JP2001516743A - シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬としての2−アミノピリジン類 - Google Patents
シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬としての2−アミノピリジン類Info
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Abstract
Description
る種の医薬組成物に関するものである。
ンジンG/Hシンターゼの阻害によって、それの抗炎症活性、鎮痛活性および解
熱活性のほとんどを行い、ホルモン誘発子宮収縮およびある種の癌成長を阻害す
る。当初は、1種類のシクロオキシゲナーゼのみが知られており、それはシクロ
オキシゲナーゼ−1(COX−1)すなわちウシ精嚢で最初に確認された構成酵
素に相当する。最近になって、第2の誘導可能な形のシクロオキシゲナーゼであ
るシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)の遺伝子が、ニワトリ、マウスおよ
びヒトの取得源からクローニング、配列決定および特性決定された。その酵素は
、ヒツジ、マウスおよびヒトなどの各種取得源からクローニング、配列決定およ
び特性決定されたCOX−1とは異なったものである。第2の形のシクロオキシ
ゲナーゼであるCOX−2は、分裂促進剤類、エンドトキシン、ホルモン類、サ
イトカイン類および成長因子類などの多くの作用物質によって急速かつ容易に誘
発することができる。プロスタグランジン類は生理的役割および病理上の役割の
両方を有することから、構成酵素COX−1がかなりの割合で、プロスタグラン
ジン類の内因性での基本的放出を受け持ち、従って消化管系の保全性および腎臓
血流の維持などの生理機能において重要であるという結論に本発明者らは到達し
た。それとは対照的に、誘導可能な形であるCOX−2は、催炎物質、ホルモン
類、生長因子およびサイトカイン類などの物質に対する応答で、酵素の急速な誘
発を起こすと考えられるプロスタグランジンの病理効果を主として受け持つとい
う結論を本発明者らは得ている。そこで、COX−2の選択的阻害薬は、従来の
非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性および鎮痛性を有するであろ
うし、さらには、ホルモン誘発子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する可能性があ
ると考えられるが、その機序に基づく副作用の一部を誘発する能力は低くなるで
あろう。特に、そのような化合物では、消化管毒性の可能性が低下し、腎臓での
副作用の可能性が低下し、出血回数の低減効果があり、恐らくはアスピリン感受
性の喘息患者における喘息発作誘発能の低下があるはずである。
プロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息およ
び好酸球関連障害の治療に使用することができる。その化合物はさらに、アルツ
ハイマー病の治療、特に閉経後女性における骨損失の低減(すなわち、骨粗鬆症
の治療)および緑内症治療において有用でもある。
で考察されている。
15-216, 1994: 2.Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, “COX-1 and COX-
2: Toward the Development of More Selective NSAIDs” in Drug News and Pe rspectives , Vo1. 7, pp. 501-512, 1994; 3.David B. Reitz and Karen Seibert, “Selective Cyclooxygenase Inhib
itors” in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A.Bristol, Edito
r, Vo1. 30, pp. 179-188, 1995; 4.Don E. Griswold and Jerry L. Adams, “Constitutive Cyclooxygenase
(COX-1) and Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective In
hibition and Progress to Date” in Medicinal Research Reviews, Vo1. 16,
pp. 181-206, 1996。
患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治
療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法を包含するものである。
成物であって、式Iの化合物を含有する組成物をも包含するものである。
らびにシクロオキシゲナーゼ−2介在疾患の治療方法であって、そのような治療
を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Iの化合物を投与する段
階を有する方法を包含するものである。
ルキルのものである。
して感受性を有する炎症疾患を治療するための医薬組成物であって、 無毒性で治療上有効量の式Iの化合物および医薬的に許容される担体を含有す
る組成物をも含むものである。
的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾
患治療のための医薬組成物であって、 無毒性で治療上有効量の式Iの化合物および医薬的に許容される担体を含有す
る組成物をも含むものである。
して感受性を有する炎症疾患を治療する方法であって、 そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Iの化
合物および医薬的に許容される担体を投与する段階を含む方法をも含むものであ
る。
的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾
患の治療方法であって、 そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Iの化
合物を投与する段階を含む方法をも含むものである。
して感受性を有する炎症疾患の治療用の医薬品製造における、式Iの化合物また
は医薬組成物の使用を含むものである。
示される。
メト−p−トルエンスルホネート COX=シクロオキシゲナーゼ DBU=ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン DMF=N,N−ジメチルホルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド Et3N=トリエチルアミン HBSS=ハンクス液 HEPES=N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N1−[2−エタン
