TW200407303A - Phenyl-indole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation - Google Patents

Phenyl-indole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation Download PDF

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Jagadish Sircar
Jailall Ramnauth
Mark L Richards
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Avanir Pharmaceuticals
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Description

200407303 玖、發明說明： 發明所屬之枝術領滅 本發明是有關於小分子IgE反應抑止劑，其可抑止IgE 對過敏原的反應，而有益於治療過敏及或氣喘或任一其他 因IgE而致病的疾病。本發明亦關於細胞增殖抑止劑之小 分子，可作爲抗癌藥劑。本發明更關於抑制細胞激素與白 細胞之小分子。 先前技術 渦敏和氣喘 估計在美國約一千萬個人（約爲人口之5%)患有氣 喘，其在美國氣喘治療預計成本超過六十億。大約25%的 氣喘病患會有緊急狀況需要住院治療，而其中氣喘最大單 項直接醫學開支費用是爲住院病人醫院服務（急診照護）， 該費用大於十六億。此外，處方藥物治療費用在1985和 1990年之間增加54%而亦高達約-f^一億（Kelly， Pharmacotherapy 12:13S-21S (1997)) ° 根據國民行動醫療保健調查，全部行動醫療照護之拜 訪中的1%是肇因於氣喘，而且氣喘疾病一直是使孩子們 無法到學校之主要起因。儘管對疾病過程了解之改進和更 好藥品之出現’氣喘病症和致死性持續在美國和全球各國 上升（美國健康和人類服務部；1991出版號91-3042)。因 此，氣喘是爲一重要公共衛生問題。 氣喘發作一連串階段之病理生理過程可被分成二個主 要階段’都有支氣管狹窄(bronchoconstriction)之特徵而導 1221 lpif.doc/008 6 200407303 致喘鳴，胸部緊縮和呼吸困難。其中，這第一或早期階段 氣喘反應是經由過敏原、刺激物或運動所觸發引起。過敏 原共鍵之免疫球蛋白E (immunoglobulin E ; IgE)分子連結 至肥大細胞之接受器(receptor)，致使其釋放許多事前形成 的炎症傳遞物（mediator)，包括組織胺。附加觸發物包括 在運動氣道組織滲透性的改變或吸入寒冷及乾的空氣。 而第二或後期的隨後反應包括活化的嗜酸性細胞 (eosinophils)和其他的炎症細胞滲入氣道組織，上皮的剝 損（desquamonon)和氣道有極黏的黏液出現。炎症反應之損 害使該氣道"準備啓動"或敏感化，而使極小觸發物即足以 引出之後的氣喘症狀。 許多藥物是對緩和氣喘治療有效；然而，他們的功效 卻顯著不同。短效石2-腎上腺素激動劑（agonists)，包括 terbutaline和albuterol，一直是氣喘治療常用藥，主要是 針對初期症狀，而爲支氣管擴張藥(bronchodilators)。新型 長效/3 2-激動劑，包括8&111^61>〇1和！'〇1>111(^1*〇1，可能減低 後期之支氣管狹窄（bronchoconstrictive)誘因。然而，因爲 這/32-激動劑不具有明顯之抗發炎能力，故對支氣管功能 冗進(hyperreactivity)並無具體效用。 其他多數的藥品針對氣喘早或晚期之特定症狀。譬 如，抗組織胺如loratadine，抑止早期組織胺-促進之發炎 反應。某些新型抗組織胺，諸如azelastine和ketotifen， 可能兼顧抗發炎和微弱支氣管擴張效果，但是現在在氣喘 治療並沒有一確立功效。磷酸二酯酶（Phosphodiesterase) 1221 lpif.doc/008 7 200407303 抑止劑，如茶驗/黃質（theophylline/xanthines)，可能減弱 後期發炎反應，但是沒有證據顯示其能減少支氣管功能亢 進。抗膽鹼藥（Anticholinergics)，如溴化異丙拖品 (ipratopium bromide)，其使用於急性氣喘抑止嚴重支氣管 收縮，但對早或晚期發炎症狀並無效果，亦對支氣管功能 亢進無影響，因此，本質上並不能用於慢性症狀治療。 皮質類固醇藥品，如類固醇budesonide，是最強有力 的抗發炎劑。發炎的誘導物釋放抑止劑，如cromolyn和 nedocromU，是經由穩定肥大細胞，並因此禁止後期對過 敏原之發炎反應。如此，cromolyn和nedocromH，以及皮 質類固醇藥品，都可減低支氣管功能亢進，經由將對呼吸 道因發炎的損傷減到最小限度。不幸地，這些抗發炎劑並 不會幫助支氣管擴張。 目前有發展出幾種新型藥劑針對特定方面的氣喘性炎 症。例如，白三儲(leukotriene)接受器擷抗劑(ICI-204、219、 accolate)，是特定抑止白三嫌-誘導反應。有證據暗示白三 烯牽涉於呼吸道發炎與支氣管狹窄。 雖然許多藥品是對治療氣喘有用，但是其主要用於緩 和治療並/或有重要副作用。因此，目前亟需新的治療術 乃是針對其起因，而非症狀徵候。氣喘和過敏都與IgE-誘 導機制有關。已知一般過敏之起因，特別是過敏性氣喘之 肇因，是與IgE生成過量有關（見Duplantier和Cheng，At 7?叩· Met/· 29:73-81 (1994))。如此，降低 IgE 生成量 之化合物或許可用於解決氣喘和過敏之成因。 12211 pif.doc/008 8 200407303 目前沒有任何治療可消除超量流通循環之IgE。降低 血漿中IgE可能減低過敏反應之假說，已經經由最近利用 .箱合抗IgE之抗體CGP-51901和人類重組單株抗體 rhuMAB-E25之臨床結果所證實。事實上，三家公司Tanox 生物系統公司、Genentech有限公司和Novartis AG已合作 發展人類抗-IgE之抗體(見；2月26日； 1997，p.2)，其經由中和超量IgE以治療過敏和氣喘。Tanox 已經順利成功試驗該抗-IgE抗體CGP-51901，其減低過敏 鼻炎鼻聲徵候的程度和間期，於一個有155-病人之II階 段試驗（Scrip#2080，Nov24 ; 1995 ; ρ·26)。Genentech 於 其一個含536病人之II/III階段試驗中顯示其重組人類單 株抗體1*1111]^人8-£25有正面結果(5化，"/^/奶^心^;11月 10曰，1998，p.l)。該抗體rhuMAB-E25，與安慰劑相較， 經由注射施用（如需要最高劑量300mg，每2到4星期)可降 低病人於其間需要附加"營救”藥品之量(如抗組織胺和鼻塞 藥）達50%。最近，在科羅拉多丹佛市的國家猶太醫學和 硏究中心的亨利醫生等，出版施用rhuMAB-25於中至重 度氣喘病人(317病人12週，每二個星期iv注射）的臨床 結果，結論爲該藥品是"將是一大突破"(新英格蘭醫藥誌； 12月23日；1999)。該產品之生物執照應用（BLA)已在200 年6月共同由Novartis藥品、Tanox公司和Genetech有限 公司送到FDA。其抗-IgE抗體試驗之正面結果建議針對IgE 向下-調節(down-regulation)之治療術戰略或許是有效的。 癌和過度增殖疾病 1221 lpif.doc/008 9 200407303 細胞增殖是一正常過程，是大多生物過程中極重要之 正常的功能。細胞增殖發生於所有活著的有機體’並涉及 二主要過程:核分裂（有絲分裂mitosis)和細胞質劃分(胞質 分裂cytokinesis)。因爲有機體是不停地成長並置換細胞， 故細胞增殖是健康細胞所必要的。而正常的細胞增殖能力 被打亂會導致各種混亂。例如：細胞過度增殖 (hyperproliferation)的可能導致牛皮癖，血栓形成，動脈硬 化症，冠狀心臟病，心肌衰弱梗塞，中風，平滑肌肉部位 腫瘍，子宮纖維性或纖維瘤，和脈管移植和移殖器官的閉 塞疾病。不正常細胞增殖多與腫瘤和癌形成有密切關聯。 癌症是重大疾病，而美國和國際上亦是一個常見致死 原因。實際上，癌在美國是第二致死原因。依照國民健康 局(NIH)，治癌年度成本是大槪1070億，其中包括370億 直接醫學費用，110億由於疾病喪失生產力之間接費用， 和590億由於夭折而喪失生產力之間接費用。故可預期地， 相當可觀努力已投注到發展新治療和預防方法以克服此種 疾病。 現在，癌症主要是以結合外科，輻射和化學治療之方 法來治療。化學療法涉及使用的化學藥劑來抑止癌細胞的 複製和新陳代謝。現在所使用治癌之化學療法藥劑可區分 爲五個主要類群：天然產品和衍生物；anthacyclines;烷基化 (alkylating)藥劑;抗增殖和荷爾蒙的藥劑。 發明內容 本發明所包括之實施例之目的之一即是提供苯基吲哚 122 1 lpif.doc/008 10 200407303 化合物與使用該些化合物以調節IgE之方法。而其另一目 的則是提供苯基吲哚組合物與使用該些組合物以抑制細胞 增殖之方法。本發明所包括之實施例之又一目的即是抑制 細胞激素與白細胞，包括但不限定於，IL-4、IL-5、嗜酸 性細胞(eosinophils)與淋巴細胞。 下列較佳實施例之小分子家族族群，可以下列種類（種 類I)來定義之：
其中R可以爲H，CVC5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙院基胺烷基(di-alkylamino alkyl)，其中C「C5烷基可爲 直鏈、支鏈或環烷基； 而R!與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， q-C9環院基，取代C3_C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代本基，蔡基，取代萘基，雜芳基(heteroaryl)與取代雜芳 基之族群中之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1_3個雜原 子’其中雜原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基’其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，院 氧基（alk0xy)，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷 1221 1 pif.doc/〇〇8 11 200407303 基，羥烷基，OH，OCH3，COOH，COOR/ COR/，CN，CF3, OCF3, N02, NR/R'，NHCOR/與 CONR/R/之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，C3-C9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 y爲CVC8烷基，其中crc8烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 種類I之特定化合物係包括於本發明之較佳實施例 中，該些化合物是標示爲化合物S-1到s_123，而其代表 性的結構是圖解在下面。 下列較佳實施例之小分子IgE抑制劑家族族群’可以 下列種類（種類II)來定義之：
種類II 其中R可以爲H，C「C5烷基，苯甲基，P-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中C「C5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而心與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， c3-c9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 12211 pi f.doc/〇〇8 12 200407303 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR'，CN，CF3, OCF3, N02, NR'R'，NHCOR，與 CONR'R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，匕-匕環烷基， 取代C3-C9環院基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雑芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 化"爲烷基，其中C「C8烷基可爲直鏈、支鏈或 環院基。 種類Π之特定化合物係包括於本發明之較佳實施例 中，該些化合物是標示爲化合物T-1到T-101，而其代表 性的結構是圖解在下面。 下列較佳實施例之小分子IgE抑制劑家族族群，可以 下列種類（種類III)來定義之：
R 1221 lpif.doc/008 200407303 種類ΠΙ 其中R可以爲H，Ci_c5烷基，苯甲基，氟苯甲基或 雙烷基胺垸基，其中Cl-C5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； . 而R1與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， CVC9環院基，取代c3_c9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 ‘ 代苯基，萘基，取代萘基，、雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一’其中雜芳基與取代雜芳基含i_3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 修 基’其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR/ COR/，CN，CF3, OCF3, N02， NR'R'，NHCOR'與 CONR，R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，0：3-0：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 0 硫；以及 R〃爲CrC8烷基，其中烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 種類III之特定化合物係包括於本發明之較佳實施例 中，該些化合物是標示爲化合物υ-1到U-18 ’而其代表 性的結構是圖解在下面。 下列較佳實施例之小分子IgE抑制劑家族族群，可以 1221 lpif.doc/008 14 200407303 下列種類（種類ιν)來定義之： Η
R
