TWI221831B - 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives - Google Patents

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TWI221831B
TWI221831B TW087110251A TW87110251A TWI221831B TW I221831 B TWI221831 B TW I221831B TW 087110251 A TW087110251 A TW 087110251A TW 87110251 A TW87110251 A TW 87110251A TW I221831 B TWI221831 B TW I221831B
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Stephen Douglas Barrett
Alexander James Bridges
Donna Reynolds Cody
Annette Marian Doherty
David Thomas Dudley
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Description

1221831 Μ Β7 五、發明説明（1 ) 發明之領域 本發明提供鄰胺苯甲酸之苯甲酸及醯胺衍生物，其抑制 某些涉及增生性疾病如癌症及再狹窄之雙重特異性激酶。 發明之背景 增生性疾病係由細胞内訊號系統或某些蛋白質之訊號轉 導機制之缺失所引起。例如，癌症一般係由這些訊號蛋白 質之一系列缺失所引起，由彼等之内活性或細胞濃度之變 化所造成。細胞可產生一種結合於其受體之生長因子，造 成一自體分泌（autocrine)環，繼續刺激增生。細胞内訊號蛋 白質之突變或過度表現可導致細胞内之僞有絲分裂訊號。 一些最普通之突變發生於編碼Ras蛋白質之基因，其爲一種 G-蛋白質，在結合於GTP時活化，而在結合於GDP時不活 上述生長因子受體，及許多其他有絲分裂劑受體，在活 化時，可導致Ras由GDP·結合狀態轉化爲GTP-結合狀態。 此訊號爲大部分細胞類型增生之絕對必要條件。此訊號系 統之缺失，特別是Ras.GTP複合物去活化之缺失，普遍存在 於癌症，導致Ras下之訊號階梯緩慢活化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
然後活化之Ras導致絲胺酸/蘇胺酸激酶之階梯活化。一 種已知活化需要活性Ras.GTP之激酶爲Raf種類。然後這些 活化MEK(例如MEK^KMEK^)，然後其活化MAP激酶。MAP 激酶以有絲分裂謗發劑活化顯示爲增生之要件，此激酶之 組成活化足以引發細胞轉形。Ras下游訊號之阻斷，例如由 使用顯性負Raf-Ι蛋白質，可完全抑制有絲分裂，不論由細 / -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221831 kl B7 五、發明説明（2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胞表面受體或由致癌之Ras突變體引發。雖然Ras本身不爲 蛋白質激酶，但是其參與Raf及其他激酶之活化，大部分可 能經由磷酸化機制。一旦活化，Raf及其他激酶磷酸化MEK 之二個鄰接之絲胺酸殘基，在MEK-1之情況爲S218及S222， 其爲MEK激酶活化之必要條件。然後MEK磷酸化MAP激 酶之酪胺酸Y185及蘇胺酸殘基T183，彼等以一個胺基酸分離 。此雙重磷酸化活化MAP激酶至少100倍，現在其可催化 許多蛋白質（包括幾種轉錄因子及其他激酶）之磷酸化。許 多這些MAP激酶之磷酸化在有絲分裂上活化標的蛋白質， 不論其爲另一激酶，轉錄因子，或其他細胞蛋白質。MEK 亦由非Raf-Ι之幾種激酶活化，包括MEKK，且MEK本身顯 示爲一種訊號整合酶。目前已知，MEK對於MAP激酶之磷 酸化高度特異。事實上，已證明，除MAP激酶外，MEK無 其他基質，且MEK依據MAP激酶磷酸化序列磷酸化肽，或 甚至磷酸化變性之MAP激酶。MEK亦顯示在磷酸化MAP激 酶前與該激酶強力結合，顯示MAP激酶以MEK磷酸化可能 需要二蛋白質間先強力相互作用。此需要及MEK不尋常之 特異性顯示其作用機制可能與其他蛋白質激酶相當不同， 可發現MEK之選擇性抑制劑可能經由立體異構（allosteric)機 制操作，而非經由一般阻斷ATP結合位置。 本發明提供MEK激酶活性之高度特異抑制劑化合物。在 酶分析及完整細胞中，該化合物可抑制MAP激酶由MEK磷 酸化，因此防止細胞中MAP激酶之活化，其中Ras階梯已 活化。此酶抑制之結果包括一些細胞種類之轉變表型逆轉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 8 1Α 2 12 Μ -- -------Β7 五、發明説明（3 ) ^ 一 ，可由轉形細胞以、不依賴錨方式生長之能力及一些轉形細 胞株不依賴外來有絲分裂劑增生之能力測得。 本發明所提供之化合物爲2-(苯胺）苯甲酸，四唑，酯， 醯胺，及苯甲醇衍生物，其中苯環在4位置經溴或碘取代。 美國專利5，155，110揭示廣泛種類之減酸（fenamic⑽⑷衍生 物，包括某些2-(苯胺）苯甲酸衍生物，作爲抗發炎劑。該 資料未述及本發明化合物或其激酶抑制活性。 發明之摘要 本發明提供4-溴及4-苯胺苯甲酸衍生物，其爲選擇性 Μ与K激酶抑制劑，可用於治療增生性疾病，如癌症，牛皮 癖’及再狹窄（restenosis)。該化合物係以式j定義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 、1Τ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1爲氫，羥基，CrC8烷基，CrC8烷氧基，鹵，三氟甲基 ，或 CN ; R2爲氳； \，R4，及r5獨立爲氫，羥基，鹵，三氟甲基，crc8烷基 ，Crc8烷氧基，硝基，CN， 其中R9爲氫，羥基，CC^I^tNI^Rn ; η 爲 0-4 ; -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1221831 kl 五、發明説明（4 ) m 爲0或1 ; \。及Rn獨立爲氫或Cl-C8烷基’或與相接之氮—起可形成 -個3至1〇員環，選.擇性含有一，二或三個其他雜原子 選自0, S，NH，或N_C「C8燒基； Z 爲 C00R7，四峻基，CONH，c〇NHNR 心或 CH2〇R ; 反6及117獨立爲氫，C/Cs烷基，C2-C8烯基，c2-c8炔基， 0 ^
c_cvc：8烷基，芳基，雜芳基，c3_CiQ環烷基，或q_c (環烷基選擇性含有一，二或三個雜原子選自〇, S, ,NH，或N烷基）；或心及尺7與相接之氮一起可形成一個 3-10員環，選擇性含有一，二或三個其他雜原子選自 0，S，NH，或N烷基； 其中任何上述嫁基，晞基，及炔基可未經取代，或經鹵， 备基’烷氧基’胺基，烷胺基，二烷胺基，環烷基，芳基 ’芳氧基，雜芳基，或雜芳氧基取代， 及其醫藥可接受鹽。 較佳化合物具有下式II 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
0 II
II 其中R!，R3，R4，r5，r6及心如上述定義。特佳爲Rl爲甲 基或鹵，r3，r4&r5爲鹵（如氟或溴）之化合物。 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1221831 kl B7 五、發明説明（5 ) 當R7爲氫時，式II化合物爲羧酸，及當R7非氫時，則爲 酯。在物理及生物性質上相似於酸之化合物爲下式Ila之四 峻衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇 II
R4 及下式Ilia之醯肼
另一較佳化合物下式III之醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（6
0 II
Ilia
r3 r4
IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 最佳化合物爲1^爲甲基，r3爲氫或鹵（如氟），r4爲鹵（如 氟），R5爲氫或鹵（如氟，溴，或氣）者。代表性化合物具有 下式 *
Br或I
Br或I
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Br或I
Z
Br或I
本發明亦提供醫藥調配物，包含式I化合物與醫藥可接受 賦形劑，稀釋劑，或載劑。較佳調配物包括任何上述較佳 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221831 Μ Β7 五、發明説明（7 ) —-- 化合物與賦形劑，稀釋劑，或載劑。 式I化合物爲ΜΕΚι& MEK：2激酶之有效及選擇性抑制劑 彼等"T用於治療罹患癌症，中風，糖尿病，阿滋 海默症，囊腫纖維變性，病毒疾病，心臟衰竭，及增生性 疾病，如牛皮癬，再狹窄，自體免疫疾病，及動脈硬化者 。這些化合物特別適用於治療癌症，如乳癌，直腸癌，前 列腺癌，皮膚癌，及胰臟癌。彼等特別適合與習知放射治 療連合使用。該等化合物亦爲免疫調節劑，可用於治療變 質性（degenerative)疾病，其中MEK活化之改變導致病變， 如肝腫大及心臟肥大。本發明提供一種抑制MEK酶及上述 疾病之方法，由施用有效量之式I化合物於病人。 發明之詳細説明 如本文中所用，術語「芳基」意爲具有5至12個碳原子之 一環’二環，三環芳環基。典型芳基之實例包括苯基，茬 基，及苐基。芳基可經一，二或三個選自氟，氣，溴，碘 ’貌基’經基，烷氧基，硝基，胺基，烷胺基，或二烷胺 基之基取代。典型經取代之芳基包括氟苯基，3,5_二甲氧 基苯基，4-硝基莕基，2-甲基-4-氣-7-胺基苐基，等。 術語「芳氧基」意爲芳基結合一氧原子，例如苯氧基， 3-溴苯氧基，莕氧基，及4_甲基·ι_苐氧基。 「雜芳基」意爲具有4至11個碳原子及一，二或三個雜原 子選自0，S，或Ν之一環，二環，三環芳環基。實例包括 决喃基，遠吩基，说哈基，峨吃基，咪吐基，三峻基，ΤΤ塞 峻基，吟峻基，〇山基，旅ρ弄基，^丨嗓基，喊淀基，菩淀基 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1221831 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----------B7 五、發明説明（8 ) — ~~^ 一——— ，峨咬基，苯并心基，及三❹。雜芳基可未經取代， 或經一，二或三個選自氟，氯，溪，破，燒基，幾基，燒 氧基，硝基，胺基，燒胺基，<二燒胺基之基取代。經取 代之雜芳基之實例包掊氯哌喃基，甲基嘧吩基，氟吡啶基 ，胺基-1,4-苯并異噚〃井基，硝基異喳啉基，及羥基吲哚基。 雜芳基可結合氧形成雜芳氧基，例如嘧吩基氧基，異遠 唑基氧基，苯幷呋喃基氧基，吡啶基氧基，及4_甲基異喹 啉基氧基。 術語「Ci_C8烷基」意爲具有1至8個碳原子之直鏈及分支 鏈脂族基。典型C^C：8烷基包括甲基，乙基，異丙基，第三 丁基’ 2,3-二甲基己基，及•二甲基戊基。烷基可未經取 代，或經_，羥基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基， 環燒基，芳基，芳氧基，雜芳基，或雜芳基氧基取代，這 些術語如上述定義。典型經取代之烷基包括氣甲基，3_羥 基丙基，2-二甲基胺基丁基，及2-(羥基甲基胺基）乙基。芳 基及芳氧基取代之烷基之實例包括苯基甲基，2-苯基乙基 ，3-氣苯基甲基，1，1_二甲基_3·(2·硝基苯氧基）丁基，及 3,4,5-三氟莕基甲基。經一雜芳基或雜芳基氧基取代之烷基 之實例包括噻吩基甲基，2-呋喃基乙基，6-呋喃基氧基辛 基，4-甲基喹啉基氧基甲基，及6-異嘧唑基己基。環烷基 取代之燒基包括環丙基甲基，2 -環己基乙基’穴氮ρ比淀-2-基甲基，2_(六氫ρ比淀-1·基）乙基，3_(嗎琳-4-基）丙基。 「C2-C8烯基」意爲具有一或多個雙鍵之直鏈或分支碳鏈 。實例包括丁 -2-晞基，2-甲基-丙晞基’ 1，1·二甲基-己- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填驚本頁)
、1T 1221831 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 4-烯基，3-乙基-4-甲基-戊·2-烯基，及％異丙基·戊烯基 。烯基可經ί，羥基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基 ’芳基’芳氧基’雜芳基，或雜芳基氧基取代，例如2-溴 乙烯基，3-羥基-2·丁埽基，；μ胺基乙烯基，苯基丙_2_烯 基’ 6-嘧吩基-己-2-烯基，2-呋喃基氧基-丁-2-烯基，及4-恭乘j基"己-2 -婦基。 「CfC：8炔基」意爲具有2至8個碳原子及至少一個三鍵之 直鏈或分支碳鏈。典型炔基包括丙-2-炔基，2-甲基-己-5-炔基，3,4-二甲基-己-5-炔基，及2-乙基-丁-3-炔基。炔基可 如坑基及烯基取代，例如經芳基，芳氧基，雜芳基，或雜 芳基氧基取代，例如4·(2-氟苯基）-丁-3-炔基，3-甲基-5-嘧 %基戊-4-块基’ 3 -木氧基-己_4-块基’及2-咬喃基氧基-3 _ 甲基-己-4-炔基。 烯基及块基可分別具有一或多個雙鍵或三鍵，或雙及三 鍵之組合。例如，具有雙及三鍵之典型基包括己-2-烯-4-块 基，3-甲基-5-苯基戊-2-晞-4-块基，及3-遽吩基氧基-己-3-晞-5-块基。 術語「C3-C1G環烷基」意爲含有3至10個碳原子之非芳族 環或稠合環。實例包括環丙基，環丁基，環戊基，環辛基 ，二環庚基，金剛烷基，及環己基。該環可選擇性含有_ ，二或三個雜原子選自0，S，或NR9。該基包括四氫吱喃 基，四氳吡哈基，八氫苯幷吱喃基，嗎琳基，六氫响p井基 ，ρ比洛淀基，六氫p比淀基，八氫4丨嗓基，及八氫苯幷硫咬 喃基。環烷基可經相同於烷基及烯基之取代基取代，例如 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) '— (請先閱讀背面之注意事項再填驚本頁) ^衣· 1221831 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 經卣，羥基，芳基，及雜芳基氧基取代。實例包括3-羥基 環己基’ 2-胺基環丙基，2-苯基p比咯淀基，及3-p塞吩基嗎琳 •1-基。 反6及可與相接之氮一起可形成一個3至10員環，其可含 有一，二或三個其他雜原子選自0，S，NH，或N烷基。該 環基之實例包括六氫p比畊基，六氫p比啶基，p比略淀基，嗎 淋基，N-甲基六氫吡畊基，吖丙烷基等。該環可經鹵，輕 基’烷基，烷氧基，胺基，烷胺基，二烷胺基，芳基，芳 氧基’雜芳基，及雜芳基氧基取代。典型實例包括％輕基_ 比•洛淀基’ 2 -鼠-7T氮ρ比淀基’ 4-(2-經基乙基）_六氯p比淀基 ，及3_嘍吩基嗎啉墓。 式I之2_(4_溴及4-碘苯胺）·苯甲酸衍生物可由商業上可得 之起始物質利用熟習有機化學技藝人士周知之合成方法製 備。·典型合成係由4-溴或4-碘苯胺與具有一離去基在2_位置 之苯甲酸反應以產生2-(苯胺基）·苯甲酸而進行。此方法示 於圖1。 圖1 0
