JP2020518621A - 呼吸器疾患の治療のための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2は、
(i)H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1アルキルC6アリール、C6アリール、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜5ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
(ii)R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成し;
R3は、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3、CO2H、及びCO2C1〜10アルキルからなる群から選択され;
R4は、C0〜3アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜12アルキル、C1〜10アルキルC6アリール、C1〜6アルキルOC1〜6アルキルC6アリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、及びC0〜6アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され;
ここで、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは任意選択で置換されている)又はその塩、溶媒和物、エナンチオマー、プロドラッグ、若しくは多形体を提供する。
R1及びR2は
(i)H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C6アリール、及びC3〜5ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
(ii)R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し;
R3は、F、Cl、Br、I及びCH3からなる群から選択され;
R4は、C0〜3アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜12アルキル、及びC0〜6アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され;
ここで、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは任意選択で置換されている)の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体も提供する。
R1及びR2は
(i)H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1アルキルC6アリール、C6アリール、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜5ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
(ii)R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成し;
R3は、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3、CO2H、及びCO2C1〜10アルキルからなる群から選択され;
R4は、C0〜3アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜12アルキル、C1〜10アルキルC6アリール、C1〜6アルキルOC1〜6アルキルC6アリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、及びC0〜6アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され;
ここで、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは任意選択で置換されている)の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体を提供する。
R1及びR2は
(i)H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C6アリール、及びC3〜5ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
(ii)R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し;
R3は、F、Cl、Br、I、及びCH3からなる群から選択され;
R4は、C0〜3アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜12アルキル、及びC0〜6アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され;
ここで、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは任意選択で置換されている)の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体にも関する。
新規CK1δ/ε阻害剤の活性の一次アッセイは、気道上皮細胞系BEAS−2B細胞中での遺伝子発現の調節である。アッセイを、いくつかの条件下で実施する。一般に、TGF−β又はTNF−αが、それぞれ線維形成又は炎症性の遺伝子を引き出すために使用される。薬剤を、10μMの濃度で、又は示される濃度で、30分間加えてから、TGF−β/TNF−αを添加し、それをさらに20時間インキュベートしてから、グルココルチコイドのいくつかの実験において、デキサメタゾン(Dex、30nM)を実験の最後の4時間加え、それから、細胞内RNAを採取して、RT−qPCRにより、炎症及び線維形成のマーカー遺伝子のmRNAのレベルを測定する。吸入コルチコステロイド(ICS)、ブデソニドも、いくつかの実験で使用する。さらに、上清を、インキュベーション期間の終わりに、選択された実験で収集し、(Tran et al.(2005) British Journal of Pharmacology,145,123−131)に記載の通り、ELISAによりCSF−2又はIL−8のレベルを測定する。
細胞培養
A549肺胞上皮細胞(ATCC、Manasas、VA、USA)を、既に記載の通り(S.Salem,T.Harris,J.Mok Shiueh Lian,M.Yuen Sin Li,C.R.Keenan,M.J.Schuliga,and A.G.Stewart(2012),Transforming growth factor−β impairs glucocorticoid activity in the A549 lung adenocarcinoma cell line.Br J Pharmacol.166:2036−2048)、5%(v/v) FCS、15mM HEPES、0.2%(v/v)炭酸水素ナトリウム、2mM L−グルタミン、1%(v/v)非必須アミノ酸、1%(v/v)ピルビン酸ナトリウム、5IU/mLペニシリン、及び50μg/mLストレプトマイシンを含むDMEM中で培養した。
全RNAを、illustra RNAspin Mini RNA Isolation Kit(GE Healthcare)を使用して、培養した細胞から抽出した。High−Capacity RNA−to−cDNA Kit(Applied Biosystems)を使用して、RNA抽出物をcDNAに逆転写した。次いで、QuantStudio 6 Flex Real−Time PCR Systemを利用し、iTaq Universal SYBR green supermix及び以下の熱プロトコル:50℃(2分)、95℃(10分)、次いで40サイクルの95℃(15秒)、60℃(1分)を利用して、リアルタイムPCRを実施した。標的遺伝子に関して測定された閾値サイクル(CT)値を、内部対照(internal control)として含まれた18SリボソームRNA(18S rRNA)で得られたものに対して正規化した。特定のPCR産物の生成を、解離曲線分析により確認した。
免疫蛍光染色のためのA549細胞を、ibiTreat 8チャンバースライド(ibidi)に播種し、一晩接着させた。次いで、細胞を16時間血清飢餓にしてから、PF670462(0.3〜10μM)と共に30分間プレインキュベーションし、次いでTGF−β(100pM)と共に48時間プレインキュベーションした。細胞を、10%中性緩衝ホルマリン(Grale Scientific)中で15分間固定化し、非特異的結合部位を、PBS中5%正常ヤギ血清/0.3%Triton X−100と共に1時間インキュベーションして、ブロックした。E−カドヘリン発現を、ウサギモノクローナル抗体(Clone 24E10;カタログ番号3195、Cell Signaling)と、それに続いてAlexaFluor−488コンジュゲート抗ウサギF(ab’)2フラグメント二次抗体(カタログ番号4412、Cell Signaling)を使用して検出した。特異的結合を、アイソタイプ対照抗体(Clone DA1EウサギIgG;カタログ番号3900、Cell Signaling)を使用して確認した。次いで、細胞核をDAPIにより染色した。細胞を、Leica SP5共焦点顕微鏡(Biological Optical Microscopy Platform、University of Melbourne)を使用して画像化した。細胞のモルホロジー及び免疫蛍光染色を、Operetta High Content Imaging System(Biological Optical Microscopy Platform、University of Melbourne)を使用して定量化した。
全データを平均±SEMとして表す。複数の群の間の統計比較は、ダネットの事後検定による一元ANOVA又はボンフェローニ事後検定による二元ANOVAにより実施した。0.05未満のP値を、統計的に有意であるとみなした。
図1において、タンパク質上皮ナトリウムチャンネルアルファサブユニットをコードする、グルココルチコイドにより調節される遺伝子、SCNN1Aの誘導を測定するBEAS−B細胞におけるアッセイで、SS9−010の効果がPF670462の効果と対比されている。血清飢餓にしたBEAS−2B細胞を、CK1δ/ε阻害剤PF670462(1、3、10μM)又はSS9−010(1、3、10μM)により30分処理してから、TGF−β1(40pM)により24時間処理し、次いで、デキサメタゾン(30nM)により4時間刺激した。次いで、RNAを抽出し、RT−qPCRにより分析した。データを、n=4独立実験に関して平均±SEMとして表す。PF670462及びSS9−010の効力は類似であった。
インビトロアッセイで示される薬剤の相対活性を、肺線維症のブレオマイシンモデルにおいてさらに試験する。
全動物実験は、University of Melbourne Animal Ethics Committee(AEEC#1513736.1)の倫理指針に従って実施した。既に記載の通り(Langenbach et al.,(2007).Can J Physiol Pharmacol,85,727−738)、6〜8週齢の20〜25gのC57Bl/6マウス(ARC、Perth、Australia)に、35μLの生理食塩水又はブレオマイシン(マウスあたり105mU)による処置を0日目に鼻腔内投与により与えた。急性及び慢性ブレオマイシンマウスモデルを使用して、インビボで肺線維症に対するSS9−010の効果を評価した。SS9−010を、腹腔内注射により全身投与したか、又は5L/分で運転しているhudsonネブライザーに接続した酸素濃縮器を使用して発生させたエアゾールの吸入により15分間肺に局所投与した。SS9−010処置を受けなかったマウスにはビヒクルを投与した(10%DMSO、90%落花生油)。全試験の継続期間の間、マウスには食餌及び水を適宜与えた。各試験の最後に、気管支肺胞洗浄(BAL)を実施して、それから白血球細胞型を列挙し、無細胞タンパク質量を、既に記載の通り(Langenbach,et al.,2007)決定し、肺を切開して、急速凍結した。遺伝子発現を、砕かれた凍結肺組織から決定した。
無細胞BAL液中の総タンパク量を、BioRadプロテインアッセイ法を利用して評価した。
BAL液中のBAL細胞を、エリスロシンB(EB)により染色し、血球計を用いて手作業で計数した。総BAL細胞数を、BAL液の還流量(return volume)を考慮する(accounting for)ことにより計算した。
マウスの肺における、ブレオマイシン誘導性のBALタンパク質漏出、BAL細胞動員、肺の重量、並びに肺線維化遺伝子発現に対する吸入されたSS9−010の効果を図9に示す。雌性C57Bl/6マウスに、ブレオマイシン又は生理食塩水の経鼻投与を0日目に与えた。SS9−010を、−1日目から3日目に、1mg/mLの濃度からの噴霧により生じたエアゾールの毎日の吸入により、15分間1日1回投与した。気管支肺胞洗浄(BAL)タンパク質及びBAL細胞数を評価した。肺線維化遺伝子発現も3日目に評価した。データを平均±SEM(n=6)として表す。SS9−010は、BALタンパク質及び肺線維化遺伝子発現に対する効果並びにBAL細胞数の少なめの抑制を示した。
急性オボアルブミン誘導性喘息モデル:BALB/cマウスを、オボアルブミン(50μg)と、水酸化アルミニウム(20mg/mLのアジュバント)と、生理食塩水との組合せにより、腹腔内注射により感作させた。200μLのオボアルブミン混合物を、各マウスに0日目に投与し、それに続いて14日目に、22ゲージの針を使用して腹腔内注射により反復投与した。21〜28日目に、マウスを、毎日、生理食塩水中1%エアゾール化されたオボアルブミンに、30分間2ml/分の速度でネブライザー(deVilbiss)により曝露させた。5L/分で運転しているhudsonネブライザーに接続された酸素濃縮器を使用して発生させたエアゾールの吸入により、SS9−010を、15分間21〜28日目に肺に局所投与した。推定される堆積投与量は1μgであった。
SS9−010(推定される堆積投与量1μg)又は生理食塩水の吸入を受けた、シャム−又はオボアルブミン(OVA)感作されたBALB/cマウスで測定された、吸入されたメタコリン(MCh)に反応した気道過敏性(AHR)を図12に示す。肺内の収縮のレベルを表す抵抗(Rn)を評価した。エラスタンス(E)は、換気周波数での呼吸器系の弾性スティフネスを表現する。コンプライアンス(C)は、呼吸器系が拡張する容易さを説明する。データを平均±SEMとして表す(n=6)。データは、OVA曝露マウスにおける中枢気道抵抗(Rn)及びエラスタンスの著しい増加を示した。この誘導は、SS9−010処置を受けたマウスでは弱まった。コンプライアンス変化の点で、OVAのみと比べてOVA/SS9−010群に有意差は全く観察されなかった。
全般
プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR、400、600 MHz)及びプロトンデカップル炭素−13核磁気共鳴スペクトル(13C NMR、100、150 MHz)を、残存プロトン溶媒を内部標準として重水素化溶媒中で得た。ケミカルシフトに次いで、可能な場合、多重度、カップリング定数(J、Hz)、積分、及び帰属を行った。フラッシュクロマトグラフィーを、Stillらの手順に従って、自動化システムを利用して実施した1。分析用薄層クロマトグラフィー(t.l.c.)をアルミニウムで裏打ちされた厚さ2mmのシリカゲル60 GF254で実施し、クロマトグラムを紫外線ランプの下で可視化した。高分解能質量スペクトル(HRMS)を、エレクトロスプレーイオン化(ESI)及び飛行時間型質量分析器を利用して試料をイオン化することにより得た。乾燥THF及びCH2Cl2は、Pangbornらの方法2により得た。Pet.spiritsは沸点範囲40〜60℃の石油エーテルを指す。他の市販の試薬は全て受け取ったまま使用した。
ベンジルクロロホルマート(2.57ml、18.1mmol)のCH2Cl2(2.5ml)溶液を、−18℃のCH2Cl2(7.5ml)中の4−ジメトキシメチルピリミジン−2−イルアミン(0.330g、1.95mmol)とピリジン(0.2ml)の混合物に加えた。溶液を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。反応混合物のTLCは、出発物質が完全には消費されていないことを示した。そのため、反応混合物を再び−18℃に冷却し、追加のベンジルクロロホルマート(0.250ml、1.81mmol)を加えた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル2:1)は、1を白色の固体として与えた(0.496g、84%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.39(2×3H,s),5.21(1H,s),5.24(2H,s),7.17(1H,d,J=5.2Hz),7.32-7.41(5H,m),8.33(1H,br s),8.63(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 54.0,67.5,102.5,113.4,128.5,128.6,128.7,135.8,151.5,157.4,159.3,167.0;HRMS(ESI+)計算値 C15H18N3O4(M+H)304.1297.実測値 304.1292.