種類IV 其中R可以爲Η，CVC5烷基，苯甲基，ρ-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而Rl與r2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR/，CN，CF3, OCF3, N02, NR/R'，NHCOR'與 CONR'R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，03-09環烷基， 取代C3-C9環院基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 1221 lpif.doc/008 15 200407303 硫；以及 R〃爲CrC8烷基，其中CrC8烷基可爲直鏈、支鏈或 環院基。 種類IV之特定化合物係包括於本發明之較佳實施例 中，該些化合物是標示爲化合物V-1到V-28，而其代表 性的結構是圖解在下面。 下列較佳實施例之小分子IgE抑制劑家族族群，可以 下列種類（種類V)來定義之： R—1
種類V 其中R可以爲H，烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而I與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 1221 lpif.doc/008 200407303 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR/ COR，，CN，CF3, OCF3, NO。 NR，R，，NHCOR，與 CONR'R，之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，C3-C9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 ^爲crc8烷基，其中crc8烷基可爲直鏈、支鏈或 環垸基。 下列較佳實施例之小分子IgE抑制劑家族族群，可以 下列種類（種類VI)來定義之：
種類VI 其中R可以爲H，CVC5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而Rl與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 1 22 1 lpif.doc/008 200407303 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR/，CN，CF3, OCF3, N02, NR'R，，NHCOR，與 CONR'R/之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，（：3-0：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 尺"爲Crc8烷基，其中烷基可爲直鏈、支鏈或 環院基。 下列較佳實施例之小分子IgE抑制劑家族族群，可以 下列種類（種類VII)來定義之：
種類VII 其中R可以爲H，CrC5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 1221 lpif.doc/008 200407303 而h與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR/，CN，CF3, OCF3, N02, NR/R/，NHCOR/與 CONR/R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，0：3-0：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 尺"爲C「c8烷基，其中q-Cs烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 下列較佳實施例之小分子IgE抑制劑家族族群，可以 下列種類（種類VIII)來定義之：
種類VIII 122 1 lpif.doc/008 19 200407303 其中R可以爲H，CrC5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而R!與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR、CN，CF3, OCF3, N02, NR，R，，NHCOR/與 CONR/R，之族群中之一； 而Rf可選自包括H，烷基，取代烷基，C3-C9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 11〃爲C「c8烷基，其中CrCs烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 在此爲了易於顯露每個化學結構，氫原子是省略以便 於明瞭。當其他原子有標示打開之原子價，即假設這些原 子價是被氫原子塡補。 本發明亦揭露一用於治療哺乳動物之超量IgE水平及 /或不正常細胞增殖(i.e·癌）的方法。該方法包含對哺乳動 1221 lpif.doc/008 20 200407303 物施用一足以抑制IgE或抗-細胞增殖的藥量之藥劑，該藥 劑包含至少一苯基吲哚化合物，從上面所揭露之分子族群 所選出。 % 依據治療方法的一種變化，小分子之IgE-抑制化合 物可與至少一種附加藥劑一倂施用，其可被活化減低一過 ‘ 敏反應相關症狀。在一實施例中，該小分子抑止劑可與至 少一附加活化物摻雜而成一藥物組成物。或者，該小分子 抑止劑可於同時或依照不同的治療流程和該附加活化物並 用。 · 該至少一附加活化物可以是一短效j 2-腎上腺素激動 劑（agonists)選自 terbutaline 或 albuterol ; —長效/3 2-腎上 腺素激動劑選自salmeterol或formoterol; —抗組織胺選 自 loratadine、azelastine 或 ketotifen ; —磷酸二酯酶 (Phosphodiesterase)抑止劑、一抗膽鹼藥 (Anticholinergics)、一皮質類固醇藥品、一發炎誘導物釋 放抑止劑或一白三烯(leukotriene)接受器擷抗劑。 在一實施例中，苯基吲哚化合物可與至少一附加活化 φ 物並用。該些活化物包括抗黴物、抗病毒藥物、抗生素， 抗發炎藥物和抗癌藥物。抗癌藥物包括，但是不限於，烷 基化劑(洛莫司汀l〇mustine，卡莫司汀carmustine，鏈尿佐 菌素 streptozocin，mechlorethamine，美法侖 melphalan，尿 嚼卩定氮芥uracil nitrogen mustard，苯丁酸氮芥環磷胺 chlorambucil cyclophosphamide, iphosphamide, 順鉑 cisplatin， carboplatin mitomycin thiotepa dacarbazine 1 221 lpif.doc/008 21 200407303 procarbazine，六甲基蜜胺 hexamethyl melamine，三乙撐蜜 胺 triethylene melamine，白消安 busulfan，派醯溴烷 pipobroman和mitotane);抗代謝產物（氨甲蝶吟 methotrexate，trimetrexate pentostatin，cytarabine，ara-CMP， fludarabine phosphate，經基尿素 hydroxyurea,氟尿喃 口定 fluorouracil，氟尿甘floxuridine，氯去氧腺嘌哈核甘 chlorodeoxy adenosine, gemcitabine, 硫代 鳥尿素 thioguanine，和 6_疏嘌玲 6-mercaptopurine) ; DNA 剪切劑 (博萊黴素bleomycin);拓樸同分異構酶（topoisomerase)I 毒素（topotecan irinotecan 和 camptothecin);拓樸同分異構 酶II毒素（柔紅黴素daunorubicin，小紅莓doxorubicin，艾 達黴素 idarubicin，mitoxantrone，teniposide 和 etoposide); DNA綁紮劑（放射菌體素dactinomycin和光輝黴素 mithramycin);和紡錘體毒素（長春花驗vinblastine，長春 新鹼 vincristine，navelbine，太平洋紫杉醇 paclitaxel 和歐 洲紫杉醇docetaxel)。 在另一實施例中，本發明之該苯基吲哚化合物可以是 與一種或更多種其他的治療法一倂施用。該些治療包括， 但是不限於輻射、免疫療法(immunotherapy)、基因療法和 外科手術。該些治療法之合倂使用是同時施用或依序地施 行。例如，輻射可隨著苯基吲哚化合物一倂使用，或是於 苯基吲哚化合物施行之前或之後施用。 較佳情況爲以大約每日O.Olmg/每公斤重量到lOOmg/ 每公斤重量的總劑量來施用該小分子IgE抑止劑，而每日 1221 lpif.doc/008 22 200407303 以數劑分開施用。 本發明亦揭露一用於治療哺乳動物之超量IgE水平及/ 或不正常細胞增殖(i.e·癌）的方法。該方法包含對哺乳動物 施用一治療性藥量之藥劑配方，該藥劑配方包含至少一化 合物從種類I、種類Π、種類III、種類IV、種類V、種類 VI、種類VII或種類VIII所包含之分子族群所選出。 本文所揭露之方法可治療因不當、不被抑制或不正常 之钿胞增殖，諸如癌所導致的疾病和程序，並涉及對一哺 1動物施用本文揭露之含該苯基吲哚化合物之一組成物， 以抑止細胞增殖。本方法對防止或治療腫瘤形成和發展是 特別有用。本發明之一實施例中，本化合物和方法在對待 雌激素接收器實定(陽性)的乳癌和雌激素接收器否定(陰性) 的乳癌是特別是有效。 本發明範圍內之其他的變化可經由下面詳細說明而有 更多完全了解。 爲讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明 顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作詳 細說明如下： 實施方式 本發明是關於抑止IgE的小分子抑止劑，其有助於治 療過敏及或氣喘或任一由IgE引致的疾病。該抑止劑可影 響IgE之合成、作用、釋放、新陳代謝、降解，淸除及/或 藥理動力性。在此揭露之該特殊的化合物是經由其於生物 活體外及生物活體內中試驗證實有抑止IgE水平之能力。 1 22 1 1 pifdoc/008 23 200407303 本發明揭露之該化合物也有助於治療和不正常細胞增殖有 關聯的疾病’包括但不有限於，癌增生(tumorgenesis)和其 他的增殖疾病諸如癌，發炎疾病和循環疾病。而其對臨床 治療療法之發展和最佳化可經由下面生物活體外及生物活 體內之試驗分析描述，而使熟知此技藝者確認。此外，本 發明之最佳實施例係關於使用苯基吲哚化合物，來抑制細 胞激素與白細胞，其包括但不限於，IL-4、IL-5、嗜酸性 細胞與淋巴細胞。 生物活體外(心Wvd 系統開始於生物活體內(/〃 Wvo)抗原啓動並於試管中 (/n v^ro)測量第二抗體反應。基礎程序包括最佳化調整一 些參數，包括:啓動抗原劑量和啓動之後的時間，試管中 的培養細胞數，試管中引出第二級IgE (和其他的免疫球 蛋白Ig反應）之抗原濃度，試管中引致最理想的IgE反應 之胎牛血漿(FBS)批次號，啓動的CD4+ T細胞和hapten-特定B細胞之重要性，和ELISA分析對IgE之特定性 (Marcelletti 和 Katz，細胞免疫學 135:471-489 (1991);在此 列爲參考）。 本計畫之實際程序步驟會調整成一較高產量之分析程 序。BALB/cByj老鼠i.p·接種給予l〇//g之DNP-KLH吸 附到4mg明礬，15天後犧牲。切除其脾臟並於一組織磨 中均質化，洗兩次，保存於DMEM，並附加1 〇%FBS、100U/ml 盤尼西林、l〇〇/zg/ml鏈黴素和〇·〇005%之疏基乙醇(2- mercaptoethanol)。脾臟細胞培養（2-3百萬細胞/ml、一式 1221 lpif.doc/008 24 200407303 四份0.2ml/每孔、96孔盤)在有或沒有DNP-KLH(10ng/ml) 之條件下。試驗化合物(2/zg/ml和50ng/ml)加到包含抗原 之脾臟細胞培養皿並培育於1〇%C02在37°C下8天。 8天後收集上淸液並測Ig的量，經由一修改過之選擇 特定相似型之ELISA分析（參見上述之Marcelletti和 Katz)。該分析試驗組可修改成適於高通（產）量之程序。 ELISA盤製備乃是經整夜覆被DNP-KLH或DNP-OVA而 成。配以牛血漿蛋白質(BSA)之後，取每個培養上淸液之 一部分稀釋之（以1:4之倍數，利用含BSA、疊氮化鈉和 Tween20之磷酸鹽緩衝液(PBS)稀釋之），再加到ELISA盤 中而在4°C潮濕箱中培養整夜。再連續以生物素標示-山羊 抗鼠IgE(b-GAME)、AP-streptavidin與基質培養之後，定 量IgE之水平。 以類似方法測量抗原-特定IgGl，除了其培養上淸液 是稀釋200倍，而以生物素標示-山羊抗鼠IgGl(b-GAMGl) 來代替b_GAMEdgG2a亦是利用覆有DNP-KLH之ELISA 盤測量，以1:20之比例稀釋培養上淸液和以生物素標示-山羊抗鼠IgG2a(b-GAMG2a)培養之。 每個相似亞型（isotype)之定量是經由對照到一標準曲 線而定。全部抗體水平之可測度大約是200-400pg/ml，而 對IgE來說，ELISA測量對任一其他的免疫球蛋白Ig相 似亞型有少於0.001%之交叉反應性。 生物活體內(h v/vo) 在生物活體外分析（上方）發現有活性之化合物作更進 12211 pif.doc/008 25 200407303 一步試驗，以測試其對活體內抑止IgE反應之活性。老鼠 在以一載送體（carrier)免疫之前先施以一低劑量輻射，會 提高對7天後抗原之刺激所致之IgE反應。在於抗原敏化 ， 之前或之後就立即施用試驗化合物，以測量該化合物鎭壓 IgE反應之能力。並比較血漿中抗原特定IgE、IgGl和 ‘ IgG2a之水平。 雌的BALB/cByj老鼠於每日光線循環照以250 rads 7 小時。二小時後，這老鼠免疫接種i.p.施以2/zg的KLH 吸附於4mg明礬。6天後，予以連續二到七天的化合物 # 注射，以一天一次或一天二次之頻率。一般典型之i.p.注 射和口灌食是以10%乙醇和0.25%甲基纖維素食鹽水懸浮 液（150//1/每注射)施用。每個治療群由5-6隻老鼠組成。 在化合物施用之第二天，就在早晨注射藥品之後，i.p.施 予2" g DNP-KLH吸附於4mg明礬。老鼠在施以DNP-KLH 測試之7-21天後取樣。 經由ELISA測量抗原·特定IgE、IgGl和IgG2a抗體。 眼眶抽取液於14,000rpm離心lOmin，以食鹽水將上淸液 · 稀釋5倍，再離心。每個抽取液之抗體濃度是四次稀釋以 ELISA測量（一式三份），再與一標準曲線相較：抗①NP IgE(l:100 到 1:800)、抗-DNP IgG2a (1:100 到 1:800)和抗-DNP IgGl(l:1600 至[J 1:12800)。 本發明之活件化合物 下面該些系列化合物，在下面以次標題標示識別之， 分爲：種類I、種類II、種類III、種類IV、種類v、種類 1221 lpif.doc/008 26 200407303 VI、種類VII與種類VIII，確認是有效的kE抑止劑’不 論是在活體內或外模式均有效。這些化合物亦展示抗-增 殖之效果，故或可作爲治療如包括癌之過度增殖 (hyperproliferation)疾病之藥劑。 種類I之化合物
