ES2299251T3 - Inhibidores del factor de transcripcion nf-kappa b. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es: N-(4-acetilfenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida; N-(2, 4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-nitrofenilcarboxamida; N-(2, 4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida; o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable
Description
Inhibidores del factor de transcripción
NF-\kappaB.
Esta invención se refiere de manera general a
inhibidores de salicilanilida del factor de transcripción
NF-\kappaB. Dichos compuestos son particularmente
útiles para tratar enfermedades en las que está implicada la
activación de NF-\kappaB. De manera más
específica, estos compuestos inhiben la fosforilación de \kappaB y
la posterior degradación. Dichos compuestos son útiles en el
tratamiento de una variedad de enfermedades asociadas con la
activación de NF-\kappaB incluyendo trastornos
inflamatorios; de manera concreta la artritis reumatoide, la
enfermedad inflamatoria del intestino, y el asma; la dermatosis, que
incluye la psoriasis y la dermatitis atópica; las enfermedades
autoinmunes; rechazo de tejido y de órgano; enfermedad de Alzheimer;
apoplejía; aterosclerosis; restenosis, cáncer, que incluye la
enfermedad de Hodgkins; y algunas infecciones víricas, que incluyen
SIDA; osteoartritis; osteoporosis; y ataxia telangiestasia.
Recientes avances en la comprensión científica
de los mediadores implicados en las enfermedades inflamatorias
agudas y crónicas y el cáncer han conducido a nuevas estrategias en
la investigación de terapéuticas efectivas. Las soluciones
tradicionales incluyen la intervención dirigida directa, tal como el
uso de anticuerpos específicos, antagonistas del receptor, o
inhibidores enzimáticos. Recientes avances en la elucidación de los
mecanismos reguladores implicados en la transcripción y la
traducción de una variedad de mediadores han conducido a un aumento
de interés en las soluciones terapéuticas dirigidas al nivel de la
transcripción génica.
NF-\kappaB pertenece a una
familia de complejos de factores de transcripción diméricos
estrechamente relacionados, compuestos por diversas combinaciones de
polipéptidos de la familia Rel/NF-\kappaB. La
familia está constituida por cinco productos génicos individuales en
mamíferos, ReIA (p65), NF-\kappaB1 (p50/p105),
NF-\kappaB2 (p49/p100), c-ReI, y
ReIB, todos los cuales pueden formar hetero u homodímeros. Estas
proteínas tienen en común una "región de homología ReI"
compuesta por 300 aminoácidos altamente homólogos que contiene el
enlace del ADN y las regiones de dimerización. En el término C del
extremo de la región de homología ReI existe una secuencia de
translocación nuclear, importante en el transporte de
NF-\kappaB entre el citoplasma y el núcleo. De
manera adicional, p65 y cReI poseen potentes regiones de
transactivación en sus extremos C-terminales.
La actividad de NF-\kappaB
está regulada por su interacción con un miembro del inhibidor de la
familia \kappaB de proteínas. Esta interacción bloquea de manera
efectiva la secuencia de localización nuclear en las proteínas
NF-\kappaB, evitando de esta manera la migración
del dímero al núcleo. Una amplia variedad de estímulos activan
NF-\kappaB a través de los cuales es muy posible
multiplicar las rutas de transducción de la señal. Están incluidos
los productos bacterianos (LPS), algunos virus
(HIV-1, HTLV-1), citoquinas
inflamatorias (TNF\alpha, IL-1), y el estrés
ambiental. Aparentemente común a todos los estímulos sin embargo, es
la fosforilación y posterior degradación de \kappaB. \kappaB se
fosforila en dos serinas N terminales mediante las recientemente
identificadas \kappaB quinasas (IKK-\alpha e
IKK-\beta). Los estudios de la mutagénesis
dirigida al emplazamiento indican que estas fosforilaciones son
críticas para la posterior activación de
NF-\kappaB en que una vez fosforilada la proteína
se marca para la degradación mediante la ruta del
ubiquitin-proteasoma. Libres de \kappaB, los
complejos NF-\kappaB activos son capaces de
translocarse en el núcleo en el que se enlazan de manera selectiva
con secuencias mejoradoras preferidas específicas del gen. Incluidas
en los genes regulados por NF-\kappaB están
numerosas citoquinas, moléculas de adhesión celular, y proteínas de
fase aguda.
Se sabe bien que NF-\kappaB
juega un papel clave en la regulación de la expresión de un gran
número de mediadores proinflamatorios que incluyen citoquinas tales
como IL-6 e IL-8, moléculas de
adhesión celular, tales como ICAM y VCAM, y la óxido nítrico
sintasa inducible (ONSi). Se sabe que dichos mediadores juegan un
papel en la incorporación de leucocitos en los emplazamientos de
inflamación y en el caso de ONSi, puede conducir a la destrucción
del órgano en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
La importancia de NF-\kappaB
en los transtornos inflamatorios se reafirma de manera adicional con
los estudios de inflamación de las vías aéreas incluyendo asma, en
los que se ha demostrado que NF-\kappaB está
activado. Esta activación puede sustentar el aumento de la
producción de citoquina y la infiltración de leucocitos
característica de estos transtornos. De manera adicional, se sabe
que los esteroides inhalados reducen la hipersensibilidad de las
vías aéreas y suprimen la respuesta inflamatoria en las vías aéreas
asmáticas. A la luz de los recientes hallazgos con respecto a la
inhibición glucocorticoidea de NF-\kappaB, se
puede especular que estos efectos están mediados a través de una
inhibición de NF-\kappaB.
