CN114727975A - 双雄激素受体/akr1c3抑制剂 - Google Patents

双雄激素受体/akr1c3抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了苯甲酰胺化合物、含有所述苯甲酰胺的组合物和苯甲酰胺用于抑制雄激素受体(AR)和/或醛酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3)的用途。本文还描述了治疗激素介导的疾病和病况的方法，所述疾病和病况包括激素相关的癌症，例如去势抵抗性前列腺癌。

Description

双雄激素受体/AKR1C3抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年11月18日提交的第62/937,136号美国临时专利申请的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。
发明背景
下一代抗雄激素(例如恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺)和雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)已被批准用于在化学疗法前后治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者。这些疗法虽然最初是有效的，但迅速导致对药剂的抗性发展，导致疾病进展。为了设计在有效的AR阻断期间持续疾病进展的靶向耐药性途径的方式，正在进行紧急的持续工作以解除潜在的耐药性机制。来自临床和实验研究的相当多的证据表明，雄激素受体(AR)及其变体7(AR-V7)在雄激素剥夺疗法和对恩杂鲁胺和阿比特龙疗法的耐药性的诱导期间在促进CRPC进展中起到了至关重要的作用。最近的研究还表明AKR1C3活化和增强的胞内分泌雄激素的合成有助于恩杂鲁胺和阿比特龙耐药性。在恩杂鲁胺/阿比特龙耐药性的前列腺癌细胞中，AKR1C3过表达并且胞内分泌雄激素升高。
发明概述
本文提供了根据式I的化合物：
Figure BDA0003649168380000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-CH2-、-C(O)-、-O-、-S-和-NRa-；
每个R1独立地选自-OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
每个R2和R3独立地选自-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
R4选自H、α-氨基酰基；-S(O)2N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2和-C(O)Rb；
每个Ra独立地选自H和C1-8烷基；
Rb是C1-8烷基；
下标m是0至3的整数；
下标n是0至5的整数；以及
下标p是1至5的整数。
本文还提供了包含一种或多种如本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文还提供了用于治疗激素介导的疾病或病况(例如癌症，例如去势抵抗性前列腺癌)的方法。所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物，从而治疗激素介导的疾病或病况。
本文还提供了用于抑制雄激素受体(AR)和/或醛酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3)的方法。所述方法包括使AR和/或AKR1C3与有效量的如本文所述的化合物接触，从而抑制AR和/或AKR1C3。
附图简述
图1示出了在用化合物1和化合物2处理CWR22rv1细胞后，AR-FL、AR-Vs和AKR1C3蛋白质表达的蛋白质印迹分析。
图2示出了用化合物1或化合物2处理48小时的LNCaP-AKR1C3细胞的酶活性的图，证明化合物抑制AKR1C3活性。
图3示出了在用增加剂量的化合物1处理48小时的LNCaP-AKR1C3细胞中的酶活性的图，证明AKR1C3以剂量依赖性方式被抑制。
图4示出了在用化合物1或化合物2处理C4-2B MDVR细胞后测量的总细胞数，证明化合物抑制细胞生长。
图5示出了在用增加剂量的化合物1处理C4-2B MDVR细胞48小时后测量的总细胞数，表明细胞生长以剂量依赖性方式被抑制。
图6示出了在用相应的抗雄激素Enza(20μM)、Abi(10μM)、Apal(20μM)、Daro(20μM)或化合物1(5μM)处理恩杂鲁胺(Enza)耐药性的MDVR细胞、阿比特龙(Abi)耐药性的AbiR细胞、阿帕鲁胺(Apal)耐药性的ApalR细胞和达洛鲁胺(Daro)耐药性的DaroR细胞48小时之后测量的总细胞数。
图7示出了在用增加剂量的化合物1处理MCF-7乳腺癌细胞48小时后测量的总细胞数，表明细胞生长以剂量依赖性方式被抑制。
图8示出了用不同化合物处理C4-2B AKR1C3细胞48小时后测量的总细胞数。
图9A示出了用化合物1和媒介物对照处理的小鼠中VCaP肿瘤的体积。
图9B示出了在VCaP模型中用化合物1和媒介物对照处理的小鼠的体重。
图9C示出了在VCaP模型中用化合物1和媒介物对照处理的小鼠中前列腺特异性抗原(PSA)的水平。结合起来，图9A至图9C示出了化合物1抑制VCaP肿瘤生长。
图10A示出了用化合物1和媒介物对照处理的小鼠中LuCaP35CR肿瘤的体积。
图10B示出了在LuCaP35CR模型中用化合物1和媒介物对照处理的小鼠的体重。
图10C示出了在LuCaP35CR模型中用化合物1和媒介物对照处理的小鼠中前列腺特异性抗原(PSA)的水平。
图10D示出了在LuCaP35CR模型中用化合物1和媒介物对照处理的小鼠中的肿瘤内睾酮水平。结合起来，图10A至图10C示出了化合物1抑制LuCaP35CR肿瘤生长。
图11示出了化合物1抑制体外LuCaP35CR肿瘤中雄烯二酮向睾酮的转化。
图12示出了化合物1和化合物5抑制LNCaP细胞中的AR核转运。在木炭剥离的FBS条件下培养的LNCaP细胞用DHT和所示化合物处理。通过免疫荧光染色观察AR表达。
图13A示出了RNAseq热图，证明了化合物1和化合物5抑制C4-2B MDVR细胞中的AR活性特征基因。
图13B示出了RNAseq热图，证明了化合物1和化合物5抑制C4-2B MDVR细胞中的AR-V7活性特征基因。
图14示出了RNAseq热图，证明了化合物1、2、5和8抑制与C4-2B MDVR细胞中的癌细胞增殖和存活相关的基因。
发明详述
本发明部分地基于以下认知：抑制AR/ARv7和AKR1C3两者将是治疗激素相关癌症(例如晚期前列腺癌)并克服当前疗法的抗性的理想策略。AKR1C3的过表达赋予恩杂鲁胺/阿比特龙耐药性，而AKR1C3的下调使细胞对恩杂鲁胺/阿比特龙处理敏感。重要的是，已经在临床转移性前列腺癌中证实了AKR1C3的过表达。如本文所述，已令人惊讶地发现许多新的苯甲酰胺化合物用作AR和AKR1C3的双重抑制剂。苯甲酰胺抑制前列腺癌细胞中AR/ARv7和AKR1C3的表达和活性以及耐药性前列腺癌细胞的生长。此外，所述化合物抑制恩杂鲁胺耐药性的C4-2B MDVR细胞生长、阿比特龙耐药性的细胞生长、阿帕鲁胺耐药性的细胞生长和达洛鲁胺耐药性的细胞生长。
定义
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有所示碳原子数的直链或支链的饱和脂肪族基团。烷基可以包括任何数目的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可以指具有至多20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是取代的或未取代的。除非另有说明，“取代的烷基”可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
如本文所用，术语“烷氧基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有式–OR的基团，其中R是如上所述的烷基。
如本文所用，术语“烯基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链的烃。烯基可包括任何数目的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基可具有任何合适数目的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多。烯基的实例包括但不限于乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则“取代的烯基”基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、烷氧基、卤代烷基、羧基、酰氨基、硝基、氧代和氰基的部分取代。
如本文所用，术语“炔基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有至少2个碳原子和至少一个叁键的直链或支链的烃。炔基可包括任何数目的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则“取代的炔基”基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、烷氧基、卤代烷基、羧基、酰氨基、硝基、氧代和氰基的部分取代。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指其中一些氢原子或所有氢原子被卤素原子替代的烷基。对于烷基，卤代烷基可以具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情况下，术语“全氟”可用于定义其中所有氢被氟替代的化合物或基团。例如，全氟甲基是指1,1,1-三氟甲基。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH部分。
如本文所用，术语“氧代”是指与化合物双键键合的氧原子(即，O＝)。
如本文所用，术语“氨基”是指-NR2部分，其中各个R基团为H或烷基。氨基部分可以进行电离以形成相应的铵阳离子。“烷基氨基”是指其中至少一个R基团是烷基的氨基部分。
如本文所用，术语“α-氨基酰基”是指部分-C(O)CNR'R”，其中R'和R”独立地是氢、烷基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基和烷氧基。
如本文所用，术语“芳基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有任意适合数量的碳环原子和任意适合数量的环的芳族环系统。芳基可以包括任意适合数量的碳环原子，例如C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15或C16以及C6-10、C6-12或C6-14。芳基可以是单环的、稠合的，以形成双环(例如，苯并环己基)或三环基团，或者通过键连接以形成二芳基。代表性芳基包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6个至12个环成员，例如苯基、萘基或联苯基。其它芳基具有6个至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其它芳基具有6个环成员，例如苯基。芳基可以是取代的或未取代的。除非另外说明，“取代的芳基”基团可以被选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的一个或多个基团取代。
如本文所用，术语“杂芳基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指含有5个至16个环原子的单环或稠合双环或三环的芳族环组合，其中所述环原子中的1个至5个是诸如N、O或S的杂原子。其它杂原子也是可用的，其包括但不限于B、Al、Si和P。可以将杂原子进行氧化以形成例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-的部分。杂芳基可以包括任何数量的环原子，例如C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11或C3-12，其中碳原子中的至少一个被杂原子替代。任意适合数量的杂原子都可以包括在杂芳基中，例如1、2、3、4个；或者5，或者1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5个。例如，杂芳基可以是C5-8杂芳基，其中1至4个碳环原子被杂原子替代；或C5-8杂芳基，其中1至3个碳环原子被杂原子替代；或C5-6杂芳基，其中1至4个碳环原子被杂原子替代；或C5-6杂芳基，其中1至3个碳环原子被杂原子替代。杂芳基可以包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑的基团。杂芳基也可以与芳族环系统(例如苯环)稠合，以形成包括但不限于苯并吡咯(例如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(例如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(例如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃的成员。其它杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，例如联吡啶。杂芳基可以是取代的或未取代的。除非另外说明，“取代的杂芳基”基团可以被选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的一个或多个基团取代。