下列小分子IgE抑制劑家族族群，可以下列種類（種 類I)來定義之：
其中R可以爲H，CrC5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙院基胺院基(di-alkylamino alkyl)，其中CVC5院基可爲 直鏈、支鏈或環烷基； φ 而R!與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基(heteroaryl)與取代雜芳 基之族群中之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原 子，其中雜原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 1221 1 P* f^oc/008 27 200407303 氧基（alkoxy)，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷 基，羥烷基，〇H，〇CH3, COOH，COOR' COR'，CN，CF3, OCF3, N02, NR'R'，NHCOR'與 CONR'R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，（：3-(：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 R〃爲CVCs烷基，其中烷基可爲直鏈、支鏈或 環院基。 下列之特定化合物是包括於種類I之定義之中： 1221 lpif.doc/008 28 200407303 種類i之化合物可以用任何傳統習知常見之方法合 成。合成方法之例子包括下列反應，標示爲合成式I:
Br"Ci + nh-nh2
Lewis acid
Reductive Amination
種類I化合物之合成 合成式I顯示一種能被使用於準備種類I化合物的方 馨 法。熟知此技藝者亦知道可以有許多不同的合成反應機制 來合成該種類I的化合物。此外熟知此技藝者亦了解許多 不同的溶劑，結合劑和反應條件狀況均能被使用在合成反 應以獲得適當產量。 化合物E是種類I的代表性化合物。 熟知此技藝者可了解依照已知相關反應，變更任一反 應次序或反應條件，並使用於本發明之反應程序中以合成 1221 1 pif.doc/〇〇8 29 200407303 化合物A-E。 依照本文中較佳實施例中化合物A-E之製備程序，雖 然該反應之保護基與其相關使用細節並未完全一一揭露， 但熟知有機化學之技藝者應可理解其中各反應所需使用之 保護基與其相關條件要求。對於熟知有機化學領域之技藝 者，適當保護基之施用與移除是已知技藝，請參見例如： T.W· Greene，“有機合成之保護基” Wiley (New York)， 1981。 本文描述之反應產物可以傳統方式分離，包括萃取 法、蒸餾法、色層分析法之類等等。 本文所起始物質若在此無描述，則是因可商業購買、 常見或可經由常見方法準備。 此處所描述之化合物A-E之鹽類，可以經由適當鹼 或酸與相當化學當量之化合物A-E反應製備而成。 種類U之化合物 下列小分子IgE抑制劑家族族群，可以下列種類（種 類II)來定義之：
_類11 其中R可以爲H，CrC5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 1221 lpif-d〇C /008 200407303 雙烷基胺烷基，其中Crc5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而Ri與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環院基，取代C3-C9環院基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR/ COR/，CN，CF3, OCF3, N02, NR，R'，NHCOR，與 CONR'R/之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，0：3-0：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 尺"爲c「c8烷基，其中crc8烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 下列特定化合物包括於種類II之範圍定義之中： 122 1 1 pif.doc/008 200407303 種類π之化合物可以用任何傳統習知常見之方法合 成。合成方法之例子包括下列反應，標示爲合成式II :
合成式Ila
1221 lpif.doc/008 32 200407303
ΝΟ〇
Zn(CN)2, Ζη
R2cooh EDCI，HC1 HOBt，Et3N DMF, 60°C
ΡΡΑ ν 80°C ^00~0"ν〇广ρ·3 BrJ〇X^N〇2 " U PtBu3, DMF Η
RiHN
種類H化合物之合成 合成式II顯示一種能被使用於準備種類H化合物的 方法’而合成式Ila顯示該種能被使用於準備種類Η化合 物的方法之一特定實施例。熟知此技藝者亦知道可以有許 同的合成反應機制來合成該種類II的化合物。此外熟 技藝者亦了解許多不同的溶劑，結合劑和反應條件狀 況％能被使用在合成反應以獲得適當產量。 ^2! lpif.doc/008 33 200407303 化合物κ是種類II的代表性化合物。 熟知此技藝者可了解依照已知相關反應，變更任一反 應次序或反應條件，並使用於本發明之反應程序中以合成 化合物F-K。 依照本文中較佳實施例中化合物F-K之製備程序，雖 然該反應之保護基與其相關使用細節並未完全一一揭露’ 但熟知有機化學之技藝者應可理解其中各反應所需使用之 保護基與其相關條件要求。對於熟知有機化學領域之技藝 者，適當保護基之施用與移除是已知技藝，請參見例如： T\W· Greene，“有機合成之保護基” Wiley (New York)， 1981。 本文描述之反應產物可以傳統方式分離，包括萃取 法、蒸餾法、色層分析法之類等等。 本文所起始物質若在此無描述，則是因可商業購買、 常見或可經由常見方法準備。 此處所描述之化合物F-K之鹽類，可以經由適當鹼或 酸與相當化學當量之化合物F-K反應製備而成。 種類II化合物之實例，可參見下列之陣列。而較佳化 合物可以上述方法合成之。
Project - R1^N， 0 設計式] 1221 lpif.doc/008 34 200407303 R1 123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 1 2 3 4 5 6 7 8 9 R2 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 依照設計式I之化學式配合各官能取代基可以獲得一 群化合物，而該些取代基K與R2可從如下所示之取代基 1221 lpif.doc/008 35 200407303 1-19中選出。 总or总σ ό 9 . ^45
種類UI之化合物 下列小分子IgE抑制劑家族族群，可以下列種類（種 類ΠΙ)來定義之：
200407303
種類III 其中R可以爲H，烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基；
而Ri與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，〇H，OCH3, COOH，COORZ COR/，CN，CF3, OCF3, N02, NR/R、NHCOIT與 CONITR，之族群中之一；
而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，〇3-0：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 尺''爲C^-Cs烷基，其中CrC8烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 下列特定化合物包括於種類III之範圍定義之中： 1221 lpif.doc/008 37 200407303 種類III之化合物可以用任何傳統習知常見之方法合 成。合成方法之例子包括下列反應’標示爲合成式ΠΙ:
Q 種類ΠΙ化合物之合成 合成式III顯示一種能被使用於準備種類III化合物 的方法。熟知此技藝者亦知道可以有許多不同的合成反應 機制來合成該種類III的化合物。此外熟知此技藝者亦了 解許多不同的溶劑，結合劑和反應條件狀況均能被使用在 合成反應以獲得適當產量。 化合物Q是種類III的代表性化合物。 熟知此技藝者可了解依照已知相關反應，變更任一反 應次序或反應條件，並使用於本發明之反應程序中以合成 (匕合物L-Q。 1221 1 pif.doc/008 38 200407303 依照本文中較佳實施例中化合物L-Q之製備程序’雖 然該反應之保護基與其相關使用細節並未完全一一揭露， 但熟知有機化學之技藝者應可理解其中各反應所需使用之 保護基與其相關條件要求。對於熟知有機化學領域之技藝 者，適當保護基之施用與移除是已知技藝，請參見例如： T.W· Greene，“有機合成之保護基” Wiley (New York)， 1981。 本文描述之反應產物可以傳統方式分離，包括萃取 法、蒸餾法、色層分析法之類等等。 本文所起始物質若在此無描述，則是因可商業購買、 常見或可經由常見方法準備。 此處所描述之化合物L-Q之鹽類，可以經由適當鹼 或酸與相當化學當量之化合物L-Q反應製備而成。 種類IV之化合物 下列小分子IgE抑制劑家族族群，可以下列種類（種 類IV)來定義之：
種類IV 1221 lpif.doc/008 39 200407303 其中R可以爲H，CVCs院基，苯甲基，p_氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中crc5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而Rl與r2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜方基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR，，CN，CF3, OCF3, N02, NR/R，，NHCORZ與 CONR/R，之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，03-09環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 1^'爲C^Cs烷基，其中C^-Cs烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 下列特定化合物包括於種類IV之範圍定義之中： 1221 lpif.doc/008 40 200407303 種類ιν之化合物可以用任何傳統習知常見之方法合 成。合成方法之例子包括下列反應，標示爲合成式IV :
種類IV化合物之合成 合成式IV顯示一種能被使用於準備種類IV化合物 的方法。熟知此技藝者亦知道可以有許多不同的合成反應 機制來合成該種類IV的化合物。此外熟知此技藝者亦了 解許多不同的溶劑，結合劑和反應條件狀況均能被使用在 合成反應以獲得適當產量。 化合物V是種類IV的代表性化合物。 熟知此技藝者可了解依照已知相關反應，變更任一反 應次序或反應條件，並使用於本發明之反應程序中以合成 化合物R-ν。 1221 lpif.doc/008 41 200407303 依照本文中較佳實施例中化合物R-V之製備程序，雖 然該反應之保護基與其相關使用細節並未完全——揭露， 但熟知有機化學之技藝者應可理解其中各反應所需使用之 保護基與其相關條件要求。對於熟知有機化學領域之技藝 者’適當保護基之施用與移除是已知技藝，請參見例如： T.W· Greene，“有機合成之保護基” Wiley (New York)， 1981 〇 本文描述之反應產物可以傳統方式分離，包括萃取 法、蒸餾法、色層分析法之類等等。 本文所起始物質若在此無描述，則是因可商業購買、 常見或可經由常見方法準備。 此處所描述之化合物R-V之鹽類，可以經由適當鹼 或酸與相當化學當量之化合物R-V反應製備而成。 種類V之化合物
下列小分子IgE抑制劑家族族群，可以下列種類（種 類V)來定義之： 麵(I 〇
1221 lpif.d〇c/008 200407303 種類v 其中R可以爲H，0^-0：5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而Rl與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR/ COR/，CN，CF3, OCF3, N〇2, NR'R，，NHCOR/與 CONR/R，之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，（：3-0：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 尺''爲q-Cs烷基，其中烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 1 221 lpif.doc/008 43 200407303 種類v之化合物可以用任何傳統習知常見之方法合 成。合成方法之例子包括下列反應，標示爲合成式V:
種類V化合物之合成 合成式V顯示一種能被使用於準備種類V化合物的 方法。熟知此技藝者亦知道可以有許多不同的合成反應機 制來合成該種類V的化合物。此外熟知此技藝者亦了解許 多不同的溶劑，結合劑和反應條件狀況均能被使用在合成 反應以獲得適當產量。 化合物BB是種類V的代表性化合物。 熟知此技藝者可了解依照已知相關反應，變更任一反 應次序或反應條件，並使用於本發明之反應程序中以合成 化合物W-BB。 依照本文中較佳實施例中化合物W-BB之製備程序， 1 221 lpif.doc/008 44 200407303 雖然該反應之保護基與其相關使用細節並未完全--揭 露，但熟知有機化學之技藝者應可理解其中各反應所需使 用之保護基與其相關條件要求。對於熟知有機化學領域之 技藝者，適當保護基之施用與移除是已知技藝，請參見例 如：T.W· Greene，“有機合成之保護基” Wiley (New York)， 1981。 本文描述之反應產物可以傳統方式分離，包括萃取 法、蒸餾法、色層分析法之類等等。 本文所起始物質若在此無描述，則是因可商業購買、 常見或可經由常見方法準備。 此處所描述之化合物W-BB之鹽類，可以經由適當鹼 或酸與相當化學當量之化合物W-BB反應製備而成。 種類VI之化合物 下列小分子IgE抑制劑家族族群，可以下列種頬（種 類VI)來定義之：