4M HCl水溶液(2ml)を、1(0.350g、1.15mmol)のTHF(1ml)溶液に加えた。生じた混合物を40℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、温度を15℃未満に保ちながら、粗製のアルデヒド2(0.290g、1.12mmol)のHCl水溶液(2ml、7.90mmol)中の氷冷溶液に加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.158g、1.14mmol)を加え、それに続いて4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(0.141g、0.838mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を2時間続けた。1H NMR分析がおよそ10%のアルデヒドが残っていることを示したので、追加量の4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(0.035g、0.025mmol)を加え、撹拌をさらに1時間続けた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した(0.450g、94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.71-1.74(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.13-2.18(2H,m),2.92-2.95(2H,m),3.33-3.38(1H,m),5.25(2H,s),7.30-7.43(10H,m),7.59(1H,d,J=5.2Hz),8.26(1H,br s),8.61(1H,d,J=4.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 33.2,51.9,63.2,67.6,112.6,127.2,128.4,128.6,128.7,128.8,129.3,135.7,151.5,157.7,158.7,159.1,163.0;HRMS(ESI+)計算値 C25H28N5O2(M+H)430.2243.実測値 430.2239.
α−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.262g、0.905mmol)及び20%K2CO3水溶液(0.250g、1.808mmol)を、イミン3(0.350g、0.815mmol)の20℃のCH2Cl2溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン(0.038g、0.091mmol)及びK2CO3(0.090g、0.651mmol)を加え、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc 1:4)は、4を薄黄色の固体として与えた(0.345g、59%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 1.91-1.94(4H,m),2.01-2.08(2H,m),2.82(2H,br d,J=10.8Hz),3.45(2H,s),4.84-4.88(1H,m),5.20(2H,s),6.86(1H,d,J=5.2Hz),7.13-7.17(2H,m),7.22-7.45(2H,m),8.14(1H,s),8.51(1H,d,J=5.2Hz),10.73(1H,s);13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ 32.8,52.0,53.1,61.9,65.8,115.2,116.4,124.0,126.9,127.9,129.0,128.1,128.4,128.8,129.9,13.09,136.6,137.3,138.5,141.2,151.8,157.9,158.2,158.6,161.5;HRMS(ESI+)計算値 C32H32FN6O2(M+H)563.2571.実測値 563.2565.
10%Pd/C(0.1g)及びギ酸アンモニウム(0.390g、6.22mmol)を、4(0.350g、0.622mmol)のメタノール(5ml)溶液に加えた。生じた反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると残渣を与え、それを精製せずに使用した(0.206g、98%)。1H NMR(MeOH−d4,400MHz)δ 2.08-2.17(2H,m),2.37-2.40(2H,m),3.02-3.09(2H,m),3.41-3.47(2H,m),4.85-4.94(1H,m),6.40(1H,d,J=5.2Hz),7.06-7.11(2H,m),7.39-7.43(2H,m),8.03(1H,s),8.12(1H,d,J=5.2Hz),8.53(1H,s,NH);13C NMR(MeOH−d4,100MHz)δ 27.6,28.3,36.3,36.5,40.6,42.9,59.7,113.3,115.3,115.5,129.9,130.0,135.5,142.2,151.6,158.6,159.7,161.2,163.2,163.7;HRMS(ESI+)計算値 C18H20FN6(M+H)339.1733.実測値 339.1731.
1−オクタノール(0.50g、3.83mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液を、CH2Cl2(5ml)中のピリジニウムジクロマート(2.16g、5.75mmol)及びセライト(0.5g)の撹拌懸濁液に滴加した。生じた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:9)により精製すると、6を無色の油として与えた(0.350g、71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 0.88(3H,t,J=8Hz),1.20-1.30(8H,m),1.59-1.64(2H,m),2.41(2H,t,J=8Hz),9.76(1H,s).
デス・マーチン・ペルヨージナン(1.69g、3.98mmol)を、4−フェニル−1−ブタノール(0.50g、3.32mmol)の0℃のCH2Cl2(10ml)溶液に加えた。生じた反応混合物を0℃で30分間撹拌し、それに続いて室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム(50ml)によりクエンチし、生成物をCH2Cl2中に抽出した。有機層を分離し、1M NaOH水溶液(50ml)で洗浄し、それに続いて水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を次の反応に直接使用した(0.485g、98%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.93-2.01(2H,pent,J=7.6Hz),2.46(2H,td,J=1.2,7.2Hz),2.66(2H,t,J=8Hz),7.17-7.22(2H,m),7.26-7.31(3H,m),9.76(1H,t,J=1.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 23.8,35.2,43.3,126.2,128.4,128.6,141.3,202.5.
オクタナール6(0.133g、1.04mmol)を、5(0.250g、0.739mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に加えた。生じた反応混合物を室温で15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.454g、2.14mmol)を加え、混合物を冷却して、37℃未満の温度を保った。撹拌を2時間続けると、その時点で、TLCはおよそ40%のアミンの存在を示した。そのため、追加のアルデヒド6(0.095g、0.721mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.313g、1.42mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりゆっくりとクエンチし、それに続いてEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc/Et3N 6:93:1)は、7を薄黄色の固体として与えた(0.145g、44%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.21-1.36(10H,m),1.49-1.68(2H,m),2.01-2.11(4H,m),2.33-2.37(2H,m),3.05-3.06(2H,m),4.50-4.57(1H,m),5.08(2H,br s),6.50(1H,d,J=4.8Hz),6.97-7.02(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.77(1H,s),8.18(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ 14.3,22.8,27.4,27.8,29.4,29.7,32.0,33.7,53.2,54.3,58.7,113.1,115.4,115.6,124.9,130.06,130.12,130.7,136.0,138.9,142.1,158.7,159.4,161.5,163.1,163.5;HRMS(ESI+)計算値 C26H36FN6(M+H)451.2985.実測値 451.2978.
乾燥THF(5ml)中の4−フェニル−1−ブタナール8(0.061g、0.404mmol)と5(0.10g、0.296mmol)の混合物を室温で15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.182g、0.859mmol)を加え、混合物を冷却して、37℃未満の温度を保った。撹拌を2時間続けると、その時点で、TLCはおよそ50%のアミンの存在を示した。そのため、追加のアルデヒド8(0.043g、0.289mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.090g、0.429mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液によりゆっくりとクエンチし、それに続いてEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc/Et3N 5:94:1)は、9を白色の固体として与えた(0.028g、40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.24-1.27(4H,m),1.50-1.68(4H,m),1.99-2.11(2H,m),2.36-2.40(2H,t,J=8Hz),2.62-2.65(2H,t,J=8Hz),3.02-3.04(2H,m),4.49-4.58(1H,m),5.06(2H,br s),6.50(1H,d,J=4.8Hz),6.97-7.02(2H,m),7.17-7.19(3H,m),7.26-7.29(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.76(1H,s),8.18(1H,d,J=4.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 27.0,29.5,29.9,33.6,35.9,53.2,54.2,58.4,113.1,115.4,115.6,124.8,125.9,128.45,128.53,130.07,130.13,130.6,136.0,142.2,142.5,158.7,159.3,161.5,163.1,163.5;HRMS(ESI+)計算値 C28H32FN6(M+H)471.2672.実測値 472.2681.
THF(3ml)及び水(1ml)中の1−ブロモブタン(0.020g、0.147mmol)と、5(0.050g、0.147mmol)と、炭酸セシウム(0.192g、0.589mmol)との混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。TLCがおよそ50%のアミンの存在を示したので、追加の1−ブロモブタン(0.020g、0.147mmol)及び炭酸セシウム(0.96g、0.295mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc/Et3N 5:94:1)は、10を白色の固体として与えた(0.028g、56%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.37(4H,m),1.42-1.53(2H,m),2.03-2.11(4H,m),2.36-2.40(2H,m),3.06-3.08(2H,m),4.50-4.61(1H,m),5.12(2H,br s),6.50(1H,d,J=5.2Hz),6.97-7.01(2H,m),7.42-7.46(2H,m),7.77(1H,s),8.18(1H,d,J=4.8Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ 14.2,21.0,29.9,33.5,53.2,54.1,58.3,113.1,115.4,115.6,124.8,130.06,130.13,130.6,136.0,142.2,158.7,159.3,161.5,163.1,163.5;HRMS(ESI+)計算値 C22H28FN6(M+H)395.2359.実測値 395.2348.
THF(3ml)及び水(1ml)中の1−ブロモドデカン(0.043g、0.147mmol)と、5(0.050g、0.147mmol)と、炭酸セシウム(0.192g、0.589mmol)との混合物を、70℃に加熱し、一晩撹拌した。TLCがおよそ10%のアミンの存在を示したので、追加の1−ブロモドデカン(0.008g、0.029mmol)及び炭酸セシウム(0.025g、0.074mmol)を加え、撹拌を3時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc/Et3N 5:94:1)は、11を白色の固体として与えた(0.031g、40%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.09-1.28(18H,m),1.42-1.49(2H,m),1.96-2.15(4H,m),2.35-2.38(2H,m),3.04-3.11(2H,m),4.51-4.59(1H,m),5.07(2H,s),6.50(1H,d,J=5.2Hz),6.97-7.01(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.77(1H,s),8.18(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ 14.3,22.9,27.4,27.8,29.5,29.7,29.78,29.80,29.83,32.1,33.7,52.2,52.3,58.7,113.1,115.4,115.6,124.9,130.06,130.13,130.6,136.0,142.1,158.7,159.4,161.5,163.1,163.5;HRMS(ESI+)計算値 C30H44FN6(M+H)507.3611.実測値 507.3613.
45%KOH水溶液(0.88g、15.8mmol)を、粗製のアルデヒド2(1.4g、5.44mmol)のHCl水溶液(4ml、15.8mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.76g、5.44mmol)を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン(0.63g、6.36mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を2時間続けた。1H NMR分析がおよそ20%のアルデヒドが残ったことを示したので、追加のシクロヘキシルアミン(0.06g、0.63mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。得られた粗製の物質を、精製せずに次の工程に使用した(1.59g、85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.24-1.42(4H,m),1.51-1.60(2H,m),1.67-1.85(4H,m),3.28-3.34(1H,m),5.25(2H,s,CH2Ph),7.34-7.42(5H,m),7.54(1H,d,J=4.8Hz),8.25(1H,s,NH),8.56(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 24.6,25.6,34.0,67.6,69.8,112.4,128.6,128.7,128.8,135.7,151.6,157.8,158.2,158.9,163.2;HRMS(ESI+)計算値 C19H23N4O2(M+H)339.1821.実測値 339.1817.