杂芳基可以经由环上的任意位置进行连接。例如，吡咯包括1-吡咯、2-吡咯和3-吡咯，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶，咪唑包括1-咪唑、2-咪唑、4-咪唑和5-咪唑，吡唑包括1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑和5-吡唑，三唑包括1-三唑、4-三唑和5-三唑，四唑包括1-四唑和5-四唑，嘧啶包括2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶和6-嘧啶，哒嗪包括3-哒嗪和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-三嗪和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-三嗪、5-三嗪和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-噻吩和3-噻吩，呋喃包括2-呋喃和3-呋喃，噻唑包括2-噻唑、4-噻唑和5-噻唑，异噻唑包括3-异噻唑、4-异噻唑和5-异噻唑，噁唑包括2-噁唑、4-噁唑和5-噁唑，异噁唑包括3-异噁唑、4-异噁唑和5-异噁唑，吲哚包括1-吲哚、2-吲哚和3-吲哚，异吲哚包括1-异吲哚和2-异吲哚，喹啉包括2-喹啉、3-喹啉和4-喹啉，异喹啉包括1-异喹啉、3-异喹啉和4-异喹啉，喹唑啉包括2-喹唑啉和4-喹唑啉，噌啉包括3-噌啉和4-噌啉，苯并噻吩包括2-苯并噻吩和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-苯并呋喃和3-苯并呋喃。
一些杂芳基包括具有5个至10个环成员和1个至3个包括N、O或S的环原子的那些杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其它杂芳基包括具有5个至8个环成员和1个至3个杂原子的那些杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。一些其它杂芳基包括具有9个至12个环成员和1个至3个杂原子的那些杂芳基，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。其它杂芳基包括具有5个至6个环成员和1个至2个包括N、O或S的环原子的那些杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。
一些杂芳基包括5个至10个环成员和仅有氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其它杂芳基包括5个至10个环成员和仅有氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。一些其它杂芳基包括5个至10个环成员和仅有硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。其它杂芳基包括5个至10个环成员和至少两个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
如本文所用，术语“环烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指含有3个至12个环原子或所示原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥接多环组合。环烷基可以包括任意数量的碳，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和的单环环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的双环和多环环烷基环包括例如降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基还可以是部分不饱和的，其在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-异构体和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-异构体、1,4-异构体和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基为饱和的单环C3-8环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基为饱和的单环C3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是取代的或未取代的。除非另外说明，“取代的环烷基”基团可以被选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的一个或多个基团取代。
如本文所用，术语“杂环基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有3至12个环成员和1至4个N、O和S的杂原子的饱和环系。另外的杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子可以被氧化以形成部分，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环基可包括任何数目的环原子，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11或C3-12，其中至少一个碳原子被杂原子替代。在杂环基中，任何合适数目的碳环原子可以被杂原子替代，例如1、2、3或4个，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4个。杂环基可包括诸如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、环硫乙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、噻烷(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷的基团。杂环基还可以与芳族或非芳族环系稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的成员。杂环基可以是未取代的或取代的。除非另有说明，“取代的杂环基”基团可以被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氧代(＝O)、烷基氨基、酰氨基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
杂环基可以通过环上的任何位置连接。例如，氮丙啶可以是1-或2-氮丙啶，氮杂环丁烷可以是1-或2-氮杂环丁烷，吡咯烷可以是1-、2-或3-吡咯烷，哌啶可以是1-、2-、3-或4-哌啶，吡唑烷可以是1-、2-、3-或4-吡唑烷，咪唑烷可以是1-、2-、3-或4-咪唑烷，哌嗪可以是1-、2-、3-或4-哌嗪，四氢呋喃可以是1-或2-四氢呋喃，噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-噁唑烷，异噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噁唑烷，噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-噻唑烷，异噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噻唑烷，以及吗啉可以是2-、3-或4-吗啉。
当杂环基包括3至8个环成员和1至3个杂原子时，代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、噻烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环基还可以形成具有5至6个环成员和1至2个杂原子的环，代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
如本文所用，术语“酰氨基”是指部分-NRC(O)R或-C(O)NR2，其中每个R基团是H或烷基。
如本文所用，术语“酰基”是指部分-C(O)R，其中每个R基团是烷基。
如本文所用，术语“硝基”是指部分-NO2。
如本文所用，术语“氰基”是指与氮原子叁键键合的碳原子(即，部分-C≡N)。
如本文所用，术语“羧基”是指部分-C(O)OH。
如本文所用的，术语“盐”是指活性剂如雄激素受体抑制剂或AKR1C3抑制剂的酸式盐或碱式盐。碱性活性剂的酸式盐包括无机酸盐(例如，通过使用盐酸、氢溴酸、磷酸等形成的盐)、有机酸盐(例如，使用乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等形成的盐)和季铵盐(例如，通过胺与甲基碘、乙基碘等反应形成的盐)。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。
酸性活性剂可以与碱接触以提供碱式盐，例如碱金属盐和碱土金属盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐以及铵盐，例如铵盐、三甲基-铵盐、二乙基铵盐和三-(羟甲基)-甲基-铵盐。
中性形式的活性剂可通过使盐与碱或酸接触并且(如果需要)按常规方式分离母体化合物来再生。在一些实施方案中，所述化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面可能不同于各种盐形式，但在其它方面所述盐形式可以等同于所述化合物的母体形式。
“药学上可接受的”是指赋形剂与制剂的其它成分相容并且对其接受者无毒害。如本文所用的，术语“药学上可接受的赋形剂”是指有助于向个体施用活性剂的物质。有用的药物赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和着色剂。
如本文所用的，术语“有效量”和“治疗有效量”是指产生其施用的治疗效果的化合物如雄激素受体抑制剂或AKR1C3抑制剂或抗雄激素的剂量。确切剂量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman,PharmaceuticalDosage Forms(vols.1-3,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology ofPharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11th Edition,2006,Brunton,Ed.,McGraw-Hill；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,2005,Hendrickson,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。
如本文所用的，术语“癌症”旨在包括以异常细胞的不受控制的生长为特征的一类疾病的任何成员。该术语包括所有已知的癌症和肿瘤性病况，无论是恶性的、良性的、复发的、软组织的或实体的以及所有阶段和等级的癌症，包括晚期的、复发的、转移前的和转移后的癌症。另外，该术语包括雄激素非依赖性癌症、去势抵抗性癌症、去势复发性癌症、激素抵抗性癌症、耐药性癌症和转移性去势抵抗性癌症。不同类型的癌症的实例包括但不限于前列腺癌(例如前列腺腺癌)；乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌、原位导管癌、浸润性导管癌、小管癌、髓样癌、粘液癌、乳头状癌、筛状癌、浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、小叶原位癌、佩吉特病、叶状肿瘤)；妇科癌症(例如，卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌)；肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤、类癌瘤、肺腺癌)；消化道和胃肠道癌症，例如胃癌(gastric cancer)(例如胃癌(stomach cancer))、结肠直肠癌、胃肠道间质瘤((GIST)、胃肠道类癌瘤、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胆管癌、小肠癌和食道癌；甲状腺癌；胆囊癌；肝癌；胰腺癌；阑尾癌；肾癌(例如，肾细胞癌)；中枢神经系统的癌症(例如成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤)；皮肤癌(例如黑色素瘤)；骨骼和软组织肉瘤(例如尤因氏肉瘤)；淋巴瘤；绒毛膜癌；泌尿系统癌症(例如，尿路上皮性膀胱癌)；头颈癌；以及骨髓和血液癌(例如慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤)。如本文所用的，“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。