-13 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210父297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B7 五、發明説明（11
苯胺及苯甲酸衍生物之反應一般係由苯甲酸與等莫耳量 或過量苯胺於非反應性有機溶劑（如四氳呋喃或甲苯）中， 在鹼（如二異丙基醯胺鋰，正丁基鋰，氫化鈉，三乙胺，及 Hijnig鹼）存在下混合而完成。反應一般在約_78乇至約 °C之溫度進行，一般在約2小時至約4天内完成。產物可由 移除溶劑分離，例如由在減壓下蒸發，及若需要，進一步 純化，由標準方法，如層析，結晶，或蒸餾。 2.-(苯胺基）_苯甲酸（例如式j，其中&爲氫）可與有機或無 機鹼（如吡啶，三乙胺，碳酸鈣，或氫氧化鈉）反應，產生 醫藥可接受鹽。自由酸亦可與式Η〇\之醇（其中心不爲氫 ，例如甲基）反應，產生對應酯。苯甲酸與醇之反應可在偶 合劑存在下進行。典型偶合試劑包括2-乙氧基_1-乙氧基羰 基_1，2·一氫4淋（EEDQ)，ι，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)， 六氟磷酸溴_三（吡咯啶基）_燐（PyBr〇p)，及六氟磷酸（苯幷 一 1基氧基）二吡咯啶基鳞（PyB〇p)。苯胺基苯甲酸及醇衍 生物般以約等莫耳量於非反應性有冑溶劑（如=氯甲嫁， 四氫夫喃，氣仿，或二甲苯）中混合，等莫耳量偶合試劑加 入右而要’鹼（如三乙胺或二異丙基乙胺）可加入用作酸 -14 - B7 五、發明説明（12 ) 清除劑。偶合反應一般在約1〇分鐘至2小時後完成，產物可 輕易由移除反應溶劑分離，例如由在減壓下蒸發，產物由 標準方法如層析或由溶劑（如丙酮，乙醚或乙醇）中結晶而 純化。 本發明之苯甲醯胺，式I中Z爲CONW，可輕易由上述 苯甲酸與式HNW之胺反應而製備。反應係由約等莫耳量 苯甲酸及胺於非反應‘性有機溶劑中在偶合試劑存在下進行 。典型溶劑爲氣仿，二氯甲燒，四氫呋喃，苯，甲苯，及 二甲苯。典型偶合試劑包括DCC，EEDQ，PyBrOP，及 Py与OP。在約0°c至約60°C之溫度進行時，反應一般在約1〇 分鐘至約2小時後完成。產物醯胺可輕易由移除反應溶劑（ 例如由蒸發）而分離，進一步純化可以一般方法如層析，結 晶，或蒸餾完成。醯胼（^CONHNR^Rn)相似由苯甲酸與式 之耕偶合而製備。 本發明之苯甲醇，式爲(：112〇\且\爲氲之化合物， 可輕易由對應之苯甲酸根據下圖還原而製備。
R3 R4 R3 R4 一般所用之典型還原劑包括硼烷於四氫呋喃中。還原一般 於非反應性有機溶劑（如四氳呋喃）中進行，在約0Ό至約40 C之溫度進行時，一般在約2小時至約24小時内完成。 -15 - 1221831 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl --—〜 ___ B7 五、發明説明（13 ) ~ 下列詳細實例例示本發明所提供之特定化合物。 實例1 硤-2-甲基-苯基胺暮）_苯甲酸 在含有3· 16克（0.0133莫耳）2-胺基·5-碘甲苯於5毫升四氫 咬喃中之攪拌溶液内在加入1〇毫升（〇 〇2〇莫耳）2 〇Μ二 異丙基醯胺鋰於四氫呋喃/庚烷/乙晞基苯（Aldrich)溶液中。 生成之綠色懸浮液劇烈攪拌15分鐘，然後丨〇〇克（〇 00632莫 耳）2,4-二氟苯甲酸於10毫升四氫吱喃中之溶液加入。使反 應溫度緩慢增加至室溫，在此溫度攪拌2天。反應混合物濃 縮。HC1水溶液（1〇〇/0)加入濃縮物中，溶液以二氣甲烷萃取 。有機相乾燥（MgS〇4)，然後於蒸氣浴上沸騰成低體積，冷 却至室溫。形成之灰白色纖維以眞空過濾收集，以己烷沖 洗’在眞空烘箱（76°C ;約10 mmHg)中乾燥，獲得1.1〇克 (47%)所欲物質；熔點224-229.5°C ; 工11 NMR (400 MHz; DMSO): Λ9.72 (s，1H)，7.97 (dd，1H，J = 7 0, 8·7 Hz)，7.70 (d，1H，J = 1.5 Hz)，7.57 (dd，1H，J = 8.4， 1.9 Hz)，7.17 (d，1H，J = 8.2 Hz)，6.61-6.53 (m，2H)，2.18 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz; DMSO): Λ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31，135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52; 19F NMR (376 MHz; DMSO): d -104.00至-104.07 (m); IR (KBr) 1670 (C = O伸縮）公分-1 ; MS(CI)M+1 = 372。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂· 1221831 A7 B7五、發明説明（14 ) c14hufino2之分析計算値·· C，45.31 ; Η，2·99 ; N，3.77 〇 實測値：C，45.21 ; Η，2·77 ; N，3.64 〇 實例2-30 依據實例1之一般程序，製備下列苯甲酸及鹽 實例 號碼 化合物
溶點°C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 3,4,5-二氣-2-(4-1典-2-甲基-苯胺基)-苯甲酸 3 3,4-二氣-2-(4-破_2·甲基·苯胺基)-苯甲酸 4 5-溪-3,4-二氣-2-(4-破-2-甲基-苯胺基)·苯甲酸 5 5-氯-2-(2-氣-4-破_苯胺基)-苯甲酸 6 5-氯-2-(4-破-2-甲基-苯胺基)-苯甲酸 7 5-氣-2·(4-破-2-甲基-苯胺基)-苯甲酸鋼 8 5 -溪- 2- (4 -破-2-甲基-苯胺基)·苯甲酸 9 2-(2 -氯-4-破-苯胺基)-5 -硝基-苯甲酸 10 4 -氣-2-(3 -氣-4_破-2 -甲基-苯胺基)-苯甲酸 11 2 - ( 4 -破-2 -甲基·苯胺基)_ 5 -硝基-苯甲酸 12 2-(2 -氣-4·破-苯胺基)-5 -硝基-苯甲酸 13 2-(4 -溪-2 -甲基-苯胺基)-4 -氣-苯甲酸 14 2_(2_>臭-4 -破-苯胺基)-5 -硝基-苯甲酸 15 2-(4 -溪-2-甲基-苯胺基)-3,4 -二氣·豕甲酸 16 3•氣-2-(4-破-2 -甲基-苯胺基)_苯甲酸 17 3,4-二氣-2-(4·破·2-甲氧基-苯胺基)-苯甲酸 18 4 -氯-2-(4-破-2·甲基-苯胺基)·苯甲酸
206-210 240.5- 244.5 259.5- 262 255- 260 234-238 310-320 DEC 239.5- 240 289-293 233-235 264-267 256- 258 218.5- 220 285-288 DEC 230-234 218-221 230-233 245-255 DEC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 12 A7 B7 五、發明説明（15 ) 19 2·(4_碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲酸 218-223 20 5_氟-2_(4-碘-2_甲基-苯胺基)_苯甲酸 243-246 21 5-碘-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲酸 241-245 22 2,3,5-三氟_4-(4-碘-2-甲基_苯胺基)-苯甲酸 218-222 23 4-氟_2-(3_氣-4_碘-2·甲基-苯胺基)-苯甲酸 248-252.5 24 2 _ ( 4 _破-苯胺基)-5 ·甲乳基-苯甲酸 208-211 25 3_氯_2_(2_氯_4_碘_苯胺基)-苯甲酸 232_233 26 2-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲酸 179-182 27 4-氣·2-(2,3·二甲基-4-破*-2-甲基-苯胺基)苯甲故 258-261 28 5_甲基 2-(4石典-2_甲基·苯胺基)-表甲209.5-211 29 2_氯_6-(4_碘-2-甲基-苯胺基)_苯甲酸 171-175 30 2(4-石典 2-甲基-苯胺基) 4-硝基-苯甲酸_251-263 實例31 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再裹馬本頁) 5-氯-N-(2-烴基乙基)-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺之製備 在0· 1020克（0.2632毫莫耳）5-氯-2-(4-碘_2_甲基-苯胺基）-苯 甲酸，0.1毫升（1.7毫莫耳）乙醇胺，及0.05毫升（0.29毫莫耳） 二異丙基乙胺於5毫升1: 1(體積/體積）四氫呋喃-二氯甲烷 熔液中之攪摔溶液内直接加入0.15克（0.29毫莫耳）固體 PyBOP粉末。反應混合物在室溫攪拌過夜。溶劑在眞空中 移除。粗殘餘物分配於醚（50毫升）及10%鹽酸水溶液（50毫 升）之間。有機相以10%氫氧化鈉水溶液（50毫升）洗，乾燥 (MgS〇4)，在眞空中濃縮，獲得黃色·褐色油，其由己烷醚 中結晶，獲得0.0831克（73%)綠色黃色粉末；熔點120-121 °c ； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221831 A7 __________B7 五、發明説明（16 ) lR NMR (400 MHz; CDC1): δ 9.11(s, 1Η), 7.56 (d, 1H? J=1.4 Hz)，7.46-7.41 (m，2H)，7.20 (dd，1H，J=8.9, 2.4 Hz)，7.00 (t， 2H，J=9.S Hz)，6.55 (寬 t，1H)，3.86 (t，2H，J=5.0 Hz)，3.61 (dd， 2H，J=10.1，5.5 Hz)，2.23 (s，3H)，1.56 (寬 s，1H); IR (KBr) 3297 (O-H 伸縮)，1627 (C=0 伸縮）公分-1; MS (Cl) M+l=431 0 C16H16C1IN202之分析計算値： c，44.62; H，3.74; N，6.50。 實測値·· C，44·63; H，3.67; N，6.30。 實例32-48 依據實例31之一般程序，下列苯甲醯胺係由對應之苯甲 酸與對應之胺反應而製備。
―實例 化合系 溶點。C 號碼 32 4-甲氧基-N_(4-甲氧基·苯基)·3-硝基-苯甲醯酸 153.5-156 33 4-氟-2-(4-硪_2_甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 158 34 4-氟-2-(Φ·碘-2_甲基-苯胺基)·Ν_甲基苯甲醯胺 102.5-104.5 經濟部中央椋準局員Η消費合作祍印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 35 Ν_乙基_4_氟·2-(4-硤-2·甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 90-91 36 4_氟-2_(4_碘-2·甲基-苯胺基)-N，N-二甲基·苯甲醯胺 油 37 4·氟-2·(4-碘-2·甲基-苯胺基)-Ν-(1Η-四唑-5-基)- 285-288 DEC 苯甲醯胺 38 5-溴-2_(4_碘-2-甲基·苯胺基)-苯甲醯胺 180-182 39 5-氣_2-(4-碘_2_甲基-苯胺基)-N，N-二甲基-苯甲醯胺 m-138 4〇 [5·氣破-2_甲基-苯胺基)_苯甲醯胺基l·醋酸 17〇473 -19 - * 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（17 ) 41 4-氟-2-(4-破冬甲基-苯胺基)·Ν·丙基-苯甲醯胺 69-71 42 5-溴·Ν-(2-羥基乙基)-2-(4-碘_2_甲基-苯胺基)- 132-133.4 苯甲醯胺 43 Ν，Ν_二乙基-4-氣-2-(4-碱-2-甲基·苯胺基)本甲酿胺 油 44 4_氟·Ν-{3-[4_(2-經基乙基)六氫?比畊-1·基] 122-124 -丙基卜2-(4-破-2_甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 45 N，N-二乙基-2-(4硤-2-甲基-苯胺基)_5_硝基- 91-93 苯甲醯胺 46 N-丁基-4_氟-2_(4_破_2·甲基·苯胺基)·苯甲醯胺 97-99 47 5-氯-Ν,Ν-二乙基-2-(4-破-2-甲基-豕胺基)·本甲酿胺 118-120 48 5-溴-2-(4-破-2-甲基-苯胺基)·Ν·Ν·二甲基-苯甲醯胺 142.5-144 實例49 _氟· 2-(4•碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-氟_2_(4_碘-2-甲基-苯胺基）·苯甲酸（〇.5〇克，1·35毫莫耳) 溶於6毫升（6毫莫耳）冷1.〇 Μ硼烷-四氫呋喃複合物於四氫呋 喃溶液中。反應混合物在氮氣壓下於室溫攪拌過夜。反應 以80毫升甲醇淬火。在眞空中濃縮，產生透明黃褐色油， 其以MPLC純化。以二氯甲烷溶離，獲得0·4285克（89%)白 色固體；熔點99-100.5Ό ; NMR (400 MHz; DMSO): ^7.57 (d, 1H, J=1.7 Hz)? 7.45 (dd? 1H，J=8.4, 1.9 Hz)，7·39 (s，1H)，7.29 (t，1H，J=7.5 Hz)，6.89 (d，1H，J=8.4 Hz)，6.67-6.60 (m，1H)，5.47 (t，1H，J=5.5 Hz)， 4.49 (d，2H，5.1 Hz)，2.14 (s，3H); IR (KBr) 3372 (O-H 伸縮）公分.1; -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 2 12 A7 B7 五、發明説明（18 ) MS (Cl) M+l=358 〇 c14h13fino之分析計算値： C，47.08; H，3.67; N，3.92。 實測値：C，47.17; H，3.75; N，3.72 〇 實例50-52 下列苯甲醇係由實例4 9之一般程序製備。 實例 號碼 化合物 熔點°C 50 [5-氣典-2-甲基-苯胺基)-苯基]-甲醇 82-85 51 [2-(4-破-2-甲基-苯胺基)-5-硝基-苯基]-甲醇 126.5-128.5 52 『5-溴-2-(4-破-2-甲基-苯胺基)-苯基I-甲醇 60.5-63.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 幾種本發明之式I化合物係使用組合合成技術製備。一 般程序如下： 在0.8毫升自動採樣瓶於金屬塊中加入該酸於DMF中之 0.5M溶液40微升及40微升試劑胺（2M溶液於Hunig鹼中及1M 於胺於DMF中）。PyBrop之0.5M溶液新鮮製備，50微升加入 自動採樣瓶中。反應混合物靜置24小時。