種類VI 其中R可以爲H，Ci-Cs烷基，苯甲基，P-氟苯甲基或 12211 pi f.doc/008 45 200407303 雙烷基胺烷基，其中crc5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而心與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， c3-c9環烷基，取代c3-c9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR，COR'，CN，CF3, OCF3, N02, NR/R/，NHCORZ與 CONR/R，之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，03-(：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 ^爲c「c8烷基，其中crc8烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 12211pif.doc/008 46 200407303 種類νι之化合物可以用任何傳統習知常見之方法合 $ °合成方法之例子包括下列反應，標示爲合成式VI:
種類VI化合物之合成 合成式VI顯示一種能被使用於準備種類VI化合物 的方法。熟知此技藝者亦知道可以有許多不同的合成反應 機制來合成該種類VI的化合物。此外熟知此技藝者亦了 解許多不同的溶劑，結合劑和反應條件狀況均能被使用在 合成反應以獲得適當產量。 化合物HH是種類VI的代表性化合物。 熟知此技藝者可了解依照已知相關反應，變更任一反 應次序或反應條件，並使用於本發明之反應程序中以合成 化合物CC-HH。 12211 pif.doc/008 47 200407303 依照本文中較佳實施例中化合物CC-HH之製備程序， 雖然該反應之保護基與其相關使用細節並未完全一一揭 露，但熟知有機化學之技藝者應可理解其中各反應所需使 用之保護基與其相關條件要求。對於熟知有機化學領域之 技藝者，適當保護基之施用與移除是已知技藝，請參見例 如：T.W· Greene，“有機合成之保護基” Wiley (New York)， 1981。 本文描述之反應產物可以傳統方式分離，包括萃取 法、蒸餾法、色層分析法之類等等。 本文所起始物質若在此無描述，則是因可商業購買、 常見或可經由常見方法準備。 此處所描述之化合物CC-HH之鹽類，可以經由適當 鹼或酸與相當化學當量之化合物CC-HH反應製備而成。 種類VII之化合物 下列小分子IgE抑制劑家族族群，可以下列種類（種 類VII)來定義之：
種類VII 其中R可以爲H，CrC5烷基，苯甲基，P-氟苯甲基或 雙烷基肢烷基’其中Ci_C5烷基可爲直鏈、支鏈或環院基； 1221 lpif.d〇c/008 48 200407303 而R!與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR，，CN，CF3, OCF3, N02, NR'R'，NHCOR/與 CONR，R，之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，0：3-(：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 V爲q-Cs烷基，其中CrC8烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 種類VII之化合物可以用任何傳統習知常見之方法合 成。合成方法之例子包括下列反應，標示爲合成式VII : 12211 pif.doc/008 49 200407303
種類VII化合物之合成 合成式VII顯示一種能被使用於準備種類VII化合物 的方法。熟知此技藝者亦知道可以有許多不同的合成反應 機制來合成該種類VII的化合物。此外熟知此技藝者亦了 解許多不同的溶劑，結合劑和反應條件狀況均能被使用在 合成反應以獲得適當產量。 化合物NN是種類VII的代表性化合物。 熟知此技藝者可了解依照已知相關反應，變更任一反 應次序或反應條件，並使用於本發明之反應程序中以合成 化合物Π-NN。 依照本文中較佳實施例中化合物Π-ΝΝ之製備程序’ 雖然該反應之保護基與其相關使用細節並未完全一一揭 露，但熟知有機化學之技藝者應可理解其中各反應所需使 1221 lpif.doc/008 50 200407303 用之保護基與其相關條件要求。對於熟知有機化學領域之 技藝者，適當保護基之施用與移除是已知技藝’請參見例 如：T.W· Greene, “有機合成之保護基” Wiley (New York)， 1981。 本文描述之反應產物可以傳統方式分離’包括萃取 法、蒸餾法、色層分析法之類等等。 本文所起始物質若在此無描述，則是因可商業購買、 常見或可經由常見方法準備。 此處所描述之化合物H-NN之鹽類，可以經由適當鹼 或酸與相當化學當量之化合物H-NN反應製備而成。 種類VIII之化合物 下列小分子IgE抑制劑家族族群，可以下列種類（種 類VIII)來定義之：
種類VIII 其中R可以爲H，CrC5烷基，苯甲基，P-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中C「C5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而Ri與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 1221 lpif.doc/008 51 200407303 之一’其中雜芳基與取代雜芳基含1_3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基’其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代院氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥 烷基，〇H，〇CH3, COOH，COOR' COR、CN，CF3, OCF3, N02, NR'R'，NHCOR/與 CONR'R，之族群中之一； 而Rf可選自包括H，烷基，取代烷基，0：3-0：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 1^'爲匕-匕烷基，其中CVq烷基可爲直鏈、支鏈或 環烷基。 種類νιπ之化合物可以用任何傳統習知常見之方法合 成。合成方法之例子包括下列反應，標示爲合成式VIII : 〇
1221 lpif.doc/008 52 200407303 種類VU1化合物之合成 合成式VIII顯示一種能被使用於準備種類VIII化合 物的方法。熟知此技藝者亦知道可以有許多不同的合成反 應機制來合成該種類VIII的化合物。此外熟知此技藝者亦 了解許多不同的溶劑，結合劑和反應條件狀況均能被使用 在合成反應以獲得適當產量。 化合物ΤΤ是種類VIII的代表性化合物。 熟知此技藝者可了解依照已知相關反應，變更任一反 應次序或反應條件，並使用於本發明之反應程序中以合成 化合物00-ΤΤ。 依照本文中較佳實施例中化合物00-ΤΤ之製備程序， 雖然該反應之保護基與其相關使用細節並未完全一一揭 露，但熟知有機化學之技藝者應可理解其中各反應所需使 用之保護基與其相關條件要求。對於熟知有機化學領域之 技藝者，適當保護基之施用與移除是已知技藝，請參見例 如：T.W· Greene，“有機合成之保護基” Wiley (New York)， 1981。 本文描述之反應產物可以傳統方式分離，包括萃取 法、蒸餾法、色層分析法之類等等。 本文所起始物質若在此無描述，則是因可商業購買、 常見或可經由常見方法準備。 此處所描述之化合物00-ΤΤ之鹽類，可以經由適當 鹼或酸與相當化學當量之化合物00-ΤΤ反應製備而成。 1221 1 pi f.doc/008 53 200407303 在種類I-種類VIII中，h與R2之較適當之取代基可 從下列族群中自由選出：
更佳之情況，I與R2取代基可從取代基1-5與13中 自由選出。 1221 lpif.doc/008 54 200407303
腺 Hydrazone 於10升R.B燒瓶中將p-溴苯肼氫氯化合物p-Bromophenylhydrazine hydrochloride (250.0g, 1.12 mol)與 p-硝基乙醯苯 P_Nitroacetophenone (166.5 g，1.00 mol)懸浮 溶於醋酸（1.95升）。室溫下於燒瓶中攪拌加入乙醇（1.45 升）。緩慢加熱反應混合物以回流，並回流5小時。加入 水(3.5升)於15°C下攪拌1小時。過濾後以200 ml冰水淸 洗，真空抽乾而獲得暗紅色純化產物246·8 g (66%)。 步驟2 加入1 hydrazone (100 g，0.299 mol)至 82-85°C、1.0 升 之多磷酸並攪拌1小時。反應混合物於冰浴中冷卻並以3.0 升冷水、再以1.0升EtOAc稀釋。反應混合物攪拌1小 時並過濾。獲得之淡黃色粉末溶於4·〇升Et〇Ac中再過濾。 1221 lpif.doc/008 55 200407303 過濾液再通過砂凝膠（Silica gel)，真空濃縮而成黃色粗製 產物。於甲醇中再結晶而獲得橘色固體之標的產物（35 g， 36%產率），其以1H-NMR與TLC確定其純度。警示！放 熱反應。Hydrazone應緩慢地加入以保持反應溫度。 2-(4-硝苯基）-1Η-吲哚基-5-胺氫氯化合物之合成[2-(4-Nitrophenyl)-li/-indol-5-ylamine hydrochloride] 烘乾之圓底燒瓶裝有溴问丨D朵bromoindole(100 mg， 0·315 mmol, 1·0 當量）與 Pd2(dba)3 (15 mg，0.016 mmol，0·05 當量），然後加入5.0 ml THF。加入含三-t-丁基膦tri-t_ butylphosphine(10%wt)之己院（95/zL，0.031 mmol，0·1 當 量）再緩慢加入雙（三甲基矽甲烷基）氨基化鋰Lithium bis(trimethylsilyl)amide (1·0 Μ 於 THF) (0.95 ml，0·95 mmol， 3.0當量）。所得之暗色混合物加熱回流1小時。反應混合 物於冰浴冷卻並加入7 ml之1.0M HCl(aq)。攪拌15分鐘 後，加入10 ml之己烷並持續攪拌15分鐘。過濾懸浮液， 以10 ml之1:1己烷：乙酸乙酯混合液淸洗，再以10 ml 冰水淸洗。以甲醇淸洗沈澱物，而濃縮並真空抽乾過瀘液 獲得標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步驟使 形成氨基化合物(amide)之一般程序 烘乾之圓底燒瓶裝入酸（1.1當量）、HOBT (1.1當量） 與 EDC1(HC1)(1.1 當量）。加入 DMF 與三乙胺 triethylamine 並室溫下攪拌混合物10分鐘。一次加入胺（1.0當量)然後 加熱混合物於60°C下16小時（整夜）。冰浴中冷卻後，混 1221 lpif.doc/008 56 200407303 合物加入水並攪拌15分鐘。過濾沈澱物並以冷水沖洗。 硝基(nitro)還原之一般程序 烘乾之圓底燒瓶裝入硝基吲哚nitroindole (1.0當量） 與鈀/活性炭（0.1當量）。加入甲醇、THF (以完全溶解）與 數滴冰醋酸。該系統以水吸引器抽乾並經一氣囊通入 H2(g)。反應混合物攪拌於室溫下16小時（整夜）然後經 celite/矽凝膠墊過濾。粗製產物經矽凝膠管柱層析法而得 到苯胺aniline。 5-溴基-2-『4-硝苯基1吲哚之兩步驟合成『5-Br〇mo-2-[4-nitrophenyl]indole] 步驟1 ··合成3 :氫氯化合物1 (5.0 g，22.4 mmol，1.1 當量)與2 (3.3g，20·1 mmol, 1.0當量)混合於50 mL醋酸 中，加熱回流5小時，然後室溫攪拌整夜。反應混合物冰 浴中冷卻並加入100 ml H20。攪拌30分鐘後，過濾紅色 沈澱物並以20 ml冷水淸洗。1H-NMR與TLC分析確認 hydrazone 3 之純度。產率=4.9 g 步驟2 :合成化合物4 : hydrazone 3 (4.0 g)溶於25 ml 多磷酸(PPA)並加熱於85°C下1小時。反應混合物冰浴中 冷卻並以200 ml水稀釋之並過濾。將所得固體溶於200 ml 乙酸乙酯然後以200 ml己烷稀釋，加入5 g矽凝膠。攪 拌30分鐘然後過濾。濃縮過濾液至全乾，再以甲醇再結 晶而得一橘色固體，其以^-NMR與TLC確定其純度。 產率=26 % (TLC分析其母液指出含有相當量之indole 4 〇 12211 pi f.doc/008 57 200407303 2-(4-硝苯基）·1Η-卩引D朵基-5-胺氨氯化合物[2-(4-1^1：1>〇-phenyl)-lH-indol-5-ylamine hydrochloride] 烘乾以氬氣冷卻之圓底燒瓶裝入5-溴基-2-[4_硝苯基]-1H-吲哚（2.0g，6.31 mmol)與三（雙亞韦基）丙酮雙鈀化合物 trisdibenzylideneacetone dipalladium(0.29g, 0.32 mmol) j 然後加入100 ml THF。加入含三-t-丁基膦（10wt%)之己烷 液體（1.93 mL，0.63mmol)，接著加入六甲基雙矽氯烷鋰化 合物 Lithium hexamethyldisilazane (1·0 Μ 於 THF)(18.9 ml， 18.9 mmol)。深色溶液加熱回流1小時然後冷卻至室溫。 混合物傾入冰冷1·〇 M HCI (aq) (70 mL)中劇烈攪拌。加入 己烷繼續攪拌30分鐘。過濾沈澱物以20 ml冷水沖洗， 再以20 mL 5% THF: 95%己烷溶液沖洗。沈澱物再以200 ml 甲醇沖洗。甲醇沖洗液濃縮而獲得1.5g (82.4%)之氨基硝 基口弓ί 口朵 aminonitro indole 〇 2-(4-硝苯基 HH- 口弓丨哚基-5-羧腈[2-(4-Nitro-phenyl)-lH· indole-5-carbonitrile] 將 5-溴基-2-[4_硝苯基]-1H-吲哚（15.0g，47.3 mmol)、 Pd2(dba)3 (867 mg，1.8 mmol Pd)、Zn(CN)2 (10.02 g，85.3 %) 與鋅粉(372 mg，0.7 mmol)置於連結冷凝器並具攪拌子之圓 底燒瓶中，通入氬氣數分鐘，加入DMF (225 ml)然後加入 含三-t-丁基膦（10wt%)之己烷液體（5.8 ml，1.9 mmol)。混 合物室溫下攪拌15分鐘，然後加熱於120°C、3小時。經 celite過濾混合物，並以DMF(20 ml)淸洗。過濾液以水(700 ml)稀釋而生成亮黃色沈澱物。過濾沖洗沈澱物並真空抽 1221 lpif.doc/008 58 200407303 乾。產率（13.1 g，定量地）。 2-(4-硝苯基 HH-吲哚基-5-羧醯胺[2-(4-Nitro-phenyl)-lH-indole^carboxylic acid amide] 將 2-(4-硝苯基)]H-吲哚基-5-羧腈（1·53 g，5·80 mmol) 與Li0H.H20 (1·46 g，34.8 mmol)置於連結回流冷凝器並 具攪拌子之250 ml圓底燒瓶中，通入氬氣並加入甲醇（1〇〇 ml)。溶液混合物置於40°C油浴中，然後加入50% H202水 溶液(2.34 ml，40.6 mmol)。混合物回流5小時’冰浴冷卻 並以30 ml之1·0 M HCl(aq)稀釋之。過濾橘色沈澱物並以 水沖洗。產物於ll〇°C下真空乾燥。產率（1.25 g，77%) 2-(4-硝苯基HH_吲哚基-5-羧酸甲酯[2-(4-沁杜〇11^1^1)-lH-indole-5-carboxylic acid methyl ester] 將2-(4-硝苯基HH-吲哚基-5-羧醯胺(9.95g，0.035 mol) 置於2升置於連結冷凝器並具攪拌子之圓底燒瓶中，燒瓶 通入氬氣並加入甲醇（1升），接著加入濃縮HC1 (300 mL)。 混合物回流5天。濃縮反應混合物並冷卻至0°C然後過濾 之。以水淸洗產物，收集並於ll〇°C真空乾燥之。產率：（8.15 g，79%)。 2-(4-氛基-苯基）-1Η-吲哚基-5-竣酸甲酯[2-(4-Amino· phenyl)-lH-indole"5-carboxylic acid methyl ester] 在通入氬氣時，在具磁攪拌子之2升圓底燒瓶中，注 入2-(4-硝苯基）-1Η-吲哚基-5·羧酸甲酯（9.33 g，31.52 mmol)、甲醇（600 mL)與THF(300 mL)。小心地分次加入 鈀觸媒(3.358, 10%wt，3.152 mmol)然後加入醋酸(2ml)。倒 1221 lpif.doc/008 59 200407303 出混合物並將混合物置於一充滿氫氣之氣囊下。反應混合 物於室溫攪拌整夜。經cdite墊過濾混合物，以乙酸乙酯 淸洗。濃縮過濾液至大約250 ml然後經矽凝膠塞過濾， 而溶出，沖提液爲70%乙酸乙酯：30%己烷，然後乙酸乙 酯。濃縮過濾液並在約70 ml沸騰甲醇中攪拌。粗製產物 以矽凝膠純化，使用沖提液爲7 : 3乙酸乙酯：己烷，而 獲得4.5g之純化產物。產率(4.5 g，53·7%)