如本文所用的，术语“抗雄激素”和“抗雄激素药物”是指通过阻断雄激素受体、竞争细胞表面上的结合位点或影响或介导雄激素产生来改变雄激素途径的化合物。抗雄激素可用于治疗几种疾病，包括但不限于前列腺癌。抗雄激素的实例包括但不限于恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺和达洛鲁胺。
如本文所用的，术语“约”和“大约”当用于修饰具体值时，表示在数值周围的接近范围。如果“X”是值，例如“约X”或“大约X”将表示从0.9X至1.1X的值，例如从0.95X至1.05X的值，或从0.98X至1.02X的值，或从0.99X至1.01X的值。任何提及“约X”或“大约X”具体地表示至少数值X、0.9X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X和1.1X，以及在该范围内的值。
II.AR/AKR1C3双抑制剂
本文提供了根据式I的化合物：
Figure BDA0003649168380000121
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-CH2-、-C(O)-、-O-、-S-和-NRa-；
每个R1独立地选自-OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
每个R2和R3独立地选自-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
R4选自H、α-氨基酰基；-S(O)2N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2和-C(O)Rb；
每个Ra独立地选自H和C1-8烷基；
Rb是C1-8烷基；
下标m是0至3的整数；
下标n是0至5的整数；以及
下标p是1至5的整数。
在一些实施方案中，如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-，下标m和下标n是0，并且在式I的化合物中R4是H，则至少一个R3选自卤素、-NO2、C2-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。在一些此类实施方案中，下标p可以是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-并且化合物是式I的化合物中的2,3,4-三羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、-NO2、-CN、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。在一些此类实施方案中，下标n可以是1、2或3，并且下标p可以是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-并且化合物是式I的化合物中的5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、-NO2、-CN、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。在一些此类实施方案中，下标n可以是1、2或3，并且下标p可以是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，如果Z在相对于-OR4的对位是-C(O)-并且化合物是式I的化合物中的2-羟基-苯甲酰胺、2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则(i)至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2，以及(ii)当下标n是1且R2是4-氯或4-(正丁基)时，至少一个R3不是-CF3或-NO2。在一些此类实施方案中，下标n可以是1、2或3，并且下标p可以是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，如果Z在相对于-OR4的对位是-S-并且化合物是式I的化合物中的2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C2-8烷基、C2-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。在一些此类实施方案中，下标n可以是1、2或3，并且下标p可以是1、2、3、4或5。
如本文所用，术语“2,3,4-三羟基-苯甲酰胺”是指如下所示的化合物：
Figure BDA0003649168380000141
其中R4是H。
如本文所用，术语“5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺”是指如下所示的化合物：
Figure BDA0003649168380000142
其中R4是H且R1b是C1-8烷基。
如本文所用，术语“2-羟基-苯甲酰胺”是指如下所示的化合物：
Figure BDA0003649168380000143
其中R4是H。
如本文所用，术语“2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺”是指如下所示的化合物：
Figure BDA0003649168380000151
其中R4是H并且R1b和R1e是C1-8烷基。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物，其中：如果Z在相对于-OR4的对位是-C(O)-并且化合物是2-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，下标n是1，并且R2是4-氯或4-(正丁基)，则至少一个R3不是-CF3或-NO2。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物，其中：如果Z在相对于-OR4的对位是-C(O)-并且化合物是2-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则化合物不是5-(4-丁基苯甲酰基)-2-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺或5-(4-氯苯甲酰基)-2-羟基-3-甲基-N-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺。
在一些实施方案中，Z是-CH2-。在一些实施方案中，Z是-C(O)-。在一些实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物，其中每个R3独立地选自-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物，其中每个R3独立地选自C1-8卤代烷基、卤素和-NO2。
本文还提供了根据式IIa的化合物：
Figure BDA0003649168380000152
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在式IIa化合物中，R3b和R3d独立地是C1-8卤代烷基。R3b和R3d可以独立地是例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氯乙基、五氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氯丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基等。在一些实施方案中，R3b和R3d独立地选自-CF3和-CCl3。
本文还提供了根据式IIb的化合物：
Figure BDA0003649168380000161
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在式IIb的化合物中，R3a和R3c独立地选自卤素和-NO2。R3a和R3c可以独立地是氟、氯、溴、碘或-NO2。在一些实施方案中，在式IIb化合物中，R3a是-Cl并且R3c是-NO2。
本文还提供了根据式IIc的化合物：
Figure BDA0003649168380000162
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，R3是C1-8卤代烷基。R3可以是例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氯乙基、五氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氯丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基等。在一些实施方案中，R3选自-CF3和-CCl3。
在一些实施方案中，在式I、IIa、IIb或IIc的化合物中，R2选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和C1-8卤代烷基。在一些实施方案中，R2选自C1-8烷基和C1-8烷氧基，并且R3是C1-8卤代烷基。
本文提供了根据式IIIa的化合物：
Figure BDA0003649168380000171
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R3b和R3d独立地是C1-8卤代烷基。R3b和R3d可以独立地是例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氯乙基、五氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氯丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基等。在一些实施方案中，R3b和R3d独立地选自-CF3和-CCl3。在一些实施方案中，R2选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和C1-8卤代烷基。
本文提供了根据式IIIb的化合物：
Figure BDA0003649168380000172
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R3a和R3c独立地选自卤素和-NO2。R3a和R3c可以独立地是氟、氯、溴、碘或-NO2。在一些实施方案中，R3a是-Cl且R3c是-NO2。在一些此类实施方案中，R2选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和C1-8卤代烷基。
本文提供了根据式IIIc的化合物：
Figure BDA0003649168380000173
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在式IIIa、IIIb或IIIc化合物中，R2c是-OCH3。
在一些实施方案中，在式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb或IIIc的化合物中，Z存在于相对于-OR4的对位。
在一些实施方案中，在式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb或IIIc的化合物中，Z存在于相对于-C(O)NH-的邻位。
本文还提供了根据式IV、V或VI的化合物：
Figure BDA0003649168380000181
其中R1、R2、R3、R4、下标m、下标n和下标p如上文所述进行定义。根据式IV、V和VI的化合物还可以含有一个或多个上述R2c、R3a、R3b和R3c基团。
在一些实施方案中，在式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IV、V和/或VI的化合物中，R4是H或α-氨基酰基。在一些实施方案中，在式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IV、V和/或VI的化合物中，R4选自1-缬氨酰基和d-缬氨酰基。
在一些实施方案中，提供了式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IV、V和/或VI的化合物，其中下标m是0。在一些实施方案中，提供了式I、IIa、IIb、IIc、IV、V和/或VI的化合物，其中下标n是1或2。在一些实施方案中，提供了式I、IV、V和/或VI的化合物，其中下标p是1或2。
在一些实施方案中，所述化合物是：
Figure BDA0003649168380000191