La evidencia adicional de un papel de
NF-\kappaB en los transtornos inflamatorios viene
de los estudios del sinovio reumatoide. Aunque
NF-\kappaB está normalmente presente en forma de
complejo citoplásmico inactivo, recientes estudios
inmunohistoquímicos han indicado que NF-\kappaB
esta presente en los núcleos, y por lo tanto, activo en las células
que comprenden el sinovio reumatoide. Además, se ha demostrado que
NF-\kappaB está activado en las células sinoviales
humanas en respuesta a la estimulación con
TNF-\alpha. Dicha distribución puede ser el
mecanismo subyacente del aumento en la producción de citoquina y
eicosanoide característico de este tejido. Véase Roshak, A. K., y
col., J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996).
Es probable también que las proteínas
NF-\kappaB/ReI y \kappaB jueguen un papel clave
en la transformación neoplásica. Los miembros de la familia están
asociados con la transformación celular in vitro e in
vivo como un resultado de sobreexpresión, amplificación génica,
reordenaciones o translocaciones génicas. De manera adicional, se
observa la reordenación y/o la amplificación de los genes que
codifican estas proteínas en un 20-25% de algunos
tumores linfoides humanos. De manera adicional, se ha informado un
papel para NF-\kappaB en la regulación de la
apóptosis afianzándose el papel de este factor de transcripción en
el control de la proliferación celular.
Se describen diversos inhibidores de
NF-\kappaB en C. Wahl, y col. J. Clin. Invest.
(101)(5), 1163-1174 (1998), R. W. Sullivan, y col.
J. Med. Chem. 41, 413-419 (1998), J. W. Pierce, y
col. J. Biol. Chem. 272, 21096-21103 (1997).
Las salicilanilidas son compuestos conocidos. Se
describe una preparación de solución general por M. T. Clark. R. A.
Coburn. R. T. Evans, R. J. Genco, J. Med. Chem., 1986, 29,
25-29.
Los inventores han descubierto ahora un nuevo
procedimiento de inhibición de la activación del factor de
transcripción NF-\kappaB usando
salicilanilidas.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para tratar enfermedades que pueden
ser terapéuticamente modificadas alterando la actividad del factor
de transcripción NF-\kappaB.
De acuerdo con esto, en el primer aspecto, esta
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto que es:
N-(4-acetilfenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida;
N-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-nitrofenilcarboxamida;
N-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida;
o una sal, hidrato o solvato de los mismos
farmacéuticamente aceptable;
En otro aspecto adicional, esta invención
proporciona el uso de un compuesto, tal como se ha indicado
anteriormente, para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades en las que la patología de la enfermedad puede ser
terapéuticamente modificada inhibiendo
NF-\kappaB.
En un aspecto concreto, esta invención
proporciona el uso de un compuesto tal como se ha indicado
anteriormente para la fabricación de un medicamento para tratar una
variedad de enfermedades asociadas con la activación de
NF-\kappaB que incluyen transtornos inflamatorios;
concretamente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del
intestino, y asma: dermatosis, que incluye psoriasis y dermatitis
atópica; enfermedades autoinmunes; rechazo de tejido y de órgano;
enfermedad de Alzheimer; apoplejía; aterosclerosis; restenosis;
cáncer, que incluye la enfermedad de Hodgkins; y algunas
infecciones víricas, que incluyen SIDA; osteoartritis; osteoporosis;
y ataxia telangiestasia.
La presente invención proporciona un compuesto
que es:
N-(4-acetilfenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida;
N-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-nitrofenilcarboxamida;
N-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida;
o una sal, hidrato o solvato de los mismos
farmacéuticamente aceptable;
Se pueden preparar de manera conveniente los
compuestos de la presente invención mediante los procedimientos que
se muestran en los Esquemas 1 y 2 siguientes. M. T. Clark, R. A.
Coburn, R. T. Evans, R. J. Genco; J. Med. Chem; 1986; 29;
25-29 describen una preparación de solución general
de salicilanilidas. Estos compuestos también se pueden de manera
conveniente mediante técnicas de fase sólida, incluyendo en forma de
una biblioteca.
Se muestra en el Esquema 1 y 2 la preparación de
solución general. Se prepara una salicilanilida mediante la
condensación de un ácido salicílico sustituido con una anilina
sustituida en presencia de tricloruro de fósforo en clorobenceno
seco (Esquema 1). Se puede preparar también una salicilanilida
mediante la conversión de un ácido salicílico sustituido en su
cloruro de ácido correspondiente con cloruro de tionilo en tolueno
con DMF catalítico. A continuación se calientan el cloruro de ácido
salicílico resultante y una anilina sustituida en tolueno para
formar una salicianilida (Esquema 2).
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los materiales de partida usados en el presente
documento están comercialmente disponibles o se preparan mediante
procedimientos rutinarios bien conocidos por aquellas personas
normalmente expertas en la técnica y se pueden encontrar en los
libros habituales de referencia, tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC
SYNTHETIC METHODS. Vol. I-VI (publicado por
Wiley-Interscience).