20℃のCH2Cl2中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(1.42g、4.90mmol)と、イミン12(1.5g、4.43mmol)と、20%K2CO3水溶液(1.35g、9.77mmol)との混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のイミン(0.14g、0.49mmol)及びK2CO3(0.34g、1.04mmol)を加え、反応混合物を、30℃で2回目の一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル6:4)は、13を白色の固体として与えた(1.62g、77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.20-1.28(2H,m),1.38-1.47(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.71-1.85(2H,m),2.10-2.13(2H,m),5.04-5.11(1H,m),5.26(2H,s),6.76(1H,d,J=5.2Hz),6.99-7.04(2H,m),7.34-7.45(7H,m),7.78(1H,s),8.06(1H,br s,NH),8.33(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 25.6,34.7,55.5,67.6,115.6,115.8,116.7,124.1,128.7,128.8,130.4,130.56,130.8,133.0,135.8,136.8,143.8,151.2,157.5,158.2,159.5,161.4,163.9;HRMS(ESI+)計算値 C27H27FN5O2(M+H)472.2149.実測値 472.2150
THF(5ml)及びメタノール(0.5ml)中の13(0.30g、0.64mmol)と20重量%Pd(OH)2/C(0.13g)の混合物を、200psiで1時間水素化した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与え、それを4M HCl水溶液(2ml)及びメタノール(2ml)中で1時間撹拌すると、HCl塩を与えた。溶媒を蒸発させ、メタノール、アセトン、及び石油エーテルの組合せからの再結晶化は、14を白色の固体として与えた(0.19g、83%)。1H NMR(MeOH−d4,400MHz)δ 1.28-1.40(2H,m),1.48-1.58(2H,m),1.78-1.88(2H,m),1.94-1.98(2H,m),2.27-2.30(2H,m),4.95-5.02(1H,m),6.67(1H,d,J=6.4Hz),7.29-7.33(2H,m),7.59-7.62(2H,m),8.26(1H,d,J=6Hz),9.48(1H,s);13C NMR(MeOH−d4,100MHz)δ 24.6,25.1,33.4,59.1,110.4,116.3,116.6,121.8,121.9,124.6,136.1,136.2,148.1,156.3,162.7,163.1,165.6;HRMS(ESI+)計算値 C19H21FN5(M+H)338.1781.実測値 339.1778.
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.250g、0.972mmol)のHCl水溶液(2ml、7.94mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.158g、1.14mmol)を加え、それに続いて1−アダマンチルアミン(0.175g、1.17mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を2時間続けた。1H NMR分析がおよそ20%のアルデヒドが残っていることを示したので、追加の1−アダマンチルアミン(0.030g、0.19mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した(0.36g、94%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.57-1.79(12H,m),2.01-2.08(3H,m),5.26(2H,s),7.34-7.43(5H,m),7.61(1H,d,J=4.8Hz),8.18(1H,br s,NH),8.57(1H,d,J=4.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 29.4,36.4,42.7,59.2,67.4,112.1,128.4,128.5,128.6,135.6,151.4,157.5,158.6,163.7;HRMS(ESI+)計算値 C23H27N4O2(M+H)391.4867.実測値 391.4872.
α−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.300g、1.04mmol)及び20%K2CO3水溶液(0.286g、2.07mmol)を、20℃のCH2Cl2中のイミン15(0.363g、0.936mmol)の溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のイミン(0.036g、0.094mmol)及びK2CO3(0.143g、1.03mmol)を加え、反応混合物を、30℃で2回目の一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 39:60:1)と、それに続くCH3CN/H2Oを使用する再結晶化は、16を白色の固体として与えた(0.070g、15%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.57-1.70(7H,m),2.10-2.17(3H,m),2.18-2.23(5H,m),5.26(2H,s),6.79(1H,d,J=4.8Hz),6.88-6.92(2H,m),7.20-7.26(2H,m),7.35-7.46(5H,m),7.73(1H,br s,NH),7.80(1H,s),8.50(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 29.7,35.8,43.1,59.4,67.6,115.1,115.3,119.5,128.6,128.7,128.8,129.6,129.7,135.5,138.8,151.1,157.3,159.0,163.0;HRMS(ESI+)計算値 C31H31FN5O2(M+H)524.2462.実測値 524.2457.
THF(5ml)及びメタノール(0.5ml)中の16(0.06g、0.15mmol)と20重量%Pd(OH)2/C(0.20g)の混合物を200psiの水素により1時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 5:94:1)は、17を白色の固体として与えた(0.038g、86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.60-1.72(7H,m),2.12-2.24(8H,m),5.16(2H,br s),6.52(1H,d,J=5.2Hz),6.89-6.94(2H,m),7.26-7.33(2H,m),7.77(1H,s),8.24(1H,d,J=4.8Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ 29.9,36.0,43.4,59.5,115.1,115.28,115.3,125.7,129.4,129.5,130.6,135.2,141.5,159.1,161.1,162.9,163.0,163.1;HRMS(ESI+)計算値 C23H25FN5(M+H)390.2094.実測値 391.2102.
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.250g、0.972mmol)のHCl水溶液(2ml、7.94mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。得られた中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.158g、1.14mmol)を加え、それに続いてシクロヘプチルアミン(0.132g、1.16mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を2時間続けた。1H NMR分析がおよそ20%のアルデヒドが残っていることを示したので、追加のシクロヘプチルアミン(0.015g、0.19mmol)を加え、撹拌をさらに一晩続けた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。このように得られた粗製物を精製せずに次の工程に使用した(0.31g、91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.50-1.80(12H,m),3.45-3.48(1H,m),5.25(2H,s,CH2Ph),7.33-7.41(5H,m),7.54(1H,d,J=5.2Hz),8.20(1H,s,NH),8.54(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 24.7,28.6,36.0,67.5,72.3,112.4,128.6,128.7,128.8,135.7,151.7,157.4,157.9,158.8,163.3;HRMS(ESI+)計算値 C20H25N4O2(M+H)353.1978.実測値 353.1981.
α−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.250g、0.861mmol)及び20%K2CO3水溶液(0.238g、1.73mmol)を、イミン18(0.274g、0.778mmol)の20℃のCH2Cl2中の溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン(0.027g、0.078mmol)及びK2CO3(0.119g、0.865mmol)を加え、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 6:93:1)は、19を白色の固体として与えた(0.24g、70%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.52-1.87(10H,m),2.14-2.18(2H,m),5.24-5.30(1H,m),5.26(2H,s),6.74(1H,d,J=5.2Hz),6.99-7.03(2H,m),7.33-7.44(7H,m),7.77(1H,s),8.31(1H,d,J=5.2Hz),8.38(1H,s,NH);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 24.7,27.5,36.7,57.5,67.7,115.5,115.7,116.7,124.0,128.7,128.77,128.80,130.4,130.5,130.8,135.8,137.1,143.6,151.3,157.6,158.1,159.6,161.4,163.9;HRMS(ESI+)計算値 C28H28FN5O2(M+H)485.2227.実測値 486.2235.
THF(5ml)及びメタノール(0.5ml)中の19(0.235g、0.485mmol)と20重量%Pd(OH)2/C(0.25g)の混合物を、200psiの水素により1時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 5:94:1)は、20を白色の固体として与えた(0.155g、92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.44-1.90(10H,m),2.16-2.21(2H,m),4.64-4.71(1H,m),5.06(2H,br s),6.50(1H,d,J=5.2Hz),6.97-7.01(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.73(1H,s),8.19(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,150MHz)δ 24.8,27.4,36.5,57.5,113.0,115.1,115.3,124.5,128.8,129.9,130.6,136.0,141.4,158.4,159.3,161.0,163.0,163.5;HRMS(ESI+)計算値 C20H23FN5(M+H)352.1937.実測値 352.1934.
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.250g、0.972mmol)のHCl水溶液(2ml、7.94mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.158g、1.14mmol)を加え、それに続いてexo−2−アミノノルボルナン(0.129g、1.16mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を2時間続けた。1H NMRはアルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をCH2Cl2により希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた粗製物をさらに精製せずに次の工程に使用した(0.24g、71%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)1.20-1.27(3H,m),1.45-1.64(4H,m),1.85-1.88(1H,m),2.12-2.19(1H,m),2.29-2.38(1H,m),3.38-3.43(1H,m),5.25(2H,m),7.35-7.41(5H,m),7.54(1H,d,J=5.2Hz),8.16(1H,s,NH),8.55(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 26.8,29.2,35.7,36.4,39.6,44.4,67.5,74.0,112.2,128.6,128.66,128.73,135.7,151.7,157.2,157.8,158.7,163.4;HRMS(ESI+)計算値 C20H23N4O2(M+H)351.1821.実測値 351.1815.
α−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.200g、0.691mmol)及び20%K2CO3水溶液(0.191g、1.38mmol)を、イミン21(0.218g、0.622mmol)の20℃のCH2Cl2(5ml)中の溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン(0.024g、0.062mmol)及びK2CO3(0.047g、0.345mmol)を加え、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 6:93:1)と、それに続くCH3OH/CH2Cl2を使用する再結晶化は、22は白色の固体として与えた(0.071g、23%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.18-1.23(1H,m),1.35-1.43(2H,m),1.51-1.68(4H,m),1.76-1.81(1H,m),2.35-2.40(1H,m),2.61-2.63(1H,m),5.12-5.15(1H,m),5.20(2H,m),6.75(1H,d,J=5.2Hz),6.99-7.03(2H,m),7.34-7.45(7H,m),7.81(1H,s),8.04(1H,s,NH),8.33(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 27.5,28.4,36.7,36.8,41.0,42.3,59.8,67.6,115.6,115.8,116.7,124.4,128.7,128.8,130.31,130.4,130.7,135.8,136.5,144.2,151.3,157.4,158.2,159.7,161.4;HRMS(ESI+)計算値 C28H27FN5O2(M+H)484.2149.実測値 484.2138.
THF(5ml)及びメタノール(0.5ml)中の22(0.070g、0.147mmol)と20重量%Pd(OH)2/C(0.020g)との混合物を、200psiの水素により1時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 5:94:1)は、23を白色の固体として与えた(0.030g、60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.18-1.37(3H,m),1.53-1.82(5H,m),2.39-2.44(1H,m),2.56-2.61(1H,m),4.55-4.58(1H,m),5.10(2H,br s),6.51(1H,d,J=5.2Hz),6.96-7.01(2H,m),7.43-7.46(2H,m),7.76(1H,s),8.19(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 27.6,28.3,36.3,36.5,40.6,42.9,59.7,113.3,115.3,115.5,129.9,130.0,135.5,136.5,142.2,158.6,159.7,161.2,163.2,163.7;HRMS(ESI+)計算値 C20H21FN5(M+H)350.1781.実測値 350.1785.