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物，其中：Z是-CH2-；
下标m和下标n是0；以及
至少一个R3选自卤素、-NO2、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。在一些此类实施方案中，下标p可以是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物，其中：
Z在相对于-OR4的对位是-C(O)-；
所述化合物是2-羟基-苯甲酰胺、2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺；以及
至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。在一些此类实施方案中，下标n可以是1、2或3，并且下标p可以是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物，其中：
Z在相对于-OR4的对位是-S-；
所述化合物是2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺；以及
至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。在一些此类实施方案中，下标n可以是1、2或3，并且下标p可以是1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，Z是-CH2-，下标m是0，下标n是0，下标p是1，并且R3不是2-羟基、4-氰基、3-甲基和4-甲基。在一些实施方案中，Z是-CH2-，下标m是1，R1是2-甲基，下标n是0，下标p是2，第一个R3是2-氯，并且第二个R3不是4-氯。在一些实施方式中，Z是-CH2-，下标m是2，第一个R1是2-羟基，第二R1是3-羟基，下标n是1，R2是2-异丙基，下标p是1，并且R3不是2-氯。
在一些实施方式中，Z是-S-，并且化合物不是2,5-二烷基-6-羟基-2-甲基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺。在一些实施方式中，Z是-C(O)-，并且化合物不是2-羟基-苯甲酰胺、2,5-二烷基-5-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺。在一些实施方案中，每个R3独立地选自-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。
化合物可以使用本文公开的方法及其常规修改来制备，其在本文公开的内容和本领域熟知的方法的情况下将是显而易见的。合成路线可以使用市售的起始材料或可以根据已知方法制备的那些起始材料，包括Fiesers’Reagents for Organic Synthesis Volumes1-28(John Wiley&Sons,2016),by March(Advanced Organic Chemistry 6th Ed.JohnWiley&Sons,2007),and by Larock(Comprehensive Organic Transformations 3rdEd.John Wiley&Sons,2018)中公开的那些。本文所述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所述完成。应理解，在给定典型的或者优选的工艺条件(例如，反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随着所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是所述条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。此外，正如对于本领域技术人员显而易见的，常规的保护基团对于防止某些官能团进行不期望的反应是有利的。用于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的条件是本领域熟知的。例如，在Green和Wuts(Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.2007,Wiley-Interscience,NewYork)以及本文引用的参考文献中描述了许多保护基团。
III.药物组合物
本文还提供了药物组合物，其包含一种或多种AR/AKR1C3抑制剂(例如，一种或多种根据如上所述的式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb或IIIc的化合物，或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂。
药物组合物可以通过药学和药物递送领域中熟知的任何方法制备(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)；Lloyd,The Art,Scienceand Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；和Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,21st Edition,2005,Hendrickson,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。通常，制备所述组合物的方法包括使一种或多种AR/AKR1C3抑制剂与含有一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。药物组合物例如通过使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或者两者均匀且紧密地结合来制备，然后，若需要，将产物成形为所需制剂。可以将组合物以单位剂型便利地进行制备和/或包装。药学上可接受的载体包括任何标准的药物载体、缓冲剂和赋形剂，包括磷酸盐缓冲盐水溶液，水和乳剂(例如油/水或水/油乳剂)，以及各种类型的润湿剂和/或辅料。优选的药物载体将部分取决于活性剂的预期的给药方式。
药物组合物可以包括药物(例如，根据式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb或IIIc的化合物、其组合)的组合与另外的药剂(例如抗雄激素药物(包括但不限于恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、达洛鲁胺、阿帕鲁胺等))的组合。
药物组合物包括适于局部、肠胃外、肺部、鼻部、直肠或口服给药的那些药物组合物。在任何给定情况下，最合适的施用途径将部分取决于所治疗的病况(例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝癌及其特定阶段)的性质和严重程度。
其它药物组合物包括适于全身(肠内或肠胃外)给药的那些。全身给药包括口服、直肠、舌下或唇下部给药。肠胃外给药包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。在具体的实施方案中，药物组合物可以瘤内给药。
用于肺部给药的组合物包括但不限于由本文所述的化合物或其盐的粉末和合适的载体和/或润滑剂的粉末组成的干粉组合物。用于肺部给药的组合物可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入器装置中吸入。
药物组合物可以是适于口服使用的形式。用于口服给药的合适的组合物包括但不限于片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆、酏剂、溶液、口腔贴剂、口服凝胶、咀嚼胶(chewing gums)、咀嚼片、泡腾粉末和泡腾片。这种组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂，以提供药学上精致且可口的制剂。
片剂通常含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂包括：惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素、聚乙二醇(PEG)、淀粉、明胶和阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。片剂可以是未包衣的或肠溶包衣的或通过已知技术以其它方式进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂也可根据已知技术用半透膜和任选的聚合物渗透剂(osmogent)包衣以形成用于控释的渗透泵组合物。用于口服给药的组合物可以配制成硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或配制成软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
药物组合物也可以是可注射的水性或油质的溶液或悬浮液的形式。无菌可注射制剂可以使用无毒的肠胃外可接受的媒介物和可接受的溶剂如1,3-丁二醇配制，所述媒介物包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性剂。此类赋形剂包括但不限于：助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、油性-丙基甲基纤维素(oleagino-propylmethylcellulose)、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。可分散的粉末和颗粒(适于通过添加水来制备水性悬浮液)可含有活性成分与分散剂、润湿剂、助悬剂或它们的组合的混合物。还可以存在另外的赋形剂。
药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
透皮递送可以通过离子电渗贴剂等来实现。活性成分也可以以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可以通过将活性剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述非刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这种材料包括可可脂和聚乙二醇。
组合物的控释肠胃外制剂可制成植入剂、油性注射剂或颗粒系统。对于递送系统的广泛综述，参见Banga,A.J.,THERAPEUTIC PEPTIDES and PROTEINS:FORMULATION,PROCESSING and DELIVERY SYSTEMS,Technomic Publishing Company,Inc.,Lancaster,PA,(1995)，通过引用并入本文。颗粒系统包括微球、微粒、微囊、纳米囊、纳米球和纳米颗粒
聚合物可用于活性剂的离子控释。用于受控的药物递送的各种可降解和不可降解的聚合物基质是本领域已知的(Langer R.,Accounts Chem.Res.,26:537-542(1993))。例如，嵌段共聚物泊洛沙姆407在低温下作为粘稠但可流动的液体存在，但在体温下形成半固体凝胶。它已显示出是用于配制和持续递送重组白介素2和脲酶的有效媒介物(Johnstonet al.,Pharm.Res.,9:425-434(1992)；和Pec et al.,J.Parent.Sci.Tech.,44(2):58 65(1990))。或者，羟基磷灰石已被用作蛋白质的控制释放的微载体(Ijntema et al.,Int.J.Pharm.,112:215-224(1994))。在另一个方面，脂质体被用于脂质-封装的药物的控释以及药物靶向(Betageri et al.,LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS,TechnomicPublishing Co.,Inc.,Lancaster,PA(1993))。用于治疗蛋白的受控递送的许多另外的系统是已知的。参见，例如，U.S.Pat.No.5,055,303、5,188,837、4,235,871、4,501,728、4,837,028 4,957,735和5,019,369、5,055,303；5,514,670；5,413,797；5,268,164；5,004,697；4,902,505；5,506,206、5,271,961；5,254,342和5,534,496，其各自通过引用并入本文。
IV.治疗雄激素介导的疾病的方法
本文还提供了用于治疗雄激素介导的疾病或病况的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb或IIIc中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如上所述的药学上可接受的组合物，从而治疗激素介导的疾病或病况。