Las sales de adición de ácido de los compuestos
reivindicados se preparan de manera convencional en un solvente
adecuado a partir del compuesto padre y un exceso de un ácido, tal
como el clorhídrico, brómico, fluorídico, sulfúrico, fosfórico,
acético, trifluoroacético, maleico, succínico o metanosulfónico.
Algunos de los compuestos forman sales inertes o zwitteriones que
pueden ser aceptables. Las sales catiónicas se preparan tratando el
compuesto padre con un exceso de un reactivo alcalino, tal como un
hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado;
o con una amina orgánica apropiada. Los cationes tales como
Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Ca^{++}, Mg^{++} y NH_{4}^{+}
son ejemplos específicos de cationes presentes en sales
farmacéuticamente aceptables. Haluros, sulfato, fosfato, alcanoatos
(tales como acetato y trifluoroacetato), benzoatos, y sulfonatos
(tales como mesilato) son ejemplos de aniones presentes en las sales
farmacéuticamente aceptables.
Esta invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. De
acuerdo con esto, se pueden usar los compuestos de la invención en
la fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas
preparadas tal como se describe anteriormente en el presente
documento se pueden formular como soluciones o polvos liofilizados
para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse
mediante la adición de un diluyente adecuado u otro vehículo
farmacéuticamente aceptable antes del uso. La formulación líquida
puede ser una solución acuosa isotónica tamponada. Los ejemplos de
diluyentes adecuados son soluciones salinas isotónicas normales,
dextrosa estándar al 5% en agua o solución tamponada de acetato de
amonio o sodio. Dicha formulación es especialmente adecuada para la
administración parenteral, pero se puede usar también para la
administración oral o contenida en un inhalador o nebulizador de
dosis medida para insuflación. Puede ser deseable añadir excipientes
tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxi celulosa,
acacia, polietilén glicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de
sodio.
Alternativamente, estos compuestos pueden estar
encapsulados, comprimidos o preparados en una emulsión o jarabe para
la administración oral. Se pueden añadir vehículos sólidos o
líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o estabilizar la
composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los
vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato dihidrato de
calcio, terra alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco,
pectina, acacia, agar o gelatina. Los vehículos líquidos incluyen
jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y
agua. El vehículo puede incluir también un material de liberación
mantenida tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo, sólo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido
varía pero, de manera preferible, estará entre aproximadamente 20 mg
y 1 g por dosis unitaria. Las preparaciones farmacéuticas se
preparan siguiendo las técnicas convencionales de farmacia que
implican molienda, mezcla, granulación, y compresión, cuando sea
necesario, para formas de comprimido; o molienda, mezcla y relleno
para formas de cápsulas de gelatina dura. Cuando se usa un vehículo
líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, elíxir,
emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Se puede administrar
dicha formulación líquida directamente p.o. o rellena en una cápsula
de gelatina blanda.
Para la administración rectal, se pueden
combinar también los compuestos de esta invención con excipientes
tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilén
glicoles y moldearse también en un supositorio.
Los procedimientos de la presente invención
incluyen la administración tópica de los compuestos según se
reivindican. Por administración tópica se entiende administración no
sistémica, que incluye la aplicación de un compuesto de la
invención externamente en la epidermis, en la cavidad bucal para la
instilación de dicho compuesto en la oreja, ojo y nariz, en el que
los compuestos no penetran de manera significativa en la corriente
sanguínea. Por administración sistémica se entiende administración
oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. La cantidad de
un compuesto de la invención (denominado a partir de ahora en el
presente documento como el ingrediente activo) requerida para un
efecto terapéutico o profiláctico tras la administración tópica
variará, por supuesto, con el compuesto escogido, la naturaleza y
la gravedad de la dolencia que está siendo tratada y el tratamiento
que experimenta el animal, y está, de manera última, a la discreción
del médico.
Aunque es posible que un ingrediente activo se
administre sólo como producto químico original, es preferible
presentar éste como formulación farmacéutica. El ingrediente activo
puede comprender, para la administración tópica, entre 0,01 y 5,0%
en peso de la formulación.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención, para uso veterinario y para uso médico humano, comprenden
un ingrediente activo conjuntamente con uno o más vehículos
aceptables del anterior, y opcionalmente cualquier otro ingrediente
terapéutico. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de
ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no
perjudicial para el receptor de los anteriores.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
adecuadas para la penetración a través de la piel en el
emplazamiento en el que se requiere el tratamiento tal como:
linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas
para la administración en el ojo, oreja o nariz.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas
estériles y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en
una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida
y/o cualquier otro conservante adecuado, e incluyen de manera
preferible un agente tensioactivo. A continuación puede clasificarse
la solución resultante mediante filtración, transferirse a un
contenedor adecuado que a continuación se sella y esteriliza
mediante autoclavado o manteniendo a 90-100ºC
durante una hora y media. De manera alternativa, se puede
esterilizar la solución mediante filtración y transferirse al
contenedor mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes
bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas
son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de
benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los
solventes adecuados para la preparación de una solución aceitosa
incluyen glicerol, alcohol diluido y propilén glicol.
