이러스제, 항생제, 항염증제, 및 항암제를 포함하지만 이에 한정하지 않는다. 빠른 대사, 분해, 또는 제거로부터 활성 페닐-인돌 화합물을 보호하는 담체 또는 제제를 포함하는 보호제가 또한 사용될 수 있다. 조절된 방출 제형이 또한 바람직한 몇몇 양태에 따라 사용될 수 있다.
다른 양태로서, 하나 이상의 항증식 화합물은 하나 이상의 항암제 또는 최적의 항증식 효과를 생성하는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 항암제는 알킬화제(로무스틴, 카르무스틴, 스트렙토조신, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 질소 무스타드, 클로람부실 시클로포스프아미드, 이포스프아미드, 시스플라틴, 카르보플라틴 미토마이신 티오테파 다카르바진 프로카르바진, 헥사메틸 멜라민, 트리에틸렌 멜라민, 부술판, 피포브로만, 및 미토탄), 대사길항물질(메토트렉세이트, 트리메트렉세이트 펜토스타틴, 시스트라빈, 아라-CMP, 플루다라빈 포스페이트, 히드록시유레아, 플루오로우라실, 플루오로유리딘, 클로로데옥시아데노신, 겜시타빈, 티오구아닌, 및 6-메르캅토푸린); DNA 커터(블레오마이신); 토포이소머라아제 I 활성억제제(토포테칸 이리노테칸 및 캄프토테신); 토포이소머라아제 II 활성억제제(다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 미토산트론, 테니포시드, 및 에토포시드); DNA 결합제(닥티노마이신 및 미트라마이신); 및 방추사 활성억제제(빈블라스틴, 빈크리스틴, 나벨빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀)을 포함하나 이에 한정하지 않는다.
또한, 바람직한 양태들의 하나 이상의 화합물은 암을 포함하는 과다증식 질병을 치료하기 위하여 방사선 치료, 면역치료, 유전자 치료 및/또는 외과술과 같은 다른 치료법과 병합하여 투여될 수 있다. 이러한 병합 치료는 하나 이상의 소분자 IgE 억제제를 질병 상태의 하나 이상의 증상을 감소시키는데 효과적인 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 성분과 혼합하는 것을 포함한다. 하나의 변형예로서, 본원에 개시된 페닐-인돌 화합물은 질병 상태의 동일한 진행 과정 동안 추가약제와 별개로 투여될 수 있고, 여기서 페닐-인돌 화합물 및 완화제 화합물 둘 모두가 이들의 개별적인 효과적인 치료 방법에 따라 투여될 수 있다.
비록 본 발명의 많은 바람직한 양태들 및 이들의 변형 예들이 자세히 기술되었지만, 다른 변형 및 사용 방법들도 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 다양한 적용, 변형 및 치환들이 본 발명의 본질 또는 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않고 균등물로 만들어질 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
Claims (62)
- 포유 동물 내의 증가된 IgE 수준과 연관된 알레르기 반응을 치료 또는 예방하거나, 세포 증식을 억제하거나, 및/또는 사이토카인 또는 백혈구를 억제하기 위하여 다음의 화합물 중 어느 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물:상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- 제1항에 있어서, 상기의 다환 지방족 기는 아다만틸, 비시클로헵틸, 캄포릴, 비시클로[2,2,2]옥타닐 및 노르보르닐로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기의 헤테로아릴 및 상기의 치환된 헤테로아릴은 피리딘, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 이속사졸, 피롤, 피리다진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 피라졸, 이미다졸, 인돌, 퀴놀린, 이소-퀴놀린, 벤조티오핀, 벤조푸란, 파라티아진, 피란, 크로멘, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 및 이에 상응하는 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기의 알레르기 반응과 연관된 하나 이상의 증상의 감소, 세포 증식의 억제, 및/또는 사이토카인 또는 백혈구의 억제에 활성이 있는 하나 이상의 추가적인 성분을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기의 R1 및 R2는 다음의 기들로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
- 제1항에 있어서, 화합물 S1 내지 S123, T1 내지 T102, U1 내지 U18, 및 V1 내지 V28로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