在一些实施方案中，激素介导的疾病是癌症。癌症可以是，例如，雄激素非依赖性癌症，转移性癌症，去势抵抗性癌症，去势复发性癌症，激素抵抗性癌症，转移性去势抵抗性癌症或它们的组合。根据本公开内容的化合物可以用于治疗乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌或肾癌，以及肝细胞癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌；NSCLC)。已知这些和其它癌症表达AKR1C3。参见，例如Guise等人，Cancer Res 2010(70)(4)1573-1584。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝癌。
在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用抗雄激素剂。抗雄激素剂选自恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、阿比特龙或其药学上可接受的盐及其组合。
本文所述的化合物和/或药物组合物可以在所述方法中以任何合适的剂量施用。通常，化合物和/或组合物以约0.1毫克/千克的个体体重至约1000毫克/千克的个体体重(即，约0.1mg/kg-1000mg/kg)的剂量范围施用。在一些实施方案中，化合物和/或组合物以约1毫克/千克的个体体重至约100毫克/千克的个体体重(即，约1mg/kg-100mg/kg)的剂量范围施用。剂量可以是例如约0.1-1000mg/kg或约1-10mg/kg或约10-50mg/kg或约25-50mg/kg或约50-75mg/kg或约1-75-100mg/kg或约1-500mg/kg或约25-250mg/kg或约50-100mg/kg。剂量可以是约1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg/kg。剂量可以根据患者的需要、正在治疗的病症的严重程度和所施用的具体制剂而变化。施用于患者的剂量应足以在患者中产生有益的治疗反应。剂量的大小还将由在特定患者中伴随药物给药的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。对于特定情况确定合适的剂量在典型的从业者的技能范围内。总剂量可以分开并在适于治疗癌症或其它疾病/病况的时间段内分批给药。
化合物和/或组合物可以给药一段时间，该时间将根据具体病症的性质、其严重性和向其施用化合物和/或组合物的个体的总体状况而变化。给药可以例如每小时、每2小时、每3小时、每4小时、每6小时、每8小时，或每天两次，包括每12小时，或其任何的中间间隔进行。给药可以每天一次进行，或每36小时或48小时进行一次，或每月或数月进行一次。在治疗之后，可以对个体监测他或她的病况的变化和病症症状的减轻。在个体对特定剂量水平没有显著响应的情况下，可以增加剂量，或者如果观察到病症症状的减轻，或者如果已经治疗了病症，或者如果在特定剂量下看到不可接受的副作用，则可以降低剂量。在治疗方案中可以将治疗有效量施用于个体，所述治疗方案包括在剂量之间间隔至少1小时、或6小时、或12小时、或24小时、或36小时、或48小时。可以以至少72、96、120、144、168、192、216或240小时(即，3、4、5、6、7、8、9或10天)的间隔进行给药。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的抗癌剂。抗癌剂的实例包括但不限于化学治疗剂(例如卡铂、紫杉醇、培美曲塞等)、酪氨酸激酶抑制剂(例如埃罗替尼、克唑替尼、奥希替尼等)、聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(例如奥拉帕尼、卢卡帕尼等等)和免疫治疗剂(例如，派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)等等)。在一些实施方案中，所述方法包括施用放射治疗，例如外束辐射；调强放射治疗(IMRT)；近距离放射治疗(内部或植入放射治疗)；立体定向放射治疗(SBRT)/立体定向消融放射治疗(SABR)；立体定向放射外科(SRS)；或这些技术的组合。
在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是晚期癌症。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是耐药性的。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是抗雄激素药物耐药性的或雄激素非依赖性的。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是转移性的。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是转移性的和耐药性的(例如，抗雄激素药物耐药性)。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是去势抵抗性的。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是转移性的和去势抵抗性的。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是恩杂鲁胺耐药性的。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是恩杂鲁胺和阿比特龙耐药性的。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是恩杂鲁胺、阿比特龙、达洛鲁胺和比卡鲁胺耐药性的。在这些实施方案的一些实施方案中，癌症是恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、达洛鲁胺和阿帕鲁胺耐药性的。在其它实施方案中，癌症是耐药性的(例如，多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇)。癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝癌)可以对这些药物的任何组合具有耐药性。
在一些实施方案中，治疗包括抑制癌细胞(例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肝癌细胞)生长、抑制癌细胞增殖、抑制癌细胞迁移、抑制癌细胞侵袭、改善癌症症状、减小癌肿瘤的大小、减少癌肿瘤的数目、减少癌细胞的数目、诱导癌细胞坏死、焦亡、胀亡、凋亡、自噬或其它细胞死亡，或增强包含AR/AKR1C3抑制剂的组合物或药物组合物的治疗效果。在特定情况下，个体不患有癌症。
在本文所述的治疗癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、雄激素非依赖性癌症或耐药性癌症)的具体方法中，治疗包括增强抗雄激素药物(例如，非甾体类雄激素受体拮抗剂或CYP17A1抑制剂)的治疗效果。在某些实施方案中，治疗包括增强恩杂鲁胺的治疗效果。在某些其它实施方案中，治疗包括增强阿比特龙的治疗效果。在其它实施方案中，治疗包括增强阿帕鲁胺的治疗效果。在一些其它实施方案中，治疗包括增强比卡鲁胺的治疗效果。该增强可以是协同的或加合的。
在本文所述的方法的某些实施方案中，治疗包括逆转、减轻或降低癌细胞(例如，前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞或肝癌细胞)对抗雄激素药物的耐药性。在本文所述方法的某些实施方案中，治疗包括使癌细胞(例如，前列腺癌细胞或乳腺癌细胞)对抗雄激素药物再敏化。在本文所述的任何方法中，抗雄激素药物是选自非甾体类雄激素受体拮抗剂、CYP17A1抑制剂及它们的组合的化合物。在某些实施方案中，抗雄激素药物是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺和/或醋酸阿比特龙。
在任何上述方法中，治疗可以包括逆转癌细胞(例如，前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞或肝癌细胞)对抗雄激素药物(例如，非甾体类雄激素受体拮抗剂或CYP17A1抑制剂)的耐药性；减轻或降低癌细胞对抗雄激素药物的耐药性；或者使癌细胞对抗雄激素药物再敏化。在一些实施方案中，治疗包括逆转癌细胞(例如，前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞或肝癌细胞)对恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、达洛鲁胺、醋酸阿比特龙或它们的组合的耐药性。在一些其它实施方案中，治疗包括减轻或降低癌细胞对恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、达洛鲁胺、醋酸阿比特龙或它们的组合的耐药性。在一些实施方案中，治疗包括使癌细胞对恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、醋酸阿比特龙、达洛鲁胺或它们的组合再敏化。
在本文所述的任何方法中，癌症选自去势抵抗性癌症、转移性去势抵抗性癌症、晚期癌症、耐药性癌症、抗雄激素抵抗性癌症、比卡鲁胺耐药性癌症、恩杂鲁胺耐药性癌症、醋酸阿比特龙耐药性癌症、阿帕鲁胺耐药性癌症、达洛鲁胺耐药性癌症、AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-和/或AR-V12-诱导的耐药性癌症，AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-和/或AR-V12-诱导的抗雄激素耐药性癌症，AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-和/或AR-V12-诱导的恩杂鲁胺耐药性癌症，AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-和/或AR-V12-诱导的醋酸阿比特龙耐药性癌症，AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-和/或AR-V12-诱导的阿帕鲁胺耐药性癌症，AR-V1-、AR-V3-、AR-V7-、AR-V9-和/或AR-V12-诱导的比卡鲁胺耐药性癌症及它们的组合。
在一些实施方案中，从个体获得检测样品。检测样品可以在将AR/AKR1C3抑制剂施用于个体之前和/或之后获得。合适样本的非限制性实例包括血液、血清、血浆、脑脊液、组织、唾液和尿液。在一些情况下，样品包括正常组织。在其它情况下，样品包括癌组织。样品也可以由正常细胞和癌细胞的组合组成。
在一些实施方案中，获得参比样品。参比样品可以例如从个体获得并且可以包含正常组织。参比样品也可以从不同的个体和/或个体群体获得。在一些情况下，参比样品得自在将AR/AKR1C3抑制剂施用于个体之前和/或之后的个体、不同的个体或个体群体，并包含正常组织。然而，在一些情况下，参比样品包含癌组织并且得自个体和/或得自不同个体或个体群体。
在一些实施方案中，在检测样品和/或参比样品中测定一种或多种生物标志物的水平。合适的生物标志物的非限制性实例包括前列腺特异性抗原(PSA)、α-甲基酰基-CoA消旋酶(AMACR)、内皮糖蛋白(CD105)、同源框蛋白2(engrailed 2)(EN-2)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、小窝蛋白-1、白介素-6(IL-6)、CD147、S100蛋白家族成员(例如，S100A2、S100A4、S100A8、S100A9、S100A11)、膜联蛋白A3(ANXA3)、人激肽释放酶-2(KLK2)、TGF-β1、β-微精原蛋白(MSMB)、雌激素受体(ER)、孕酮受体(PgR)、HER2、Ki67、细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E。
前列腺特异性抗原(PSA)是主要由前列腺细胞产生的蛋白。大部分PSA被释放到精液中，但是一些PSA也被释放到血液中。在血液中，PSA以未结合的形式和复合(cPSA)的形式存在。常规实验室测试可测量未结合的和/或总的(未结合的和复合的)PSA。PSA水平升高可由良性前列腺增生(BPH)和前列腺炎症引起，但也可由前列腺癌引起。测定PSA水平还可以包括PSA速度(即，PSA水平随时间的变化)、PSA倍增时间(即，PSA水平倍增多快)、PSA密度(即，PSA浓度和前列腺体积(其可以例如通过超声来评估)的比较)和年龄特异性PSA范围中的一种或多种确定。
通常，将一个或多个检测样品中一个或多个生物标志物的水平与一个或多个参比样品中一个或多个生物标志物的水平进行比较。取决于生物标志物，相对于正常对照或参比样品的增加或减少可表示癌症或癌症的较高风险的存在。作为非限制性实例，将在向个体施用AR/AKR1C3抑制剂之前和之后采集的检测样品中的一种或多种生物标志物的水平与参比样品中的一种或多种生物标志物的水平进行比较，所述参比样品是从个体获得的正常组织或从不同个体或个体群体获得的正常组织。在一些情况下，生物标志物是血清，并且在向个体施用AR/AKR1C3抑制剂之前从个体获得的检测样品中的PSA水平高于参比样品中的PSA水平。在其它情况下，在施用AR/AKR1C3抑制剂之后从个体获得的检测样品中的PSA水平相对于在施用前获得的检测样品中的PSA水平降低。或者，作为另一个非限制性实例，在施用后从个体获得的样品和参比样品之间的PSA水平的差异小于在施用前从个体获得的样品和参比样品之间的PSA水平的差异(即，施用导致检测样品中的PSA降低，使得在检测样品中测量的水平和在参比样品中测量的水平之间的差异减小或消除)。