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.137g、0.531mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.069g、0.502mmol)を加え、それに続いてメチルアミンのTHF溶液(530μL、1.06mmol、2.0M)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析がアルデヒドの不完全な消費を示したので、追加のメチルアミンを加え(265μL、0.531mmol)、反応物をさらに2時間撹拌した。アルデヒドの完全な消費の後で、粗製物質を単離せずに次の工程に使用した。
CH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.184g、0.637mmol)と、イミン(0.144g、0.531mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.440mL、0.637mmol)との混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル3:2)は、メチルカルバマートを、無色の固体として与えた(79.2mg、37%)、m.p.190〜198℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 4.03(3H,s),5.24(2H,s),6.67(1H,dt,J=5.3,0.7Hz),7.07−7.03(2H,m),7.46−7.31(7H,m),7.59(1H,s),8.16−8.14(1H,m),9.54(1H,s);13C−NMR(126MHz;CDCl3):δ 35.1,67.6,115.2,115.6,115.8,125.1,128.7,128.7,128.8,130.5(d,JC−F=8.1Hz),130.8(d,c=3.3Hz),135.6,141.1,144.5,151.6,151.6,157.4,157.7,158.8,162.8(d,JC−F=248Hz).HRMS(ESI+)計算値 C22H19FN5O2(M+H)404.1523.実測値 404.1518.
20重量%Pd(OH)2/C(6.50mg)を、メチルカルバマート(47.0mg、0.117mmol)の5:3のTHF/MeOH(8mL)中の溶液に加えた。生じた混合物を200psiの水素の雰囲気の下で2時間撹拌した。混合物を、セライトの短いパットに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NEt3 97:2:1)により精製すると、無色の固体を与えた(31.4mg、72%)。1H−NMR(500MHz;CD3OD):δ 3.9(3H,s),6.41(1H,d,J=5.2Hz),7.10−7.06(2H,m),7.45−7.43(2H,m),7.79(1H,s),8.10(1H,d,J=5.2Hz);13C−NMR(126MHz;CD3OD):δ 34.4,112.1,116.2,116.4,127.3,128.6,128.8,129.0,131.4(d,JC−F=8.2Hz),131.6(d,JC−F=3.4Hz),141.4,142.6,159.2,159.9,163.9(d,JC−F=247Hz),164.8.HRMS(ESI+)計算値 C14H13FN5(M+H)270.1155.実測値 270.1149.
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.148g、0.574mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.095g、0.688mmol)を加え、それに続いてエチルアミンのTHF溶液(575μL、1.15mmol、2.0M)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
CH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.199g、0.689mmol)と、イミン(0.163g、0.574mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.475mL、0.689mmol)との混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル3:2)は、エチルカルバマートを灰白色の固体として与えた(79.4mg、33%)、m.p.164〜171℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 1.28(3H,t,J=7.2Hz,4.62(2H,q,J=7.2Hz),5.23(2H,s),6.62(1H,d,J=5.4Hz),7.04(2H,t,J=8.8Hz),7.45−7.29(7H,m),7.64(1H,s),8.12(1H,d,J=5.4Hz),9.87(1H,s);13C−NMR(101MHz;CDCl3):δ 16.9,42.3,67.6,115.2,115.5,115.8,124.1,128.7,128.4,128.8,130.6(d,JC−F=8.0Hz),130.8(d,JC−F=3.2Hz),135.6,139.9,144.7,151.6,157.6,157.7,159.0,162.7(d,JC−F=248Hz).HRMS(ESI+)計算値 C23H21FN5O2(M+H)418.1679.実測値 418.1678.
20重量%Pd(OH)2/C(37.0mg)を、エチルカルバマート(79.0mg、0.189mmol)の10:1のTHF/MeOH(5mL)溶液に加えた。生じた混合物を200psiの水素の雰囲気の下で2時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NEt3 97:2:1)により精製すると、無色の固体(54.0mg、84%)を与えた、m.p.204〜212℃。1H−NMR(500MHz;CD3OD):δ 1.32(3H,t,J=7.2Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),4.86(3H,s),6.40(1H,d,J=5.2Hz),7.10−7.06(2H,m),7.45−7.42(2H,m),7.87(1H,s),8.11(1H,d,J=5.2Hz);13C−NMR(126MHz;CD3OD):δ 16.9,42.8,112.2,116.2,116.4,126.5,131.4(d,JC−F=8.3Hz),131.7(d,JC−F=3.2Hz),140.2,142.7(s,1C),159.3,160.1,163.9(d,JC−F=247Hz),164.9.HRMS(ESI+)計算値 C15H15FN5(M+H)284.1311.実測値 284.1307.
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.120g、0.465mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.071g、0.511mmol)を加え、それに続いてエチルアミンのTHF溶液(73.0μL、0.968mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
CH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.161g、0.558mmol)と、イミン(0.145g、0.465mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.385mL、0.558mmol)との混合物を、室温で60時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル3:2)は、tert−ブチルカルバマートを無色の固体として与えた(64.1mg、31%)。1H−NMR(400MHz;CDCl3):δ 1.61(9H,s),5.27(2H,s),6.76(1H,d,J=5.0Hz),6.92(2H,t,J=8.7Hz),7.44−7.22(7H,m),7.78(1H,s),8.45(1H,d,J=5.0Hz),8.52(1H,s);13C−NMR(101MHz;CDCl3):δ 31.2,58.4,67.7,115.2,115.4,119.5,125.3,128.7,128.8,128.8,129.8(d,JC−F=8.2Hz),130.2(d,JC−F=3.4Hz),135.6,136.3,142.3,151.4,157.7(s,1C),159.0,162.2(d,JC−F=248Hz),162.8.
20重量%Pd(OH)2/C(33.0mg)を、tert−ブチルカルバマート(64.0mg、0.143mmol)の10:1のTHF/MeOH(5mL)中の溶液に加えた。生じた混合物を200psiの水素の雰囲気の下で2時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NEt3 97:2:1)により精製すると、無色の固体を与えた(30.8mg、69%)、m.p.189〜197℃。1H−NMR(500MHz;CD3OD):δ 1.61(9H,s),6.52(1H,d,J=5.0Hz),7.00−6.97(2H,m),7.32−7.29(2H,m),7.93(1H,s),8.21(1H,d,J=5.0Hz);13C−NMR(126MHz;CD3OD):δ 31.3,59.8,115.3,115.9,116.1,127.8,130.6(d,JC−F=8.1Hz),131.5(d,JC−F=3.4Hz),137.1,141.5,160.1,163.3,163.5(d,JC−F=246Hz),164.9.HRMS(ESI+)計算値 C17H19FN5(M+H)312.1624.実測値 312.1619.
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.140g、0.544mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.090g、0.653mmol)を加え、それに続いてシクロプロピルアミン(75.0μL、1.09mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
CH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.189g、0.653mmol)と、イミン(0.161g、0.544mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.450mL、0.653mmol)との混合物を、30℃で48時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル3:2)は、シクロプロピルカルバマートを無色の固体として与えた(50.7mg、22%)、m.p.178〜188℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 0.95−0.76(4H,m),4.05(1H,dt,J=7.4,3.6Hz),5.23(2H,s),6.73(1H,d,J=5.3Hz),7.02(2H,t,J=8.8Hz),7.46−7.31(7H,m),7.66(1H,s),8.27(1H,d,J=5.3Hz),9.12(1H,s);13C−NMR(126MHz;CDCl3):δ 7.4,29.4,67.6,115.6,115.7,126.6,128.7,128.8,130.3(d,JC−F=8.1Hz),130.4(d,JC−F=3.2Hz),135.7,139.7,143.4,151.5,157.5,158.0,159.0,162.6(d,J=247Hz).HRMS(ESI+)計算値 C24H21FN5O2(M+H)430.1679.実測値 430.1676.
20重量%Pd(OH)2/C(25.0mg)を、シクロプロピルカルバマート(50.7mg、0.118mmol)の5:2のTHF/MeOH(7mL)溶液に加えた。生じた混合物を、200psiの水素の雰囲気下で2.5時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NEt3 97:2:1)により精製すると、無色の固体を与えた(31.9mg、99%)。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 0.95−0.82(4H,m),3.63(1H,tt,J=7.3,3.8Hz),5.21(2H,s),6.56(1H,d,J=5.1Hz),7.01−6.97(2H,m),7.49−7.46(2H,m),7.63(1H,s),8.21(1H,d,J=5.1Hz);13C−NMR(126MHz;CDCl3):δ 7.2,28.5,112.4,115.3,115.5,127.1,129.8(d,JC−F=8.1Hz),130.4(d,JC−F=3.2Hz),138.9,141.7,158.5,159.1,162.5(d,JC−F=247Hz),163.19.HRMS(ESI+)計算値 C16H15FN5(M+H)296.1311.実測値 296.1306.
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.146g、0.570mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.095g、0.684mmol)を加え、それに続いてシクロブチルアミン(97.0μL、1.14mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析はアルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
CH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.197g、0.684mmol)と、イミン(0.177g、0.570mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.450mL、0.684mmol)との混合物を、30℃で18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル2:3)は、シクロブチルカルバマートを無色の固体として与えた(98.5mg、39%)、m.p.191〜204℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 1.87−1.82(2H,m),2.28−2.23(2H,m),2.45−2.40(2H,m),5.27(2H,s),5.56−5.52(1H,m),6.68(1H,d,J=5.3Hz),7.04−7.01(2H,m),7.44−7.32(7H,m),7.81(1H,s),8.23(1H,d,J=5.3Hz),9.01(1H,s);13C−NMR(126MHz;CDCl3):δ 15.2,31.1,50.9,67.6,115.6,115.7,116.0,124.3,128.7,128.8,130.4(d,JC−F=8.1Hz),130.7(d,JC−F=3.2Hz),135.7,137.4,144.1,151.5,157.5,157.9,159.1,162.7(d,JC−F=247.3Hz).HRMS(ESI+)計算値 C25H23FN5O2(M+H)444.1836.実測値 444.1834.
20重量%Pd(OH)2/C(56.0mg)を、シクロブチルカルバマート(96.0mg、0.216mmol)の5:2のTHF/MeOH(7mL)溶液に加えた。生じた混合物を100psiの水素の雰囲気の下で3時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NEt3 97:2:1)により精製すると、無色の固体を与えた(34.2mg、51%)、m.p.229〜231℃。1H−NMR(500MHz;CD3OD):δ 1.91−1.83(2H,m),2.45−2.35(4H,m),5.09(1H,quintet,J=8.4Hz),6.41(1H,d,J=5.2Hz),7.09−7.05(2H,m),7.44−7.41(2H,m),8.04(1H,s),8.13(1H,d,J=5.1Hz);13C−NMR(126MHz;CD3OD):δ 15.8,31.8,52.1,112.6,116.2,116.4,126.7,131.2(d,JC−F=8.2Hz),131.5(d,JC−F=3.2Hz),137.9,142.1,159.4,160.1,163.9(d,JC−F=247Hz),164.9.HRMS(ESI+)計算値 C17H17FN5(M+H)310.1468.実測値 310.1464.