1221 lpif.doc/008 60 200407303
Zn(CN)2> Zn
Pd2dba3 Br PtBu3, DMF
AcOH 110C Br νη2 +
i) LiOH.H20 aq. H2〇2. reflux ii) aq. HCI
cone. HCI reflux
LiOH.H20 (5) —HO. DME, H2O reflux
R^NH2
EDCI.HCI HOBt, Et3N DMF, 60 C
R2C02H
Pd/C, H2 EtOH, THF R1HN AcOH
EDCI.HCI HOBt, Et3N DMF, 60 C
N-(3-溴苯基）-N，_[l-(4_硝苯基）-亞乙基]-肼（1) [N-(3_ Bromo-phenyl)-N’-[l-(4-nitro-phenyl)-ethylidene]-hydrazine] 61 1221 lpif.doc/008 200407303 於烘乾氬氣冷卻之3-頸1升燒瓶，配置磁攪拌子、溫 度計與冷凝器，在氬氣之下加入20gm.之3-溴苯基-肼3-Bromo_phenyl hydrazine 與 12.31gm (leq)之 4-硝基-乙醯苯 然後加入350 mL醋酸。混合物加熱於110°C下達3.5小時。 混合物置於室溫下18小時。橘色漿液傾入至冰水中，而 過瀘所得沈澱物，以水淸洗並乾燥，而得18.33 gm之預 期hydrazone 1。產率：63 %。產物在TLC顯示爲一單點， 直接用於下一步驟。 NMR (DMS0): δ 9.81 (s, 1H5 NH); 8.23 (d, 2H, J=9Hz，芳香族 H); 8.02 (d，2H，J=9Hz，芳香族 H); 7·46 (s， 1H，芳香族 H); 7.23 (m，2H，芳香族 H); 6.97 (m，1H，芳 香族 H); 2·30 (s，3H，CH3)。 6-溴基 _2-(4-硝苯基）-1Η·ΡgMA(2A)[6_Bromo-2-(4-nitro-phenyl)-lH-indole]: 於烘乾配置磁攪拌子與溫度計之3-頸1升燒瓶中加入 9.4gm之1接著加入250 mL之PPA並持續攪拌。15分 鐘內加熱混合物至80°C並維持在80°C下30分鐘並劇烈攪 拌，直至TLC顯示起始物消失而出現兩點。冷卻混合物 而傾入至1升冰水中劇烈攪拌。過濾收集固體，以水淸洗 然後溶於乙酸乙酯中（有殘餘物在過瀘器上），濃縮並乾燥 而得兩種50:50光學立體異構物(regioisomers) 2A與2B之 混合物。兩者之分離係利用矽凝膠層析法，以含10-15% 乙酸乙酯之己烷沖提。產生1.8 gm之6-溴基異構物2A。 1221 lpif.doc/008 62 200407303 lH NMR (DMSO): δ 12.0 (br s, 1H, NH); 8.35 (d, 2H, J=8.7Hz，芳香族 H); 8.11 (d，2H，J=8.7Hz，芳香族 H); 7.60 (s，1H，芳香族 H); 7·58 (d，1H，J=8Hz，芳香族 H); 7·23 (s， 1H，芳香族 H); 7.18 (d，1H，J=8Hz，芳香族 H)。 2-(4-硝苯基）-1Η_ 吲哚-6-羧腈（3) [2-(4-Nitro_phenyl)-lH 二 indole-6-carbonitrile] ·· 於烘乾250mL燒瓶中加入2.77g之化合物2A (leq)、 1.85g Zn(CN)2 (1.8eq)，68mg 之鋅粉與 160 mg (0.02eq)之 Pd2dba3，並接著加入75 mL之無水DMF。經磁攪拌子攪 拌，加入1.07mL之含10%?18113之己烷溶液(〇.〇464)，而 混合物於室溫攪拌30分鐘，然後加熱至l〇〇°C達35分鐘。 混合物冷卻至室溫再到入冰水中。收集該固體，以水淸洗 並乾燥之。產物溶於THF，過濾並濃縮至乾燥而成粗製品 3，其無須純化而直接用於下一步驟。 !H NMR (DMSO): δ 12.43 (br s, 1H, NH); 8.37 (d, 2H, J=9Hz，芳香族 H); 8.21 (d，2H，J=9Hz，芳香族 H); 7.92 (s， 1H，芳香族 H); 7.80 (m，1H，芳香族 H); 7·39 (m，1H，芳 香族 H); 7.35 (s，1H，芳香族 H)。 2-(4-硝苯基）·1Η-吲哚-6-羧醯胺(4) f2-(4-Nitro-phenyl)-lH-indole-6-carboxylic acid amide]: 於連結冷凝器並具磁攪拌子之25 ml燒瓶中，加入 100mg 之化合物 3、96 mg 之 LiOH.H20 (6eq·)與 5 mL 之 甲醇。在氬氣下攪拌，以一針筒注入〇.155mL之50%過氧 化氫水溶液(7.2eq)，而混合物回流反應。反應於2.5小時 1221 lpif.doc/008 63 200407303 後完成，冷卻混合物並倒入至冰1M HC1。收集橘紅色沈 澱物，以水淸洗並乾燥而產生82 mg之粗製氨基化合物 amide 4，純化係利用矽凝膠層析法，以含7.5%甲醇之二 氯甲烷沖提。而得到53 mg之純的化合物4，產率50%。 lU NMR (DMSO): δ 12.08 (s, 1H, NH); 8.36 (d5 2H, J=9Hz，芳香族 H); 8_17 (d，2H，J=9Hz，芳香族 H); 7.99 (s， 1H，芳香族 H); 7.95 (s，1H，芳香族 H); 7.62 (m，2H，芳香 族 H); 7.24 (m，2H，芳香族 H)。 MS (APCI+ve): MH+，282, 100% 2-(4-硝苯基）_1H-吲哚-6-羧酸（6) [2-(4-Nitro-phenyl)-lH-indole-6-carboxylic acid]:
含770 mg之羧醯胺4溶於含15 mL濃HC1之75 mL 甲醇中，加熱回流達64小時。以TLC確認水解完成。冷 卻混合物，倒入冰水中而收集所獲得之沈澱物，以水淸洗 並乾燥而產生747 mg之粗製酯ester 5，其無須純化即可 使用。 上述所得之635 mg之酯5，於連結冷凝器並具磁攪拌 子之燒瓶中，加入901 mg之LiOH、75 mL DME與15 mL 水，並在經常攪拌下回流混合物20小時。冷卻之混合物 以HC1酸化至pH 1並倒入冰水中。收集生成沈澱物，以 水淸洗並乾燥而產生628 mg之產物酸6。 lU NMR (DMSO): δ 12.65 (br s? 1H? C02H); 12.17 (s? 1H，NH); 8.36 (d，2H，J=9Hz，芳香族 H); 8.20 (d，2H，J=9Hz， 1221 lpif.doc/008 64 200407303 芳香族 H); 8.08 (s，1H，芳香族 H); 7.66 (m，2H，芳香族 H); 7.29 (m，2H，芳香族 H)。 MS (APCI-ve): M% 281, 100% 2-(4-硝苯基）-1 H- D纟丨P朵-6-竣酸金剛院基-1-胺（7) [2-(4-
Nitro-phenyl)-1 H-indol_g^-carboxylic acid adamantan-1 -ylamide] > 加入 605 mg 之酸 6、493mg EDCI.HC1 與 348 mg 之 HOBt至烘乾以氬氣冷卻之100 mL燒瓶中。在氬氣之下， 加入30 mL之無水DMF與1.79 mL之Et3N，在室溫攪拌 混合物15分鐘。之後，加入389 mg之1-金剛烷胺1-adamantylamine，而加熱混合物於60°C持續攪拌16小時。 直至TLC指出反應完成。冷卻混合物至〇°C，並倒入冰水 中。過濾收集產生之黃色固體生成粗製氨基化合物，並再 利用矽凝膠層析法，以含50-90%乙酸乙酯之己烷沖提。 蒸餾移除溶劑，產生600 mg之純的化合物7。 'H NMR (DMSO): δ 12.03 (s, 1H, NH); 8.34 (d, 2H, J=9Hz，芳香族 H); 8·15 (d，2H，J=9Hz，芳香族 H); 7·88 (s， 1H); 7.61 (m，1H): 7.52 (m，2H); 7.25 (m，1H); 1.65-2.12 (m， 15H) 〇 MS (APCI+ve): MH+，416, 100% 2-(4-氨基-苯基）-lH-吲哚-6-羧酸金剛烷基-1-胺（8) [2-(4-Amino-phenyl)-lH-indole-6-carboxylic acid adamantan-1 -ylamide] > 1221 lpif.doc/008 65 200407303 加入595 mg之化合物7於通入氬氣之250 mL燒瓶 中，注入4〇 mL之甲醇與4〇 mL之THF，然後加入152mg 之10%Pd/C。攪拌混合物後，以針筒加入0.15 mL之醋酸。 將燒瓶通入排出再沖滿氫氣（兩次），在氫氣下攪拌混合物 18小時。以celite與矽凝膠過濾混合物。移除溶劑並真空 乾燥，而產生675 mg之實質上純的胺amine 8，其可用於 後續偶合反應。 MS (APCI+ve): MH+, 386, 100% 實施例2
IgE反應之抑止 本發明之抑止活性的小分子已被活體內與活 體外（ex vivo)之試驗分析，如同上述之描述。上述所有化 合物是對抑止IgE反應有活性。在活體外之分析，於濃度 ΙρΜ到100//M之間，種類I-VIII之化合物有50%抑止效 果。在活體內之分析，當化合物濃度從少於約O.Olmg/公 斤/天到約l〇〇mg/公斤/天，以數劑施用（例如，二到四次每 天），至少連續二到七天，化合物是有效的。如此’本發 明的該小分子抑止劑可用於降低因爲抗原誘導之IgE濃度 增加，和因此而對IgE-相關過程如一般過敏和過敏性氣喘 特別地有效。 實施例3 關於細胞增殖之功效 進行各種實驗以決定苯基吲哚化合物在細胞增殖的效 果。這些實驗最終測量3H-thymidine在增殖細胞DNA之 1221 lpif.doc/008 66 200407303 量。視細胞和刺激原而有特定程序之改變。從老鼠脾臟衍 生之細胞培養以3百萬/ml濃度培養；細胞株之種殖在0.1 到1百萬/ml。經由T細胞耗竭而分離脾臟B細胞，並以 致癌刺激劑（Phorobol myristate acetate; PMA)(10ng/ml)加 離黴素 ionomycin (ΙΟΟηΜ)，或 IL-4 (lOng/ml)加上抗-CD40 抗體（lOOng/ml)來刺激細胞株。T細胞是在培養之前耗竭， 經由將脾臟細胞與含抗-Thyl腹水（10%)、抗-CD4抗體(0.5 /zg/ml)和抗-CD8抗體(0.5/zg/ml)之混和液一起培養，接 著與小白老鼠補充物（吸附）培養。細胞株可以人表皮成長 因子(EGF)(100ng/ml)之刺激或不需刺激。全部細胞培養在 96孔盤中2_3天，並每6到14小時以50/z 1的3H-thymidine(50//Ci/ml)脈衝式刺激之。 在脾臟細胞中，特定化合物壓抑針對PMA/ionomycin 和IL-4/抗-CD40抗體之B細胞增殖反應，其壓抑之強度 大槪相等於，其在玻璃管中壓制對IL-4/抗-CD40抗體之IgE 反應之強度。較佳實施例之特定化合物對ConA-刺激之T 細胞增殖和LPS-刺激之B細胞增殖亦有類似抑止力量(經 MDS Pharma公司測試），建議說這些藥品之作用缺乏特定 專一性。另一方面，一組利用特定化合物之免疫學試驗， 指出其除了抑止ConA-刺激之細胞素(cytokine)釋放，少有 其他的效果。 在腫瘤細胞，其在脾臟淋巴球之結果導致更進一步之 細胞增殖分析，經由測量腫瘤細胞在有這些藥品下的成 長。最初的分析，利用老鼠M12.4.1淋巴瘤細胞經由IL-4/ 1221 lpif.doc/008 67 200407303 抗CD40抗體之刺激或未經刺激來檢視。較佳實施例之特 定化合物抑止M12.4.1細胞之增殖，但是其觀察到之強度 與在脾臟細胞觀察強度相較較低。然而’當細胞和1L_4/ 抗-CD40抗體一起培養時，較佳實施例之特定化合物之強 度增加。該刺激已知可誘導Μ12·4·1細胞中NF-/c B的活 性。 使用類似程序以建立抗-增殖活性之選擇性，經由測 試一群從各種組織衍生的腫瘤株，該些腫瘤株大部份爲人 類來源。從每個組織選擇至少兩種細胞株，以產生增殖資 料。對於1〇〇ηΜ或以下的濃度之各化合物，其僅能抑止 一些細胞株，而對大多數細胞，其抑止多半是需要較高的 濃度。由於某些已知試驗細胞株之特性和其之前西方點墨 試驗結果作爲證據，則建議該化合物之作用和NF-/CB抑 止有關連。乳癌細胞爲一適當的模式以測試該現象，因爲 其有兩大類型：雌激素接受器(ER)-實定型和ER-否定型。 後者的細胞是較少分化，有高密度的EGF接受器表現， 並較耐受反應。增殖的ER-否定（陰性)/EGFR-實定（陽性) 的細胞傾向被NF-/CB驅使影響，而所選定之該些細胞就 用以試驗藥品在玻璃管中之增殖反應。較佳實施例之特定 化合物可有效地抑止所有對EGF有反應性之細胞株在玻 璃管中之增殖反應。 較佳實施例之特定化合物，在玻璃管中，對暴露於各 種免疫刺激之T和B淋巴球有抗-增殖之活性。該些反應 動作是極強而有力並和其IgE-抑止活性平行。雖然其機制 1 22 1 1 pif.doc/008 68 200407303 未知，但是IL-4/抗-CD40抗體-誘導IgE生產之機制係已 知。該反應之一主要因素是轉譯活化物NF-/C B。該因素 據稱和許多腫瘤細胞增殖有關，故試驗該些藥物在玻璃管 中對於多種腫瘤細胞株增殖之活性。實驗顯示許多腫瘤細 胞株對較佳實施例之特定化合物敏感’而許多敏感的細胞 株之增殖或許是受NF-/CB因子之影響。然而，目前亦知 道其他的細胞株也被非NF-/CB之其他因素所影響(例如： ER-實定之HCC1500和ZR-75-1)。如此一來，較佳實施例 之特定化合物似乎對特定腫瘤細胞有選擇性之影響。依照 本發明所揭露之其他的化合物也預期展示類似特性，特別 是該些構造上類似於較佳實施例之特定化合物的化合物。 治療制度體系 對於治療任一特殊的過敏症狀或用爲一種抗-增殖劑 之情況下，該苯基吲哚化合物之有效量是要視該疾病之本 質而定，而可經由標準臨床技術而決定。用在特定情祝下 之精確的劑量也將依賴化合物的選擇和處理狀況之嚴重性 而定，並應是依照處方者和每個病人的情況來決定。 