参比样品或值与检测样品之间的差异仅需要足以被检测到。在一些实施方案中，当生物标志物(例如PSA)水平与阴性对照相比高至少例如约1-倍、2-倍、3-倍、4-倍、5-倍、6-倍、7-倍、8-倍、9-倍、10-倍、11-倍、12-倍、13-倍、14-倍、15-倍、16-倍、17-倍、18-倍、19-倍或20-倍时，确定检测样品中该生物标志物的水平增加，并且因此确定存在癌症或癌症风险增加。在其它实施方案中，当生物标志物水平与阴性对照相比低至少例如约1-倍、2-倍、3-倍、4-倍、5-倍、6-倍、7-倍、8-倍、9-倍、10-倍、11-倍、12-倍、13-倍、14-倍、15-倍、16-倍、17-倍、18-倍、19-倍或20-倍时，确定检测样品中生物标志物的水平降低，并且因此确定癌症的存在或癌症风险增加。
可使用本领域已知的任何方法检测生物标志物水平，包括使用对生物标志物特异的抗体。示例性方法包括但不限于PCR、蛋白质印迹、斑点印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫沉淀、免疫荧光、FACS分析、电化学发光和多重珠测定(例如，使用Luminex或荧光微珠)。在一些情况下，采用核酸测序。
在某些实施方案中，通过免疫测定或PCR反应(例如定量PCR)中的可检测信号(例如印迹、荧光、化学发光、颜色、放射性)来指示存在着一种或多种生物标志物的水平的降低或增加。可以将该可检测信号与来自对照样品的信号或阈值进行比较。在一些实施方案中，当检测样品中的生物标志物的可检测信号与参比样品中抗体的信号或预定阈值相比低至少例如约1-倍、2-倍、3-倍、4-倍、5-倍、6-倍、7-倍、8-倍、9-倍、10-倍、11-倍、12-倍、13-倍、14-倍、15-倍、16-倍、17-倍、18-倍、19-倍或20-倍时，检测到降低的存在，并且表明癌症的存在或增加的癌症风险。在其它实施方案中，当检测样品中的生物标志物的可检测信号与参比样品中抗体的信号或预定阈值相比大至少例如约1-倍、2-倍、3-倍、4-倍、5-倍、6-倍、7-倍、8-倍、9-倍、10-倍、11-倍、12-倍、13-倍、14-倍、15-倍、16-倍、17-倍、18-倍、19-倍或20-倍时，检测到增加的存在，并且表明癌症的存在或增加的癌症风险。
本文还提供了抑制雄激素受体(AR)的方法，所述方法包括使AR与有效量的本文所述的化合物(例如，根据式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb或IIIc的化合物)或其盐接触，从而抑制AR。
本文还提供了用于抑制醛酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3)的方法，所述方法包括使AKR1C3与有效量的本文所述的化合物(例如，根据式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb或IIIc的化合物)或其盐接触，从而抑制AKR1C3。
抑制AR或AKR1C3通常包括使AR或AKR1C3与一定量的化合物接触，所述一定量的化合物足以与不存在所述化合物的情况下的AR或AKR1C3的活性相比降低AR或AKR1C3的活性。例如，使AR或AKR1C3与抑制剂接触可以导致约1％至约99％的抑制(即，抑制的AR或AKR1C3的活性是不存在化合物的情况下AR活性或AKR1C3活性的99％至1％)。抑制水平可以是约1％至约10％，或约10％至约20％，或约20％至约30％，或约30％至约40％，或约40％至约50％，或约50％至约60％，或约60％至约70％，或约70％至约80％。或约80％至约90％，或约90％至约99％。抑制水平可以是约5％至约95％，或约10％至约90％，或约20％至约80％，或约30％至约70％，或约40％至约60％。在一些实施方案中，使AR或AKR1C3与如本文所述的化合物接触将导致AR或AKR1C3的完全(即，100％)抑制。
V.试剂盒
本文还提供了用于预防或治疗个体中的癌症的试剂盒。所述试剂盒可用于治疗任何癌症，其一些非限制性实例包括前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肝癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌(例如间皮瘤、肺腺癌)、食道癌、头颈癌、肉瘤、黑素瘤、甲状腺癌、CNS癌症(例如成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤)、慢性淋巴细胞性白血病和本文所述的任何其它癌症。所述试剂盒还适用于治疗雄激素非依赖性、去势抵抗性、去势复发性、激素抵抗性、耐药性和转移性去势抵抗性癌症。
在一些实施方案中，所述试剂盒包含AR/AKR1C3抑制剂。在一些其它实施方案中，所述试剂盒还包含药学上可接受的载体。在特定实施方案中，AR/AKR1C3抑制剂是通式I、IIa、IIc、IIIa、IIIb和/或IIIc的化合物。
在一些实施方案中，抗雄激素药物是非甾体类雄激素受体拮抗剂、CYP17A1抑制剂或它们的组合。合适的非甾体类AR拮抗剂包括比卡鲁胺(Casodex、Cosudex、Calutide、Kalumid)、氟他胺、尼鲁米特、阿帕鲁胺(ARN-509、JNJ-56021927)、达洛鲁胺、恩杂鲁胺(Xtandi)、西咪替丁和托匹鲁胺。合适的CYP17A1抑制剂包括醋酸阿比特龙(Zytiga)、酮康唑和seviteronel。在试剂盒中可以使用抗雄激素药物的任何组合。
可以在试剂盒中提供用于实施上述各种方法的材料和试剂以促进所述方法的实施。如本文所用，术语“试剂盒”包括促进过程、测定、分析或操作的物品的组合。所述试剂盒可用于广泛的应用，包括例如诊断、预后、治疗等。
试剂盒可以包含化学试剂以及其它组分。此外，试剂盒可包括但不限于试剂盒使用者的说明书、用于样品采集和/或纯化的装置和试剂、用于产物收集和/或纯化的装置和试剂、用于施用AR/AKR1C3抑制剂的装置和试剂、用于测定生物标志物的水平的装置和试剂、样品管、支架、托盘、架子、盘、板、溶液、缓冲液或其它化学试剂、用于标准化、归一化和/或对照样品的合适的样品。也可以包装试剂盒以便于储存和安全运输，例如，包装在具有盖子的盒中。
在一些实施方案中，试剂盒还含有用于检测生物标志物的阴性和阳性对照样品。合适的生物标志物的非限制性实例包括前列腺特异性抗原(PSA)、α-甲基酰基-CoA消旋酶(AMACR)、内皮糖蛋白(CD105)、同源框蛋白2(engrailed 2)(EN-2)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、小窝蛋白-1、白介素-6(IL-6)、CD147、S100蛋白家族成员(例如，S100A2、S100A4、S100A8、S100A9、S100A11)、膜联蛋白A3(ANXA3)、人激肽释放酶-2(KLK2)、TGF-β1、β-微精原蛋白(MSMB)、雌激素受体(ER)、孕酮受体(PgR)、HER2、Ki67、细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E。在一些情况下，所述一种或多种生物标志物包含PSA。在一些实施方案中，阴性对照样品得自未患有癌症的个体或个体组。在其它实施方案中，阳性对照样品得自患有癌症的个体或个体组。在一些实施方案中，试剂盒含有用于制备样品中的一种或多种生物标志物的滴定曲线的样品，以帮助评价测试生物样品中的一种或多种生物标志物的定量水平。
VI.实施例
实施例1.双重AR/AKR1C3抑制剂的合成。
Figure BDA0003649168380000331
5-苯甲酰基-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟基苯甲酰胺(3)如以上方案中概述进行制备。将2-羟基苯甲酸(a)酯化以产生甲酯(b)。(b)的酰化得到二苯甲酮(c)，其随后水解得到苯甲酸(d)。(d)的微波辅助酰胺化得到化合物3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,br,1H),11.00(s,1H),8.46(s,2H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.78-7.64(m,3H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H)。
N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟基-5-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰胺(8)如以下方案中概述进行制备。将2-羟基苯甲酸(a)酯化以产生甲酯(b)。(b)的酰化得到二苯甲酮(e)，其随后水解得到苯甲酸(f)。(f)的微波辅助酰胺化得到化合物8。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,br,1H),10.93(s,1H),8.45(d,J＝1.6Hz,2H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.90-7.70(m,4H),7.13(dd,J＝17.8,8.7Hz,3H),3.87(s,3H)。
Figure BDA0003649168380000341
N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟基-5-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(5)和5-苄基-N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟基苯甲酰胺(1)如以下方案中概述进行制备。将化合物8和化合物3还原，分别得到化合物5和化合物1。化合物1：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.81(s,1H),8.51-8.42(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.35-7.16(m,6H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,2H)。
Figure BDA0003649168380000351
以类似方式制备2-羟基-5-(4-甲氧基苄基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(6)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),10.61(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.78-7.68(m,3H),7.26(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),6.98-6.80(m,3H),3.85(s,2H),3.71(s,3H)。
Figure BDA0003649168380000352
N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟基-6-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺(39)的合成如以下方案中概述进行制备。将2-氟-6-羟基苯甲醛(g)转化成相应的醚保护的化合物(h)。化合物(h)与4-甲氧基苯酚的偶联得到氧二苯(i)，其随后被氧化以产生苯甲酸(j)。进一步还原(j)得到羟基苯甲酸(k)。(k)的最终微波辅助酰胺化产生化合物39。
Figure BDA0003649168380000361
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.22(s,1H),8.41-8.34(m,2H),7.78(dq,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.17(t,J＝8.3Hz,1H),7.06-6.89(m,4H),6.67(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.19(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),3.72(s,3H)。
实施例2.AR/AR-Vs和AKR1C3表达的抑制。
为了测定化合物1和化合物2抑制AR/AR-Vs表达和AKR1C3表达的能力，用两种化合物处理CWR22rv1细胞。用5μM化合物1或5μM化合物2处理细胞48小时。处理后，收集细胞裂解物并进行分析。使用蛋白质印迹分析对AR-FL、AR-Vs和AKR1C3蛋白表达进行分析。该分析的结果示于图1中的蛋白质印迹图像中。
实施例3.AKR1C3活性的抑制