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.140g、0.544mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.090g、0.653mmol)を加え、それに続いて3−オキセタンアミン(77.0μL、1.09mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
CH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.188g、0.653mmol)と、イミン(0.170g、0.544mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.450mL、0.653mmol)との混合物を、室温で72時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル3:2)は、オキセタン−3−イルカルバマートを無色の固体として与えた(113mg、47%)、m.p.186〜196℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 4.85(2H,t,J=6.5Hz),5.13(2H,t,J=7.2Hz),5.28(2H,s),6.31(1H,t,J=6.7Hz),6.72(1H,d,J=5.3Hz),7.07(2H,t,J=8.6Hz,),7.46−7.34(7H,m),8.09(1H,s),8.21(1H,d,J=5.3Hz),8.70(1H,s);13C−NMR(126MHz;CDCl3):δ 51.4,67.8,77.9,115.5,115.8,116.0,124.5,128.8,128.9,130.4(d,JC−F=3.3Hz),130.7(d,JC−F=8.2Hz),135.6,137.4,144.8,151.4,157.4,158.2,158.2,163.0(d,JC−F=248Hz).HRMS(ESI+)計算値 C24H21FN5O3(M+H)446.1628.実測値 446.1626.
20重量%Pd(OH)2/C(65.0mg)を、オキセタン−3−イルカルバマート(102mg、0.229mmol)の1:1のTHF/MeOH(10mL)溶液に加えた。生じた混合物を200psiの水素の雰囲気の下で4時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NEt3 97:2:1)により精製すると、薄黄色の固体を与えた(62.7mg、88%)。1H−NMR(500MHz;CD3OD):δ 4.93(2H,t,J=6.7Hz),5.05(2H,t,J=7.3Hz),5.73(1H,m,J=6.8Hz),6.37−6.36(1H,m),7.12−7.08(2H,m),7.46−7.43(2H,m),8.06(1H,d,J=5.2Hz),8.27(1H,s);13C−NMR(126MHz;CD3OD):δ 53.0,54.8,78.2,111.7,116.3,116.5,126.9,131.4(d,JC−F=3.3Hz),131.6(d,JC−F=8.3Hz),138.2,143.2,159.2,159.3,164.1(d,JC−F=247Hz),164.7.HRMS(ESI+)計算値 C16H15FN5O3(M+H)312.1261.実測値 312.1256.
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.108g、0.419mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.069g、0.502mmol)を加え、それに続いてシクロヘキシルメチルアミン(110μL、0.838mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
CH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.145g、0.503mmol)と、イミン(0.153g、0.419mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.350mL、0.503mmol)との混合物を、室温で72時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル3:7)は、シクロヘキシルメチルカルバマートを無色の固体として与えた(102mg、50%)、m.p.174〜181℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 1.64−0.83(11H,m),4.46(2H,d,J=7.2Hz),5.25(2H,s),6.65(1H,d,J=5.3Hz),7.04(2H,t,J=8.7Hz),7.45−7.30(7H,m),7.56(1H,s),8.17(1H,d,J=5.4Hz),9.57(1H,s);13C−NMR(126MHz;CDCl3):δ 25.7,26.3,30.4,38.9,52.9,67.6,115.6,115.7,124.3,128.7,128.8,128.8,130.6(d,JC−F=8.1Hz),130.7(d,JC−F=3.3Hz),135.6,141.2,144.5,151.5,157.6,157.8,159.4,162.6(d,J=247Hz).HRMS(ESI+)計算値 C28H29FN5O2(M+H)486.2305.実測値 486.2303.
20重量%Pd(OH)2/C(21.0mg)を、シクロヘキシルメチルカルバマート(102mg、0.229mmol)の5:2のTHF/MeOH(7mL)溶液に加えた。生じた混合物を200psiの水素の雰囲気の下で2時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 9:1)により精製すると、無色の固体を与えた(25.1mg、34%)、m.p.180〜199℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 0.88−0.85(2H,m),1.14−1.11(2H,m),1.68−1.53(7H,m),4.09(2H,d,J=6.7Hz),5.18(2H,s),6.50(1H,d,J=5.2Hz),7.00(2H,t,J=8.8Hz),7.48−7.45(2H,m),7.54(1H,s),8.15(1H,d,J=5.2Hz);13C−NMR(126MHz;CDCl3):δ 25.7,26.3,30.7,39.0,52.9,112.5,115.4,115.5,125.0,130.1(d,JC−F=8.1Hz),130.7(d,JC−F=3.2Hz),140.0,142.5,158.4,159.3,162.5(d,JC−F=247Hz),163.1.HRMS(ESI+)計算値 C20H23FN5(M+H)352.1937.実測値 352.1932.
H2O(10ml)を、p−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩(2.00g、10.3mmol)に加え、透明な溶液が得られるまで、生じた混合物を30分間撹拌した。ジエチルエーテル(10ml)を加え、それに続いて濃HCl(0.7ml)を加え、撹拌をさらに30分間続けた。有機層を分離し、トルエン(10ml)で希釈し、約90%の溶媒が除去されるまでロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘプタン(5ml)を加え、得られた白色固体をろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させると、p−トルエンスルフィン酸を白色の固体として与えた(1.1g、69%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 2.37(3H,s),7.36(1H,d,J=8Hz),7.54(1H,d,J=8Hz);13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ 20.9,124.5,129.4,141.3,146.0.
ホルムアミド(0.937g、20.8mmol)を、p−トルアルデヒド(1.00g、8.32mmol)のトルエン(2ml)及びアセトニトリル(2ml)中の溶液に加え、それに続いてTMSCl(0.995g、9.15mmol)及びTolSO2H(1.95g、12.5mmol)を加えた。生じた懸濁液を50℃で5時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル(5ml)及びH2O(10ml)を加え、混合物を冷蔵庫で一晩保存した。このようにして得られた固体の白色生成物をろ過により回収し、真空下で乾燥させると、45を与えた(0.810g、33%)。化合物45は、室温でDMSO−d6中でアミド回転異性体の5:1の混合物で存在する。主要な異性体のスペクトルデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 2.31(3H,s),2.39(3H,s),6.31(1H,d,J=10.4Hz),7.21(2H,d,J=7.6Hz),7.40-7.42(4H,m),7.69(2H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,s),9.70(1H,d,J=10.4Hz);13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ 21.3,21.6,70.4,127.7,129.3,129.7,129.8,130.0,134.0,139.5,145.2,160.6.
オキシ塩化リン(0.493ml、0.527mmol)を、25(0.80g、0.263mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に加え、生じた溶液を5分間25℃で撹拌した。溶液を0℃に冷却した後、トリエチルアミン(2.21ml、1.58mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を5〜10℃に温め、その温度に45分間保った。酢酸エチル(5ml)及び水(5ml)を連続的に加え、混合物を5分間撹拌した。有機層を分離し、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。残渣を1−プロパノール(5ml)により希釈し、この溶液をロータリーエバポレーターで、その元の体積のおよそ半分(2.5ml)に濃縮した。残渣を5〜10℃に30分間冷却し、結晶化した薄茶色の固体をろ過し、1−プロパノールで2回すすぎ、真空下で乾燥させると、46を与えた(0.420g、56%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 2.39(3H,s),2.47(3H,s),5.57(1H,s),7.18-7.24(4H,m),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.63(2H,d,J=8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 21.3,21.8,76.4,123.5,128.3,129.5,129.7,130.2,130.5,141.1,146.5,165.8.
1−(イソシアノ(p−トリル)メチル)スルホニル)−4−メチルベンゼン46(0.250g、0.876mmol)及び20%K2CO3水溶液(1.2mL、0.242g含有、1.75mmol)を、イミン12(0.267g、0.788mmol)の20℃のCH2Cl2(5ml)溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン(0.029g、0.088mmol)及びK2CO3(0.061g、0.086mmol)を加え、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 6:93:1)と、それに続くメタノールを使用する再結晶化は、47を白色の固体として与えた(0.062g、15%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.21-1.28(2H,m),1.37-1.47(2H,m),1.58-1.74(2H,m),1.82-1.85(2H,m),2.10-2.13(2H,m),2.35(3H,s),4.99-5.02(1H,m),5.27(2H,s),6.85(1H,d,J=5.2Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.32-7.46(7H,m),7.60(1H,s),7.77(1H,s),8.35(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 21.4,25.7,34.7,55.4,67.6,116.9,123.9,128.6,128.7,128.8,129.3,131.7,135.6,136.8,137.7,144.9,151.3,157.4,158.0,159.8;HRMS(ESI+)計算値 C28H30N5O2(M+H)468.2400.実測値 468.2402.
THF(3ml)及びメタノール(0.3ml)中の47(0.050g、0.012mmol)と20重量%Pd(OH)2/C(0.010g)の混合物を200psiの水素により1時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 7:92:1)は、48を白色の固体として与えた(0.020g、50%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.26-1.40(4H,m),1.56-1.75(2H,m),1.86-1.90(2H,m),2.15-2.17(2H,m),2.35(3H,s),4.49-4.57(1H,m),5.09(2H,s),6.54(1H,d,J=5.2Hz),7.10(2H,d,J=8.0Hz),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,s),8.15(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 21.4,25.5,26.0,55.7,113.2,124.6,128.3,129.2,131.7,135.9,137.2,143.0,158.4,159.8,163.1;HRMS(ESI+)計算値 C20H24N5(M+H)334.2032.実測値 334.2028.
ホルムアミド(0.801g、17.8mmol)を、p−トルアルデヒド(1.00g、7.11mmol)のトルエン(2ml)及びアセトニトリル(2ml)中の溶液に加え、それに続いてTMSCl(0.850g、7.83mmol)及びTolSO2H(1.66g、10.7mmol)を加えた。生じた懸濁液を50℃で5時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル(5ml)及びH2O(10ml)を加え、混合物を冷蔵庫内で一晩保存した。このようにして得られた固体の白色生成物をろ過により回収し、高真空下で乾燥させると、49を与えた(0.90g、39%)。化合物49は、室温でDMSO−d6中でアミド回転異性体の3:1の混合物として存在する。主要な異性体のスペクトルは以下の通りである:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 2.39(3H,s),6.43(1H,d,J=10.4Hz),7.41-7.51(4H,m),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.70(2H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,s),9.77(1H,d,J=10.8Hz);13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ 21.6,69.9,124.9,128.7,129.6,130.1,131.7,133.6,134.9,145.5,160.7.
オキシ塩化リン(0.462ml、0.494mmol)を、49(0.800g、0.247mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に加え、生じた溶液を5分間25℃で撹拌した。溶液を0℃に冷却した後、トリエチルアミン(2.06ml、1.48mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を5〜10℃に温め、その温度に45分間保った。酢酸エチル(5ml)及び水(5ml)を連続的に加え、混合物を5分間撹拌した。有機層を分離し、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。生じた残渣を1−プロパノール(5ml)により希釈し、生じた溶液を、その元の体積の半分(2.5ml)にロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を5〜10℃に30分間冷却し、結晶化した薄茶色の固体をろ過し、1−プロパノールで2回すすぎ、高真空下で乾燥させると、50を与えた(0.115g、14%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 2.48(3H,s),5.58(1H,s),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.34-7.49(4H,m),7.63(2H,d,J=8.0Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 21.8,75.8,125.1,129.1,129.7,129.8,129.9,130.5,137.2,146.9,166.6.