スルホン酸] HWB=ヒト全血 IPA=イソプロピルアルコール KHMDS=カリウム・ヘキサメチルジシラザン LDA=リチウム・ジイソプロピルアミド LPS=リポ多糖類 mCPBA=メタクロロ過安息香酸 MMPP=モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ms=メタンスルホニル=メシル Ms0=メタンスルホネート=メシレート NBS=N−ブロモコハク酸イミド NCS=N−クロロコハク酸イミド NIS=N−ヨードコハク酸イミド NSAID=非ステロイド系抗炎症薬 ODCB=o−ジクロロベンゼン オキソン(登録商標)=ペルオキシモノ硫酸カリウム PCC=クロロクロム酸ピリジニウム PDC=重クロム酸ピリジニウム r.t.=室温 rac.=ラセミ Tf=トリフルオロメタンスルホニル=トリフリル TFAA=無水トリフルオロ酢酸 Tf0=トリフルオロメタンスルホネート=トリフレート THF=テトラヒドロフラン TLC=薄層クロマトグラフィー TMPD=N,N,N’,N’−テトラメチル−p−フェニレンジアミン Ts=p−トルエンスルホニル=トシル TsO=p−トルエンスルホネート=トシレート Tz=1H(または2H)−テトラゾール−5−イル SO2Me=メチルスルホン(SO2CH3とも書く) SO2NH2=スルホンアミド。
および環状の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−およびt−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル
、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、3,7−ジエチル−
2,2−ジメチル−4−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、2−エチル−1−ビシク
ロ[4.4.0]デシルなどがある。
以上の水素がフッ素に置き換わったアルキル基を意味する。例としては、−CF 3 、−CH2CH2F、−CH2CF3、c−Pr−F5、c−Hex−F11 などがある。
指定数の炭素原子のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシなどがある。
る指定数の炭素原子のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例としては
、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどがあ
る。例を挙げると、プロピルチオ基は−SCH2CH2CH3を意味する。
造を有する指定数の炭素原子のアルコキシ基であって、1以上の水素がフッ素で
置き換わったものを意味する。フルオロアルコキシアルコキシ基の例としては、
−OCF3、−OCHF2、−OCH2CH2CH2Fなどがある。
5−トリフルオロメチルピリジン; (2)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−ピペリジン−1−イル−
5−トリフルオロメチルピリジン; (3)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−ピペリジン
−1−イルピリジン; (4)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−ピペリジン−1−イルピ
リジン; (5)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジニル)−5−トリフルオロメチルピリジン; (6)2−(ホモピペリジン−1−イル)−3−(4−メチルスルホニル)フ
ェニル−5−トリフルオロメチルピリジン; (7)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S)−2−ヒドロ
キシメチル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (8)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2R)−2−ヒドロ
キシメチル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (9)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S)
−2−ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルピリジン; (10)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S)−2−メト
キシメチル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (11)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S)−2−アセ
トキシメチル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (12)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S
)−2−メトキシメチル)ピロリジン−1−イルピリジン; (13)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−ヒドロキシメチ
ル)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (14)(−)−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロ
キシメチル)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (15)(+)−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロ
キシメチル)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (16)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒ
ドロキシメチル)ピペリジン−1−イルピリジン; (17)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロキシメチ
ル−3−メチル)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (18)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロキシメチ
ル)ホモピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (19)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−(2−ヒドロキ
シエチル))ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (20)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(4−オキソ)ピペリ
ジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (21)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−オキソ)ピペリ
ジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (22)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(4−ヒドロキシ)ピ
ペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (23)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロキシ)ピ
ペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (24)2−(4,4−ジフルオロ)ピペリジン−1−イル−3−(4−メチ
ルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン; (25)2−(3,3−ジフルオロ)ピペリジン−1−イル−3−(4−メチ
ルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン; (26)2−(4−フルオロ)ピペリジン−1−イル−3−(4−メチルスル
ホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン; (27)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−モルホリン−4−イル
−5−トリフルオロメチルピリジン; (28)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−チオモルホリン−4−
イル−5−トリフルオロメチルピリジン。
ステレオマーおよび光学異性体を生じるものもある。本発明は、そのような可能
なジアステレオマーならびにそれのラセミ体および分割されてエナンチオマー的
に純粋な形、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含むものとする。
、別段の断りがない限り、それはEおよびZの両方の幾何異性体を含むものとす
る。
書に開示のようなシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療のための医薬組成物であっ
て、医薬的に許容される担体と無毒性で治療上有効量の上記のような式Iの化合
物を含有する組成物を含むものである。
よび本明細書に開示のようなシクロオキシゲナーゼ−2介在疾患治療のための医
薬組成物であって、医薬的に許容される担体と無毒性で治療上有効量の上記のよ
うな式Iの化合物を含有する組成物を含むものである。
1に優先してCOX−2を選択的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療され
る本明細書に開示のようなシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する方法であっ
て、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の本明細
書で開示のような式Iの化合物を投与する段階を含む方法を包含する。
的に許容される塩を含むものであり、医薬的に許容される担体および適宜に他の
治療成分を含有することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無
機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される無毒性塩基から製造される塩を
指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カル
シウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マン
ガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に
好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリ
ウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から誘導
される塩には、1級、2級および3級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミ
ンの塩、環状アミンなどがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コ
リン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルア
ミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレン
ジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコ
サミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグル
カミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン
、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トロメタミン等ならびに塩基性イオン交換樹脂との塩がある。
は医薬的に許容される塩も含むものであることは明らかであろう。
する症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および筋違
い、筋肉炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変形性関節
疾患(骨関節炎)、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、手術および歯科
手術後の創傷などの各種状態の疼痛、発熱および炎症の緩和に有用である。さら
にそのような化合物は、細胞新生物障害および転移性腫瘍成長を阻害することが
でき、従って、癌治療で使用することができる。化合物Iは、糖尿病性網膜症お
よび腫瘍血管形成で起こるものなどのシクロオキシゲナーゼ介在増殖性障害の治
療および/または予防において有用なものともなり得る。
タノイド誘発平滑筋収縮を阻害することから、月経困難症、早産、喘息および好
酸球関連障害の治療において有用なものとなり得る。該化合物は、アルツハイマ
ー病の治療ならびに骨損失予防(骨粗鬆症の治療)および緑内障治療においても
有用であろう。
シゲナーゼ−1(COX−1)に優先してのシクロオキシゲナーゼ−2に対する
特異性により、化合物Iは、従来の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)に対
する代替薬として有用であることが明らかである。特に、消化性潰瘍、胃炎、限
局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎もしくは消化管病変の再発歴のある患者;消化
管出血、低プロトロンビン血症などの貧血を含む凝血障害、血友病その他の血液
関係の問題のある患者;腎臓疾患患者;手術前または抗凝血剤を服用している患
者など、そのような非ステロイド系抗炎症薬が禁忌となり得る場合に有用である
。
与される製剤において、該従来のNSAIDに対して部分的または完全に代わる
ものとして有用である。そこでさらに別の態様において本発明は、上記で定義の
ようなシクロオキシゲナーゼ−2介在疾患治療のための医薬組成物であって、無
毒性で治療上有効量の上記で定義の式Iの化合物と、アセトミノフェンもしくは
フェナセチンなどの別の疼痛緩和薬;カフェインなどの強化剤;水酸化アルミニ
ウムもしくは水酸化マグネシウム、シメチコンなどのH2拮抗薬;フェニレフリ
ン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン(pseudophedrine)、オ
キシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘ
キセドリンもしくはレボデスオキシエフェドリン(levodesoxyephedrine)など の鬱血除去薬;コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもし
くはデキストラメトルファン(dextramethorphan)などの鎮咳薬;ミソプロスト
ール(misoprostol)、エンプロスチル(enprostil)、リオプロスチル(riopro
stil)、オルノプロストール(ornoprostol)もしくはロサプロストール(rosap
rostol)などのプロスタグランジン;利尿薬;鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒス
タミン剤などの1以上の成分とを含有する組成物を含むものである。さらに本発
明は、シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必
要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Iの化合物を、適宜に1以上
の直前に挙げたような成分との併用で投与する段階を含む方法を包含するもので
ある。
、従来の無毒性で医薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で
、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または経直腸投与することが
できる。本明細書で使用する場合の非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、
筋肉注射、組織内注射または注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、
ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒト
の治療において有効である。
組成物は適宜に、上記で挙げた1以上の成分を含有することができる。
しくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル
、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすること
ができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの
方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着
色剤および保存剤からなる群から選択される1以上の薬剤を含有させて、医薬的
に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に
好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する
。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース
、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えばコーン
スターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤;例えばデンプン、ゼラ
チンもしくはアカシアなどの結合剤;ならびに例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティ
ングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して
、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわた
って持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリ
ルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。該材
料は米国特許4256108号、同4166452号および同4265874号
に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成するこ
ともできる。
どの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるい
はプロピレングリコール、PEGおよびエタノールなどの水系溶媒もしくは水混
和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイ
ル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することが
できる。
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り;分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、安
息香酸エチルまたは安息香酸n−プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸などの1以
上の保存剤、1以上の着色剤、1以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンも
しくはアスパルテームなどの1以上の甘味剤を含有することもできる。
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加え
て、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコ
ルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
しくは湿展剤、懸濁剤および1以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とするこ
とができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤
を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。該無菌注射製剤は、例え
ば1,3−ブタンジオールなどの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは
溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容さ
れる媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液など
がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類な
どの共溶媒を用いることもできる。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体
として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリ
ド等のいかなる固定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレ
イン酸などの脂肪酸が用いられる。
ような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で
融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和すること