Las lociones de acuerdo con la presente
invención incluyen aquellas adecuadas para la aplicación en la piel
o el ojo. Una loción para ojos puede comprender una solución acuosa
estéril que contiene de manera opcional un bactericida y puede
prepararse mediante procedimientos similares a aquellos para la
preparación de las gotas. Las lociones o linimentos para la
aplicación a la piel pueden incluir también un agente para acelerar
el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o
un hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de
ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente
activo para aplicación externa. Pueden fabricarse mezclando el
ingrediente activo en forma de polvo o finamente dividido, sólo o
en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la
ayuda de la maquinaria adecuada, con una base grasienta o no
grasienta. La base puede comprender hidrocarburos tales como
parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón
metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite
de almendra, maíz, cacahuete, ricino u oliva; grasa de lana o sus
derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico
conjuntamente con un alcohol tal como propilén glicol o macrogoles.
La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo
adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no
iónico tal como los ésteres de sorbitán o los derivados de
polioxietileno de los mismos. Pueden incluirse también agentes
suspensores tales como gomas naturales, derivados de celulosa o en
materiales orgánicos tales como sílices silicáceos, y otros
ingredientes tales como lanolina.
Los compuestos de la invención son útiles como
inhibidores de NF-\kappaB. La presente invención
proporciona composiciones y formulaciones útiles de dichos
compuestos, que incluyen composiciones y formulaciones farmacéuticas
de dichos compuestos.
La presente invención proporciona también su uso
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las
enfermedades asociadas con la activación de
NF-\kappaB. La presente invención proporciona de
manera particular un uso para tratar transtornos inflamatorios;
concretamente la artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del
intestino, y asma; dermatosis, que incluye psoriasis y dermatitis
atópica; enfermedades autoinmunes; rechazo de tejido y de órgano;
enfermedad de Alzheimer; apoplejía; aterosclerosis; restenosis;
cáncer, que incluye la enfermedad de Hodgkins; y algunas infecciones
víricas, que incluyen SIDA; osteoartritis; osteoporosis; y Ataxia
Telangiestasia.
Para uso agudo, se prefiere la administración
parenteral de un compuesto de la invención reivindicada. Una
infusión intravenosa del compuesto en dextrosa al 5% en agua o
solución salina normal, o, es más efectiva una formulación similar
con excipientes adecuados, aunque también es útil una inyección de
bolo intramuscular. Normalmente, la dosis parenteral será
aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg; de manera
preferible entre 0,1 y 20 mg/kg, con el fin de mantener la
concentración de fármaco en el plasma a una concentración efectiva
para inhibir la activación de NF-\kappaB. Los
compuestos se administran de una a cuatro veces al día a un nivel
para alcanzar una dosis diaria total de aproximadamente 0,4 a
aproximadamente 80 mg/kg/día. La cantidad precisa de un compuesto
inventivo que es terapéuticamente efectivo, y la ruta por la cual
dicho compuesto se administra mejor, se determina fácilmente por
una persona normalmente experta en la técnica, comparando el nivel
en sangre del agente con la concentración requerida para tener un
efecto terapéutico.
Se pueden administrar también los compuestos de
la invención por vía oral al paciente, de tal manera que la
concentración de fármaco sea suficiente para inhibir
NF-\kappaB.
Normalmente, una composición farmacéutica que
contiene el compuesto se administra en una dosis oral de entre
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de manera consistente
con la dolencia del paciente. De manera preferible, la dosis oral
sería de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg.
Se pueden administrar también los compuestos de
la invención tópicamente al paciente, de una manera tal que la
concentración del fármaco sea suficiente para inhibir
NF-\kappaB o para conseguir cualquier otra
indicación terapéutica tal como se describe en el presente
documento. Normalmente, se administra una composición farmacéutica
que contiene el compuesto en una formulación tópica de entre
aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5% p/p.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la presente invención se administran de
acuerdo con la presente invención.
La capacidad de los compuestos descritos en el
presente documento para inhibir la activación de
NF-\kappaB se evidencia claramente en su capacidad
para inhibir la actividad del gen indicador controlado por
NF-\kappaB (véase Tabla 1). La utilidad de los
presentes inhibidores de NF-\kappaB en la terapia
de enfermedades está basada en la importancia de la activación de
NF-\kappaB en una variedad de enfermedades.
NF-\kappaB juega un papel
clave en la expresión regulada de un gran número de mediadores
proinflamatorios que incluyen citoquinas tales como
IL-6 e IL-8 (Mukaida y col.,
1990; Liberman y Baltimore, 1990; Matsusaka y col., 1993),
moléculas de adhesión celular, tales como ICAM y VCAM (Marui y
col., 1993; Hawai y col., 1995; Ledebur y Parks, 1995), y
la óxido nítrico sintasa inducible (ONSi) (Xie y col., 1994;
Addock y col., 1994). (Al final de esta sección hay un
listado completo de referencias). Se sabe que dichos mediadores
juegan un papel en la incorporación de leucocitos en los
emplazamientos de la inflamación y en el caso de la ONSi, puede
conducir a la destrucción del órgano en algunas enfermedades
inflamatorias y autoinmunes (McCartney-Francis y
col., 1993; Kleemann y col., 1993). De manera importante,
los compuestos descritos en el presente documento inhiben la
síntesis de IL-8 y la producción de óxido nítrico,
un producto de la actividad de la ONSi (véase la Tabla
2).