- 포유 동물 내의 증가된 IgE 수준과 연관된 알레르기 반응을 치료 또는 예방하거나, 세포 증식을 억제하거나, 및/또는 사이토카인 또는 백혈구를 억제하기 위하여 다음의 화합물 중 어느 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물:[Subgenus Ia]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- 제7항에 있어서, 화합물 S-6, S-96 및 S-97로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
- 포유 동물 내의 증가된 IgE 수준과 연관된 알레르기 반응을 치료 또는 예방하거나, 세포 증식을 억제하거나, 및/또는 사이토카인 또는 백혈구를 억제하기 위하여 다음의 화합물 중 어느 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물:[Subgenus IIa]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- 제9항에 있어서, 화합물 T-3, T-83 및 T-102로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
- 포유 동물 내의 증가된 IgE 수준과 연관된 알레르기 반응을 치료 또는 예방하거나, 세포 증식을 억제하거나, 및/또는 사이토카인 또는 백혈구를 억제하기 위하여 다음의 화합물 중 어느 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물:[Subgenus IIb]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- 제11항에 있어서, 화합물 T-88, T-89, T-90, T-91, T-94 및 T-96으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
- 포유 동물 내의 알레르기 반응으로부터 고통받거나 알레르기 반응에 감염되기 쉬운 포유 동물을 치료하고/하거나, 사이토카인 또는 백혈구를 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항의 하나 이상의 화합물의 용도.
- 제13항에 있어서, 상기의 알레르기 반응과 연관된 하나 이상의 증상을 감소하는데 활성이 있는 하나 이상의 추가적인 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제14항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 즉효성 β₂-아드레날린 작용제; 지속성 β₂-아드레날린 작용제; 항히스타민제; 포스포디에스터라아제 억제제, 항콜린작용제, 코르티코스테로이드, 염증 매개제 방출억제제 및 류코트리엔 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제14항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 약제학적으로 허용되는 희석제 중에서 하나 이상의 화합물과 배합되어 포유동물에 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기의 하나 이상의 화합물은 하루 당, 체중(kg) 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제17항에 있어서, 상기의 투여량은 정규의 주기 간격으로 분할된 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제18항에 있어서, 상기의 정규의 주기 간격은 매일 발생하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 천식으로부터 고통받거나 천식에 감염되기 쉬운 포유 동물을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항의 하나 이상의 화합물의 용도.
- 제20항에 있어서, 상기의 천식과 연관된 하나 이상의 증상을 감소시키는데 활성이 있는 하나 이상의 추가적인 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제21항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 즉효성 β₂-아드레날린 작용제; 지속성 β₂-아드레날린 작용제; 항히스타민제; 포스포디에스터라아제 억제제, 항콜린작용제, 코르티코스테로이드, 염증 매개제 방출억제제 및 류코트리엔 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 세포 증식에 기인한 상태로부터 고통받거나 이러한 상태로 감염되기 쉬운 포유 동물을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항의 하나 이상의 화합물의 용도.