为了检查化合物1和化合物2是否可用于抑制AKR1C3活性，用化合物1或化合物2对LNCaP-AKR1C3处理48小时。AKR1C3酶活性通过醛酮还原酶(AKR)活性测定试剂盒(比色)测定，其结果显示在图2中。类似地，用不同剂量的化合物1检查AKR1C3活性的抑制。用递增剂量的化合物1处理LNCaP-AKR1C3细胞48小时。使用AKR-活性测定试剂盒(比色)进行分析，其结果示于图3中。
实施例4.恩杂鲁胺耐药性的前列腺癌细胞生长的抑制
为了检查化合物抑制细胞生长的能力，用化合物1或化合物2处理C4-2B MDVR细胞48小时。测定细胞数量，并在图4中以图形方式进行总结。类似地，检查细胞生长的剂量依赖性抑制。用递增剂量的化合物1处理C4-2B MDVR细胞48小时。在化合物1的每一剂量下测定细胞数量，并且在图5中以图形方式进行总结。
实施例5.用AR/AKR1C3抑制剂和抗雄激素抑制癌细胞生长
为了评价化合物1是否是抗雄激素耐药性的细胞生长的有效抑制剂，将一系列耐药性细胞用它们各自的抗雄激素处理48小时。将恩杂鲁胺耐药性的MDVR细胞、阿比特龙耐药性的AbiR细胞、阿帕鲁胺耐药性的ApaIR细胞和达洛鲁胺耐药性的DaroR细胞用它们各自的抗雄激素处理：恩杂鲁胺(20μM)、阿比特龙(20μM)、阿帕鲁胺(20μM)、达洛鲁胺(20μM)或化合物1(5μM)。测定每种抗性细胞类型的细胞数量，并且在图6中以图形方式进行总结。
实施例6.用AR/AKR1C3抑制剂1体内抑制前列腺癌细胞生长
然后，在两个单独的模型中研究化合物1在体内的作用。首先，给完整的SCID小鼠注射悬浮在基质胶中的耐药性前列腺癌VCaP细胞。一旦肿瘤是可感知的，则将小鼠分成两组：对照或经腹腔注射施用20mg/kg化合物1，每周5天，持续3周。每周测量两次肿瘤体积并监测小鼠体重。在治疗结束时，收集肿瘤和血清用于评估。与对照(图9B)相比，如图9A中可见，用化合物1处理显著降低肿瘤体积，但对小鼠体重没有影响。此外，在用化合物1处理的组中血清PSA显著降低(图9C)。
还使用LuCaP35CR PDX模型来研究化合物1在体内的作用。对于该模型，将SCID小鼠阉割并植入LuCaP35CR组织。一旦肿瘤是可感知的，则将小鼠分成两组：对照或经腹腔注射施用20mg/kg化合物1，每周5天，持续3周。每周测量两次肿瘤体积并监测小鼠体重。在治疗结束时，收集肿瘤和血清用于评估。与VCaP模型一样，化合物1治疗具有显著降低的肿瘤体积(图10A)，但对小鼠体重没有影响(图10B)。在该模型中通过用化合物1处理也降低血清PSA(图10C)。此外，用化合物1治疗显著降低肿瘤内睾酮水平(图10D)。这些数据表明化合物1是良好耐受的并且可用于治疗去势抵抗性前列腺癌。
实施例7.AR/AKR1C3抑制剂1防止雄烯二酮转化成睾酮
AKR1C3通过催化肾上腺雄激素脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮(AD)转化成睾酮而在睾酮的合成中起关键作用。为了确定化合物1对抑制AKR1C3酶活性的影响，进行基于离体肿瘤的AKR1C3酶测定。表达高水平AKR1C3的LUCaP35CX肿瘤用0.1％蛋白酶消化，并在补充有10％热灭活的木炭-葡聚糖剥离的FBS的培养基中培养。过夜孵育后，在与化合物1一起或无化合物1的情况下添加雄烯二酮(300nmol/L)。收集上清液以测量睾酮。化合物1显示雄烯二酮转化成睾酮的剂量依赖性抑制(图11)。
实施例8.抑制AR和AR-V7信号途径和与癌细胞增殖和存活相关的基因
然后，研究了新的AR/AKR1C3抑制剂对AR信号传导的影响。发现化合物1和化合物5能够抑制LNCaP细胞中的DHT刺激的AR核表达(图12)。为了进一步证实化合物在AR信号传导中的抑制作用，用5μM化合物1、5μM化合物5或DMSO对照处理恩杂鲁胺耐药性的C4-2B MDVR细胞(其具有增强的AR、AR变体和AKR1C3的表达)。使用RNAseq分离总RNA。RNAseq分析显示，用两种化合物处理极大地降低了与AR信号传导相关的基因的表达(图13A)。此外，这些处理还降低了AR-V7特征基因的表达(图13B)。总之，这些数据表明化合物成功地抑制预期的靶标(即，AR/AR-V7和AKR1C3)。
此外，还研究了化合物对涉及癌症的基因的表达的影响。将恩杂鲁胺耐药性的C4-2B MDVR细胞用5μM化合物1、2、5或8或DMSO对照处理。分离总RNA，并且RNAseq分析显示，用所述化合物处理极大地降低了与癌细胞增殖和存活相关的基因的表达(图14)。
VII.示例性实施方案
根据当前公开的主题提供的示例性实施实施方案包括但不限于权利要求和以下实施方案：
1.根据式I的化合物：
Figure BDA0003649168380000391
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-CH2-、-C(O)-、-O-、-S-和-NRa-；
每个R1独立地选自-OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
每个R2和R3独立地选自-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
R4选自H、α-氨基酰基；-S(O)2N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2和-C(O)Rb；
每个Ra独立地选自H和C1-8烷基；
Rb是C1-8烷基；
下标m是0至3的整数；
下标n是0至5的整数；以及
下标p是1至5的整数；
条件是：
如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-，下标m和下标n是0，并且R4是H，则至少一个R3选自卤素、-NO2、C2-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-并且所述化合物是2,3,4-三羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、-NO2、-CN、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-并且所述化合物是5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
如果Z在相对于-OR4的对位是-C(O)-并且所述化合物是2-羟基-苯甲酰胺、2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则(i)至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2，以及(ii)当下标n是1并且R2是4-氯或4-(正丁基)时，至少一个R3不是-CF3或-NO2；以及
如果Z在相对于-OR4的对位是-S-并且所述化合物是2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C2-8烷基、C2-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。
2.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CH2-。
3.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-C(O)-。
4.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-O-。
5.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是0。
6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基和C2-8炔基。
7.如实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自C1-8卤代烷基、卤素和-NO2。
8.如实施方案1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标p是1或2。
9.如实施方案8所述的化合物，其具有根据式IIa的结构：
Figure BDA0003649168380000411
或其药学上可接受的盐。
10.如实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b和R3d独立地是C1-8卤代烷基。
11.如实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b和R3d独立地选自-CF3和-CCl3。
12.如实施方案8所述的化合物，其具有根据式IIb的结构：
Figure BDA0003649168380000412
或其药学上可接受的盐。
13.如实施方案12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3c独立地选自卤素和-NO2。
14.如实施方案13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是-Cl并且R3c是-NO2。
15.如实施方案8所述的化合物，其具有根据式IIc的结构：
Figure BDA0003649168380000413
或其药学上可接受的盐。
16.如实施方案15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-8卤代烷基。
17.如实施方案15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-CF3和-CCl3。
18.如实施方案1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是0。
19.如实施方案1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是1。
20.如实施方案19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和C1-8卤代烷基。
21.如实施方案19或20所述的化合物，其具有根据式IIIa的结构：
Figure BDA0003649168380000421
或其药学上可接受的盐。
22.如实施方案21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b和R3d独立地是C1-8卤代烷基。
23.如实施方案22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b和R3d独立地选自-CF3和-CCl3。
24.如实施方案19或20所述的化合物，其具有根据式IIIb的结构：
Figure BDA0003649168380000422
或其药学上可接受的盐。
25.如实施方案24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3c独立地选自卤素和-NO2。
26.如实施方案25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是-Cl并且R3c是-NO2。
27.如实施方案19或20所述的化合物，其具有根据式IIIc的结构：
Figure BDA0003649168380000431
或其药学上可接受的盐。
28.如实施方案27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-8卤代烷基。
29.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-CF3和-CCl3。
30.如实施方案21至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是-OCH3。
31.如实施方案1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H或α-氨基酰基。
32.如实施方案31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自l-缬氨酰基和d-缬氨酰基。
33.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z存在于相对于-OR4的对位。
34.如实施方案1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z存在于相对于-C(O)NH-的邻位。
35.如实施方案1所述的化合物，其选自以下：
Figure BDA0003649168380000432
Figure BDA0003649168380000441
及其药学上可接受的盐。
36.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z是-CH2-；
下标m和下标n是0；以及
至少一个R3选自卤素、-NO2、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。
37.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z在相对于-OR4的对位是-C(O)-；