經滴部中央標率局員工消费合作社印1iJ 反應混合物移入2英錢（dram)瓶中，以2毫升醋酸乙酯稀 釋。有機層以3毫升蒸餾水洗，水層再以2毫升醋酸乙酯洗 。合併之有機層在打開之煙櫥中蒸發至乾。 殘餘物吸收入2毫升50%乙腈於水中，注射於半製備性逆 相管柱（10毫米X 25公分，5 " Μ球狀矽石，孔大小115A， 以C-18衍化，樣品以4.7毫升/分鐘使用線性斜面至100%乙 腈溶離8.5分鐘，以100%乙腈繼續溶離8分鐘）。由在214ηΜ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I22l83l A7 B7 克、發明説明（19 , 偵測而收集溶離份。殘餘物溶於氣仿中，移入預先稱重之 難中，蒸發，再稱重以測定產率。 實例53-206 下列式I化合物係以組合方法製備： 化合物 經满部中央標绛局員工消費合作社印聚 53 5-溴-3,4-二氟-Ν-(2-巍基·乙基）-2-(4-破-2-甲 基-苯胺基）-苯甲酿胺 54 Ν-(2,3·二羥基-丙基）_3,4_二氟 _2_(4-碘-2甲基_ 苯胺基）-苯甲醯胺 55 5-溴 _3,4·二氟·2_(4·碘 甲基-苯胺基）-Ν-(2_ 六氫吡啶-1-基-乙基）-苯甲醯胺 56 3，4·二氟-Ν-(2-經基乙基）-2-(4-破-2-甲基-苯 胺基）-苯甲醯胺 57 N-(2,3-二經基·丙基）-4 -氣-2-(4-破-2-甲基-本 胺基）-苯甲醯胺 5 8 3,4-二氣-1^-(3-經基-丙基）-2-(4-破_2-甲基">豕 胺基）-苯甲醯胺 59 5 -溪-3,4 -二氣-2- (4-碱-2-甲基-苯胺基）-N- (2-吡咯啶-1-基·乙基)-苯甲醯胺 60 5·溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）_N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲醯胺 61 4-氟-N-(2-羥基·乙基)_2_(4_碘甲基·苯胺基）- 苯甲醯胺 -22 - MS M-H 510 462 577 432 444 446 564 571 414 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221831 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ A7 Β7 五、發明説明（20 ) —實例 化合物 " ms"
號碼 M_H 62 5-溴_N-(3-二甲基胺基-丙基)_3,4_二氟-2-(4-碘· 551 2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺 63 5-溴·3,4-二氟-2-(4-碘·2_ 甲基苯胺基）-N-(2- 580 嗎啉·4-基-乙基)-苯甲醯胺 64 3，4_二氣·2-(4·>^ ·2-甲基-苯胺基）-Ν-(2_嗎贫林_ 501 4_基-乙基)-苯甲醯胺 65 3,4_二氟-2_(4_碘-2-甲基-苯胺基）_义(2_吡咯啶 4Μ 1-基·乙基)-苯甲醯胺 66 3,4_二氟-2·(4_碘-2-甲基·苯胺基）-Ν_〇吡咯啶_ 493 4_基-乙基)-本甲酿胺 67 Ν-(3_二甲基胺基丙基)-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲 473 基-苯胺基）-苯甲醯胺 68 N-苯甲基-4-氟·2·(4·碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲 400 醯胺 69 2-(4_溴_2-甲基·苯胺基）-3,4-二氟-Ν-(2-羥基- 384 乙基)_苯甲醯胺 70 4氟_2_(4-碘-2-甲基苯胺基）-Ν·(2-嗎啉-4-基· 483 乙基)-苯甲醯胺 71 4-氟·2_(4_碘·2·甲基·苯胺基）-Ν_(3·六氫吡啶_1_ 495 基-丙基)-苯甲酿胺 72 3,4·二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）·Ν-(3-六氫吡 513 啶-1-基-丙基)-苯甲醯胺 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ά831 A7 B7 五、 二^月説明（21 Ϊ5Γ--~~ ____ 化合物
MS M-H 73 4-氟-2-(4-破-2-甲基-苯胺基）-N-(2-TT塞吩-2·基-480 丙墓)-苯甲醯胺 74 4-氟_2-(4·石典-2_甲基-苯胺基）-N-(2-p比洛淀_1_ 467 基-乙基)-苯甲醯胺 75 2-(4-溴-2-甲基·苯胺基）·3,4·二氟-N-(2-嗎啉·4_ 453 基-乙基)-苯甲醯胺 76 5_溴-3,4-二氟_2·(4-破-2-甲基-苯胺基比淀-557 4-基甲基-苯甲醯胺 77 3,4-二氟-2-(4-碘_2_甲基-苯胺基）-Ν_吡啶-4- 479 基甲基-苯甲醯胺 78 2-(4-溴-2-甲基_苯胺基）-Ν-(3-二甲胺基·丙基）425 -3,4-二氟-苯甲醯胺 79 4-氟-2-(4-破_2_甲基-苯胺基）·Ν-吡啶-4-基甲基 461 -苯甲醯胺 80 4_氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-(2-吡啶_4-基-475 乙基)-苯甲醯胺 經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 --------•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 81 2_(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3,4_ 二氟 _Ν-(2·吡啶- 445 4-基-乙基)-苯甲醯胺 82 2-(4·溴-2-甲基·苯胺基）-3,4·二氟·Ν-(3_羥基 400 丙基)-苯甲醯胺 83 2_(4_溴-2-甲基-苯胺基）-3,4-二氟·Ν·(2·吡咯啶 437 -1 -基-乙基)-苯甲酿胺 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（22 )
實例 化合物 MS
號碼_M-H 84 4 -氣- 2- (4-石典-2-甲基-本胺基） N豕乙基_ 474 苯甲醯胺 85 2_(4_溪-2-甲基·苯胺基）_3，4_二氣塞吩- 450 2_基-乙基）·苯甲酿胺 86 2-(4•溪-2-甲基-苯胺基）-3，4·二氣淀_4- 43 1 基甲基-苯甲醯胺 87 2-(4_漢_2_甲基-苯胺基）_3，4·二氣苯乙基· 444 苯甲醯胺 88 2-(4_溴_2_ 甲基 _苯胺基）-3,4·二氟-N-(2_ 451 氮卩比淀_1-基-乙基）苯甲酿胺 89 5-氯-N-{3_[4-(2-羥基-乙基)_六氫吡畊_1_基] 557* -丙基}-2-(4 -蛾-2-甲基-苯胺基）-苯甲酿胺 90 5-氣-N-{3 [4-(2-¾基乙基)-氮p比口井-1 基] 541* -丙基} - 2-(4-破-2 -甲基-苯胺基）-苯甲酿胺 91 2-(4-$典-2_ 甲基-苯胺基）-5-硝基^έ·4- 487 基甲基-苯甲醯胺 92 5->臭-1^-{3-[4-(2-經基-乙基)-7^鼠??比11井-1_基] 601* 經漓部中央標準局貝工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意莱項再填寫本頁) -丙基}_ 2 - ( 4 -破-2 -甲基-苯胺基）-豕甲酿胺 93 5_氯-Ν·(2-二乙基胺基-乙基)-2_(4_破-2-甲基· 486* 苯胺基）-苯甲醯胺 94 5氣-2·(4·石典·2·甲基本胺基）·Ν·(2· 7Τ風ρ比淀_ 1 - 497* 基·乙基)_苯甲酿胺 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1221831 A7 五、發明説明（23 ) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 B7 實例 號碼 化合物 MS M-H 95 (3-岁呈基-?比洛淀· 1 -基)-[2- (4 -石典-2-甲基-琴胺基） -5-硝基-苯基]-苯甲醯胺 466 96 5-氯·2- (4·破-2-甲基-苯胺基）-N-(2-p比洛淀-1- 基-乙基)_苯甲酿胺 484* 97 5-溴-Ν-(2·二乙基胺基-乙基)-2_ (4-碘-2_甲基- 苯胺基）-苯甲醯胺 530* 98 1^-{2-[雙（2-羥基-乙基)_胺基]_乙基}-5-氣-2_(4· 碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺 518* 99 Ν-{2-[雙（2_羥基-乙基)-胺基]乙基卜5_溴_2· (4-碘_2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺 562* 100 [5_溴_2-(4-碘-2·甲基-苯胺基）-苯基]-(3_羥基-吡咯啶-1_基)-苯甲醯胺 499 101 2- (4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-苯甲酸苯乙酯 501 102 1^-{3-[4-(2-經基-乙基)-六氮叶匕|1井-1-基]-丙基}-2-(4·碘-2-甲基-苯胺基)·苯甲醯胺 568* 103 [5-氯-2- (4-破-2-甲基-苯胺基）-苯基]-(3-經基-峨洛淀-1_基)-苯甲酿胺 455 104 5-氟-2_ (4·碘-2_甲基-苯胺基）-N-吡啶_4_基甲基-460 苯甲醯胺 105 5·溴·2_ (4_碘-2-甲基-苯胺基）·Ν-(2_吡咯啶_1_基-528* 乙基)-苯甲醯胺 106 5-漠-2- (4·碱-2·曱基-苯胺基）"·Ν·(2-ττ鼠?比淀-1- 基·乙基)-苯甲醯胺 542* -26 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------鬌衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221831 A7 B7 五、發明説明（24 ) 實例 化合物 經满部中央標準局員工消費合作社印製 號碼 __ -------------------- 107 5_氟-2- (4_碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-(2·说洛淀-1- 基-乙基)_苯甲醯胺 108 5·氟-Ν-(3_二甲基胺基·丙基)-2_(4-破-2-甲基· 苯胺基)-苯甲醯胺 109 ]^_{2-[雙（2-羥基-乙基)-胺基]-乙基}-5-氟·2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺 110 5-氯-Ν·(3-經基-丙基)-2- (4-破-2-甲基-苯胺基）- 苯甲醯胺 111 5·氣-N-(3-二乙基胺基_2_羥基-丙基)_2_ (4-碘-2- 甲基-苯胺基）-苯甲醯胺 112 5-氟-2- (4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-(2_六氫吡啶-1- 基·乙基)·苯甲醯胺 113 5-溴-N-(3-經基-丙基)-2·(4·破-2-甲基-苯胺基）- 苯甲酿胺 114 5-溴-2-(4碘-2-甲基_苯胺基）-Ν-(3-六氫吡啶-1- 基-丙基)-苯甲酿胺 115 Ν-{2-[雙（2-羥基·乙基)-胺基]•乙基}-2-(4•碘_2_ 甲基·苯胺基）-5-硝基-苯甲醯胺 116 5_氣_2_(4_碘·2_甲基苯胺基）-N-(2_嗎啉4-基· 乙基)-苯甲醯胺 117 5-氯-N-(3-二乙基胺基·丙基)-2-(4-碘-2-甲基· 苯胺基）-苯甲醯胺 MS M-H 468* 472* 502* 445* 516* 482* 489* 556* 529* 500* 500* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 8 1Χ 2 12
L
118 5-氯-Ν-(2·二異丙基胺基·乙基)_2·(4-破-2·甲基- 514* 經漪部中央標準局貝工消費合作社印製 苯胺基）-苯甲醯胺 119 5·氯_2-(4_碘_2_甲基_苯胺基）·Ν_(3·六氫咐淀-1- 基-丙基)-苯甲醯胺 120 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）·5·硝基-Ν-(2-六氫吡啶-1-基-乙基）苯甲醯胺 121 5-溴-2-(4•碘_2·甲基-苯胺基）-Ν-(2·六氫吡_-1- 基-乙基)-苯甲醯胺 122 Ν-(2-二乙基胺基-乙基)-5-氟-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺 123 5-溴-Ν-(3_二甲基胺基·丙基)-2-(4·碘_2_甲基- 苯胺基）-苯甲醯胺 2 24 -裡基-丙基)-2-(4破-2-甲基-本胺基)-5-硝基- 苯甲醯胺 125 5-氣基-丙基)-2-(4-破·2_甲基·苯胺基）-苯甲醯胺 126 Ν-(3 ·二乙基胺基丙基)-5_氣_2-(4-琪-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺 127 Ν-(3·二乙基胺基丙基)-2-(4•破-2-甲基-苯胺基） -5-硝基-苯甲醯胺 128 5-溪·2·(4-破-2-甲基·苯胺基）·Ν-(2-嗎淋-4-基· 乙基)-苯甲醯胺 512* 509* 544* 470* 516* 456* 429* 484* 511* 544* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1221831 Μ ______Β7 五、發明説明（26 ) 129 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-N-(2-六氫吡啶 523* -1-基-丙基苯甲酿胺 13〇 [5-氣-2-(4_破-2_甲基-苯胺基）·苯基]-(3-經基· 439 吡咯啶-1·基)-苯甲醯胺 131 5-溴-N-(2-二異丙基胺基乙基)-2-(4-破-2-甲基· 558* 苯胺基）-苯甲醯胺 132 5-氟-2-(4-碘-2-甲基·苯胺基）-N-(2_嗎啉-4-基_ 484* 乙基)-苯甲醯胺 133 5-氣-2_(4_石典-2-甲基苯胺基）·Ν·(3_鼠?比淀_ 1 496* 基-丙基)-苯甲酿胺 134 [5-氟-2·(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯基]-[4-(2-羥基-482 乙基)-六氫吡畊-1-基]•苯甲醯胺 13 5 1^-(3-二乙基胺基-2-經基-丙基)-5_氣_2_(4-破-2- 500* 甲基-苯胺基）-苯甲醯胺 136 [5-氣-2-(4-破_2-甲基·苯胺基）_苯甲驢基胺基]· 443 醋酸 137 2-(4-碘_2_甲基-苯胺基）-5-硝基-N-(2-吡咯啶-1- 495* 基-乙基)·苯甲酿胺 138 N"(3-—*甲基胺基-丙基)-2-(4-破·2·甲基-苯胺基） 483* -5_硝基·苯甲酿胺 139 Ν-(2-一異丙基胺基·乙基)-5_氣-2_(4_破-2·甲基- 498* 苯胺基）-苯甲醯胺 140 5_氟·2_(4·碘·2·甲基-苯胺基）-硫基苯甲酸S-苯乙酯490 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