Se obtuvo la evidencia de un importante papel de
NF-\kappaB en los transtornos inflamatorios en
estudios de pacientes asmáticos. Las biopsias bronquiales tomadas de
pacientes asmáticos atópicos leves muestran aumentos significativos
en el número de células en la tinción de la submucosa para
NF-\kappaB activado, NF-\kappaB
total y las citoquinas reguladas por NF-\kappaB
tales como GM-CSF y TNF\alpha en comparación con
las biopsias de controles no atópicos normales (Wilson y col.,
1998). Además, está aumentado el porcentaje de vasos que expresan
inmunoreactividad de NF-\kappaB así como
inmunoreactividad de IL-8 en el epitelio de los
especimenes de biopsia (Wilson y col., 1998). Como tal,
podría predecirse por ser beneficiosa la inhibición de la producción
de IL-8 mediante la inhibición de
NF-\kappaB, según se ha demostrado mediante estos
compuestos, podría predecirse ser beneficiosa en la inflamación de
las vías aéreas.
Recientes estudios sugieren que
NF-\kappaB puede jugar también un papel crítico en
la patogénesis de la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Se
observan NF-\kappaB activados en los especímenes
de biopsia colónica de los pacientes con enfermedad de Crohn y
colitis ulcerosa (Ardite y col., 1998; Rogler y col.,
1998; Schreiber y col., 1998). Es evidente la activación en
la mucosa inflamada pero no en la mucosa sin inflamar (Ardite y
col., 1998; Rogler y col., 1998) y se asoció con un
aumento de la expresión del ARNm de IL-8 en los
mismos emplazamientos (Ardite y col., 1998). Además, el
tratamiento con corticoesteroide inhibe fuertemente la activación de
NF-\kappaB intestinal y reduce la inflamación
colónica (Ardite y col., 1998; Schreiber y col.,
1998). De nuevo, la inhibición de la producción de
IL-8 mediante la inhibición de
NF-\kappaB, según se ha demostrado mediante estos
compuestos podría predecirse ser beneficiosa en la inflamación de
las vías aéreas.
Los modelos animales de inflamación
gastrointestinal proporcionan apoyo adicional para
NF-\kappaB como regulador clave de la inflamación
colónica. Se observó un aumento de la actividad de
NF-\kappaB en los macrófagos de la lámina propia
en la colitis inducida por ácido
2,4,6-trinitrobenceno sulfónico (TNBS) en ratones
con p65 siendo un componente principal de los complejos activados
(Neurath y col., 1996; Neurath y Petterson, 1997). La
administración local de p65 de sentido contrario abroga los signos
de colitis establecida en los animales tratados sin signos de
toxicidad (Neurath y col., 1996; Neurath y Pettersson, 1997).
De esta manera, se podría predecir que los inhibidores de molécula
pequeña de NF-\kappaB podrían ser útiles en el
tratamiento de IBD.
Una evidencia adicional del papel de
NF-\kappaB en los transtornos inflamatorios
proviene de los estudios del sinovio reumatoide. Aunque
NF-\kappaB está normalmente presente como complejo
citoplásmico inactivo, recientes estudios inmunohistoquímicos han
indicado que NF-\kappaB está presente en los
núcleos, y por tanto activo, en las células que comprenden el
sinovio reumatoide humano (Andel y col., 1995; Marok y
col., 1996; Sioud y col., 1998) y en modelos animales de
la enfermedad (Tsao y col., 1997): La tinción se asocia con
los sinoviocitos de tipo A y el endotelio vascular (Marok y
col., 1996). Además, se observa la activación constitutiva de
NF-\kappaB en sinoviocitos cultivados (Roshak y
col., 1996; Miyazawa y col., 1998) y en cultivos
celulares sinoviales estimulados con IL-1\beta o
TNF\alpha (Roshak y col., 1996; Fujisawa y col.,
1996; Roshak y col., 1997). De esta manera, la activación de
NF-\kappaB puede experimentar el aumento de la
producción de citoquina y la infiltración de leucocitos
característica del sinovio inflamado. Podría predecirse la
capacidad de estos compuestos de inhibir
NF-\kappaB e inhibir por tanto la producción de
eicosanoides por estas células para dar como resultado un beneficio
en la artritis reumatoide (véase la Tabla 2).
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Se pueden ensayar los compuestos de esta
invención en uno de los diversos ensayos biológicos para determinar
la concentración de compuesto que se requiere para tener un efecto
farmacológico dado.
Se llevaron a cabo ensayos de la actividad de
NF-\kappaB usando un ensayo indicador de la
luciferasa basado en células tal como se describe en Breton, J. J y
Chabot-Fletcher, M. C., JPET, 282,
459-466 (1997). De manera breve, se cultivó la
línea celular del linfoma histiocítico humano U937 transfectada
permanentemente con los plásmidos indicadores de
NF-\kappaB (véase a continuación) en el medio
anterior con la adición de 250 \mug/ml de Geneticina (sulfato
G418, Life Technologies, Grand Island, NY). Se llevó a cabo el
ensayo del indicador de la luciferasa en los clones U937
transfectados. Se centrifugaron éstos dos veces a 300 x g durante 5
min y se volvieron a suspender en RPMI 1640 con FBS al 10% hasta una
densidad de 1 x 10^{4} células/ml. Se añadieron alícuotas de un
ml a los pocillos de placas con 24 pocillos. Se añadió el compuesto
o el vehículo de dimetil sulfóxido (DMSO) (1 \mul) a los pocillos
apropiados y se incubaron las placas a 37ºC, CO_{2} al 5% durante
30 min. Se añadió el estímulo (5 ng/ml de TNF\alpha, 100 ng/ml de
LPS, o 0,1 \muM de PMA) y se incubaron las muestras durante 5
horas a 37ºC, CO_{2} al 5%, se transfirieron a tubos de
polipropileno de 1,9 ml, y se centrifugaron a 200 x g durante 5 min.