1−(クロロ−4−イソシアノ(トリル)メチル)ベンゼン50(0.120g、0.392mmol)及び20%K2CO3水溶液(0.108g、0.785mmol)を、イミン12(0.119g、0.353mmol)の20℃のCH2Cl2(5ml)中の溶液に加える一方で、撹拌を一晩続けた。この時点で、追加のイミン(0.013g、0.062mmol)及びK2CO3(0.047g、0.345mmol)を加え、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 6:93:1)と、それに続くCH3OH/CH2Cl2を使用する再結晶化は、51を白色の固体として与えた(0.051g、20%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.21-1.28(2H,m),1.36-1.46(2H,m),1.56-1.74(2H,m),1.82-1.86(2H,m),2.10-2.13(2H,m),4.96-5.02(1H,m),5.27(2H,s),6.81(1H,d,J=5.6Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.32-7.46(7H,m),7.69(1H,s),7.78(1H,s),8.38(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 25.7,34.7,55.5,67.6,116.8,124.3,128.7,128.8,129.9,130.0,133.1,133.8,135.8,137.0,143.3,151.2,157.6,158.3,159.4;HRMS(ESI+)計算値 C27H27 35ClN5O2(M+H)488.1853.実測値 488.1861.
THF(5ml)及びメタノール(0.5ml)中の50(0.050g、0.102mmol)と20重量%Pd(OH)2/C(0.020g)の混合物を、200psiの水素により1時間処理した。混合物をセライトに通してろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/Et3N 20:79:1)は、脱塩素化された化合物により汚染された52を与えた。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.23-1.42(4H,m),1.56-1.76(2H,m),1.87-1.91(2H,m),2.15-2.17(2H,m),4.49-4.55(1H,m),5.06(2H,s),6.54(1H,d,J=5.2Hz),7.26-7.30(2H,m),7.49(2H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,s),8.16(1H,d,J=5.2Hz);HRMS(ESI+)計算値 C19H20 35ClN5(M+H)354.1485.実測値 354.1479.
4M HCl水溶液(2ml)を、4−(ジメトキシメチル)−N−メチルピリミジン−2−アミン(0.060g、0.33mmol)のTHF(1ml)溶液に加えた。生じた混合物を40℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を、単離せずに次の工程に直接使用した。
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、粗製のアルデヒド53(0.045g、0.33mmol)のHCl水溶液(2ml、7.94mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.55g、0.39mmol)を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン(0.38g、0.39mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を2時間続けた。1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した(0.068g、48%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.25-1.43(2H,m),1.53-1.67(8H,m),5.10-5.14(1H,m),7.12(1H,d,J=4.8Hz),8.12(1H,s,NH),8.34(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 24.6,25.6,34.0,69.8,112.4,151.6,157.8,158.9,163.2;HRMS(ESI+)計算値 C12H19N4(M+H)219.1610.実測値 219.1622.
20℃のCH2Cl2(5ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.060g、0.275mmol)と、イミン54(0.088g、0.306mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.085g、0.612mmol)との混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のイミン(5.0mg、0.027mmol)及びK2CO3(7.0mg、0.056mmol)を加え、反応混合物を、30℃で2回目の夜の間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル6:4)は、55を白色の固体として与えた(0.045g、48%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.20-1.40(4H,m),1.61-1.76(2H,m),1.88-1.91(2H,m),2.18-2.21(2H,m),2.10-2.13(2H,m),3.06(3H,d,J=11.6Hz),4.57-4.65(1H,br s),5.13-5.15(1H,m),6.41(1H,d,J=5.2Hz),6.96-7.01(2H,m),7.44-7.49(2H,m),7.73(1H,s),8.16(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 25.5,26.1,28.6,34.7,55.7,111.9,115.2,115.5,130.1,130.2,135.9,158.3,159.0,159.5,163.2,163.6;HRMS(ESI+)計算値 C20H23FN5(M+H)352.1937.実測値 352.1935.
水(10ml)中の等モル量のピロリジン(1.77ml、21.5mmol)及び2−メチル−2−チオシュード尿素硫酸塩(3.00g、21.5mmol)を還流させながら2時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、濃H2SO4(2.25ml、21.5mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥させると、56を白色の固体として与えた(3.10g、86%)。1H NMR(D2O,400MHz)δ 1.98-2.01(4H,m),3.38-3.40(4H,m);13C NMR(D2O,100MHz)δ 24.8,46.8,154.1;HRMS(ESI+)計算値 C5H12N3(M+H)114.1031.実測値 114.2028.
水(10ml)中のジメチルアミン(40%w/v H2O)(3.08ml、28.7mmol)及び2−メチル−2−チオシュード尿素硫酸塩(2.00g、14.3mmol)を室温で3日間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、濃H2SO4(0.76ml、14.3mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥させると、57を白色の固体として与えた(2.01g、98%)、m.p.280℃。1H NMR(D2O,400MHz)δ 3.03(6H,s);13C NMR(D2O,100MHz)δ 37.3,156.7;HRMS(ESI+)計算値 C3H10N3(M+H)88.0875.実測値 88.0878.
ベンジルアミン(1.57ml、17.2mmol)を、2−メチル−2−チオシュード尿素硫酸塩(2.00g、14.3mmol)の水(10ml)及びエタノール(10ml)中の溶液に加えた。生じた反応混合物を、還流させながら12時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、濃H2SO4(0.76ml、14.3mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、58を白色の固体として与えた(2.36g、72%)。1H NMR(D2O,400MHz)δ 3.82(2H,s),7.23-7.27(5H,m);13C NMR(D2O,100MHz)δ 44.4,126.8,127.9,128.9,136.1,156.8;HRMS(ESI+)計算値 C8H12N3(M+H)150.1031.実測値 150.1037.
水(10ml)中のプロピルアミン(1.77ml、22.1mmol)及び2−メチル−2−チオシュード尿素硫酸塩(2.00g、14.3mmol)を室温で3日間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、濃H2SO4(0.76ml、14.3mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、59を白色の固体として与えた(2.22g、99%)。1H NMR(D2O,400MHz)δ 0.92(3H,t,J=8Hz),1.56-1.61(2H,sex,J=8Hz),3.12(3H,t,J=8Hz);13C NMR(D2O,100MHz)δ 10.3,21.3,42.7,156.7;HRMS(ESI+)計算値 C4H12N3(M+H)102.1031.実測値 102.1037.
水酸化ナトリウム(0.706g、17.6mmol)及び56(1.00g、8.83mmol)を、E−1,1−ジメトキシ−4−ジメチルアミノブタ−2−エン−2−オン(2.29g、13.2mmol)の水(10ml)溶液に加えた。生じた混合物を、還流させながら2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に放冷し、ろ過して、沈殿した硫酸ナトリウムを除去した。水性のろ液をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:1)は60を薄黄色の油として与えた(0.110g、10%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.96-2.00(4H,m),3.42(6H,m),3.57-3.60(4H,m),5.08(1H,s),6.68(1H,d,J=5.2Hz),8.34(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 25.7,46.8,54.0,103.8,105.7,158.4,160.3,165.9;HRMS(ESI+)計算値 C11H18N3O2(M+H)224.1399. 実測値 224.1398
水酸化ナトリウム(0.867g、7.35mmol)及び57(1.00g、7.35mmol)を、E−1,1−ジメトキシ−4−ジメチルアミノブタ−2−エン−2−オン(1.91g、11.0mmol)の水(10ml)溶液に加えた。生じた混合物を還流させながら16時間加熱した。反応物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。数回の抽出後に、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:1)は、61を薄黄色の油として与えた(0.09g、7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.18(6H,s),3.41(6H,s),5.08(1H,s),6.66(1H,d,J=5.2Hz),8.33(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 37.1,54.0,103.9,105.7,158.4,162.3,165.6;HRMS(ESI+)計算値 C9H16N3O2(M+H)198.1243.実測値 198.1238.
水酸化ナトリウム(0.606g、15.2mmol)及び58(1.50g、7.57mmol)を、E−1,1−ジメトキシ−4−ジメチルアミノブタ−2−エン−2−オン(1.97g、11.3mmol)の水(10ml)溶液に加えた。生じた混合物を還流させながら16時間加熱した。反応物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。数回の抽出後に、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:1)は、62を薄黄色の油として与えた(0.6g、31%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.39(6H,s),5.65(2H,d,J=6Hz),5.10(1H,s),5.57(1H,br s),6.77(1H,d,J=5.2Hz),7.24-7.36(5H,m),8.33(1H,d,J=4.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 45.7,53.8,103.0,108.0,127.4,127.7,128.7,139.2,159.0,162.4,166.2;HRMS(ESI+)計算値 C14H17N3O2(M+H)260.1399.実測値 260.1401.
水酸化ナトリウム(0.80g、20.1mmol)及び59(1.50g、10.1mmol)を、E−1,1−ジメトキシ−4−ジメチルアミノブタ−2−エン−2−オン(2.07g、12.1mmol)の水(10ml)溶液に加えた。生じた混合物を還流させながら16時間加熱した。反応物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。数回の抽出後に、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:1)は、63を薄黄色の油として与えた(0.25g、12%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 0.97(3H,t,J=8Hz),1.59-1.65(2H,m),3.36-3.41(2H,m),3.39(6H,s),5.09(1H,s),6.72(1H,d,J=4.8Hz),8.33(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 11.6,22.9,43.5,53.7,103.0,107.5,158.9,162.6,166.1;HRMS(ESI+)計算値 C10H18N3O2(M+H)212.1399.実測値 212.1401
4M HCl水溶液(2ml)を、60(0.080g、0.358mmol)のTHF(1ml)溶液に加えた。生じた混合物を40℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
4M HCl水溶液(2ml)を、61(0.080g、0.406mmol)のTHF(1ml)溶液に加えた。生じた混合物を40℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
4M HCl水溶液(2ml)を、62(0.200g、0.772mmol)のTHF(1ml)溶液に加えた。生じた混合物を40℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
4M HCl水溶液(2ml)を、63(0.200g、0.948mmol)のTHF(1ml)溶液に加えた。生じた混合物を40℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。アルデヒドの塩酸塩を含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、粗製のアルデヒド64(0.060g、0.338mmol)のHCl水溶液(2ml、7.94mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.047g、0.338mmol)を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン(0.040g、0.406mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した(0.080g、91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.25-1.42(4H,m),1.66-1.84(6H,m),1.98-2.01(4H,m),3.26-3.31(1H,m),3.58-3.61(4H,m),7.08(1H,d,J=4.8Hz),8.15(1H,s,NH),8.34(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 24.6,25.5,25.6,34.0,46.6,69.7,104.8,158.1,158.3,159.7,162.2;HRMS(ESI+)計算値 C15H23N4(M+H)259.1923.実測値 259.1915
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、粗製のアルデヒド65(0.063g、0.417mmol)のHCl水溶液(2ml、7.94mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.057g、0.417mmol)を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン(0.049g、0.534mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した(0.091g、93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.02-1.43(4H,m),1.61-1.85(6H,m),3.19(3H ,s),3.21(3H,s),3.24-3.31(1H,m),7.08(1H,d,J=5.2Hz),8.14(1H,s,NH),8.34(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 24.8,25.7,34.2,37.2,69.9,105.0,158.2,158.4,159.9,162.3;HRMS(ESI+)計算値 C13H24N4(M+H)233.1766.実測値 233.1758
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、粗製のアルデヒド66(0.2g、0.939mmol)のHCl水溶液(2ml、7.94mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.129g、0.939mmol)を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン(0.112g、11.3mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した(0.250g、92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.24-1.38(4H,m),1.56-1.68(4H,m),1.81-1.84(2H,m),3.24-3.31(1H,m),3.39(2H,s),6.73(1H,d,J=4.8Hz),7.24-7.27(5H,m),8.11(1H,s),8.32(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 24.7,25.6,33.9,45.5,69.8,107.8,127.2,127.4,128.5,139.08,158.8,158.9,162.4,166.0;HRMS(ESI+)計算値 C12H19N4(M+H)295.1923.実測値 295.1915.