所述化合物是2-羟基-苯甲酰胺、2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺；以及
至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。
38.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z在相对于-OR4的对位是-S-；
所述化合物是2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺；以及
至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。
39.药物组合物，包含实施方案1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
40.治疗激素介导的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的实施方案1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或治疗有效量的实施方案39所述的药物组合物，从而治疗所述激素介导的疾病或病况。
41.如实施方案40所述的方法，其中所述激素介导的疾病是癌症。
42.如实施方案41所述的方法，其中所述癌症是去势抵抗性前列腺癌。
43.如实施方案40至42中任一项所述的方法，还包括向所述个体施用抗雄激素剂。
44.如实施方案43所述的方法，其中所述抗雄激素剂选自恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、阿比特龙、其药学上可接受的盐及其组合。
45.抑制雄激素受体(AR)的方法，所述方法包括使所述AR与有效量的实施方案1至38中任一项所述的化合物或其盐接触，从而抑制所述AR。
46.抑制醛酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3)的方法，所述方法包括使所述AKR1C3与有效量的实施方案1至38中任一项所述的化合物或其盐接触，从而抑制所述AKR1C3。
虽然为了清楚和理解的目的，已经通过示例性说明和实施例的方式详细描述了上述内容，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修饰。此外，本文提供的每篇参考文献以其整体通过引用并入本文，其程度如同每篇参考文献单独通过引用并入本文。

Claims (46)

1.根据式I的化合物：
Figure FDA0003649168370000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-CH2-、-C(O)-、-O-、-S-和-NRa-；
Z在相对于-OR4的对位或相对于-OR4的邻位；
下标m是0、1、2或3；
每个R1独立地选自-OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素；
下标n是0、1、2、3、4或5；
每个R2独立地选自-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
下标p是2、3、4、5、0或1；
每个R3独立地选自C1-8卤代烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
R4选自H、α-氨基酰基；-S(O)2N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2和-C(O)Rb；
每个Ra独立地选自H和C1-8烷基；以及
Rb是C1-8烷基；
条件是：
如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-，下标m和下标n是0，并且R4是H，则至少一个R3选自C1-8卤代烷基、卤素、-NO2、C2-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-并且所述化合物是2,3,4-三羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、-NO2、-CN、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
如果Z在相对于-OR4的对位是-CH2-并且所述化合物是5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2；
如果Z在相对于-OR4的对位是-C(O)-并且所述化合物是2-羟基-苯甲酰胺、2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则(i)至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2，以及(ii)当下标n是1并且R2是4-氯或4-(正丁基)时，至少一个R3不是-CF3或-NO2；以及
如果Z在相对于-OR4的对位是-S-并且所述化合物是2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺，则至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C2-8烷基、C2-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CH2-。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-C(O)-。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-O-。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是0。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自C1-8卤代烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基和C2-8炔基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自C1-8卤代烷基、卤素和-NO2。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标p是1或2。
9.如权利要求8所述的化合物，其具有根据式IIa的结构：
Figure FDA0003649168370000031
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b和R3d独立地是C1-8卤代烷基。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b和R3d独立地选自-CF3和-CCl3。
12.如权利要求8所述的化合物，其具有根据式IIb的结构：
Figure FDA0003649168370000032
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3c独立地选自卤素和-NO2。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是-Cl并且R3c是-NO2。
15.如权利要求8所述的化合物，其具有根据式IIc的结构：
Figure FDA0003649168370000041
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-8卤代烷基。
17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-CF3和-CCl3。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是0。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是1。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和C1-8卤代烷基。
21.如权利要求19所述的化合物，其具有根据式IIIa的结构：
Figure FDA0003649168370000042
或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b和R3d独立地是C1-8卤代烷基。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b和R3d独立地选自-CF3和-CCl3。
24.如权利要求19所述的化合物，其具有根据式IIIb的结构：
Figure FDA0003649168370000051
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3c独立地选自卤素和-NO2。
26.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是-Cl并且R3c是-NO2。
27.如权利要求19所述的化合物，其具有根据式IIIc的结构：
Figure FDA0003649168370000052
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-8卤代烷基。
29.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-CF3和-CCl3。
30.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2c是-OCH3。
31.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H或α-氨基酰基。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自l-缬氨酰基和d-缬氨酰基。
33.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z存在于相对于-OR4的对位。
34.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z存在于相对于-C(O)NH-的邻位。
35.如权利要求1所述的化合物，其选自以下：
Figure FDA0003649168370000061
Figure FDA0003649168370000071
及其药学上可接受的盐。
36.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z是-CH2-；
下标m和下标n是0；以及
至少一个R3选自卤素、-NO2、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。
37.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z在相对于-OR4的对位是-C(O)-；
所述化合物是2-羟基-苯甲酰胺、2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺；以及
至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。
38.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z在相对于-OR4的对位是-S-；
所述化合物是2,5-二烷基-6-羟基-苯甲酰胺或5-烷基-6-羟基-苯甲酰胺；以及
至少一个R2或至少一个R3选自-OH、C2-8烯基、C2-8炔基和-N(Ra)2。
39.药物组合物，包含权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
40.治疗激素介导的疾病或病况的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物，从而治疗所述激素介导的疾病或病况。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述激素介导的疾病是癌症。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述癌症是去势抵抗性前列腺癌。
43.如权利要求40至42中任一项所述的方法，还包括向所述个体施用抗雄激素剂。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述抗雄激素剂选自恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、阿比特龙、其药学上可接受的盐及其组合。
45.抑制雄激素受体(AR)的方法，所述方法包括使所述AR与有效量的权利要求1所述的化合物或其盐接触，从而抑制所述AR。
46.抑制醛酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3)的方法，所述方法包括使所述AKR1C3与有效量的权利要求1所述的化合物或其盐接触，从而抑制所述AKR1C3。
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