MS M-H 化合物 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 1221831 A7 B7 五、發明説明（27 )
化合物 MS 號碼_Μ·Η 141 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-硫基苯甲酸S-苯乙酯506 142 5-漠-2-(4-碘_2_甲基-苯胺基）-硫基苯甲酸S-苯甲酯536 143 2_(4·f典·2-甲基-苯胺基)-5•硝基-硫基苯甲酸S_本甲醋503 144 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-硫基苯甲酸S-苯甲酯476 145 5_氣-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-硫基苯甲酸S-苯甲酯492 146 N-環丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）·苯甲醯胺 409 147 5_氣-N_(2-經基-乙基)-2·(4·>^-2-甲基-琴胺基）- 429 苯甲醯胺 148 5-氣-Ν_(2-經基乙基)_2_(4_破-2_甲基-苯胺基）- 413 苯甲醯胺 149 Ν-苯甲基氧基·5-氣-2-(4-破-2-甲基·苯胺基)- 475 苯甲醯胺 150 N-苯甲基氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)- 593* 苯甲醯胺 151 2-(4-确*·2·甲基-苯胺基）-5-硝基-N-(4-胺確酿基 567 -苯甲基)_苯甲醯胺 152 5- >臭 N_(2_經基-乙基) 2 (4石典-2_甲基-琴胺基） 473 經濟部中央標準局員.X消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意Ϋ*項再填本頁) 苯甲醯胺 153 Ν·(2_經基乙基)_5破-2_(4-石典_2-甲基-苯胺基)_ 521 苯甲醯胺 154 Ν-(2 -經基-乙基)_2-(4-石典 2_甲基秦胺基)_5- 440 硝基-苯甲醯胺 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（28 )
~t^} 化合物 MS
號碼_M-H 155 2-(4•石典-2_甲基·苯胺基）-N-甲基_5-确基-N_ 486 苯基-苯甲酸胺 156 5-氯-Ν-ϊ募丙基-2-(4-$典-2-甲基-本胺基苯甲酿胺 425 157 5-氣·2-(4-破-2-甲基-苯胺基）-N-甲基-N- 459 苯基-苯甲醯胺 158 N-婦丙基-5-氣-2-(4_石典-2-甲基-苯胺基）_苯甲酿胺 409 159 ^^苯甲基乳基-5-石典-2-(4-石典-2-甲基-本胺基)· 583 苯甲醯胺 160 5氣-2·(4-破-2-甲基·苯胺基）-N_(4-胺績酿基- 538 苯甲基)-苯甲醯胺 161 N-缔丙基·5-氯·2-(4•破-2-甲基-苯胺基)·苯甲酿胺 425 162 Ν-壤丙基-2_(4-f典-2_甲基-苯胺基)·5_硝基苯甲酿胺 436 163 5-溴-N-環丙基_2-(4·碘·2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 469 164 5_氯-2_(4_石典-2-甲基-苯胺基)_Ν_甲基-Ν-苯基- 475 苯甲醯胺 165 5_石典-2-(4_破_2-甲基-苯胺基)-1^-(4_胺續酿基- 646 苯甲基)-苯甲醯胺 經滴部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 166 5-溴-2-(4•碘-2-甲基苯胺基)-Ν-(4_胺磺醯基- 598 苯甲基)-苯甲醯胺 167 Ν·烯丙基-2-(4-碘-2_甲基·苯胺基)-5-硝基-苯甲醯胺 436 168 2-(4•破-2-甲基·苯胺基)-5-硝基_N_(4_胺續酿基· 565 苯甲基)-苯甲醯胺 169 N·烯丙基·5-溴_2·(4-碘-2_甲基·苯胺基)_苯甲醯胺 469 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） x^183l A7 B7 五
明説明（29 )
化合物
MS M-H 經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 5·氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-N-(3-甲基-苯甲基)一 苯甲醯胺 N-環丙基-5-碘-2-(4-碘-2·甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 5-溴-2-(4-碘_2-甲基-苯胺基)-N-甲基-N-苯基- 苯甲醯胺 N-苯甲基氧基_2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-5-硝基- 苯甲醯胺 N-環己基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 N-烯丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)·Ν-(3-甲基-苯甲基)_ 苯甲醯胺 2·(4-破-2-甲基·苯胺基)-Ν·(3·甲基-本甲基硝基 苯甲醯胺 5_碘-2-(4-碘_2_甲基苯胺基)甲基-Ν-苯基- 苯甲醯胺 N-環己基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 5-氣環己基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 5_溴-2-(4·碘-2-甲基·苯胺基)-N-(3-甲基-苯甲基)· 苯甲醯胺 5-溴-N_環己基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 5-氣-2-(4-破-2·甲基-苯胺基)-N-(3-甲基-秦甲基)- 苯甲醯胺 N-環己基-2-(4-破_2·甲基-苯胺基)-5-硝基-苯甲贐胺 473 517 519 502 559 517 581 -500 567 451 467 533 511 489 478 — (請先閲讀背面之注意事項再填'寫本頁)
、1T 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1221831 經漪部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 實例 化合物 MS M-H 185 N-苯甲基氧基-5-漠-2-(4-破-2-甲基-苯胺基)_ 苯甲醯胺 538 186 N-苯甲基乳基-5-氣-2-(4-破-2 -甲基·苯胺基)_ 苯甲醯胺 477 187 5-氯-N-(2-經基-乙基)-2-(4-破_2·甲基-苯胺基)· 苯甲醯胺 431 188 5-溪-N-(2_♦呈基-乙基)-2-(4·ι典-2-甲基-本胺基)- 苯甲醯胺 475 189 2-(4-破-2 -甲基-苯胺基)-Ν-甲基-5-硝基-Ν-苯基_ 苯甲醯胺 488 190 5-氣-2-(4-破-2-甲基-苯胺基)-Ν-甲基-Ν·苯基- 苯甲醯胺 477 191 Ν· ( 2 -經基-乙基)-5 -破_ 2 · (4 _破_ 2 甲基-苯胺基)-苯甲醯胺 523 192 5-氣-Ν-ί募丙基-2-(4-破-2 -甲基-苯胺基)-苯甲酿胺 425 193 N-缔丙基-5 -氣-2-(4·破-2-甲基-苯胺基)-苯甲酿胺 427 194 5_氣-2_(4-碱-2-甲基-苯胺基)-N-甲基-N-苯基_ 苯甲醯胺 461 195 N - (2 經基-乙基)-2 _ (4 -石典-2 _甲基·琴胺基)_ 5 -硝基_ 苯甲醯胺 442 196 5-氣-Ν-(2··^基-乙基)_2_(4_破-2 -甲基-苯胺基)_ 苯甲醯胺 415 197 5-溪-Ν-壤丙基-2-(4-碱-2 -甲基·苯胺基)-苯甲酿胺 472 -33 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（31 )
實例 化合物 MS
號碼_ M-H 198 N-壤丙基-5 _氣_2-(4·确^2-甲基-苯胺基)- 411 苯甲醯胺 199 5-氣-2_(4-石典-2·甲基·琴胺基)-Ν-(4·胺續酿基- 540 苯甲基)-苯甲醯胺 200 1^-$募丙基-2_(4->?典-2-甲基-琴胺基)-5_硝基_苯甲酿胺 438 201 Ν-缔丙基 5-氣-2-(4-破'-2-甲基-表胺基)-本甲酿胺 411 202 N-苯甲基乳基-5-麟^2-(4-破^2_甲基-苯胺基)-苯甲 585 醯胺 203 N-婦丙基-5->臭-2-(4-石典-2-甲基-本胺基)·苯甲驢胺 472 204 5-澳-2-(4•破_2_甲基·苯胺基)·Ν-(4·胺橫酿基-苯甲 601 基)-苯甲醯胺 205 5->臭-2-(4•石典-2-甲基·苯胺基)-Ν·甲基-Ν-苯基-苯甲 532 醯胺
206 Ν-烯丙基-2-(4•碘-2-甲基-苯胺基)-5-硝基-苯甲醯胺 438 * M+H 實例207 經滴部中央標準局員.X消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [4 -氣-2-(1Η-四峻-5 -基)-(4-石典-2-甲基-苯基)胺之製備 步驟 a : 5-氣_2·氟-苯甲醛之製備 在1_氣_4_氟苯（13.06克，0.1莫耳）於THF (180毫升）中在 -78X：之溶液内逐滴加入LDA(2M溶液於THF中，50毫升， 0.1莫耳）。在_781攪拌1.5小時後，DMF(8毫升）加入反應 混合物中，加熱至室溫過夜。反應混合物分配於水及E120 之間。Et2〇層乾燥（Mg SO 4)，溶劑在眞空中移除，獲得 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221831 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（32 ) 14.95克（94%)產量之粗醛： Ή NMR (CDC13): d，10.3 (s，-C(=0)廷）。 步驟b : 5-氣·2-氟-苯甲醛肪之製備 5-氣-2-氟-苯甲酸（10克，0.0631莫耳），幾胺鹽酸鹽（657 克，0.0946莫耳），及吡啶（8·3毫升，o.ioio莫耳）於扮〇11 (100毫升）中之溶液在75°C(油浴溫度）加熱1小時，溶劑在眞 空下移除，獲得油狀物。此油分配於水及CH2C12之間。 CH/l2層乾燥（MgS04)，溶劑在眞空下移除，獲得粗醛月亏 ，呈固體。固體在矽石上以中壓液相層析純化。以CH/L 溶離，獲得4·87克（28%)齡肟，呈白色固體：溶點95-97°C ; C7H5N0FC1之分析計算値： C，48.44; H，2.90; N，8.07。 實測値：C，48.55; Η，2·69; N，7.90。 免驟c : 5·氣·2·氟·苯甲腈之製備 5_氣-2-氟-苯甲醛肟（3.15克，0.0182莫耳）於醋酸奸（15〇毫 升）中之丨谷液回流16小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入 飽和NaHC〇3水溶液（200毫升）中。混合物以玢2〇萃取。 Ε^Ο層乾燥（Κ/Ο3)，溶劑移除，獲得產物，呈油狀固體 。產物不進一步純化而用於下一步驟。 免驟d : 5-(5-氣_2-氟-苯基)·1Η_四唑之製備 5-氟_2_氟·苯甲腈（2.84克，0.01823莫耳），丁醇（Η毫升） ，疊氮化鈉（1.543克，0.0237莫耳），酸酸Ο·%毫升， 0.0237莫耳）之混合物回流24小時。反應混合物冷卻至室溫 ’ 1 ·543克疊氮化鈉再加入，反應混合物再回流24小時。在 -35 - 本&張尺度適用中關家襟準（CNS ) M規格（2獻297公着） '一' ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1221831 A7 B7 五、發明説明（33 ) 冷卻至室溫後，Et20(100毫升）及10%NaOH水溶液（200毫升） 依序加入。混合物劇烈攪拌。水層分離，以冰-甲醇浴（-15 °C)冷卻，以濃HC1酸化至pH 1。灰色固體沉澱。固體在眞 空中於50°C乾燥，獲得1.76克（49%)5_(5_氯-2-氟-苯基）-1Η· 四唑：熔點，部份熔解於110°C，完全熔解於124°C ; (400 Mz; CDC13)： ^ 8.19-8.08 (m? 1H)? 7.77-7.71 (m? 1H)? 7,61-7.52 (m，1H); 13C (100 Mz，CDC13): d 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93; 130.73， 129.23, 129.21，129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; MS (Cl) M+l = 199 (100)，M=198 (6) 〇 步驟e ··丨4_氣·2-(1Η-四唑_5·基)-(4-碘_2_甲基苯基)-胺之製備