45%KOH水溶液(0.448g、7.98mmol)を、粗製のアルデヒド67(0.15g、0.908mmol)のHCl水溶液(2ml、7.94mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された混合物に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.125g、0.908mmol)を加え、それに続いてシクロヘキシルアミン(0.108g、11.1mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を一晩続けた。1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した(0.250g、91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 0.96-1.00(3H,t,J=8Hz),1.24-1.38(4H,m),1.56-1.84(8H,m),3.25-3.30(1H,m),3.39(2H,t,J=8.4Hz),5.09(1H,br s),6.72(1H,d,J=5.2Hz),8.11(1H,s,NH),8.32(1H,d,J=4.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 11.4,22.8,24.6,25.1,43.3,69.9,105.0,158.2,158.4,159.9,162.3;HRMS(ESI+)計算値 C12H19N4(M+H)247.1923.実測値 247.1915.
20℃のCH2Cl2(5ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.099g、0.344mmol)と、粗製のイミン68(0.070g、0.309mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.095g、0.688mmol)の混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のK2CO3(0.024g、0.172mmol)を加え、反応混合物を、30℃で2回目の夜の間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル4:6)は、不純な生成物を与え、それをHPLCにより再精製すると、72を与えた(0.028g、26%)。1H NMR(MeOH,400MHz,HCl salt)δ 1.11-1.31(4H,m),1.39-1.69(4H,m),1.75-1.81(2H,m),1.75-1.81(2H,m),1.95-2.01(2H,m),2.09-2.16(2H,m),3.48-3.71(4H,m),4.75-4.81(1H,m),6.49(1H,d,J=6.4Hz),7.13-7.18(2H,m),7.36-7.40(2H,m),7.94(1H,d,J=6.8Hz),9.03(1H,s);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 24.7,25.7,34.0,47.3,58.2,109.7,116.6,116.8,122.9,130.7,130.8,155.9,157.6,162.5,165.0;HRMS(ESI+)計算値 C20H23FN5(M+H)392.2250.実測値 392.2247.
20℃のCH2Cl2(5ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.124g、0.430mmol)と、粗製のイミン69(0.090g、0.387mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.119g、0.861mmol)の混合物を、一晩撹拌した。この時点で、追加のK2CO3(0.030g、0.215mmol)を加え、反応混合物を、30℃で2回目の夜の間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル6:4)は不純な生成物を与え、それをHPLCにより再精製すると、73を与えた(0.022g、14%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.25-1.39(4H,m),1.73-1.79(2H,m),1.95-1.98(2H,m),2.24-2.26(2H,m),3.26(6H,s),4.70-4.75(1H,m),6.31(1H,d,J=5.2Hz),7.09-7.12(2H,m),7.46-7.48(2H,m),8.32(1H,d,J=5.2Hz),8.85(1H,s);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 25.0,25.8,34.3,37.3,58.0,110.1,116.5,116.7,123.3,126.7,130.66,130.73,133.8,134.4,155.1,159.0,162.2,162.7,164.7;HRMS(ESI+)計算値 C20H23FN5(M+H)366.2094.実測値 365.2089.
20℃のCH2Cl2(5ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.273g、0.945mmol)と、粗製のイミン69(0.230g、0.850mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.261g、1.891mmol)の混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のK2CO3(0.065g、0.472mmol)及びイミン(0.023g、0.085mmol)を加え、反応混合物を、30℃で2回目の夜の間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル6:4)は74を白色の固体として与えた(0.110g、35%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.19-1.25(4H,m),1.56-1.62(2H,m),1.81-1.86(2H,m),2.11-2.14(2H,m),4.54-4.57(1H,m),4.71(2H,d,J=6.0Hz),5.55(1H,br s),6.44(1H,d,J=5.2Hz),6.96-7.01(2H,m),7.28-7.31(1H,m),7.34-7.37(4H,m),7.44-7.47(2H,m),7.72(1H,s),8.16(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 25.3,25.7,34.5,45.3,55.4,112.3,115.2,115.3,125.0,127.2,127.3,128.7,129.9,130.0,130.7,135.7,140.0,141.6,158.3,160.0,161.0,62.4,163.5;HRMS(ESI+)計算値 C20H23FN5(M+H)428.2250.実測値 428.2247.
20℃のCH2Cl2(5ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.260g、0.902mmol)と、粗製のイミン71(0.200g、0.812mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.250g、1.812mmol)の混合物を一晩撹拌した。この時点で、追加のK2CO3(0.064g、0.448mmol)及びイミン(0.021g、0.081mmol)を加え、反応混合物を、30℃で2回目の夜の間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル6:4)は75を白色の固体として与えた(0.085g、23%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.01(3H,t,J=7.2Hz),1.23-1.39(4H,m),1.59-1.76(4H,m),1.88-1.91(2H,m),2.16-2.19(2H,m),3.43(2H,q,J=7.2Hz),4.55-4.58(1H,br s),5.19-5.35(1H,m),6.38(1H,d,J=5.2Hz),6.98-7.01(2H,m),7.43-7.47(2H,m),7.72(1H,s),8.14(1H,d,J=5.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 11.6,23.1,25.5,26.0,34.7,43.5,55.6,111.9,115.2,115.4,130.1,130.2,135.8,141.5,158.3,161.2,163.2,163.6;HRMS(ESI+)計算値 C20H23FN5(M+H)380.2250.実測値 380.2246.
MeOH(80mL)中の1,1−ジメトキシ−4−ジメチルアミノブタ−2−エン−2−オン(5.00g、28.9mmol)と、チオ尿素(3.30g、43.4mmol)と、2.5M NaOMe(2.34g、43.4mmol)の混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでMeI(2.16mL、34.7mmol)を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:5)により精製すると、チオエーテル(4.14g、72%)を無色の油として与えた。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 2.91(3H,s),5.67(6H,s),5.18(1H,s),7.18(1H,d,J=4.0Hz),8.56(1H,d,J=4.0Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 14.3,54.2,103.2,113.4,158.0,165.7,172.8.
4M HCl水溶液(13ml)を、4−ジメトキシメチル−2−メチルスルファニル−ピリミジン(4.10g、20.5mmol)の溶液に加えた。生じた混合物を50℃に一晩加熱した。1H NMR分析はカルボアルデヒドへの転化を示したので、混合物を室温に冷却した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、K2CO3溶液により中和した。水相をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を精製せずに次の工程に使用した(2.74g、87%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 2.64(3H,s),7.44(1H,d,J=4.8Hz),8.77(1H,d,J=4.8Hz),9.96(1H,s).
20%のK2CO3水溶液(0.55g、0.39mmol)及びシクロヘキシルアミン(2.45mL、21.4mmol)を、粗製のアルデヒド(2.74g、17.8mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。イミンを含む反応混合物を単離せずに次の工程に直接使用した。
CH2Cl2(15ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(5.67g、19.6mmol)と、イミン(2.74g、17.8mmol)と、K2CO3(2.71g、19.6mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:1)は固体を与え、それをEtOAc/石油エーテル)から再結晶化すると、スルフィドを薄黄色の結晶として与えた(2.32g、35%)m.p.192〜195℃。1H−NMR(400MHz;CDCl3):δ 1.41−1.19(3H,m),1.75−1.59(3H,m),1.88(2H,d,J=13.3Hz),2.16(2H,d,J=11.3Hz),2.58(3H,s),4.62(1H,tt,J=11.9,3.4Hz),6.76(1H,d,J=5.2Hz),6.99(2H,t,J=8.6Hz),7.40(2H,dd,J=8.5,5.5Hz),7.76(1H,s),8.31(1H,d,J=5.2Hz);13C−NMR(101MHz;CDCl3):δ 14.2,25.4,26.0,34.7,55.9,115.5,115.71(s,1C),117.2,124.2,130.3(d,JC−F=8.0Hz),130.6(d,JC−F=3.2Hz),136.6,143.1,157.1,158.2,162.6(d,JC−F=247Hz),173.0.HRMS(ESI+)計算値 C20H22FN4S(M+H)369.1549.実測値 369.1545.
CH2Cl2(20mL)中のスルフィド(0.404g、1.10mmol)の混合物に、mCPBA(0.569g、3.30mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、より極性の高い化合物への転化を示した。混合物を、Na2CO3水溶液、水、ブラインによりクエンチし、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、スルホンを無色の固体として与えた(0.440g、87%) m.p.196〜202℃。1H−NMR(400MHz;CDCl3):δ 1.93−1.21(8H,m),2.23(2H,d,J=11.3Hz),3.39(3H,s),4.85(1H,tt,J=11.8,3.4Hz),7.08(2H,t,J=8.6Hz),7.27(1H,m),7.43(2H,dd,J=8.5,5.5Hz),7.86(1H,s),8.59(1H,d,J=5.4Hz);13C−NMR(101MHz;CDCl3):δ 25.5,25.8,34.9,39.2,56.9,116.0,116.3,123.1,130.3(d,JC−F=3.6Hz,1C),130.7(d,JC−F=8.2Hz),138.2,146.0,157.5,159.8,163.1(d,JC−F=249Hz),166.3.HRMS(ESI+)計算値 C20H22FN4O2S(M+H)401.1447.実測値 401.1444.
シクロブチルアミン(35.0μL、0.569mmol)を、THF(2mL)中の80(38.0mg、0.095mmol)の混合物に加え、混合物を室温で40時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:1)により精製すると、薄黄色の固体を与えた(37.0mg、99%)、m.p.185〜189℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 1.99−1.29(13H,m,),2.17(2H,d,J=11.2Hz),2.43(2H,qd,J=7.7,3.3Hz,),4.50(1H,dq,J=16.1,8.0Hz),4.60(1H,br s),5.46(1H,br s),6.38(1H,d,J=5.1Hz),7.00−6.96(2H,m),7.46−7.44(2H,m),7.73(1H,s),8.13(1H,d,J=4.3Hz);13C−NMR(126MHz;CDCl3):δ 15.2,25.5,26.0,31.9,34.7,46.6,55.5,112.1,115.2,115.4,125.2,130.1(d,JC−F=8.0Hz),130.8(d,JC−F=3.1Hz),135.8,141.6,158.3,159.1,161.7,162.4(d,JC−F=247Hz).HRMS(ESI+)計算値 C23H27FN5(M+H)392.2250.実測値 392.2247.
3−オキセタンアミン(48.0μL、0.053mmol)を、THF(2mL)中の80(48.0mg、0.120mmol)の混合物に加え、混合物を室温で24時間撹拌した。TLCは、反応が未完了であることを示したので、追加の3−オキセタンアミン(48μL、0.053mmol)を加え、撹拌をさらに48時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:1)により精製すると、薄黄色の固体を与えた(44.9mg、95%)。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 1.92−1.27(8H,m),2.15−2.12(2H,m),4.48(1H.dd,J=9.6,6.0Hz),4.62(2H,t,J=6.5Hz),4.98(2H,t,J=7.0Hz),5.15(1H,q,J=6.8Hz),6.46(1H,d,J=5.1Hz),6.99−6.95(2H,m),7.41(2H,td,J=6.1,2.6Hz),7.74(1H,s),8.17(1H,d,J=5.1Hz);13C NMR(126MHz;CDCl3)δ 21.2,25.4,26.0,34.64,46.6,55.6,76.9,77.4,79.2,113.0,115.3,115.5,124.9,130.1(d,JC−F=8.1Hz),130.6(d,JC−F=3.0Hz),136.0,141.9,158.4,159.2,161.5(s,1C),162.4(d,JC−F=247.2Hz).HRMS(ESI+)計算値 C22H25FN5O(M+H)394.2043.実測値 394.2042.