若使用作爲一種抗-過敏治療之方法，其適當劑量是 由處方者(醫生），根據病人IgE水平範圍與劑量反應之關 係作調整，可根據肺與血流動力變化之標準指數調整。而 熟知此技藝者亦可理解，無須無謂之實驗，而僅需透過此 處揭露之程序，來作活體外及內之測試(參見如：Hasegawa et al.5 J.Med. Chem. 40:395-407 (1997)¾ Ohmori et al.5 Int. 丄 15:573-579 (1993);經由蔡衍生物以 1221 lpif.doc/008 69 200407303 類似之活體內及外之分析決定抑制IgE之劑量反應之關 係；在此倂入附爲參考）。 一開始爲確立抗-過敏或抗-氣喘之效果，將適當劑裊 的化合物，劑量範圍約O.OOlmg到約300mg/每公斤身體 重量每日，該劑量分數次施用，較適情況是，將約 O.Olmg-lOOmg/每公斤身體重量每日分數次施用。該化合 物最好是系統性施用，以適於此施用路徑如口服、吸入、 靜脈內、皮下之藥劑公式化配方，或經由任一其他的路徑 只要其能系統性控制活性化合物劑量。藥劑的公式化配方 是此領域所眾所皆知。其治療制度寧可是周期性的施用。 此外，需要長期的治療或許代表過敏反應出現是因爲連續 曝露於過敏原之緣故。當連續施用二到七日，一天一次或 一天兩次之施用，能有效地在動物實驗中壓抑IgE對一單 獨抗原刺激的反應。因此，在一實施例中，該化合物是以 有規律周期性的間隔來施用了至少連續二天。然而，治療 制度，包括施用劑量的頻率和治療的期間是可以由有經驗 之處方者所決定和更改以提供最理想的IgE向下-調節效 果’而其調整是依過敏原的本質、劑量、頻率、暴露於過 敏原之時間長短和標準臨床指數而定。 在本發明的一實施例中，一種IgE-抑止化合物可會同 前述之一種或多種其他小分子抑止劑合倂施用，以對病人 的IgE反應產生最理想的向下-調節效果。更進一步，可 預見的是本發明所教示之一種或多種化合物或許可以配合 其他已知的藥品施用或之後發現的新藥施用，來針對其起 1221 lpif.doc/008 70 200407303 始原因以及急性的過敏或氣喘症狀治療。如此之合倂結合 治療已預見包含於本發明範圍內，包括混合一種或多種的 小分子IgE-抑止劑與一或多種之附加物，而該附加物已知 至少在減低疾病之某一症狀是有效的。或者，在此教示之 該小分子IgE-抑止劑亦可與附加藥品各別分開施用，但是 施用在相同的疾病徵狀期間，而IgE-抑止劑和該緩和化合 物之施用是依據其各自獨立有效的治療程序。 若要用作抗-增殖治療方式，則在此教示之該苯基吲 哚化合物的適當劑量應經由一熟知此技藝者來決定。針對 有需要之個體，藥理學家和腫瘤學專家能決定其適當劑量 而不必過度實驗，只要根據用於其他的抗-增殖劑和化療 劑之標準治療技術。 開始時，抗-增殖之苯基吲哚化合物的適當劑量範圍， 以約O.OOlmg到約300mg/每公斤身體重量每日分數次施 用，較適情況是，將約0.01mg-100mg/每公斤身體重量每 曰分數次施用。該化合物最好是系統性施用，以適於此施 用路徑如口服、吸入、靜脈內、皮下之藥劑公式化配方， 或經由任一其他的路徑只要其能系統性控制活性化合物劑 理想上，本發明之一種或多種苯基吲哚化合物之施 用，應是直到獲得血漿中活性物質之最高點，也是由熟知 此技藝者即能決定。爲獲得適量血漿水平線，該藥劑配方 可以一適當溶液如一鹽水液，經由靜脈內注射，或以一藥 九施用活性物質。 1221 lpif.doc/008 71 200407303 本發明數個較佳實施例中之治療程序制度是依據周期 性的施用。此外，若與其他的化療劑配合，則或許需要長 期的治療。對於某些病人，一週、每日一次或每日雨次之 施用長達一到三年或許是需要的。因此，在一實施例中， 該化合物施用至少六個月，以有規律周期性的間隔施用。 然而，治療制度，包括施用劑量的頻率和治療的期間是可 以由有經驗之處方者所決定和更改以提供最理想的抗增殖 效果，依疾病的本質、不正常細胞成長、癌的類型、感染 組織和標準臨床指數而定。 熟知此技藝者可理解配方中理想的抗-增殖化合物濃 度依數個藥理動力參數而定，如該藥品吸收、鈍化、新陳 代謝和淸除速度等因素。熟知此技藝者也可理解其濃度將 視症狀嚴重性產生變化。其他可能影響治療劑量的因素包 括腫瘤位置，病人年齡和性別，其他的疾病與之前用藥之 類。熟知此技藝者可理解對任一特殊的病人，特定治療程 序需隨著時間的過去評估和調整，依照病人個體的需要和 依照醫生之治療專業審斷。 在一實施例中，本發明化合物是口服式施用。較佳情 況是，口服的配方包括無活性稀釋劑或可食用載送體。口 服的劑量可以凝膠包裹或製成錠劑。口服施用亦可經由顆 粒、粒狀或粉狀物、糖漿、懸浮液或溶解液。本發明之實 施例中可應用許多熟知此技藝者已知適合的口服配方。例 如，該活性化合物可與標準輔藥、輔助劑、滑潤劑、甘味 劑、腸溶覆膜劑、緩衝劑與穩定劑之類結合施用。 1221 lpif.doc/008 72 200407303 本發明之一實施例中，該活性化合物可改成包括一標 的（靶)部分(Target moiety)，所謂標靶部分是針對或濃縮集 中該化合物至活化位置。標靶部分包括，但不限於，抗體、 抗體碎片或衍生物、細胞激素和欲治療細胞所表現接收器 配位體（ligands)。 在較佳實施例中，本發明化合物施用可會同其他的活 性物質，或是彌補亦或幫助該苯基吲哚化合物之作用或導 致其他獨立的改善效果。這些附加活性物質包括，但不限 於’抗黴藥物、抗病毒藥物、抗生素，抗發炎藥物和抗癌 藥物。保護劑，其包括載送體或保護活化苯並咪唑合物不 被快速新陳代謝、衰變或淸除之藥劑。根據本發明之較佳 實施例，控制釋放配方也可使用。 在本發明另一實施例中，一種或多種抗-增殖化合物 可與一種或多種其他的抗癌劑或治療法，以產生最理想的 抗-增殖效果。抗癌藥物包括，但是不限於，烷基化劑（洛 莫司汀lomustine，卡莫司汀carmustine，鏈尿佐菌素 streptozocin，mechlorethamine，美法侖 melphalan，尿喃陡 氮芥uracil nitrogen mustard，苯丁酸氮芥環磷胺 chlorambucil cyclophosphamide, iphosphamide, 順鈾 cisplatin， carboplatin mitomycin thiotepa dacarbazine procarbazine，六甲基蜜胺 hexamethyl melamine，三乙撐蜜 胺 triethylene melamine，白消安 busulfan，派醯溴院 pipobroman和mitotane);抗代謝產物（氨甲蝶吟 methotrexate, trimetrexate pentostatin, cytarabine, ara-CMP, 1221 lpif.doc/008 73 200407303 fludarabine phosphate，經基尿素 hydroxyurea，氟尿喃陡 fluorouracil，氟尿甘floxuridine，氯去氧腺嘿玲核甘 chlorodeoxy adenosine, gemcitabine， 硫代 鳥尿素 thioguanine，和 6·疏嘌哈 6-mercaptopurine);DNA 剪切劑（博 萊黴素bleomycin);拓樸同分異構酶(topoisomerase)I毒素 (topotecan irinotecan 和 camptothecin);拓樸同分異構酶 II 毒素（柔紅黴素daunorubicin，小紅莓doxorubicin，艾達黴 素 idarubicin，mitoxantrone, teniposide 和 etoposide) ; DNA 綁紮劑（放射菌體素dactinomycin和光輝黴素 mithramycin);和紡錘體毒素（長春花鹼vinblastine，長春 新鹼 vincristine，navelbine，太平洋紫杉醇 paclitaxel 和歐 洲紫杉醇docetaxel)。 更進一步，可預見一種或多種本發明較佳實施例之化 合物可與其他的治療方法合倂施用，諸如輻射、免疫療法、 基因療法及/或外科手術，以治療包括癌之不正常增殖疾 病。如此合倂結合之治療法是包括於本發明範圍內，包括 混合一種或多種的苯基吲哚化合物與一種或多種附加物 質，其已知至少在減低疾病之某一症狀是有效的。或者’ 在此教示之該苯基吲哚化合物亦可與附加藥品各別分開施 用，但是施用在相同的疾病徵狀期間，而苯基吲哚化合物 和該緩和化合物之施用是依據其各自獨立有效的治療程 序。 雖然本發明已以較佳實施例和其變化形式揭露如上， 然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離 1221 lpif.doc/008 74 200407303 本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此 本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者爲 準。 圖式之簡單說明 Μ 1221 lpif.doc/008 75

Claims (1)

  1. 200407303 拾、申請專利範圍· 1.一種用於治療或預防一種與免疫球蛋白E (IgE)含量 增加有關之過敏反應，或抑止一哺乳動物中之細胞增殖與 /或抑制細胞激素或白細胞之醫藥組成，該醫藥組成包括 下列化合物之一種或多種：
    1221 lpif.doc/008 76 200407303
    HN Yo R2 NIR IV;
    NIR
    2 R NH
    NIR mm νι； p R
    HN
    2 R NH —R 種類VII;與 122 1 lpif.doc/008 77 200407303 ο
    種類VIII; 其中R可以爲Η，CrC5烷基，苯甲基，ρ-氟苯甲基或 雙院基胺院基(di-alkylamino alkyl)，其中C「C5院基可爲 直鏈、支鏈或環烷基； 而I與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基(heteroaryl)與取代雜芳 基之族群中之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原 子，其中雜原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基（alkoxy)，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷 基，羥烷基，〇H，OCH3，COOH，COOR' COR'，CN，CF3, OCF3, N02, NR’R'，NHCOR'與 CONR'R，之族群中之一； 而IT可選自包括H，烷基，取代烷基，〇3-(：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 其中R"爲CrC8烷基，其中q-Cs烷基可爲直鏈、 1221 lpif.doc/008 78 200407303 支鏈或環烷基。 2. 如申請專利範圍第1項所述之用於治療或預防一種 與免疫球蛋白E含量增加有關之過敏反應，或抑止一哺乳 動物中之細胞增殖與/或抑制細胞激素或白細胞之醫藥組 成，其中該多環脂肪族基，其選自包括金剛烷基(adamantly), 雙環庚基（bicycloheptyl)，樟腦基（camphoryl)，雙環[2,2,2] 辛基（bicyclo[2,2,2]octanyl)與降次基（norbornyl)之族群中 之一。 3. 如申請專利範圍第1項所述之用於治療或預防一種 與免疫球蛋白E含量增加有關之過敏反應，或抑止一哺乳 動物中之細胞增殖與/或抑制細胞激素或白細胞之醫藥組 成，其中該雜芳基和該取代雜芳基，是從下列族群包含吡 口定、噻哇 thiazoles、異噻哩 isothiazoles、B惡哩 oxazoles、 嚼陡、批嗪 pyrazines、咲喃 furans、噻吩 thiophenes、異 口惡哩 isoxazoles、D比咯 pyrroles、噠嗪 pyridazines、1，2,3_ 三嗦（triazines)、1，2,4·三嗪、1，3,5_三嗪、D比哗 pyrazoles、 味哩imidazoles、巧丨ΰ朵、喹啉、異喹啉、苯噻吩 benzothiophines、苯咲喃 benzofurans、對噻嗪 parathiazines、吼喃 pyrans、色嫌 chromenes、吼咯院 pyrrolidines、D比嗤院 pyrazolidines、咪哇院 imidazolidines、 嗎啉morpholines、硫代嗎啉thiomorpholines，與對應雜環 之中所選出。 4. 如申請專利範圍第1項所述之用於治療或預防一種 與免疫球蛋白E含量增加有關之過敏反應，或抑止一哺乳 1221 lpif.doc/008 79 200407303 動物中之細胞增殖與/或抑制細胞激素或白細胞之醫藥組 成，其中更包括至少一種附加物質，其活性至少可減少與 過敏反應、細胞增殖與/或抑制細胞激素或白細胞有關之 一症狀。 5.如申請專利範圍第1項所述之用於治療或預防一種 與免疫球蛋白E含量增加有關之過敏反應，或抑止一哺乳 動物中之細胞增殖與/或抑制細胞激素或白細胞之醫藥組 成，其中心與R2係各自分別於下列取代基中所選出：
    1 22 1 1 pif.doc/008 80 200407303