在2-甲基-4-碘苯胺（3.52克，0.0151莫耳）於THF (25毫升）中 在-78°C之溶液内逐滴加入LDA(2M溶液於THF中，11.33毫升 ，0.02267莫耳）。在攪拌0.5小時後，1-(四唑-5-基）_2_氟-5-氯 苯（1.5克，0.00756莫耳）於THF(15毫升）中之溶液逐滴加入。 反應混合物攪拌16小時，加熱至室溫。反應混合物以濃NH4C1 水溶液淬火，以CH2C12萃取。有機層乾燥（MgS〇4)，溶劑移 除，獲得粗產物，呈油狀。此油以CH2C12—CH2C12 ·· MeOH 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事續再填寫本頁) (HO·3)處理，獲得I·5克（48%)所欲產物： 熔點 205_208°C ; 1 Η (400 Mz; DMSO): d 9.13 (s，1H)，8.00-7.99 (s，1H)，7,69 (s， 1H)，7.55-7.52 (m，1H)，7.43-7.40 (m，1H)，7.12-7.05 (m，1H); 2_24 (s，3H); 13C (100 Mz，CDC13): d 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71，131.65， -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（34 ) 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (Cl) M+2=413 (44)，M+l=412 (85)，M=411 (100)。 ί^Ι^ΝγΐΙ.Ο^Ι^Ο之分析計算値： C，39.97; Η，2·87; N，16.65 〇 實測値：C，38.87; Η，2·77; Ν，16·47 ° 下列四唑取代之苯胺係依據實例207之一般程序製備。 實例208 (4石典_2甲基-苯基)-[2-(1Η-四峻-5-基)_苯基]胺，溶點231 C(分解） 實例209 (4_硝基_2_(1Η·四峻-5-基)-(4-石典_2-甲基-苯基)_胺，溶點205-208 C 本發明化合物可用於治療癌症及其他增生性疾病，由其選 擇性抑制雙重特異性蛋白質激酶ΜΕ&及ΜΕΚ2。本發明化合 物已於許多一般用以確立蛋白質及激酶之抑制及用以測量對 於該抑制之有絲分裂及代謝反應之生物分析中評估。 實例 210-224 其他以上述一般方法所製備之本發明化合物爲： (請先閲讀背面之注意事•項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物 溶點°C 210 2-(2·氣-4_破·苯胺基）-3-氣-4·(2_嗎淋-4-基_ 乙胺基）·5·硝基-苯甲酸 239-241 DEC 211 4-胺基-2·(2 -氣-4-破-苯胺基)·3 -氣-5-硝基- 苯甲酸 >270 212 2，4·雙- (2·氣-4-破-本胺基)-3 -氣-5-确基-本甲敗 >265 DEC 213 4-氣-2-(4->?典-2-甲基-苯胺基)-5-硝基-苯甲酸 218-225 DEC -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（35 ) 實例 號碼 化合物 熔點°C 214 2-(2,6-二氣·4_破·苯胺基)-3,4_二氣·苯甲酸 247-249 215 2_(2_氯-4-硤·苯胺基)·4·硝基-苯甲酸 267-269 216 2-(2,4_二碘-苯胺基)_4·苯甲酸 260-261 217 2_(2_溴_4_碘-苯胺基)-4-氟-苯甲酸 259-262 218 4-氣-2-(2·氣-4-破·豕胺基)-秦甲酸 215-217 219 2-(2-氣-4-破-苯胺基)-4-氟-苯甲酸 242-247 220 5-溪_2_(2_氣-4_破·苯胺基)-3,4-二氣-苯甲酸 312.5-318 221 2,3,5-三氟-6-(4-硤-2-甲基-苯胺基)-4-(4-甲基-六氫 吡畊小基)苯甲酸甲酯二氫氟酸鹽 118-121 222 5-溪-3,4-二氣·2·(4-破-2_甲基·苯胺基)-N-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)苯甲醯胺 214-217 DEC 223 5_溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基·苯胺基)_苯甲酸Ν,Ν1· 二甲基醯胼 154-175 DEC 224 4-氣-2-(4-破-2·甲基-苯胺基)-本甲酸酿月井 153.5-156 — (請先閱讀背面之注意事再填寫本頁)
、1T 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 酶分析 MAP激酶途徑抑制劑之階梯分析 32P併入髓鞘質鹼性蛋白質（MBP)係在含有p44MAP激酶之麩 胱甘肽-S-轉移酶融合蛋白質（GST_MAPK)及含有p45MEK之麩 胱甘肽轉移酶融合蛋白質（GST-MEK)存在下分析。分析溶 液含有 20 mM HEPES，pH 7.4, 10 mM M^C12, 1 mM MnCl2, 1 mMEGTA，50 juM[r_32P]ATP，10 微克 GST-MEK，0.5 微克 GST-MAPK，及40微克MBP於最終體積100微升中。在20分 鐘後由加入三氯醋酸停止反應，經一 GF/C濾墊過濾。保留於 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 1221831 A7 _____B7__ 五、發明説明（36 ) 濾墊上之32P係使用1205 Betaplate測定。化合物在10 //M分析 抑制32P併入之能力。 爲確定化合物是否抑制GST-MEK或GST-ΜΑΡΚ，使用二種 其他方法。在第一種方法中，化合物加入含有GST-MEK之試 管中，然後加入GST-MAPK，MBP，及[r _32P]ATP。在第二種 方法中，化合物加入含有GST-MEK及GST-MAPK之試管中， 然後加入MBP及[r -32P]ATP。在二種方法中均顯示活性之化 合物記錄爲MAPK抑制劑，而僅在第一種方法中顯示活性之 化合物記錄爲MEK抑制劑。 j舌體外MAP激醢分妍 抑制活性亦以直接分析確定。對於MAP激酶，1微克GST-MAPK 與 40 微克 MBP 在 30°C 於含有 50 mM Tris (pH 7.5)，1〇 "M MgC卜 2 a M EGTA，及 10 // M[r -32P]ATP 之最終體積 50 微升中培育15分鐘。反應由加入Laemml i SDS樣品緩衝液停 止，磷酸化MBP由在10%聚丙烯醯胺凝膠上電泳解析。併入 MBP之放射活性係由自動放射攝影術，然後切割各帶，然後 以閃爍計數測定。 活體外MEK分析 爲評估直接MEK活性，10微克GST-MEK^與5微克含有 p44MAP激酶之越胱甘肽-S-轉移酶融合蛋白質（在71位置離胺 酸突變成丙胺酸）(GST_MAPK-KA)培育。此突變去除MPK之激 酶活性，故僅保留所加入之MEK激酶活性。在30°C於含有50 mM Tris (pH 7.5)，10 " M MgCn，2 a M EGTA，及 10 " m[ r - 32P]ATP之最終體積50微升中培育15分鐘。反應由加入 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標系（CNS ) A4規格（210父297公釐1 ""~~' --------·1------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221831 A7 B7 五、發明説明（37 ) Laemmli SDS樣品緩衝液停止，磷酸化GST-MAPK-KA由在 10%聚丙烯醯胺凝膠上電泳解析。併入GST-MAPK-KA之放射 活性係由自動放射攝影術，然後切割各帶，然後以閃爍計數 測定。此外，使用人造活化MEK，其含有絲胺酸突變爲魏胺 酸在218及282位置（GST-MEK-2E)。當這些位置磷酸化時， MEK活性增加。這些位置之磷酸化可由絲胺酸殘基突變爲越 胺酸殘基而模擬。爲此分析，5微克GST-MEK-2E與 微克 GST-MAPK-KA在3(TC於相同於上述之反應緩衝液中培育15八 鐘。反應如上述停止及分析。 完整細胞MAP激酶分析 爲測定化合物是否可阻斷完整細胞中MAP激酶之活&， 用下列方法：細胞平板培養於井板中，並生長至匯合。 使 然後 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 細胞去除血清過夜。細胞暴露於所欲濃度之化合物或_、、、 (DMSO) 30分鐘，然後加入生長因子，例如PDGF (1〇〇毫微克 /毫升）。在以生長因子處理5分鐘後，細胞以PBS洗，然後 含有 70 mM NaCl，10 mM HEPES (pH 7.4)，50 mM磷酸甘、丄 $油西旨 ，及1% Triton Χ_100之緩衝液中溶解。溶解液由在13α% ^ 離心10分鐘而澄清。5微克生成之上清液與10微克微管連# 蛋白質-2(Map2)在 30°C 於含有 50 mM Tris (pH 7.4)，1〇 "^ Μ g ^ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填、寫本頁j
Mga，2 "M EGTA，及 30 "Μ[ Γ·32Ρ]ΑΤΡ 之最終體積 2s 中培育15分鐘。反應由加入Laemmli樣品緩衝液停止。 微升 噂酸 化Map 2由在7.5%丙烯醯胺凝膠上解析，併入之放射活^& # 由自動放射攝影術，然後切割各帶，然後以閃爍計數挪定。 見疫沉澱及抗磷酸酪胺酸免疫吸潰法 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（38 ) 爲測定細胞MAP激酶之酪胺酸磷酸化情況，溶解細胞，内 生性MAP激酶與特異性抗體免疫沉澱，如下分析生成之免疫 沉澱物中存在之磷酸酪胺酸··匯合細胞去除血清過夜，以化 合物及生長因子處理，如上述。然後細胞磨擦，在13,000 x g 歷2分鐘生成顆粒。生成之細胞顆粒再懸浮及溶於含有1 mM NaV04之100微升1% SDS中。在沸騰及旋轉生成變性細胞蛋 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填^本頁) 白質後，加入900微升RIPA緩衝液（50 mM Tris (pH 7.4)，150 mMNaCl，l%TritonX-100,0·l%去氧膽酸鹽，及10mMEDTA 。在此混合物中加入60微升瓊脂糖珠粒偶合免疫球蛋白G及 60微升Pansorbin細胞，以使非特異性結合蛋白質之溶解液澄 清。此混合物在4°C培育15分鐘，然後在13,000 X g離心10分鐘 。生成之上清液移入新試管中，與10微升抗MAP激酶片段之 多株抗血清在4°C培育最少1小時。瓊脂糖珠粒偶合蛋白質G 及蛋白質A之漿液70微升加入，在4°C繼續培育30分鐘。珠粒 在13,000 X g離心5分鐘而成顆粒，以1毫升RIPA緩衝液洗三次 。Laemmli樣品緩衝液加入最終珠粒顆粒中。此混合物滞騰5 分鐘，然後在10%丙烯醯胺凝膠上解析。凝膠上之蛋白質移 入硝基纖維素膜上，膜上非特異性結合位置係由與1%卵白蛋 白及1%牛血清白蛋白於TBST (150 mM NaC卜10 mM Tris (pH 7.4)，及0.05% Tween 20)中培育而阻斷。然後膜與商業上可得 之抗磷酸酪胺酸抗體培育。結合於膜上之抗體與125I-蛋白質A 培育而檢測，然後自動放射攝影。 細胞生長分析 3 Η -胞腺嘧啶之併入 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1221831 經滴部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 ---—_B7 五、發明説明（39 ) " — --- 細胞平板培養於多井板中，生長至接近匯合。然後移除培 、基以Θ有1%牛血清白蛋白之生長培養基替代。在24小時 血/同叙餓後，化合物及特定生長因子加A，繼續培育24小時 三在最後2小時期間’ 3Η·胸腺㈣加人培養基中。爲中止培 Ί除培養基’細胞層以冰冷嶙酸鹽緩衝鹽水洗二次。在 最後/人洗後，冰冷之5%三氣醋酸加入，細胞在室溫培育J 5 然後一氣醋酸溶液移除，細胞層以蒸餾水洗三次。在 最-次洗後，細胞層由加入2%十二基硫酸鋼溶解。此溶液中 之放射活性由閃爍計數測定。 在3T3-L1脂防細胞中，其中抑制作用阻斷胰島素活化 MAPK(IC5。爲3副，化合物在1〇 "Μ濃度對於騰島素刺激放 射‘ π之2-去氧葡萄糖之吸收，或對於胰島素刺激脂肪或肝 糖t合成無作用。此證明該抑制劑顯示對於胰島素之有絲分 裂及代謝作用具有選擇性，並證實該抑制劑之毒性低於未顯 示驚異選擇性之抑制劑。 單層生長 細胞平板培養於多井板中，以1〇至2〇,〇〇〇個細胞/毫升。在 接種後48小時，化合物加入細胞生長培養基中，繼續培育2天 。然後細胞由各井移出，與胰蛋白酶培育，並以Coulter計數 器計數。 在軟瓊脂中 細胞接種於35毫米碟中，以5至1〇,〇〇〇個細胞/碟，使用含有 0.3%瓊脂之生長培養基。在冷卻以固化瓊脂後，細胞移入37 C培育器中。在7至1〇天生長後，可見之菌落以人工計數，使 -42 - 本紙張尺度適财_家榡準（CNS ) M規格（：似聊公着） --------0^------1T------Φ (請先閲讀背面之注意Ψ-項再填V寫本頁) 以 1831 A7 B7 五、發明説明（40 ) 用解剖顯微鏡協助。 加入實驗顯7F本發明化合物抑制MEK，但不抑制MAp激酶 MAP激酶之激酶缺失突變物作爲基質之磷酸化實驗（故不 可旎有MAP激酶之自動磷酸化而使説明複雜）證實該抑制劑 抑制MEK，1C%實質上相等於階梯分析中所得者。 動力分析證明本發明化合物不與ATJ)競爭。因此，彼等不 結合於酶之ATP結合位置，此可能説明何以這些化合物未顯 不大邵分結合於ATP結合位置而與Ατρ競爭之激酶抑制劑之 典型非特異性激酶抑制活性。 幾種式I代表性化合物於上述分析中之活體外及活體内生 物活性示於表1中。 __表1 ¾IT (請先閱讀背面之注意Ϋ-項再填容本頁) 4 經滴部中央標準局負工消費合作社印製 6 7 9 10 0.0111 0.005 0.066 0.071 0.072 0.086 0.097 0.101 實例號碼 活體外 2舌體内（細胞培聲1
0.019 0.014 43 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（41 ) 經满部中央標準局負工消費合作社印製 實例號碼 之化合物 活體外 活體内（細胞培養） 抑制％ IC5〇 μΜ 抑制％ IC50 μΜ 13 0.178 14 0.179 15 0.194 16 0.323 17 0.434 18 0.446 19 0.524 50%在30 //Μ 20 0.557 21 0.569 22 1.581 30%在30 "Μ 23 1.588 24 1.944 25 2.263 26 2.609 50%在30 //Μ 27 2.269 28 3.670 29 5.331 30 105 10 31 0.226 32 0.028 33 0.052 -44 - (請先閱讀背面之注意事項再填"寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221831 A7 B7 五、發明説明（42 ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印聚 實例號碼 之化合物 活體外 活體内（細胞培養） 抑制％ IC5。"M 抑制％ IC5〇 μΜ 34 0.098 35 0.121 36 0.129 37 0.237 38 0.412 39 0.497 40 0.651 30%在30 "Μ 41 0.872 42 0.920 43 >1.000 44 1.481 45 1.755 46 1.814 47 1.911 48 1.945 49 0.418 3 50 0.179 51 0.887 52 2.346 53 0.047 0.54 54 0.158 55 0.114 -45 - (請先閲讀背面之注意事項再後寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 12 A7 B7 五、發明説明（43 實例號碼 之化合物 活體外 抑制❶/d ic5。"Μ 活體内（細胞培養） 抑制％ IC5〇 μΜ 經滴部中决椋绛局員Μ消贽啥作社印？木 57 0.399 89 0.186 89 0.614 90 0.604 91 2.071 92 0.253 93 0.521 95 1.001 96 0.374 100 1.994 184 0.278 186 0.555 187 0.561 188 0.771 189 0.859 190 0.921 191 1.355 192 1.797 193 2.902 194 4.952 195 12.831 208 1.215 (請先閱讀背面之注意表項再填穹本頁) -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1221831 A7 B7 、發明説明（44) 眚例號碼 # 體外 之化合物 抑制％ IC5〇 μΜ 209 1.372 211 >0.1 212 0.034 213 0.062 214 0.303 215 0.031 216 1.000 217 >1.00 218 0.051 219 0.108 220 0.029 221 0.002 222 0.085 223 0.043 224 0.028