で調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレン
グリコール類である。
液などを用いる(その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含む
ものとする)。局所投与製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保
存系および皮膚緩和剤を含有することができる。
るいは別表現として患者当たり約0.5mg〜約7g/日程度の投与レベルが有
用である。例えば炎症は、当該化合物を約0.01〜50mg/kg/日、ある
いは別表現として、患者当たり約0.5mg〜約3.5g/日にて投与すること
で、効果的に治療することができる。
象宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えばヒトの経口投与
用製剤には、適切かつ妥当な量の担体材料(組成物総量の約5〜約95%の範囲
で変動し得る)と配合して活性薬剤0.5mg〜5gを含有させることができる
。単位製剤は通常、有効成分を約1mg〜約500mg、代表的には25mg、
50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、6
00mg、800mgまたは1000mg含有する。
の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療
対象の特定疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
に記載の方法に従って製造することができる。
で製造することができる。最初に酢酸中臭素でIIを臭素化することで、臭化物
IIIを得る。炭酸ナトリウムなどの好適な塩基存在下で、4−(メチルチオ)
フェニルボロン酸とIIIとのパラジウム触媒カップリングを行うことでスルフ
ィドIVが得られ、それはMMPP、オキソン(登録商標)またはOsO4/N
MOなどのいくつかの酸化剤のいずれかを用いて酸化して、相当するスルホンV
とすることができる。アミノピリジンVは、亜硝酸ナトリウムおよびHBr/B
r2もしくはHClのいずれかでVを処理し、次にPOCl3と反応させること
で2−ハロピリジンVI(X=Br、Cl)に変換することができる。DMFも
しくはDMSOなどの不活性溶媒中、適切に置換されたアミンVIIおよびK2 CO3、Cs2CO3もしくはKHなどの好適な塩基でVIを処理するか、ある
いは別法としてCuIなどの銅塩存在下にアミンVIIおよびVIの無希釈混合
物を加熱することで、式Iの2−アミノピリジンを得る。
ーゼ−2阻害活性を求めることができる。
ての全細胞アッセイ このアッセイには、ヒトCOX−1またはCOX−2 cDNAを含む真核細 胞発現ベクターpCDNAIIIで安定にトランスフェクションされたチャイニ
ーズハムスター卵巣(CHO)細胞系を用いる。これらの細胞系はそれぞれ、C
HO[hCOX−1]およびCHO[hCOX−2]と称する。シクロオキシゲ
ナーゼアッセイでは、懸濁培養液からのCHO[hCOX−1]細胞と付着培養
物のトリプシン処理によって得られるCHO[hCOX−2]細胞を、遠心によ
って回収し(300×g、10分間)、15mM HEPES(pH7.4)を 含むHBSSで1回洗浄し、細胞濃度1.5×106個/mLで、15mM H EPES(pH7.4)を含むHBSSに再懸濁させる。被験薬剤をDMSOに
溶かして、最高被験薬濃度の66.7倍とする。化合物の試験は代表的には、最
高薬剤濃度の連続3倍DMSO希釈液を用いて、二連にて8濃度で行う。細胞(
0.3×106個/200μL)を、37℃で15分間、被験薬またはDMSO
媒体3μLとともに前インキュベートする。濃厚AAのエタノール溶液を15m
M HEPES(pH7.4)含有HBSSで10倍希釈することで、過酸化物 を含まないAAの作業溶液(CHO[hCOX−1]アッセイおよびCHO[h
COX−2]アッセイのそれぞれについて、5.5μMおよび110μM AA )を調製する。次に、薬剤の存在下または非存在下で、細胞にAA/HBSS溶
液を負荷して、CHO[hCOX−1]アッセイにおいて0.5μM AAの最 終濃度、CHO[hCOX−2]アッセイにおいて10μM AAの最終濃度と する。1N HCl(10μL)を加えることで反応を停止し、0.5N NaO
H(20μL)によって中和する。サンプルを4℃で10分間300×gで遠心
し、透明上清の一部を適切に希釈して、PGE2についての酵素結合イムノアッ
セイを用いてPGE2レベルを求める(相関(Correlate)PGE2酵素イムノ アッセイキット、Assay Designs, Inc.)。被験化合物非存在下でのシクロオキ シゲナーゼ活性を、アラキドン酸を負荷した細胞でのPGE2レベルにおけるエ
タノール媒体を擬似負荷した細胞でのPGE2レベルに対する差として求める。
被験化合物によるPGE2合成阻害は、陽性対照サンプルにおける活性に対する
薬剤存在下での活性のパーセントとして計算する。
衝生理食塩水で1回洗浄し、再度ペレットとする。0.1MトリスHCl(pH
7.4)、10mM EDTA、2μg/mLのロイペプチン、2μg/mLの 大豆トリプシン阻害剤、2μg/mLのアプロチニンおよび1mMのフェニルメ
チルスルホニルフルオライドからなる均質化緩衝液に、細胞を再懸濁させる。細
胞懸濁液を10秒間4回超音波処理し、4℃で10分間、10000×gにて遠
心する。上清を4℃で1時間、100000×gにて遠心する。100000×
gミクロソームペレットを0.1MトリスHCl(pH7.4)、10mM E DTAに再懸濁させて、蛋白約7mg/mLとし、−80℃で保存する。
MのEDTA、0.5mMのフェノール、1mMの還元グルタチオンおよび1μ
Mのヘマチンを含む0.1MトリスHCl緩衝液(pH7.4)で、蛋白125
μg/mLの濃度に希釈する。アッセイは、最終容量250μLで二連にて行う
。最初に、深い96ウェル(deepwell)ポリプロピレン力価測定プレートのウェ
ルで、10mM EDTAを含む0.1MトリスHCl緩衝液(pH7.4)2 0μLに、DMSO媒体または薬剤のDMSO溶液5μLを加える。次に、ミク
ロソーム調製液200μLを加え、室温で15分間前インキュベートしてから、
1Mアラキドン酸の0.1MトリスHClおよび10mM EDTA(pH7. 4)溶液25μLを加える。サンプルを室温で40分間インキュベートし、1N HCl(25μL)を加えることで反応を停止する。1N NaOH(25μL
)を加えてサンプルを中和してから、ラジオイムノアッセイ(Dupont-NENまたは
Amershamのアッセイキット)によって、PGE2含有量の定量を行う。シクロオ
キシゲナーゼ活性は、アラキドン酸存在下およびエタノール媒体存在下にインキ
ュベートしたサンプル中のPGE2濃度差とする。
N’−テトラメチル−p−フェニレンジアミン(TMPD)の酸化に基づく発色
アッセイを用いて、酵素活性を測定する(Copeland et al., (1994) Proc.Natl.
Acad.Sci. 91, 11202-11206)。
ival et al (1994) Arch. Biochem. Biophys. 15, 111-118)。アッセイ混合物 (180μL)には、100mMリン酸ナトリウム(pH6.5)、2mMゲナ
ポール(genapol)X−100、1μMヘマチン、1mg/mLゼラチン、精製 酵素80〜100単位(酵素1単位は、610nmで0.001/分のO.D.