- 제23항에 있어서, 상기의 세포 증식과 연관된 하나 이상의 증상을 감소시키는데 활성이 있는 하나 이상의 추가적인 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제24항에 있어서, 상기의 이상의 추가적인 성분은 항진균제, 항바이러스제, 항생제, 항소염제, 및 항암제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제24항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 알킬화제, 대사길항물질, DNA 커터(cutter), 토포이소머라아제 I 활성억제제(poison), 토포이소머라아제 II 활성억제제, DNA 결합제, 및 방추사 활성억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 약제학적으로 허용되는 희석제 중에 하나 이상의 제1항의 화합물과 배합되어 포유 동물에 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기의 하나 이상의 화합물은 하루 당, 체중(kg) 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제28항에 있어서, 상기의 투여량은 정규의 주기 간격으로 분할된 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제29항에 있어서, 상기의 정규의 주기 간격은 매일 발생하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제23항에 있어서, 세포 과다증식과 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는데 효과가 있는 하나 이상의 다른 치료를 시행하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제31항에 있어서, 상기의 치료는 항암 치료인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제31항에 있어서, 상기의 치료는 방사선 치료, 면역치료, 유전자 치료, 및 외과술로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 하나 이상의 하기의 화합물의 유효량을 투여하여 알레르기 반응을 치료하거나 예방하고 및/또는 포유 동물 내의 사이토카인 또는 백혈구를 억제하기 위한 방법:상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- 제34항에 있어서, 상기의 알레르기 반응과 연관된 하나 이상의 증상을 감소하는데 활성이 있는 하나 이상의 추가적인 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 즉효성 β₂-아드레날린 작용제; 지속성 β₂-아드레날린 작용제; 항히스타민제; 포스포디에스터라아제 억제제, 항콜린작용제, 코르티코스테로이드, 염증 매개제 방출억제제 및 류코트리엔 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제35항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 약제학적으로 허용되는 희석제 중에서 하나 이상의 화합물과 배합되어 포유동물에 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항에 있어서, 상기의 하나 이상의 화합물은 하루 당, 체중(kg) 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제38항에 있어서, 상기의 투여량은 정규의 주기 간격으로 분할된 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제39항에 있어서, 상기의 정규의 주기 간격은 매일 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하나 이상의 하기의 화합물의 IgE-억제량을 투여하여 포유 동물 내의 천식을 치료하거나 예방하기 위한 방법:상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- 제41항에 있어서, 상기의 천식과 연관된 하나 이상의 증상을 감소하는데 활성이 있는 하나 이상의 추가적인 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 즉효성 β₂-아드레날린 작용제; 지속성 β₂-아드레날린 작용제; 항히스타민제; 포스포디에스터라아제 억제제, 항콜린작용제, 코르티코스테로이드, 염증 매개제 방출억제제 및 류코트리엔 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하나 이상의 하기의 화합물의 특정 양을 투여하여 포유 동물 내의 세포 증식을 억제하기 위한 방법:상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- 제44항에 있어서, 상기의 세포 증식과 연관된 하나 이상의 증상을 감소시키는데 활성이 있는 하나의 이상의 추가적인 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제45항에 있어서, 상기의 이상의 추가적인 성분은 항진균제, 항바이러스제, 항생제, 항소염제, 및 항암제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제45항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 알킬화제, 대사길항물질, DNA 커터(cutter), 토포이소머라아제 I 활성억제제(poison), 토포이소머라아제 II 활성억제제, DNA 결합제, 및 방추사 활성억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제45항에 있어서, 상기의 하나 이상의 추가적인 성분은 약제학적으로 허용되는 희석제 중에 상기의 화합물과 배합되어 포유 동물에 공동 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제44항에 있어서, 상기의 화합물은 하루 당, 체중(kg) 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제49항에 있어서, 상기의 투여량은 정규의 주기 간격으로 분할된 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제50항에 있어서, 상기의 정규의 주기 간격은 매일 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제44항에 있어서, 세포 과다증식과 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는데 효과가 있는 하나 이상의 다른 치료를 시행하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제52항에 있어서, 상기의 치료는 항암 치료인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제52항에 있어서, 상기의 치료는 방사선 치료, 면역치료, 유전자 치료, 및 외과술로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기의 부류 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,[Genus I]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데,이러한 방법은 다음 단계들:(1) 다음 구조식: 의 화합물을 다음 구조식: 의 화합물과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음;(2) 바로 전단계에서 형성된 화합물에 환원성 아미노화 반응을 행하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(3) 바로 전단계에서 형성된 화합물과 아실 클로라이드와 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음;(4) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 환원하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후; 그리고(5) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 부류 I의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는 방법.
- 하기의 부류 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,[Genus II]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데,이러한 방법은 다음 단계들:(1) 다음 구조식:의 화합물을 다음 구조식:의 화합물과 반응시켜 다음 구조식:의 화합물을 형성한 다음;(2) 바로 전단계에서 형성된 화합물과 시아니드 이온을 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(3) 바로 전단계에서 형성된 화합물 상에 가수분해를 행하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음;(4) 바로 전단계에서 형성된 화합물과 알킬아민을 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(5) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 환원시켜 다음 구조식:의 화합물을 형성한 다음; 그리고(6) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 부류 II의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는 방법.