_活體内（細胞培 抑制％ IC5〇 uU ^^裝-- (請先閱讀背面之注意#項再填蹲本頁) 訂 it 經满部中央標準局員工消費合作社印^ 本發明化合物可用於治療罹患癌症及其他增生性疾病， 免疫不全，及某些變質性疾病，及需要治療者。該等化合 物適合用於治療牛皮癖，再狹窄，自體免疫疾病，及動脈 硬化。該等化合物一般可用作醫藥調配物，其中I化合物 存在濃度爲約5 %至約9 5 %重量。該等化合物可調配方便 於經口，非經腸，局部，經直腸等施用途徑。該等化合物 可與一般用於醫藥中之普通稀釋劑，賦形劑，及載劑調配 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 1221831 A7 ----_B7 五、發明説明（45 ) ' "~~ 〜 - ’例如與多兀醇，如甘油’乙二醇，山梨糖醇70;乙二醇 之單及二脂肪酸酯。澱粉及糖，如玉米澱粉，蔗糖，乳糖 等三可用於固體製劑。固體調配物可呈錠，藥片（troches ，藥丸，膠囊等形式。調味劑，如薄荷，白珠樹（winter-green)香葉油等，可併入。 適合化合物 < 典型劑量爲對於治療哺乳類所罹患之癌症 或其他增生性疾病之有效劑量。劑量一般爲每公斤體重約 〇 · 1毫克至約5 0 〇亳克。該劑量每天施用一至約四次，或如 需要’以有效治療癌症，牛皮癖，再狹窄，或其他增生性 疾病。 給予本發明化合物之較佳方法爲口服錠，膠囊，溶液， 或糖漿。另一方法爲非經腸施用，特別經靜脈注射苯幷哌 喃於等張食鹽水中之溶液或5 %葡萄糖水溶液。 下列爲本發明所提供之典型調配物。 --------鬌衣II (請先閱讀背面之注意事，項再填本頁) 經满部中决標準局員工消费合作社印製 實例2 2 5 50毫克錠之製備 每錠 每10,000錠 0.050 克 4 -氣·2-(4·破-2_甲基-苯胺基)·苯甲酸 500克 0.080 克 乳糖 800克 0.010 克 玉米澱粉（用於混合） 100克 0.008 克 玉米澱粉（用於糊） 80克 0.002 克 硬脂酸鎂（1%) 20克 0.150 克 1500 克 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221831 五、發明説明（46 ) 苯甲酸，乳糖，及玉米澱粉（用於混合）捧合至均勻。玉 米殿粉（用於糊）懸浮於600毫升水中，加熱並撥掉以形成糊 。使用竿糊以使混合之粉末形成顆粒。顆粒通過_，在 120F乾燥。乾燥顆粒通過#16篩。混合物以ι%硬脂酸錢潤 滑，壓成錠。錠施用於哺乳類用以抑制Mek酶及治療再狹 窄，動脈硬化，及牛皮癖。 實例2 2 6 ^服懸浮^ 裝 _成份—___ 5_氣-2-(4•碘-2_甲基·苯胺基）-N•(甲基 )-苯甲醯胺 40毫升 150毫克 1〇毫克 10亳克 50毫克 100毫升 苯甲醯胺衍生物懸 染料加入，並溶解 山梨糖醇溶液(70%NF) 苯甲酸鈉 糖精 紅色染料 樓桃凋味料 蒸餾水適量達
I 山梨糖醇溶液加入40毫升蒸饀水中 浮於其中。糖精，苯甲酸鈉，調味劑 經滴部中央標準局貝工消費合作牡印製 。體積以蒸顧水調節至100毫升。每毫升糖漿含有5毫&本 發明化合物。糖漿施用於哺乳類以治療增生性疾病，特別 是乳癌及皮膚癌。 實例227 #經腸溶液之邀借 在700¾升丙二醇及2〇〇毫升注射用水之溶液中加入加〇 克氟2 (4溴甲基-苯胺基）_苯甲醇。此溶液之體積由加 本紙張尺舰财_$擗（eNS )鐵纟（ -49 - 1221831 , A 7 .~~ ----______^___ 五、發明説明（47 ) — 入/主射用水碉節至1000毫升。調配物加熱滅菌，裝入50毫 升士'說中’各含有2 〇毫升（4〇毫克）4-氟-2-(4-溴-2-甲基-苯 胺基）·苯甲醇，在氮下密封。 所”周配之本發明化合物施用於需要治療之哺乳類，用於 增生性疾病，如癌症，牛皮癖，再狹窄，動脈硬化，自體 免疫疾病，及其他免疫不全疾病及變質性疾病，以有效治 療該等疾病之比例及劑量。本發明化合物之「抗增生量」 爲化合物抑制或降低標的細胞增生速率之量。根據本發明 所治療之典型癌症包括乳癌，直腸癌，前列腺癌，皮膚癌 等。本發明化合物特別適合與放射合併使用以治療癌症。 該等化合物適合用於治療牛皮癖，再狹窄，及動脈硬化， 及抑制MEK酶，特別是MEf^KMEK:之活性。抑制這些酶 均需要施用MEK抑制量之本發明化合物於哺乳類。本發明 化合物之「MEK抑制量」爲當施用於哺乳類時造成可測量 之MEK酶抑制之量。典型MEK抑制量爲每公斤體重約〇j 微克至約500毫克活性化合物。爲治療上述增生性疾病， 典型劑量約0.1至約50毫克/公斤，一般每天給予一至約四 次0 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 紙 本

Claims (1)

1221831 第〇8711 〇251號專利申請案 益 一中文申請專利範圍替換本(93年6月）D8 六、申請專利範園
:修正|補充
r5 I 其中： R! 為^-^燒基、氧基或鹵素； R2為氫； R3、R4及R5獨立為氫、lS素、crc4烷基、Crc4烷氧 基、硝基、或-(NH)m-(CH2)n-R9，其中R9為 氫、C Ο Ο Η 或 N R i 〇 R i i ; η 為Ο至4 ; m 為0或1 ; R10及R"獨立為氫、（^-(1：4燒基或與相接之氮一起可步成 一個3-10員環，其可另含有一個氧雜原子； Z 為 COOR7、四口坐基、C〇NR6R7、CONHNR10Rn、 CONHCKCH^h-yCs-Cu芳基、COS(CH2)N2-C5-C12, 基或 CH2OR7 ; R 1 2為溴或蛾； 汉6及化7為獨立為氫、C「C4烷基、C2-C4烯基、（：5-(：12芳 基、四唑基、吡啶基或C3-C6環烷基；或116及117與 相接之氮一起可形成一個5-6員環，其選擇性含有 -1 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） — i22l83l Α8 Β8 C8 --------D8 ___ 六、申請專利範圍 ΝΗ ;其中任何上述烷基可未經取代，或經羥基、 C 1 - C 8 燒胺基、C 3 - C 1 〇 壤坑基、C5-C12 方 基、吡啶基、硫代苯基、-c Ο Ο Η或-S 0 2 Ν Η 2 -C5-C12.芳基取代， 及其醫藥可接受鹽； 但當1為溴時，r12不為溴，且當Z為c〇OR7及R7為 氫時，R 1 2不為溴。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為甲基，氟， 氯或溴。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中乙為COOR7，四 唑基，或其鹽。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其為 [4-氯-2·(1Η-四唑-5-基）-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基）_胺； (4-碘-2-甲基-苯基）·[2-(1Η_四唑-5-基）-苯基]胺；或 [4-硝基-2-(1Η·四唑-5_基）·苯基]·(4-硪_2_甲基-苯基）胺。 5·根據申請專利範圍第3項之化合物，具有下式 〇 ' U
其中R 3、R4及R5如申請專利範圍第j項所定義。 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中&為氫，氟，或 氯；r4為氫，氣，氯，或硝基；r5為氫，氯，氟，漠，
裝
-2 -
1221831 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 硝基，或甲氧基。 7· 根據申請專利範圍第6項之化合物，其為 4- 氟-2-(4-碘-2·甲基-苯胺基）苯甲酸； 3,4,5·三氟.-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸； 3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸； 5- 溴-3,4-二氟-2-(4_蛾-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸； 5-氯-2-(4-琪-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸； 5-氯-2-(4-琪-2-甲基·苯胺基）-苯甲酸鈉； 5-溴-2-(4-碘-2-f基-苯胺基）-苯甲酸； 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-苯甲酸； 4- 氯-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸； 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸； 5- 氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸； 2-(4 -換-2-甲基·苯胺基）-4-硝基-苯甲酸； 4_氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-4_硝基-苯甲酸；或 _ 5-、/臭-3,4_二氟-2-(4-破-2-甲基-苯胺基）_]^_(4_甲美 氫吡畊-1 -基）-苯甲醯胺。 8· 根據申請專利範圍第3項之化合物，具有下式 0 11 C 一 OH
其中R3、r4及 如申請專利範圍第1項所定義 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 山 1831 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
9 ·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中r3為氫，氯， 或氟；.R4為氫，氯，氟，或硝基；r5為氫，氯，氟， 漠’硝基，或甲氧基。 I 0 ·根據申請專利範圍第i項之化合物，其為 2-(4 ->臭-2-甲基-苯胺基）-4-^•苯甲酸； 2-(2-溴·4-碘-苯胺基）-5-硝基·苯甲酸； 2-(4•溴·2-甲基-苯胺基）-3,4-二氟-苯甲酸； 2-(2-氣-4-碘-苯胺基）-3-氟-4-(2-嗎琳_4_基-5-乙胺基）-5-硝基-苯甲酸； 4-胺基·2-(2 -氯-4-破-苯胺基）_3 -氟-5_硝基-苯甲酸； 2-(2-氯-4-硤-苯胺基）-4-硝基-苯甲酸； 2-(2,4-二碘·苯胺基）-4-苯甲酸； 2·(2-溴-4·碘·苯胺基）-4-氟-苯甲酸； 4- 氟-2-(2-氟-4-碘-苯胺基）_苯甲酸； 2-(2-氯_4_碘-苯胺基）-4·氟-苯甲酸； 5- >臭-2-(2 -氣-4-破·苯胺基）·3,4_二氟-苯甲酸； 2_(2_氯-4-碘-苯胺基）-3,4-二氟-苯甲酸； 5_硪-2-(4-琪_2·甲基-苯胺基）-苯甲酸； 2-(4-碘-苯胺基）-5-甲氧基-苯甲酸； 5-甲基_2_(4·碘-2-甲基-苯胺基）·苯甲酸； 5-溴-3,4-一氟-2-(4-蛾-2-甲基-苯胺基）_苯甲酸Ν’，Ν·_二甲基 醯胼；或 4_氟-2-(4-琪-2·甲基-苯胺基）·苯甲酸酶肼。 II ·根據申清專利範圍弟2項之化合物，其中z為c 〇 N R 6R 7。 4 - 1221831 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第1 1項之化合物，具有下式 〇
其中： 1^為(^3或鹵素，且 R3、R4、R5、116及R7如申請專利範圍第1項所定義。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R3為氫， 氯，或氟；r4為氫，氯，氟，或硝基；r5為氫，氯， 氟，溴，硝基，或甲氧基。 14. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中Z為CH2OR7。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，具有下式
其中： 1^為(：113或鹵素，且 R3、R4、R5及R7如申請專利範圍第1項所定義。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221831 A8 B8 C8 D8
六、申請專利範園 16·根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中^為氯， 氯，或氣，R4為氬，氯，氟，或硝基，· I為氫，氯， 氟，溴，硝基，或甲氧基。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 6項之化合物，其為 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)_苯甲醇； [5-氣-2-(4-麟-2-甲基-苯胺基）-苯基]-甲醇； [2-(4-破-2-甲基-苯胺基)-5-硝基-苯基]•甲醇；或 [5-溴_2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)_苯基]·甲醇。 1 8. —種抑制哺乳類MEK酶之醫藥組合物，包含根據申請 專利範圍第1項之化合物與醫藥可接受賦形劑，稀釋 劑，或載劑。 19·根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，包含z為 COOH或其鹽之化合物。 20. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，包含z為 CONR6R7之化合物。 21. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，包含2為 CH2OR7之化合物。 22·根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患增生性疾病及需要治療之哺乳類。 23·根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中增生性疾 病為牛皮癖，再狹窄（restenosis)，自體免疫疾病，或動脈 硬化。 24·根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中增生性疾 病為癌症。 -6 -