プロパルギルアミン(56.0μL、0.869mmol)を、THF(5mL)中の80(58.0mg、0.145mmol)の混合物に加え、混合物を室温で24時間撹拌した。TLCは反応が未完了であることを示したので、追加のプロパルギルアミン(112μL、1.74mmol)を加え、撹拌をさらに6日間続けた。追加の3−オキセタンアミン(48μL、0.053mmol)を加え、撹拌をさらに48時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:1)により精製すると、薄い橙色の固体を与えた(51.3mg、94%)、m.p.147〜155℃。1H−NMR(500MHz;CDCl3):δ 2.19−1.20(10H,m),2.24(1H,t,J=2.5Hz),4.28(2H,dd,J=5.8,2.5Hz),4.61−4.59(1H,m),5.63−5.59(1H,m),6.48(1H,d,J=5.1Hz),7.01−6.96(2H,m),7.46−7.42(2H,m),7.75(1H,s),8.19(1H,d,J=5.1Hz);13C NMR(126MHz;CDCl3)δ 25.5,25.9,31.3,34.8,55.6,71.2,81.0,112.9,115.3,115.5,125.0,130.2(d,JC−F=8.0Hz),130.8(d,JC−F=3.3Hz),136.0,142.0,158.4,159.1,161.8,162.4(d,JC−F=247Hz).HRMS(ESI+)計算値 C22H23FN5(M+H)376.1937.実測値 376.1934.
エタノールアミン(93μL、1.56mmol)を、THF(5mL)中の80(0.104g、0.261mmol)の混合物に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。TLCは、スルホンの、より極性の高い化合物への完全な消費を示した。混合物を真空下で濃縮し、化合物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル8:2)により精製すると、薄黄色の固体を与えた(79.6mg、80%)、m.p.180〜184℃。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 1.29−2.15(10H,m),3.56(2H,m),3.74(2H,m),4.58(1H,m),6.37(1H,d,J=4Hz),7.06,(2H,m),7.39(2H,m),8.00(1H,s),8.14(1H,d,J=4Hz);13C NMR(CD3OD,101MHz)δ 26.3,26.9 44.7,49.5,57.1,61.9,112.7,116.1,116.35,123.8,126.8,131.3(d,JC−F=8.1Hz),131.7(d,JC−F=3.1Hz),137.4,141.6,159.5,160.0,163.8(d,JC−F=246Hz),164.0.HRMS(ESI+)計算値 C21H25FN5O(M+H)382.2043.実測値 382.2040.
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.070g、0.274mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.045g、0.328mmol)を加え、それに続いてシクロペンチルアミン(54.0μL、0.547mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
CH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.095g、0.329mmol)と、イミン(0.088g、0.274mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.255mL、0.329mmol)との混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル3:2)は、シクロペンチルカルバマートを与えた(0.103mg、82%)。
20重量%Pd(OH)2/Cを、シクロペンチルカルバマートの10:1のTHF/MeOH中の溶液に加える。生じた混合物を、200psiの水素の雰囲気の下で2時間撹拌する。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NEt3 97:2:1)により精製すると、無色の固体を与える。
45%KOH水溶液(0.449g、8.00mmol)を、粗製のアルデヒド2(0.147g、0.571mmol)のHCl水溶液(2ml、8.00mmol)中の氷冷溶液に、温度を15℃未満に保ちながら加えた。中和された溶液に、CH2Cl2(5ml)及びK2CO3(0.095g、0.685mmol)を加え、それに続いてシクロペンチルメチルアミン(107μL、0.113mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、撹拌を18時間続けた。反応混合物の1H NMR分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。粗製の物質を単離せずに次の工程に使用した。
室温のCH2Cl2(10ml)中のα−(p−トルエンスルホニル)−4−フルオロベンジルイソニトリル(0.198g、0.5685mmol)と、イミン(0.193g、0.571mmol)と、20%K2CO3水溶液(0.475mL、0.685mmol)の混合物を72時間撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル3:2)は、シクロペンチルメチルカルバマートを無色の固体として与えるだろう。
20重量%Pd(OH)2/Cを、シクロペンチルメチルカルバマートの10:1のTHF/MeOH溶液に加える。生じた混合物を、200psiの水素の雰囲気の下で2時間撹拌する。混合物をセライトに通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NEt3 97:2:1)により精製すると、無色の固体を与える。
2 A.B.Pangborn,M.A.Giardello,R.H.Grubbs,R.K.Rosen and F.J.Timmers,Organometallics,1996,15,1518.
Claims (81)
- 式(I):
(式中:
R1及びR2は
(i)H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1アルキルC6アリール、C6アリール、C3〜6シクロアルキル、及びC3〜5ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
(ii)R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成し;
R3は、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3、CO2H、CO2C1〜10アルキルからなる群から選択され;
R4は、C0〜3アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜12アルキル、C1〜10アルキルC6アリール、C1〜6アルキルOC1〜6アルキルC6アリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、及びC0〜6アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され;
ここで、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは任意選択で置換されている)の化合物、又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体。 - 図8中の化合物のリストから選択されない、請求項1に記載の化合物。
- R1がHでない、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R1がC1〜12アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がヒドロキシルにより置換されている、請求項4に記載の化合物。
- R1がC1〜3アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC2〜6アルキニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がC6アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1がC3〜6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がC3〜5ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1とR2がどちらも同じである、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合している窒素と共にヘテロシクリル基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合している窒素と共にモルホリノ基を形成する、請求項13に記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合している窒素と共に、4〜8個の炭素原子を含むN−ヘテロシクリルを形成する、請求項13に記載の化合物。
- R3がCH3及びハロから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がF又はClである、請求項16に記載の化合物。
- R4がC0〜3アルキルC3〜12シクロアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記C3〜12シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される、請求項18に記載の化合物。
- R4がC3〜12シクロアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が架橋部分である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、アダマントリ、ノルボルニル、及びスピロシクロアルキル部分から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R4がC1〜12アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、メチル、エチル、プロピル、又はブチル基である、請求項23に記載の化合物。
- R4がC0〜10アルキルC6アリールである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC1〜6アルキルOC1〜6アルキルC6アリールである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC0〜6アルキルヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC0〜6アルキルヘテロシクリルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が架橋部分である、請求項28に記載の化合物。
- R4がスピロヘテロアルキル部分である、請求項29に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクリル基が窒素原子を含む、請求項28〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、又は4−ピペリジルである、請求項31に記載の化合物。
- 前記窒素原子が基R5により置換されており、R5が、C0〜3アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜12アルキル、C0〜10アルキルC6アリール、C1〜6アルキルOC1〜6アルキルC6アリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、及びC0〜6アルキルヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項31又は請求項32に記載の化合物。
- R5がC0〜3アルキルC3〜12シクロアルキルである、請求項33に記載の化合物。
- R5がC3〜C12シクロアルキルである、請求項33又は請求項34に記載の化合物。
- R5が架橋部分を含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、アダマントリ、ノルボルニル、又はスピロシクロアルキル部分を含む、請求項35又は請求項36に記載の化合物。
- R5がC0〜6アルキルヘテロシクリルである、請求項33に記載の化合物。
- R5が架橋部分を含む、請求項38に記載の化合物。
- R5がスピロヘテロアルキル部分を含む、請求項38又は請求項39に記載の化合物。
- 式(Ia):
(式中:
R1及びR2は
(i)H、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C6アリール、及びC3〜5ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか;又は
(ii)R1とR2は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し;
R3は、F、Cl、Br、I及びCH3からなる群から選択され;
R4は、C0〜3アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜12アルキル、及びC0〜6アルキルヘテロシクリルからなる群から選択され;
ここで、R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは任意選択で置換されている)の化合物又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは多形体。 - 図8中の化合物のリストから選択されない、請求項41に記載の化合物。
- R1がHでない、請求項41又は請求項42に記載の化合物。
- R1がC1〜12アルキルである、請求項41に記載の化合物。
- R1がヒドロキシルにより置換されている、請求項43に記載の化合物。
- R1がC1〜3アルキルである、請求項41〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC2〜6アルキニルである、請求項41に記載の化合物。
- R1がC6アリールである、請求項41に記載の化合物。
- R1がC3〜6シクロアルキルである、請求項41に記載の化合物。
- R1がC3〜5ヘテロシクリルである、請求項41に記載の化合物。
- R2がHである、請求項41〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- R1とR2がどちらも同じである、請求項41〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合している窒素と共にモルホリノ基を形成する、請求項41に記載の化合物。
- R1とR2が、それらが結合している窒素と共に、4〜8個の炭素原子を含むN−ヘテロシクリル基を形成する、請求項41に記載の化合物。
- R3がCH3である、請求項41〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がF又はClである、請求項41〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC0〜3アルキルC3〜12シクロアルキルである、請求項41〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC3〜12シクロアルキルである、請求項57に記載の化合物。
- R4がC1アルキルC3〜12シクロアルキルである、請求項57に記載の化合物。
- 前記C3〜12シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択される、請求項57〜59のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記C3〜12シクロアルキル基が架橋部分である、請求項57〜60のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、アダマンチル、ノルボルニル、及びスピロシクロアルキル部分からなる群から選択される、請求項61に記載の化合物。
- R4がC1〜12アルキルである、請求項41〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、メチル、エチル、プロピル、又はブチル基である、請求項63に記載の化合物。
- R4がC0〜6アルキルヘテロシクリルである、請求項41〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が架橋部分である、請求項65に記載の化合物。
- R4がスピロヘテロアルキル部分である、請求項65又は請求項66に記載の化合物。
- R4が、3−アゼチジニル、3−ピロロジニル、又は4−ピペリジルである、請求項65に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクリル基が窒素原子を含む、請求項65〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記窒素が基R5により置換されており、R5が、C0〜3アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜12アルキル、C0〜10アルキルC6アリール、C1〜6アルキルOC1〜6アルキルC6アリール、C0〜6アルキルヘテロアリール、及びC0〜6アルキルヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項69に記載の化合物。
- R5が、C1〜12アルキル及びC0〜10アルキルC6アリールから選択される、請求項70に記載の化合物。
- 前記C0〜10アルキルC6アリール基がC1〜6アルキルC6アリールである、請求項71に記載の化合物。
- R1、R2、R3、及びR4が、OH、C1〜6アルコキシ、ハロ、アミノ、メルカプト、及びC1〜6アルキルから選択される1個以上の基により任意選択で置換されている、請求項1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- 呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法。
- 対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、請求項1〜40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項76に記載の組成物の、対象の呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における使用。
- 呼吸器疾患の治療又は予防を必要とする対象の呼吸器疾患を治療又は予防する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項41〜73のいずれか一項に記載の式(Ia)の化合物を投与し、それにより対象の呼吸器疾患を治療又は予防することを含む方法。
- 対象の呼吸器疾患の治療又は予防に使用するための、請求項41〜73のいずれか一項に記載の式(Ia)の化合物。
- 請求項41〜73のいずれか一項に記載の式(Ia)の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
- 請求項41〜73のいずれか一項に記載の化合物又は請求項80に記載の組成物の、対象の呼吸器疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における使用。
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