Se lavaron los residuos celulares dos veces en 1 ml de PBS sin
Ca^{2+} y Me^{2+}, y se centrifugaron tal como se ha indicado
anteriormente. Se lisaron los residuos celulares resultantes en 50
\mul 1 x tampón de lisis (Promega corporation, Madison, WI), se
sometieron a vortización y se incubaron durante 15 min a
temperatura ambiente. Se transfirió una alícuota de 20 \mul de
cada lisado a una placa de 96 pocillos blanca opaca (Wallac Inc,
Galthersburg. MD) y se evaluaron para la producción de luciferasa
en un luminómetro MicroLumat LB 96 P (EG&G Berthold, Bad Silbad,
Alemania) El luminómetro dispensa 100 \mul de reactivo de ensayo
de la luciferasa (Promega Corporation, Madison, WI) en cada pocillo
y se registró la salida de luz integrada durante 20 s. Se midió la
salida de luz en unidades de luz relativa (RLU).
Puede medirse también la actividad de
NF-\kappaB en un ensayo electroforético de cambio
de movilidad (EMSA) para evaluar la presencia de proteína
NF-\kappaB en el núcleo. Se cultivaron las células
de interés hasta una densidad de 1 x 10^{6} ml. Se cosecharon las
células mediante centrifugación, se lavaron en PBS sin Ca^{2+} y
Mg^{2+} y se volvieron a suspender en PBS con Ca^{2+} y
Mg^{2+} a 1 x 10^{7} células/ml. Para examinar el efecto del
compuesto sobre la activación de NF-\kappaB, se
trataron las suspensiones celulares con diversas concentraciones de
fármaco o vehículo (DMSO, 0,1%) durante 30 min a 37ºC antes de la
estimulación con TNF\alpha (5,0 ng/ml) durante 15 min. más. Se
prepararon los extractos celulares y nucleares como sigue. De manera
breve, al final del período de incubación se lavaron las células (1
x 10^{7} células) 2 x en PBS sin Ca^{2+} y Mg^{2+}. Se
volvieron a suspender los residuos celulares resultantes en 20
\mul de Tampón A (Hepes 10 mM (pH 7,9), KCl 10 mM, MgCl_{2} 1,5
mM, ditiotreitol 0,5 mM (DTT) y NP-40 al 0,1%) y se
incubaron sobre hielo durante 10 min. Se aglutinaron los núcleos
mediante centrifugación a 3500 rpm durante 10 min a 4ºC. Se recogió
el sobrenadante resultante como extracto celular y se volvió a
suspender el residuo nuclear en 15 \mul de Tampón C (Hepes 20 mM
(pH 7,9), NaCl 0,42 M, MgCl_{2} 1,5 mM, glicerol al 25%, EDTA 0,2
mM, DTT 0,5 mM, y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,5 mM (PMSF)). Se
mezclaron con cuidado las suspensiones durante 20 min a 4ºC, a
continuación se centrifugaron a 14.000 rpm durante 10 min a 4ºC. Se
recogió el sobrenadante y se diluyó hasta 60 \mul con Tampón D
(Hepes 20 mM (pH 7,9), KCl 50 mM, glicerol al 20%, EDTA 0,2 mM, DTT
0,5 mM, y PMSF 0,5 mM). Se almacenaron todas las muestras a -80ºC
hasta su análisis. Se determinó la concentración de proteína de los
extractos de acuerdo con el procedimiento de Bradford (Bradford,
1976) con reactivos BioRad.
Se evaluó el efecto de los compuestos sobre la
activación del factor de transcripción en un ensayo electroforético
de cambio de movilidad (EMSA) usando extractos nucleares procedentes
de células tratadas tal como se ha descrito anteriormente. Se
marcaron los oligonucleótidos consenso NF-\kappaB
de doble cadena
(5'-AGTTGAGGGGCTTTCCAGGC-3') con la
quinasa del polinucleótido T_{4} y
[g-^{32}P]ATP. La mezcla de enlace (25
\mul) contiene Hepes-NaOH 10 mM (pH 7,9),
Tris-HCl 4 mM (pH 7,9), KCl 60 mM, EDTA 1 mM,
ditiotreitol 1 mM, glicerol al 10%, 0,3 mg/ml de albúmina de suero
bovino, y 1 \mug de
poli(dl-dC)-poli(dl-dC).
Se incubaron las mezclas de enlace (10 \mug de proteína de
extracto nuclear) durante 20 min a temperatura ambiente con 0,5 ng
de oligonucleótido marcado con ^{32}P
(50.000-100.000 cpm) en presencia o ausencia de
competidor no marcado después que se cargó la mezcla en gel de
poliacrilamida al 4% preparado en 1 X Tris borato/EDTA y se sometió
a electroforesis a 200 V durante 2 h. Se secaron los geles tras la
electroforesis y se expusieron a película para la detección de la
reacción de enlace.