- 하기의 부류 III의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,[Genus III]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데,이러한 방법은 다음 단계들:(1) 다음 구조식:의 화합물을 다음 구조식:의 화합물과 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 다음 구조식:의 화합물을 형성한 다음;(2) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 시아니드 이온과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(3) 바로 전단계에서 형성된 화합물 상에 가수 분해를 수행하여 다음 구조식 : 의 화합물을 형성한 다음;(4) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 알킬아민과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(5) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 환원시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음; 그리고(6) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 부류 III의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는 방법.
- 하기의 부류 IV의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,[Genus IV]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데,이러한 방법은 다음 단계들:(1) 다음 구조식:의 화합물을 다음 구조식:의 화합물과 반응시켜 다음 구조식:의 화합물을 형성한 다음;(2) 바로 전단계에서 형성된 화합물에 환원성 아미노화 반응을 행하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(3) 바로 전단계에서 형성된 화합물과 아실 클로라이드와 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음;(4) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 환원하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후; 그리고(5) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 부류 IV의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는 방법.
- 하기의 부류 V의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,[Genus V]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데,이러한 방법은 다음 단계들:(1) 다음 구조식:의 화합물을 다음 구조식:의 화합물과 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 다음 구조식:의 화합물을 형성한 다음;(2) 바로 전단계에서 형성된 화합물 상에 가수 분해를 행하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(3) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 알킬아민과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음;(4) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 시아니드 이온과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(5) 바로 전단계에서 형성된 화합물 상에 가수 분해를 행하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음; 그리고(6) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 알킬아민과 반응시켜 부류 V의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는 방법.
- 하기의 부류 VI의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,[Genus VI]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데,이러한 방법은 다음 단계들:(1) 다음 구조식:의 화합물을 다음 구조식:의 화합물과 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음;(2) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 시아니드 이온과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(3) 바로 전단계에서 형성된 화합물 상에 가수 분해를 행하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음;(4) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 알킬아민과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(5) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 환원시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음; 그리고(6) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 부류 VI의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는 방법.
- 하기의 부류 VII의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,[Genus VII]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데,이러한 방법은 다음 단계들:(1) 다음 구조식:의 화합물을 다음 구조식:의 화합물과 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 다음 구조식:의 화합물을 형성한 다음;(2) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 시아니드 이온과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(3) 바로 전단계에서 형성된 화합물 상에 가수 분해를 행하여 다음 구조식:;(4) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 알킬아민과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(5) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 환원하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음; 그리고(6) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 아실 클로라이드와 반응시켜 부류 VII의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는 방법.
- 하기의 부류 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,[Genus VIII]상기식에서,L 및 M은 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노, CF3, OCF3, CONH2, CONHR 및 NHCOR1으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R은 H, C1-C5 알킬, 벤질, p-플루오로벤질 및 디알킬아미노 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 C1-C5 알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 치환된 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로시클릭, 다환형 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 이러한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기의 치환된 다환형 지방족 기, 치환된 페닐, 치환된 나프틸 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 치환체를 함유하고, 여기서 치환체는 H, 할로겐, 폴리할로겐, 알콕시 기, 치환된 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 카르보닐, OH, OCH3, COOH, COOR'COR', CN, CF3, OCF3, NO2, NR'R', NHCOR' 및 CONR'R'로 구성된 군으로부터 선택되고;상기의 R'는 H, 알킬, 치환된 알킬, C3-C9 시클로알킬, 치환된 C3-C9 시클로알킬, 다환형 지방족 기, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는데,이러한 방법은 다음 단계들:(1) 다음 구조식:의 화합물을 다음 구조식:의 화합물과 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 다음 구조식:의 화합물을 형성한 다음;(2) 바로 전단계에서 형성된 화합물 상에 가수 분해를 행하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 후;(3) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 알킬아민과 반응시켜 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음;(4) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 시아니드 이온과 반응시켜 다음 구조식:의 화합물을 형성한 후;(5) 바로 전단계에서 형성된 화합물 상에 가수 분해를 행하여 다음 구조식: 의 화합물을 형성한 다음; 그리고(6) 바로 전단계에서 형성된 화합물을 알킬아민과 반응시켜 부류 VIII의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는 방법.
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