    ;與其他取代基等。 6. —種使用如申請專利範圍第1項組成的至少一種化 合物以製備用以治療具有或易患有過敏反應之一哺乳動物 與/或抑制細胞激素或白細胞的藥劑之方法。 7. 如申請專利範圍第6項所述之使用化合物以製備用 以治療具有或易患有過敏反應之哺乳動物與/或抑制細胞 激素或白細胞的藥劑之方法，其中更包括施用至少一種附 加物質，其活性至少可減少與過敏反應有關之一症狀。 1221 lpif.doc/008 200407303 8·如申請專利範圍第7項所述之使用化合物以製備用 以治療具有或易患有過敏反應之哺乳動物與/或抑制細胞 激素或白細胞的藥劑之方法，其中該至少一種之附加物質 是選自於下列族群，包括一短效Θ 2-腎上腺素激動劑 (agonists)、一長效/5 2-腎上腺素激動劑、一抗組織胺、一 磷酸二酯酶（Phosphodiesterase)抑止劑、一抗膽鹼藥 (anticholinergics)、一皮質類固醇藥品、一發炎的誘導物 釋放抑止劑與一白三嫌(leukotriene)接受器擷抗劑。 9·如申請專利範圍第8項所述之使用化合物以製備用 以治療具有或易患有過敏反應之哺乳動物與/或抑制細胞 激素或白細胞的藥劑之方法，其中該至少一種附加物質是 與該至少一種化合物倂用於一醫藥上可接受之稀釋劑，而 一起施用於該哺乳動物。 10·如申請專利範圍第6-9項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有過敏反應之哺乳動物與/或抑制細 胞激素或白細胞的藥劑之方法，其中該至少一種化合物是 以一劑量施用，該劑量爲約0.01毫克/每公斤體重每日至 100毫克/每公斤體重每曰。 11·如申請專利範圍第10項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有過敏反應之哺乳動物與/或抑制細 胞激素或白細胞的藥劑之方法，其中該劑量分成數劑依規 律間隔施用。 I2·如申請專利範圍第11項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有過敏反應之哺乳動物與/或抑制細 1221 lpif.doc/008 82 200407303 胞激素或白細胞的藥劑之方法’其中每天以該規律間隔施 用。 13. —種使用如申請專利範圍第1項組成的至少一種化 合物以製備用以治療患有或易患有氣喘之一哺乳動物的藥 劑之方法。 14. 如申請專利範圍第13項所述之使用化合物以製備 用以治療患有或易患、有氣喘之哺乳動物的藥齊彳之方法’其 中更包括施用至少一種附加物質，其活性至少可減少與氣 喘有關之一症狀。 15. 如申請專利範圍第14項所述之使用化合物以製備 用以治療患有或易患、有氣喘之哺乳牧1的藥劑之方法’其 中該至少一種之附加物質是選自於下列族群’包括一短效 石2-腎上腺素激動劑、一長效Θ 2-腎上腺素激動劑、一抗 組織胺、一磷酸二酯酶抑止劑、一抗膽鹼藥、一皮質類固 醇藥品、一發炎的誘導物釋放抑止齊ί與一白三嫌接受器擷 抗劑。 16. —種使用如申請專利範圍1第1項組成的至少一種化 合物以製備用以治療具有或易患有因細胞增殖造成一症狀 之一哺乳動物的藥劑之方法。 17. 如串請專利範圍第16項所述之使用化合物以製備 用以治有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法，其中更包括施用至少一種附加物質’其活性 至少可減少與細胞增殖有關之一症狀。 18. 如專利範圍第17項所述之使用化合物以製備 83 12211 pif.doc/008 200407303 用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法，其中該至少一種之附加物質是選自於下列族 群，包括抗黴物、抗病毒藥物、抗生素，抗發炎藥物和抗 癌藥物。 19.如申請專利範圍第17項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法，其中該至少一種之附加物質是選自於下列族 群，.包括烷基化劑、抗代謝產物、DNA剪切劑、拓樸同分 異構酶(topoisomerase)I毒素、拓樸同分異構酶II毒素、 DNA綁紮劑和紡錘體毒素。 20·如申請專利範圍第16-19項所述之使用化合物以製 備用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物 的藥劑之方法，其中該至少一種之附加物質是與如申請專 利範圍第1項組成的該至少一種化合物倂用於一醫藥上可 接受之稀釋劑，而一起施用於該晡乳動物。 21·如申請專利範圍第20項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法，其中如申請專利範圍第1項組成的該至少一 種化合物是以一劑量施用，該劑量爲約0.01毫克/每公斤 體重每日至100毫克/每公斤體重每曰。 22·如申請專利範圍第21項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法’其中該劑量分成數劑依規律間隔施用。 23·如申請專利範圍第22項所述之使用化合物以製備 1221 lpif.doc/008 84 200407303 用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法，其中每天以該規律間隔施用。 24. 如申請專利範圍第16項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法，其中更包括施用至少一種其他療法，該療法 可有效改善與細胞增殖相關之至少一種症狀。 25. 如申請專利範圍第24項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法，其中該療法爲一種抗癌療法。 26. 如申請專利範圍第24項所述之使用化合物以製備 用以治療具有或易患有因細胞增殖造成症狀之哺乳動物的 藥劑之方法，其中該療法係選自於下列族群，包括輻射、 免疫療法、基因療法與外科手術。 27. —種製備化合物及其鹽類之方法，其中該化合物具 有下列化學式=
    種類I ; 其中R可以爲H，CrG烷基，苯甲基，ρ-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而I與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環院基，取代C3-C9環院基，多環脂肪族基，苯密，取 1221 lpif.doc/008 85 200407303 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一’其中雜芳基與取代雜芳基含1_3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基’其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，院 氧》，取代：院氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥烷 基，OH，OCH3, COOH，COOR/ COR，，CN，CF3, OCF3, N02, NR’R’，NHCOR'與 CONR/R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，C3-C9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 其中f爲院基，其中院基可爲直鏈、支 鏈或環烷基 而該製備方法包括下列步驟： 將具化學式: Br~〇L NH-NH2之一化合物與具化
    之一化合物反應，而生成具化學式: 學式:
    之一化合物； 1221 lpif.doc/008 86 200407303
    h2ni+
    氯（acyl chloride)與具化學式： NO? 之化合物反應，而形成具化學式： 因而形成具化學式： 物；以及 之一化合物 還原具化學式：
    之化合物 之一化合
    將醯氯具化學式： ’Η 之化合物反 應，因而形成種類I之一化合物。 28.—種製備化合物及其鹽類之方法，其中該化合物具 有下列化學式： 1221 lpif.doc/008 87 200407303
    種類π ; 其中R可以爲H，CrC5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中Κ5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而Rl與R2可以分別選自包括Η，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥烷 基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR'，CN，CF3, OCF3, N02, NR，R'，NHCOR'與 CONR'R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，0：3-〇9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 其中&"爲Cl-C8烷基，其中Cl-C8烷基可爲直鏈、支 鏈或環烷基 122 1 lpif.doc/008 88 200407303 而該製備方法包括下列步驟： Βγ-τ,
    NH_NH2之一化合物與具化學 將具化學式： 〇 人0"n〇2 式：ο 之一化合物反應，而形成具化學式：
    "rv〇N〇2 之一化合物；
    對具化學式： 解，而形成具化學式： 物；
    HOOci
    之化合物進行水 N〇2 之一化合 H00c4-
    將具化學式： 之化合物與烷 N0〇 基胺反應，因而形成具化學式 之一化合物； 1221 lpif.doc/008 89 200407303 之化合物； 還原具化學式: 而形成具化學式: 以及
    之一化合物； 將醯氯與具化學式:
    之化合物反 應；而形成種類II之一化合物。 29.—種製備化合物及其鹽類之方法，其中該化合物具 有下列化學式：
    種類III ; 其中R可以爲H，Ci-q烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而K與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 122 1 lpif.doc/008 90 200407303 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，齒素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥烷 基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR/，CN，CF3, OCF3, N02, NR'R'，NHCOR'與 CONR'R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，仏-匕環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 其中11"爲Ci-Cs烷基，其中Ci-Cs烷基可爲直鏈、支 鏈或環烷基 而該製備方法包括下列步驟： ΒΓ-Π MH_NH2之一化合物與具化學 將具化學式： 式：之一化合物在有一路易士酸存在之
    下反應，而形成具化學式: 物； 1221 lpif.doc/008 9 1 200407303
    NO〇
    之化合物與氰離子 N〇2 反應，而形成具化學式： ^ Η 之一化合物 ,Ν0〇 對具化學式：
    解，而形成具化學式：
    N0〇 之化合物進行水 N〇2 之一化合物 將具化學式： HOOC-l· HOOC-l·
    胺反應，而形成具化學式： 合物；
    之化合物與烷基 N0〇 之一化 122 1 lpif.doc/008 92 200407303
    應；而形成種類III之一化合物。 30.—種製備化合物及其鹽類之方法，其中該化合物具 有下列化學式=
    種類IV ; 其中R可以爲H，烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而Rl與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 1221 lpif.doc/008 93 200407303 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一’其中雜芳基與取代雜芳基含丨_3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1_3個取代 基’其中該取代基可分別選自包括H，_素，多鹵素，院 氧基，取代院氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥烷 基，OH，OCH35 COOH，COORZ COR'，CN，CF3, OCF3, N02, NR/R’，NHCOR/與 CONR/R，之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，C3_C9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含I-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 其中11〃爲CrC8院基，其中c「C8院基可爲直鏈、支 鏈或環烷基 而該製備方法包括下列步驟： 將具化學式: •n> NH - Μ%之一化合物與具化學 之一化合物反應，而形成具化學式： 式
    之一化合物； 1221 lpif.doc/008 94 200407303
    NOo 對具化學式： 之化合物進行還原
    物； 形成具化學式： 還原具化學式:
    之化合物，而 之一化合物；以及 1221 lpif.doc/008 95 200407303 將醯氯與具化學式:
    之化合物反 應；而形成種類iv之一化合物。 31.—種製備化合物及其鹽類之方法，其中該化合物具 有下列化學式=
    種類V ; 其中R可以爲H，CrC5烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而h與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環院基，取代C3-C9環院基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥烷 基，OH，OCH3, COOH，COOK/ COR，，CN，CF3, OCF3, N02, 122 1 lpif.doc/008 96 200407303 NR/R'，NHCOR/與 CONR/R/之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，仏-匕環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 其中R"爲CrC8烷基，其中烷基可爲直鏈、支 鏈或環烷基 而該製備方法包括下列步驟：νΚΧ 式 將具化學式：π ~Η~ΝΗ2之一化合物與具化學，一 之一化合物在有一路易士酸存在下反 Br 應，而形成具化學式：
    之一化合物；
    Br 之化合物進行水解，而形 對具化學式：
    之一化合物；
    之化合物反 Br 1221 lpif.doc/008 97 200407303
    反應，而形成種類v之一化合物。 32.—種製備化合物及其鹽類之方法，其中該化合物具 有下列化學式： 1221 lpif.doc/008 98 200407303 ο
    種類VI ; 其中R可以爲Η，CrC5烷基，苯甲基，ρ-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CrG烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而心與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥烷 基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR'，CN，CF3, 〇CF3, N02, NR，R、NHCOR'與 CONR'R，之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，C3-C9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 1221 lpif.doc/008 99 200407303 其中11"爲CrCs烷基，其中Ci-Cs烷基可爲直鏈、支 鏈或環院基 而該製備方法包括下列步驟=〇2ν-[Γ 將具化學式：•T^Br
    ΝΗ〜Η2之一化合物與具化學 式: 之一化合物在有一路易士酸存在下反應 Br
    而形成具化學式：
    之一化合物 Br 應，而形成具化學式：
    CN 之化合物與氰離子反 CN 之一化合物； 對具化學式 O2N+
    C〇〇H 之化合物進行水解，而 形成具化學式： 〇2ν4· 〇2Ν+
    將具化學式： 02N!