Se puede monitorizar el efecto de los compuestos
sobre la fosforilación de \kappaB mediante inmunotransferencia. Se
sometieron los extractos celulares a electroforesis en gel de
dodecil sulfato de sodio-poliacrilamida
(SDS-PAGE) sobre geles al 10% (BioRad, Hercules,
CA) y se transfirieron las proteínas a láminas de nitrocelulosa
(Hybond^{TM}-ECL, Amersham Corp., Arlington
Heights, IL). Se llevaron a cabo ensayos de inmunoemborronado usando
un anticuerpo policlonal de conejo frente a IxB\alpha o IxB\beta
seguido con anticuerpo secundario de burro
anti-conejo conjugado con peroxidasa (Amersham
Corp., Arlington Heights, IL).
Se evaluaron los efectos de la producción de
eicosanoide por los fibroblastos sinoviales humanos (RSF) usando
cultivos primarios de RSF humanos. Se obtuvieron estos mediante
digestión enzimática del sinovio obtenido de pacientes adultos con
sinovio reumatoide. Se cultivaron las células en Medio Mínimo
Esencial de Earl (EMEM) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS)
100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina
(GIBCO, Grand Island, NY), a 37ºC y CO_{2} al 5%. Se usaron los
cultivos en los pasos 4 a 9 con el fin de obtener una población más
uniforme de fibroblastos de tipo I. Para algunos estudios, se
plaquearon los fibroblastos a 5 x 10^{4} células/ml en placas de
24 pocillos de 16 mm (diámetro) (Costar, Cambridge, MA). Se
expusieron las células en forma de arco a una dosis óptima de
IL-1\beta (1 ng/ml; Roshak y col. 1996a)
(Genzyme, Cambridge, MA) durante el tiempo designado. Se añadieron
los fármacos en vehículo DMSO (1%) a los cultivos celulares 15
minutos antes de la adición de IL-1. Se midieron
directamente los niveles de prostaglandina E2 recogidos en medio
libre de células a la finalización del período de cultivo usando los
kits de inmunoensayo del enzima (EIA) adquiridos de Cayman Chemical
Co. (Ann Arbor, MI). La muestra o las diluciones estándar se
hicieron con medio experimental.
Se evaluó la actividad antiinflamatoria in
vivo usando el modelo de inflamación de la oreja en ratones
inducido por el éster de forbol. Se aplicó miristato acetato de
forbol (PMA) (4 \mug/20 \mul de acetona) a las superficies
internas y externas de la oreja izquierda de ratones Balb/c machos
(6/grupo) (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, MA).
Cuatro horas más tarde se aplicó el compuesto disuelto en 25 \mul
de acetona a la misma oreja. Se midió el espesor de ambas orejas con
un micrómetro de dial (Mitutoyo, Japón) y tras 20 horas se aplicó
una segunda dosis tópica del compuesto. Veinticuatro horas más
tarde, se tomaron las medidas de espesor de la oreja y se expresaron
los datos como cambio en el espesor (x 10^{-3} cm) entre las
orejas tratadas y no tratadas. A continuación se retiraron las
orejas izquierdas inflamadas y se almacenaron a -70ºC hasta que se
evaluaron para la actividad de la mieloperoxidasa (MPO), una medida
de la infiltración celular inflamatoria.
Se evaluó la infiltración celular inflamatoria a
través de la medida de la actividad de la mieloperoxidas presente en
el tejido inflamado de la oreja. Se picaron los tejido de la oreja
parcialmente congelados y a continuación se homogeneizaron (10%
p/v) con un homogeneizador Tissumizer (Tekmar Co., Cincinnatti, OH)
en tampón fosfato 50 mM (pH 6) que contenía HTAB al 0,5%. Se tomaron
los homogenados de tejidos a lo largo de tres ciclos de
congelación-descongelación, seguido por una breve
sonicación (10 s). Se determinó la actividad MPO en el homogenado
tal como sigue. Se midió espectofotométricamente la apariencia del
producto coloreado procedente de la reacción de la
o-dianisidina dependiente de MPO (0,167 mg/ml, Sigma
Chemical, San Luis, MO) y el peróxido de hidrógeno (0,0005%) a 460
nm. Se cuantificó cinéticamente la actividad MPO del sobrenadante
(cambio en la absorbancia medida durante 3 min, muestreada a
intervalos de 15 s) usando un espectofotómetro Beckman
DU-7 y el paquete de análisis cinético (Beckman
Instruments, Inc., Sommerset, NJ). Se definió una unidad de
actividad MPO como la que degrada un micromol de peróxido por minuto
a 25ºC.
Se midieron los efectos sobre el colapso del
cartílago mediado por la inflamación en un sistema explante de
cartílago in vitro. En este modelo de cartílago articular
bovino se incubaron los explantes durante 4 días/96 horas con o sin
rHulL-1 alfa para estimular el colapso del cartílago
en presencia o ausencia del compuesto de ensayo. Se eliminaron los
sobrenadantes de los ensayos del óxido nítrico. Se midió el óxido
nítrico usando la reacción de Greiss y se leyó
espectrofotométricamente a 530 nm. Esta reacción mide el nitrito
(NO_{2}) que es el producto final estable del óxido nítrico.