1221831 A8 B8 C8 〜-----：~_____ 六、申請專利範圍 25·根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患中風及需要治療之哺乳類。 26. 根據申請專利範圍第丨8項之醫藥組合物，其係用於治 療羅患心臟哀竭及需要治療之哺乳類。 27. 根據申請專利範圍第丨8項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患肝腫大及需要治療之哺乳類。 28. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患心臟肥大及需要治療之哺乳類。 29·根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患糖尿病及需要治療之哺乳類。 30·根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患阿滋海默症及需要治療之哺乳類。 31根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患癌症及需要治療之哺乳類，其合併習知放射治 療。 32·根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其係用於治 療罹患囊腫纖維變性及需要治療之哺乳類。 3 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係位於鄰接 氮原子橋之第2’位置上，且心係為甲基或氯；第4，位置 為蛾，ZgCOOR74CONR6R7，且汉3，以及心獨立為 氫或氟。 34·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中、化4及^ 中至少二者獨立為羥基、齒、三氟甲基、Ci-Cs烷基、 C「C8 烷氧基、硝基、€>1或_(〇或1^)111_((：112)^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8
R9 ’其中R9為氫、羥基、COOH或NR10RU。 3 5 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R i 2為換。 根據申清專利範圍第3 5項之化合物，其中R 2為氫。 3 7 •根據申請專利範圍第35項之化合物，其中2為<：00117 且R 7為氫。 38.—種下式化合物，
其中： R1為鹵素或CH3 ;且 汉3、R4及R5獨立為鹵素或氫。 其中R1為鹵素。 其中R3、R4及尺5 39·根據申請專利範圍第3 8項之化合物 4〇·根據申請專利範圍第3 9項之化合物 為_素。 41.根據申請專利範圍第38項之化合物，其中心及心為_ 素且R5為氫。 42·根據申請專利範圍第12項之化合物，其中、r4&R5 獨立為氫或齒素。 43·根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中r3&r9獨立 為氫或鹵素且R5為氫。 -8 - 本紙張尺度通财國a家標準(CNS) M規格(21GX297公董) 1221831 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 44. 一種下式化合物， 〇
其中： R3、R4及R5獨立為氫或鹵素；或其醫藥可接受鹽。 45. —種下式化合物，
其中： R3及R4獨立為氟或溴；或其醫藥可接受鹽。 46. —種化合物，其為3,4-二氟-2_(2_氯-4-碘苯胺基）-苯 甲酸。 47. —種化合物，其為 2,3,5-三氟-4_(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸； 2,3,5_三氟- 6- (4 -碘-2-曱基-苯胺基）-4-(4 -甲基-六氫吡畊-1 -基）-苯甲酸曱酯二氫氟酸鹽；或 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221831 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2,4-雙_(2_氯-4-換-苯胺基）-3-氟_5-硝基-苯甲 酸。 4 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式j化合物
其中 Rx 為CrC4烷基、cvc4烷氧基或_素； r2 為氫； R3、114及115獨立為氫、齒素、Crc4烷基、Cl-C4烷氧 .基、硝基、或- (NH)m-(CH2)n_R9，其中 r9 為 氫、COOH 或 NR^oR! i ; η 為0至4 ; m 為0或1 ; R1〇及Ru獨立為氫、C^-C4燒基或與相接之氮一起型形成 一個3-10員環，其可另含有一個氧雜原子； Z 為 COOR7、四峻基、CONR6R7、c〇NHNR10Ru 或 CH2OR7 ; R12為溴或碘； 116及117獨立為氫、CKC4烷基或四唑基；及其中任何上 述烷基可未經取代或經羥基或C3_C1()環烷基取代， -10 - 本紙張尺鏡财S國雜準(CNS) A4規格(2l〇x 297公釐) 49. 及其醫藥可接受鹽； 但當R1為溴時，r12不為溴，且當Z為coor7及r7 為氫時，R 1 2不為溴。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 5 -氯-Ν·(2-羥基乙基）-2-(4-碘_2 -甲基-苯胺基）-苯 甲醯胺； 4 -氟·2_(4 -碘_2_甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-Ν-甲基-苯甲醯胺； Ν-乙基-4·氟-2-(4-破-2 -甲基-笨胺基)-苯甲酿胺； 4-氟-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N，N-二甲基-苯甲醯胺； 4- 氟-2·(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-(1Η-四唑-5-基）苯甲醯 胺； 5 - >臭-2_(4 -蛾-2-甲基-苯胺基）·麥甲酿胺， 5- 氯-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-N，N-二甲基-苯甲醯胺； 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-Ν-羥羰甲基苯甲醯胺； 4 -氟-2-(4-破-2 -甲基-苯胺基-丙基·苯甲酿胺； 5-溴-Ν-(2_羥基-乙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； Ν，Ν·二乙基-4-氟-2-(4碘-2-甲基·苯胺基）-苯甲醯胺； 4_氟-Ν-{3·[4-(2-羥基-乙基）·六氫吡畊_1_基]·丙基卜2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； 4-氟-N-{3-[4-(2-羥基-乙基）_六氫峨畊-1-基l·丙基 碘-2-甲基-苯胺基）_苯甲酸胺； NN -二乙基-2-(4 -蛾-2 -甲基-冬胺基硝基-本甲酸胺， -11 - 1221831 A8 B8 C8 __·__D8 六、申請專利範圍 N-丁基-4-氟-2-(4-破-2 -甲基-苯胺基）_苯甲醯胺； 5_氧·Ν，Ν·二乙基-2-(4-蛾-2-甲基-苯胺基）_苯甲醯胺； 5- >臭-2-(4-破-2 -甲基-苯胺基）-N，N-二甲基·苯甲醯胺； 5 -溴_3,4-二氟-N-(2-經基-乙基）_2-(4_蛾-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； N-(2,3_二羥基-丙基）-3,4·二氟·2-(4-碘-2-甲基·苯胺基）-苯 甲醯胺；
裝 5 -溴- 3,4 -二氟-2-(4-蛾-2_甲基-苯胺基）·Ν-(2·六氫ρ比淀· 1 -基-乙基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-Ν-(2_羥基-乙基）_2_(4_碘-2·甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； Ν-(2,3-二羥基-丙基）-4·氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； 3.4- 二氟-N-(3-羥基-丙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； 5-溴-3,4·二氟-2-(4-碘·2-甲基-苯胺基）-N·(2-吡咯啶·l-基-乙基）·苯甲醯胺； 5·溴3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-(2-吡啶-4-基-乙 基）-苯甲醯胺； 4- 氟·Ν-(2-羥基-乙基）-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基）_苯甲醯 胺； 5- 溴-Ν-(3-二曱基胺基丙基）·3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯 胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-(2-嗎淋-4-基-乙 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1221831 A8 B8 C8 ____D8__ 1、申請專利範圍 ' " 基）-苯甲醯胺； 3,4_二氟-2-(4-确-2 -甲基-苯胺基嗎淋-4-基·乙基）- 苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2_(4-碘_2_甲基-苯胺基）-N-(2-吡咯啶-1·基-乙 基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2_(4-琪-2-甲基-苯胺基）-N-(2-p比淀-4-基-乙基）- 苯甲醯胺； N-(3 - —甲基胺基·丙基)_3,4 -二氣_2_(4_琪-2_甲基-苯胺基)_ 苯甲醯胺； N-苯曱基-4-氟-2-(4-碘_2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺； 2-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3,4-二氟-N_(2-羥基-乙基）-苯甲醯 胺； 4-氟-2-(4•碘-2·甲基-苯胺基）-N-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯甲 醯胺； 4·氟-2-(4•碘-2-甲基-苯胺基）-Ν·(3_六氫吡啶-1-基-丙基）_ 苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-：^-(3-六氫吡啶-1-基-丙 基）-苯甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-(2-噻吩-2-基-乙基）-苯甲 醯胺； 4 -氣-2-(4-破_2 -甲基-苯胺基）-Ν·(2 -ρ比ρ各淀-1-基-乙基）苯 甲醯胺； 2-(4-溪-2-曱基-苯胺基）-3,4->一氣-Ν-(2_嗎ρ林-4-基-乙基）* 苯甲醯胺； -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） D8 六、申請專利範圍 5 - >臭-3,4 -二氣- 2- (4 -破-2·甲基-苯胺基）-N-p比淀-4-基甲基_ 苯甲醯胺； 3,4 -二氣- 2- (4 -溪-2-甲基-豕胺基）·Ν-ρ比淀-4-基甲基-苯甲 醯胺； 2_(4_溴-2-甲基-苯胺基）·Ν-(3-二甲基胺基-丙基）-3,4-二氟-苯甲醯胺； 4·氟-2-(4-碘_2_甲基-苯胺基）-Ν-吡啶_4·基甲基-苯甲醯 胺； 4_氟-2-(4-碘-2- Τ基-苯胺基）-Ν-(2-吡啶-4-基-乙基）-苯甲 醯胺； 2-(4-溴-2-甲基·苯胺基）·3,4-二氟-Ν-(2-吡啶_4_基-乙基）- 苯甲醯胺； 2-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3,4·二氟-Ν·(3·羥基丙基）-苯甲醯 胺； 2-(4-溴_2_甲基·苯胺基）-3,4-二氟-Ν_(2·吡咯啶-1-基-乙 基）-苯甲醯胺； 4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-苯乙基·苯甲醯胺； 2-(4-溴-2-甲基-苯胺基）_3,4_二氟-Ν-(2-嘧吩_2_基-乙基）· 苯甲醯胺； 2-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3,4-二氟吡啶-4-基甲基-苯甲 醯胺；2-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3,4-二氟-N-苯乙基-苯甲醯 胺； 2-(4 - >臭-2 -甲基·冬胺基）-3，4-二氣-Ν·(2·ττ鼠p比淀-1 基乙 基）-苯甲醯胺； -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） D8 六、申請專利範圍 5-氯-Ν·{3·[4-(2-羥基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-丙基卜2-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； 5-氟-N-{3-[4-(2-羥基-乙基）_六氫吡畊-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； 2-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-5-硝基吡啶-4-基甲基·苯甲醯 胺； 5-溴-N-{3-[4-(2•羥基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-丙基卜2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； 5 -鼠-N-(2-二乙基胺基·乙基）-2-(4 -破-2-甲基-本胺基）·本 甲醯胺； 5 -鼠·Ν-2-(4 -磁 -2-甲基-表胺基）-Ν-(2-ττ鼠p比淀-1 _基-乙 基）-苯甲醯胺； (3-羥基-吡咯啶-1-基）-[2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）_5_硝基-苯 基]_甲酮； 5-氯-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-(2-吡咯啶-1_基-乙基）-苯 甲醯胺； 