    之一化合物 COOH 之化合物與烷基胺反 1221 lpif.doc/008 100 200407303 應，而形成具化學式: 還原具化學式 h2n4-
    NHR〇 nhr2 之一化合物 之化合物；而形成 nhr2 具化學式：
    之一化合物；以及 nhr2 將醯氯與具化學式： T Η 之化合物反 應；而形成種類VI之一化合物。 33.—種製備化合物及其鹽類之方法，其中該化合物具 有下列化學式：
    種類VII ; 其中R可以爲H，烷基，苯甲基，Ρ-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中CVC5烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 1221 lpif.doc/008 101 200407303 而h與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基’其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥烷 基，OH，OCH3, COOH, COOR/ COR，，CN，CF3, OCF3, N02, NR'R'，NHCOR'與 CONR/R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，C3-C9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 其中以''爲C「C8烷基，其中q-Cs烷基可爲直鏈、支 鏈或環烷基 而該製備方法包括下列步驟： 將具化學式：
    NH-NH2之一化合物與具化學
    之一化合物在有一路易士酸存在下反應，而 y=\^Br 形成具化學式: Η 之一化合物； 1221 1 pif.doc/008 102 200407303 將具化學式： Η 之化合物與氰離子反 應，而形成具化學式： Η 之一化合物； 〇-€Q-〇CN 對具化學式： Η 之化合物進行水解， 〇-€nv〇COOH 而形成具化學式： Η 之一化合物； 將具化學式： η 之化合物與烷基胺 反應，而形成具化學式: 〜之一化合 物； 〇 II 〇2n( 】％hr2 還原具化學式： Η 〇 之化合物；而形 ，〇c>^NHR2 成具化學式： Η 之一化合物；以及 吵θ>^-2
    NHR〇 Η2Ν+ 之化合物反 其中該化合物具 將醯氯與具化學式： 應；而形成種類VII之一化合物。 34.—種製備化合物及其鹽類之方法 有下列化學式： 1221 lpif.doc/008 103 200407303 〇
    種類VIII ; 其中R可以爲H，Ci-q烷基，苯甲基，p-氟苯甲基或 雙烷基胺烷基，其中烷基可爲直鏈、支鏈或環烷基； 而I與R2可以分別選自包括H，烷基，取代烷基， C3-C9環烷基，取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取 代苯基，萘基，取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中 之一，其中雜芳基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜 原子可爲氮，氧或硫； 而該取代苯基，取代萘基與取代雜芳基含1-3個取代 基，其中該取代基可分別選自包括H，鹵素，多鹵素，烷 氧基，取代烷氧基，烷基，取代烷基，雙烷基胺烷基，羥烷 基，OH，OCH3, COOH，COOR' COR，，CN，CF3, OCF3, N02, NR'R'，NHCOR，與 CONR'R'之族群中之一； 而R'可選自包括H，烷基，取代烷基，（：3-(：9環烷基， 取代C3-C9環烷基，多環脂肪族基，苯基，取代苯基，萘基， 取代萘基，雜芳基與取代雜芳基之族群中之一，其中雜芳 基與取代雜芳基含1-3個雜原子，其中雜原子可爲氮，氧或 硫；以及 其中R'/爲 C「C8烷基，其中q-Cs烷基可爲直鏈、支 鏈或環院基 而該製備方法包括下列步驟： 1221 lpif.doc/008 104 200407303 將具化學式：Ne<X_NH2之一化合物與具化學 式： 對具化學式： 解，而形成具化學式： 物； 之一化合物在有一路易士酸存在下反 λ Br 應，而形成具化學式:
    HOOci
    之一化合物； 之化合物進行水 Br 之一化合 將具化學式： 基胺反應，而形成具化學式： 化合物； HOOci-
    之化合物與烷RlHx»o% Η 之一 將具化學式： FtjHN
    R^N 離子反應，而形成具化學式： 一化合物； 之化合物與氰
    1221 lpif.doc/008 105 200407303 R1H>〇>〇CN 對具化學式：1 Η 之化合物進行 水解，而形成具化學式：1 Η 之一 化合物； R1H>0>〇COOH 將具化學式：1 Η 之化合物與烷基胺 反應，而形成種類VIII之一化合物。
    35. —種治療或預防一哺乳動物中一過敏反應，與/或 抑制細胞激素或白細胞之方法，其中而該過敏反應是與IgE 含量之增加有關，而該方法包括以一足以抑制IgE之量施 用如專利申請範圍第1項組成的至少一種化合物。 36. 如申請專利範圍第35項所述之治療或預防晡乳動 物中過敏反應，與或抑制細胞激素或白細胞之方法，其中 更包括施用至少一種附加物質，其活性至少可減少與過敏 反應有關之一症狀。
    37. 如申請專利範圍第36項所述之治療或預防哺乳動 物中過敏反應，與或抑制細胞激素或白細胞之方法，其中 該至少一種之附加物質是選自於下列族群，包括一短效召 2-腎上腺素激動劑、一長效^2-腎上腺素激動劑、一抗組 織胺、一磷酸二酯酶抑止劑、一抗膽鹼藥、一皮質類固醇 藥品、一發炎的誘導物釋放抑止劑與一白三烯接受器擷抗 劑。 38. 如申請專利範圍第36項所述之治療或預防哺乳動 122 if.doc/008 106 200407303 物中過敏反應，與或抑制細胞激素或白細胞之方法，其中 該至少一種附加物質是與該至少一種IgE抑制化合物倂用 於一醫藥上可接受之稀釋劑，而一起施用於該哺乳動物。 39. 如申請專利範圍第38項所述之治療或預防哺乳動 物中過敏反應，與或抑制細胞激素或白細胞之方法，其中 該至少一種IgE抑制化合物是以一劑量施用，該劑量爲約 0.01毫克/每公斤體重每日至100毫克/每公斤體重每日。 40. 如申請專利範圍第39項所述之治療或預防哺乳動 物中過敏反應，與或抑制細胞激素或白細胞之方法，其中 該劑量分成數劑依規律間隔施用。 41. 如申請專利範圍第40項所述之治療或預防哺乳動 物中過敏反應，與或抑制細胞激素或白細胞之方法，其中 每天以該規律間隔施用。 42. —種治療或預防一哺乳動物氣喘之方法，其中該方 法包括以一足以抑制IgE之量施用如專利申請範圍第1項 組成的至少一種化合物。 43. 如申請專利範圍第42項所述之治療或預防哺乳動 物氣喘之方法，其中更包括施用至少一種附加物質，其活 性至少可減少與氣喘有關之一症狀。 44. 如申請專利範圍第43項所述之治療或預防哺乳動 物氣喘之方法，其中該至少一種之附加物質是選自於下列 族群，包括一短效/52-腎上腺素激動劑、一長效^2-腎上 腺素激動劑、一抗組織胺、一磷酸二酯酶抑止劑、一抗膽 鹼藥、一皮質類固醇藥品、一發炎的誘導物釋放抑止劑與 1221 lpif.doc/008 107 200407303 一白三烯接受器擷抗劑。 45. —種抑制一哺乳動物細胞增殖之方法，該方法包括 施用一定量之如專利申請範圍第1項組成的至少一種化合 物。 46. 如申請專利範圍第45項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中更包括施用至少一種附加物質，其活性 至少可減少與細胞增殖有關之一症狀。 47. 如申請專利範圍第46項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中該至少一種之附加物質是選自於下列族 群，包括抗黴物、抗病毒藥物、抗生素，抗發炎藥物和抗 癌藥物。 48. 如申請專利範圍第46項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中該至少一種之附加物質是選自於下列族 群，包括烷基化劑、抗代謝產物、DNA剪切劑、拓樸同分 異構酶(topoisomerase)I毒素、拓樸同分異構酶II毒素、 DNA綁紮劑和紡錘體毒素。 49. 如申請專利範圍第46項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中該至少一種之附加物質是與如申請專利 範圍第1項組成的該至少一種化合物倂用於一醫藥上可接 受之稀釋劑，而一起施用於該哺乳動物。 50. 如申請專利範圍第49項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中如申請專利範圍第1項組成的該至少一 種化合物是以一劑量施用，該劑量爲約0.01毫克/每公斤 體重每日至100毫克/每公斤體重每日。 1221 lpif.doc/008 108 200407303 51. 如申請專利範圍第50項所述之抑制晡乳動物細胞 增殖之方法，其中該劑量分成數劑依規律間隔施用。 52. 如申請專利範圍第51項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中每天以該規律間隔施用。 53. 如申請專利範圍第45項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中更包括施用至少一種其他療法，該療法 可有效改善與細胞增殖相關之至少一種症狀。 54. 如申請專利範圍第53項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中該療法爲一種抗癌療法。 55. 如申請專利範圍第53項所述之抑制哺乳動物細胞 增殖之方法，其中該療法係選自於下列族群，包括輻射、 免疫療法、基因療法與外科手術。 56. —種醫藥組成，該組成包括一化合物選自於下列族 群中，該族群包括化合物S1-S123、化合物T1-T101、化 合物U1-U18與化合物V1-V28。 1221 lpif.doc/008 109 200407303 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 扬J、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特 徵的化學式：
    2 R γο HN 1221 lpif.doc/008
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6911462B2 (en) * 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
ES2291455T3 (es) * 2001-03-12 2008-03-01 Avanir Pharmaceuticals Compuestos de bencimidazol para modular ige e inhibir la proliferacion celular.
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
AU2003270426A1 (en) * 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
TWI276631B (en) * 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2004263190A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
ITMI20061368A1 (it) * 2006-07-14 2008-01-15 Acraf Composto 2-arilindolico sostituito in posizione 5, composizione farmaceutica che lo comprende nonche' composti intermedi e procedimento per prepararlo
KR20150070290A (ko) * 2012-10-17 2015-06-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 Trp 채널 길항제로서의 6-아미노인돌 유도체
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
TW201835070A (zh) * 2017-02-21 2018-10-01 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
EP3723790B1 (en) * 2017-12-12 2024-03-13 Kamada Ltd Methods of inducing immune tolerance and reducing anti-drug antibody response
WO2022053657A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Genmab A/S Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma
JP2023541858A (ja) 2020-09-10 2023-10-04 ジェンマブ エー／エス 慢性リンパ球性白血病を治療するためのｃｄ３及びｃｄ２０に対する二重特異性抗体
EP4210747A1 (en) 2020-09-10 2023-07-19 Genmab A/S Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma
JP2023542289A (ja) 2020-09-10 2023-10-06 ジェンマブ エー／エス 濾胞性リンパ腫を治療するための併用療法におけるｃｄ３及びｃｄ２０に対する二重特異性抗体
WO2022053656A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Genmab A/S Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3224512A1 (de) 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4510158A (en) * 1984-03-05 1985-04-09 Sterling Drug Inc. 2-Phenylindole derivatives, their use as complement inhibitors
DE3680636D1 (de) 1985-05-03 1991-09-05 Foxboro Co Regelung des trennungspunktes bei der destillation.
US4939133A (en) 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5206257A (en) 1987-03-05 1993-04-27 May & Baker Limited Pesticidal method using 2-phenylimidazole derivatives
JP2630432B2 (ja) 1987-08-24 1997-07-16 コニカ株式会社 新規なシアンカプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
KR900700132A (ko) 1988-02-02 1990-08-11 에릭 에스. 딕커 면역 글로불린 e 반응 억제 방법
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
IT1232252B (it) 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
EP0415886A3 (en) 1989-08-30 1991-10-23 Ciba-Geigy Ag Aza compounds
FR2658511B1 (fr) 1990-02-16 1992-06-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
AU8225991A (en) 1990-07-31 1992-03-02 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 2-phenylindole derivative
EP0469477B1 (en) 1990-08-02 1995-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiallergic combination
US5656762A (en) 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
JPH06263993A (ja) 1991-01-21 1994-09-20 Konica Corp アゾメチン系染料、インドアニリン系染料及びインドフェノール系染料の製造法
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
DK0607373T3 (da) 1992-06-15 1997-10-13 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituerede phenylderivater som selektive phosphodiesterase IV-inhibitorer.
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0694535A1 (en) 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
US5643893A (en) * 1994-06-22 1997-07-01 Macronex, Inc. N-substituted-(Dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5496826A (en) 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
US5821258A (en) 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
DE19503160A1 (de) 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden
AP866A (en) 1995-08-02 2000-08-17 Newcastle Univ Ventures Limited Benzimidazole compounds.
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TW467902B (en) 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
EP0973513A4 (en) 1996-10-23 2003-03-19 Zymogenetics Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH BONE DEFICIT
CA2232467A1 (en) 1997-03-20 1998-09-20 Richard A. Glennon Imidazoles with serotonin receptor binding activity
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
WO1998056761A2 (en) 1997-06-10 1998-12-17 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
GB9718833D0 (en) * 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1017384B1 (en) 1997-09-26 2004-11-10 Zentaris GmbH Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
US6100282A (en) 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
CN1311675A (zh) 1998-05-22 2001-09-05 阿文尼尔药品公司 具有lgE影响性能的化合物
US6303645B1 (en) 1998-05-22 2001-10-16 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
JP2000095767A (ja) 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
WO2000024744A1 (en) 1998-10-23 2000-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic nitrogen heterocycles
KR20010100977A (ko) 1998-11-03 2001-11-14 스타르크, 카르크 치환된 2-페닐벤즈이미다졸, 그의 제조 및 그의 용도
ATE302758T1 (de) 1998-11-17 2005-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg 2-phenylbenzimidazole und 2-phenylindole, deren herstellung und anwendung
AU764216B2 (en) 1998-11-27 2003-08-14 Basf Aktiengesellschaft Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
DE19918211A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
DE19939463A1 (de) 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US6242461B1 (en) 2000-01-25 2001-06-05 Pfizer Inc. Use of aryl substituted azabenzimidazoles in the treatment of HIV and AIDS related diseases
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
ES2291455T3 (es) 2001-03-12 2008-03-01 Avanir Pharmaceuticals Compuestos de bencimidazol para modular ige e inhibir la proliferacion celular.
JP4257698B2 (ja) 2001-03-12 2009-04-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物の製造方法
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) * 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
CN1826111A (zh) 2003-04-10 2006-08-30 阿文尼尔药品公司 用于治疗变应性和过增生性疾病的咪唑衍生物
AU2004263190A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Avanir Pharmaceuticals Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases

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