変化を生じるのに要する酵素量と定義される)および被験化合物のDMSO溶液
4μLを含有させる。混合物を室温(22℃)で15分間前インキュベートして
から、1Mアラキドン酸(AA)および1mM TMPDのアッセイ緩衝液溶液 を超音波処理したもの(酵素やヘマチンを含まない)20μLを加えることで酵
素反応を開始する。反応の最初の36秒間にわたるTMPD酸化の初期速度を計
算することで、酵素活性を求める。酵素非存在下で、非特異的酸化速度を観察し
(0.007〜0.010 O.D./分)、それを差し引いてから阻害%の計 算を行う。対数用量−阻害%のプロットの4パラメータ最小二乗非線形回帰分析
から、IC50値を誘導する。
験に適した蛋白・細胞豊富環境を提供する。研究により、正常なヒト血液にはC
OX−2酵素が含まれないことが明らかになっている。これは、正常血液におけ
るPGE2産生に対してCOX−2阻害薬が効果を持たないという所見と一致す
るものである。そのような阻害薬は、COX−2を誘発するヒト全血のLPSと
のインキュベーション後にのみ活性である。このアッセイを用いて、PGE2産
生に対する選択的COX−2阻害薬の阻害効果を評価することができる。さらに
、全血中の血小板は多量のCOX−1酵素を含む。血液凝固の直後、血小板はト
ロンビンが介在する機序によって活性化される。その反応により、COX−1の
活性化を介して、トロンボキサンB2(TxB2)が産生される。そこで、血液
凝固後のTxB2レベルに対する被験化合物の効果を調べ、COX−1活性の指
標として用いることができる。従って、同じアッセイで、LPS誘発後のPGE 2 レベル(COX−2)および血液凝固後のTxB2レベル(COX−1)を測
定することで、被験化合物による選択性の程度を求めることができる。
験管に新鮮血液を採血する。被験者には外見上で炎症状態はなく、採血前の7日
以上にわたってNSAIDを服用していない。小分けした血液検体2mLから直
ちに血漿を得て、ブランクとして使用する(PGE2の基底線レベル)。残りの
血液を、室温で5分間、LPS(最終濃度100μg/mL、Sigma Chem、大腸
菌からの#L−2630;0.1%BSA(リン酸緩衝生理食塩水)で希釈)と
ともにインキュベートする。血液500μLずつを、37℃で24時間、10n
M〜30nMの範囲の最終濃度の媒体(DMSO)2μLまたは被験化合物2μ
Lとともにインキュベートする。インキュベーション終了後、血液を12000
×gで5分間遠心して血漿を得る。小分けした血漿100μLをメタノール40
0μLと混合して、蛋白を沈殿させる。上清を得て、それについて、メーカー指
定の方法に従って、PGE2をそれのメチルオキシメート誘導体に変換した後、
ラジオイムノアッセイキット(Amersham, RPA#530)を用いて、PGE2のアッ セイを行う。
つを直ちに、10nM〜30nMの範囲の最終濃度でDMSOまたは被験化合物
2μLを予め入れておいたシリコン処理微量遠心管に移し入れる。該遠心管を3
7℃で1時間、渦攪拌およびインキュベートして、血液を凝固させる。インキュ
ベーション終了後、遠心(12000×gで5分間)によって血清を得る。血清
の小分けサンプル100μLをメタノール400μLと混合して、蛋白を沈殿さ
せる。上清を得て、それについて、酵素イムノアッセイキット(Cayman, #51903
1)を用いて、メーカー指定の方法に従ってTxB2のアッセイを行う。
(1%メトセル(methocel)または5%Tween80)または被験化合物のい
ずれかを経口投与する。1時間後、一方の後足首より上の高さに、永久的マーカ
ーを用いて線を引いて、モニタリングする足の面積を決定する。水置換の原理に
基づく体積測定計(Ugo-Basile、イタリア)を用いて、足体積(V0)を測定す
る。次に動物に対して、25ゲージ針を取り付けたインシュリン注射器を用いて
、足に1%カラギーナンの生理食塩水溶液(FMC Corp, Maine)50mLを足底 部皮下に(subplantarly)注射する(すなわち、片足にカラギーナン500mg
)。3時間後、足体積(V3)を測定し、足体積の増加(V3−V0)を計算す
る。動物をCO2窒息によって屠殺し、胃病変の有無を評点する。データを媒体
対照の値と比較して、阻害パーセントを計算する。投与群は全てコード化して、
観察者の先入観を排除するようにする。
間にわたって絶食させた。ほぼ午前9時30分に、動物を一時的にプレキシガラ