5-溴·Ν-(2-二乙基胺基-乙基）-2-(4-碘_2_甲基·苯胺基）-苯 甲醯胺； N-{2_[雙（2-羥基-乙基）-胺基]-乙基}-5-氯-2-(4-碘-2·甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； N-{2_[雙（2-羥基-乙基）-胺基]-乙基}·5-溴-2-(4-碘-2-甲基- 苯胺基）-苯甲醯胺； N-{3-[4-(2-羥基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-丙基}-2-(4-碘-2- 甲基-苯胺基）·苯甲醯胺； -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1221831 A8 B8 C8 ______ D8 六、申請專利範圍 5 -氣-2-(4·破-2-甲基苯胺基）-N-p比淀-4-基甲基-苯甲酿 胺； 5-溴-2-(4-碘-2-乙基-苯胺基）-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-苯 甲醯胺； 5-溴-2-(4-碘_2-甲基-苯胺基）-N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基）- 苯甲醯胺； 5-氟-2-(4•碘-2-甲基-苯胺基）-N_(2-吡咯啶-1_基-乙基）-苯 甲醯胺； 5-氟-Ν-(3·二甲基胺基-丙基）-2-(4-碘-2_甲基-苯胺基）-苯 甲醯胺； [雙（2·羥基-乙基）_胺基]-乙基}_5_氟-2-(4-碘-2-甲基· 苯胺基）-苯甲醯胺； 5_氯-N-(3-羥基-丙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； 5-氯-N-(3-二乙基胺基-2-羥基-丙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺 基）_苯甲醯胺； 5-氣-2-(4-破-2-甲基-苯胺基）"^-(2-7^風^比淀_1-基-乙基）· 苯甲醯胺； 5 -漠-N-(3- #呈基·丙基）-2-(4-破-2-甲基-苯胺基）·苯甲感 胺； 5·、/臭- 2- (4 -破 2-甲基-苯胺基鼠p比淀-1-基-丙基）-苯甲醯胺； Ν_{2_[雙（2_羥基·乙基）-胺基]-乙基卜2-(4-碘-2-甲基-苯胺 基）-5-硝基-苯甲醯胺； -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221831 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 5-氯-2-(4-碘-2·甲基-苯胺基）·Ν-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯甲 醯胺；. 5-氯-Ν-(3·二乙基胺基-丙基）_2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯 甲醯胺； 5 -氣- Ν_(2 -二異丙基胺基-乙基）-2-(4 -破-2 -甲基-苯胺基）· 苯甲醯胺； 5·氣-2-(4 -破-2-甲基-本胺基）-N-(3-：t7鼠p比淀-1-基-丙基）_ 苯甲醯胺； 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-N-(2-六氫吡啶-1-基-乙 基）-苯甲醯胺； 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-(2-六氫吡啶-1-基-乙基）- 苯甲醯胺； N-(2-二乙基胺基-乙基）-5-氟-2-(4-碘-2·甲基-苯胺基）_苯 甲醯胺； 5-溴-N-(3-二甲基胺基-丙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯 甲醯胺； N-(3_羥基-丙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-苯甲醯 胺； 5-氟-N-(3-羥基-丙基）_2-(4·碘·2-甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； Ν-(3-二乙基胺基-丙基）_5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯 甲醯胺； N-(3-二乙基胺基-丙基）-2-(4-碘-2·甲基-苯胺基）-5-硝基-苯甲醯胺； -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）.
1221831 A8 B8 C8 ____；____D8_____ 六、申請專利範園 5-溴-2-(4-碘·2_甲基-苯胺基）-N-(2-嗎啉-4_基-乙基）-苯甲 醯胺；_ 2-(4·破-2-甲基-苯胺基）_5·硝基-Ν_(2·六氫p比咬-1-基-丙 基）-苯甲醯胺.； 1-[5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯基]-(3-羥基-吡咯啶-1-基）-甲酮； 5-溴-N-(2-二異丙基胺基-乙基）_2-(4-碘-2-甲基·苯胺基）-苯甲醯胺； 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯甲 醯胺； 5 -鼠_2-(4-換-2 -甲基-苯胺基）-N- (3 -六氮p比淀-1-基-丙基）- 苯甲醯胺； 1- [5-氟-2-(4-碘_2_甲基-苯胺基）-苯基]-l-[4-(2-羥基·乙 基）-六氫叶基]•甲g同； N-(3_二乙基胺基·2-羥基·丙基）-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺 基）-苯甲醯胺； N-環丙基-5 -氟-2-(4-琪-2_甲基·苯胺基）·苯甲醯胺； 5 -氯·Ν·(2-羥基-乙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； 5 -氟-Ν·(2-羥基-乙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）·苯甲醯 胺； N-苯甲基氧基-5·氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； N-苯甲基氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺； 2- (4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-N-(4-胺磺醯基-苯甲基）- -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) D8____ 六、申請專利範園 苯甲醯胺； 5·溴-N-(2-#呈基-乙基）-2-(4-破-2-甲基·苯胺基）-苯甲醯 胺； Ν·(2-#呈基-乙基）-5-破-2-(4-破-2-甲基·苯胺基）-苯甲醯 胺； N-(2-羥基-乙基）-2-(4-碘-2-乙基·苯胺基）-5-硝基·苯甲醯 胺； 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲醯 胺； 5-氯-N-環丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯T醯胺； 5-氟-2-(4-碘_2-甲基-苯胺基)-N-甲基-N-苯基-苯甲醯胺； N-晞丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)·苯甲醯胺； N-苯甲基氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； 5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-(4-胺磺醯基-苯甲基）-苯 甲醯胺： Ν-烯丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺： N-環丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-苯甲醯胺： 5-溴-N-環丙基-2-(4-碘-2·甲基-苯胺基）-苯曱醯胺： 5-氯-2-(4-碘-2-甲基·苯胺基)_N-甲基-N-苯基-苯甲醯胺： 5-碘-2-(4_碘-2-甲基-苯胺基）-N-(4-胺磺醯基-苯甲基）-苯 甲醯胺： 5-溴-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-(4-胺磺醯基-苯甲基）-苯 甲醯胺： N-晞丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-苯甲醯胺； -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. D8 六、申請專利範圍 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5_硝基-N_(4-胺磺醯基-苯甲基）-.苯甲醯胺： N-晞丙基-5_溴-2_(4-碘_2-甲基-苯胺基)-苯甲醯胺； 5_氟-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基）_N-(3-甲基_苯甲基）-苯甲醯 胺； N-環丙基-5-碘-2-(4·碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； 5-溴-2·(4-碘-2-甲基·苯胺基）-Ν-甲基-Ν-苯基-苯甲醯胺： Ν-苯甲基氧基·2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-5-硝基-苯甲醯胺； N-環己基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； N-晞丙基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基·苯胺基）-苯甲醯胺； 5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-(3-甲基-苯甲基）-苯甲醯 胺： 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N_(3-甲基-苯甲基）-5_硝基-苯甲 醯胺： 5-碘-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-甲基苯基-苯甲醯胺： N-環己基-5-碘-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； 5 -氯j-N-壤己基·2·(4 -破-2-甲基-苯胺基）-苯曱酿胺· 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-Ν- (3-甲基-苯甲基）-苯甲醯 胺： 5·溴-Ν·環己基-2·(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺： 5-氯-2-(4-碘-2·甲基-苯胺基）-Ν-(3-甲基-苯甲基）·苯甲醯 胺： Ν-環己基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-苯甲醯胺； N-苯甲基氧基-5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯胺； -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 N-苯甲基氧基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-苯甲酸胺； 5-氯-N-(2-羥基-乙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； 5-溴-N-(2-羥基·乙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯甲酸 胺； 2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）_Ν·甲基-5-硝基-N-苯基-苯甲醯 胺； 5-氯-2-(4•碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-甲基-Ν-苯基-苯甲醯胺； Ν_(2-經基-乙基）-5-破-2-(4-破-2-甲基-苯胺基）-苯甲醯 胺； 5-氯環丙基-2-(4-碘-2-甲基苯胺基）-苯甲驢胺； N -婦丙基-5 -氯- 2- (4 -破-2_甲基-豕胺基）-冬甲酸胺， 5_氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)-N-甲基-N-苯基-苯甲醯胺； Ν-(2·羥基-乙基）-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基-苯甲醯 胺； 5-氟-N-(2-羥基-乙基）-2-(4-碘-2-甲基·苯胺基）-苯甲醯 胺； 5-溴-N·環丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）·苯甲醯胺； N-環丙基-5-氟-2_(4-碘-2-甲基-苯胺基)_苯甲醯胺； 5 -氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-N-(4-胺磺醯基-苯甲基）-苯 甲醯胺； N-環丙基-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-5-硝基·苯甲醯胺； N-婦丙基-5-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基)_苯甲醯胺； N-苯甲基氧基-5-碘-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）_苯甲醯胺； -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 3 8 2 12 8 8 8 8 A BCD 々、申請專利範園 N-烯丙基-5_溴-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-苯f醯胺； 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν·(4-胺磺醯基-苯甲基）-苯 甲醯胺； 5-溴-2-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-Ν-甲基-Ν-苯基-苯甲醯胺； 或 Ν -婦丙基-2-(4 -磁 - 2 -甲基-本胺基）-5 -硝基-本甲酿胺。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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