Se registró el espectro de resonancia magnética
nuclear a cualquiera de 250, 300 o 400 MHz usando, de manera
respectiva, un espectrómetro Bruker AM 250, Bruker ARX 300 o Bruker
AC 400. CDCl_{3} es deuteriocloroformo,
DMSO-d_{6} es hexadeuteriodimetilsulfóxido, y
CD_{3}OD es tetradeuteriometanol. Se registraron los
desplazamientos químicos en partes por millón (d) campo abajo desde
el patrón interno de tetrametilsilano. Las abreviaturas de los datos
de RMN son como sigue: S = singlete, d = doblete, t = triplete, q =
cuartete, m = multiplete, dd = doblete o dobletes, dt = doblete de
tripletes, app = aparente, br = amplio. J indica la constante de
acoplamiento de RMN medido en Hertzios. Se registraron los espectros
infrarrojos de onda continua (IR) en un espectrómetro infrarrojo
Perkin-Elmer 638, y se registraron los espectros
infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR) en un espectrómetro
infrarrojo Nicolet Impact 400 D. Se registraron los espectros IR y
FTIR en modo transmisión, y se informó de las posiciones de las
bandas en inversos del número de onda (cm^{-1}). Se tomaron los
espectros de masas en cualquier instrumento VG 70 FE, PE Syx API
III, o VG ZAB HF usando el bombardeo rápido de átomos (FAB) o las
técnicas de ionización por electroespray (ES). Se obtuvieron los
análisis elementales usando un analizador elemental
Perkin-Elmer 240C. Se tomaron los puntos de fusión
en un equipo de punto de fusión Thomas-Hoover y no
se corrigieron. Se informaron todas las temperaturas en grados
celsius.
Se usaron placas de capa fina Analtech Silica
Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254, para
cromatografía en capa fina. Se llevaron a cabo la cromatografía
instantánea y por gravedad en un gel de sílice E. Merck Kieselgel
60 (malla de 230-400).
\newpage
Donde se indica, se adquirieron algunos de los
materiales de Aldrich Chemical co., Milwaukee, Wisconsin, TCI
America, Pórtland, OR.
En los siguientes ejemplos sintéticos, la
temperatura está en grados Centígrados (ºC). A no ser que se indique
otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de fuentes
comerciales. Sin elaboración adicional, se cree que una persona
experta en la técnica puede, usando la descripción precedente,
utilizar la presente invención en su extensión más completa. Se
proporcionan estos Ejemplos para ilustrar la invención. Se hace
referencia a las reivindicaciones para lo que queda reservado a los
inventores a tenor del presente documento.
Se trató una solución de ácido yodosalicílico
(1,9 g, 7,4 mmol) y 4-aminocetofenona (0,97 g, 7,4
mmol) en clorobenceno (40 mL) con PCl_{3} (0,323 mL, 3,7 mmol). Se
calentó la solución a reflujo bajo atmósfera de argón. Tras 2 h.,
se filtró la solución caliente y el filtrado se dejó reposar a
temperatura ambiente. Tras 18 h se filtró la solución y se
recristalizó el sólido a partir de MeOH para dar el compuesto del
título (0,095 g, rendimiento del 5%): ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,5-2,6 (s,
3H), 6,8-8,2 (m, 7H), 10,1-10,2 (s,
1H).
Se trató una solución de ácido
5-nitrosalicílico (1,4 g, 7,7 mmol) y
2,4-difluoroanilina (0,8 mL, 7,7 mmol) en
clorobenceno (40 mL) con Pcl_{3} (0,338 mL, 3,8 mmol). Se calentó
la solución a reflujo bajo atmósfera de argón. Tras 2 h, se filtró
la solución caliente y el filtrado se dejó reposar a temperatura
ambiente. Tras 18 h se filtró la solución y se recristalizó el
sólido a partir de MeOH para dar el compuesto del título (0,733 g,
rendimiento del 35%): ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,5-2,6 (s,
3H), 7,1-8,9 (m, 6H), 10,6-10,7 (s,
1H).
Se trató ácido 5-yodosalicílico
(2,0 g, 7,58 mmol) en tolueno SOCl2 (1,66 mL, 22,7 mmol) y DMF
catalítico a reflujo durante 1 h. Se evaporó la mezcla de reacción
hasta sequedad y el cloruro del ácido en la siguiente etapa sin
purificación.
Se calentaron a reflujo durante 24 h el
compuesto del Ejemplo 3(a) (3,79 mmol) y
2,4-difluoroanilina (380 \muL, 3,79 mmol) en
tolueno. Se evaporó la mezcla de reacción, se lavó el residuo con
éter y el residuo sólido recristalizado a partir de MeOH para dar
159 mg de
N-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida.
ES MS (M + H)^{-} m/e 373,7.
Claims (10)
1. Un compuesto que es:
N-(4-acetilfenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida;
N-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-nitrofenilcarboxamida;
N-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-5-yodofenilcarboxamida;
o una sal, hidrato o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable.
2. El uso de un compuesto tal como se ha
definido en la reivindicación 1 o una sal, hidrato o solvato del
mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un
medicamento para inhibir una enfermedad caracterizada por
una activación excesiva de NF-\kappaB.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en
el que dicha enfermedad es un transtorno inflamatorio.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo constituido
por: artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, y
asma.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que dicha enfermedad es dermatosis.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que dicha enfermedad se seleccionas entre el grupo constituido
por: psoriasis y dermatitis atópica.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo constituido
por: enfermedades autoinmunes; rechazo de tejido y de órgano;
enfermedad de Alzheimer; apoplejía; aterosclerosis; restenosis;
osteoartritis; osteoporosis; y ataxia telangiestasia.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que dicha enfermedad es cáncer.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que dicho cáncer es la enfermedad de Hodgkins.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que dicha enfermedad es SIDA.
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