ス容器に入れ、デジタル温度計(08502型、Cole Parmer)に接続された可 撓性温度プローブ(YSIシリーズ400)を用いて、動物の基底線直腸体温を
記録した。全ての動物について同じプローブおよび温度計を用いて、実験誤差を
低減するようにした。体温測定後、動物をケージに戻した。時間ゼロで、ラット
に対して、生理食塩水またはLPS(2mg/kg、Sigma Chem)のいずれかを
腹腔内注射し、LPS注射から5時間後、6時間後および7時間後に直腸体温を
測定した。体温上昇が横這いとなった5時間後の測定後、LPS注射ラットに対
して、媒体(1%メトセル)もしくは被験化合物を経口投与して、化合物が発熱
状態を回復させることができるか否かを調べた。基準(ゼロ回復)点として、対
照(媒体投与)群で7時間後に得られた直腸体温を用いて、発熱の回復パーセン
トを計算した。LPS投与前の基底線値までの完全な発熱回復を100%とする
。
よって、腹部皮下に温度プローブを埋め込んだ。それにより、遠隔測定感知シス
テム(Data Sciences International, Minnesota)によって、非麻酔・非拘束の
サルで体温をモニタリングすることができる。使用前の13〜14時間にわたり
動物を絶食させ、個々のケージに入れて馴致させた。埋込温度プローブからの信
号を拾う電子受信装置を、ケージの側面に取り付けた。実験当日のほぼ午前9:
00に、サルを一時的に訓練用椅子に拘束し、LPS(6mg/kg、無菌生理
食塩水に溶かしたもの)の大量静脈注射を行った。動物をケージに戻し、5分ご
とに連続的に体温を記録した。体温が1.5〜2℃だけ上昇したLPS注射から
2時間後に、媒体(1%メトセル)または被験化合物(3mg/kg)のいずれ
かをサルに経口投与した。100分後、体温と基底線値の差を求めた。対照群に
おける値を0%阻害として、阻害パーセントを計算した。
時間前にカラギーナンを足底皮下注射することで(片方の後足に4.5mg)、
後足の物理的圧迫に対する痛覚過敏を誘発した。対照動物には、等量の生理食塩
水(足底皮下に0.15mL)を投与した。カラギーナン投与から2時間後に、
被験化合物(0.3〜30mg/kg、0.5%メトセルの蒸留水溶液に懸濁さ
せたもの)または媒体(0.5%メトセル)を経口投与した(2mL/kg)。
1時間後、痛覚計(Ugo Basile)を用いて、後足の圧迫に対する発声応答を測定
した。
誘発痛覚過敏についての統計解析を行った。痛覚過敏は、生理食塩水注射ラット
での発生閾値を、カラギーナン注射動物で得られた値から差し引くことで求めた
。薬剤投与ラットについての痛覚過敏スコアは、その応答のパーセントとして表
した。次に、GraFit(Erithacus Software)を用いて平均データの非線形
最小二乗回帰分析を行うことで、ID50値(最大観察応答の50%をもたらす
用量)を計算した。
、群(関節炎を誘発しなかった陰性対照群;媒体対照群;総1日用量1mg/k
gでインドメタシンを投与した陽性対照群ならびに総1日用量0.10〜3.0
mg/kgで被験化合物を投与した4群)に割り付けた。それぞれラット10匹
からなる6群に対して、軽油(補助剤)0.1mLに入ったMycobacterium buty ricum 0.5mgを後足に注射し、ラット10匹からなる陰性対照には、補助剤 は注射しなかった。補助剤注射の前(第−1日)および21日後に、体重、反対
側足体積(水銀置換体積記録法によって測定)および側面X線撮像(ケタミンお よびキシラジン麻酔下で得たもの)を得て、補助剤注射の前(第−1日)および
4日後および21日後に、主たる試験足の体積を求めた。ラットには、X線撮影 用にケタミン(87mg/kg)およびキシラジン(13mg/kg)を併用で
0.03〜0.1mL筋肉注射して麻酔を施し、補助剤を注射した。ファキシト
ロン(Faxitron;45kVp、30秒)およびコダック(Kodak)X−OMAT
TLフィルムを用いて、第0日および第21日に、両後足についてのX線撮影を 行い、自動処理装置で現像した。実験投与について知らされていない試験担当者
が、X線撮像について、軟組織および硬組織における変化を評価した。以下のX線
撮像上の変化を、重度に応じて数値にて等級分けした。すなわち、軟組織体積の
増加(0〜4)、関節窩の狭窄もしくは拡張(0〜5)、肋軟骨下びらん(0〜
3)、骨膜反応(0〜4)、骨溶解(0〜4)、亜脱臼(0〜3)および変性性
関節変化(0〜3)である。各X線撮像的変化について、個別の基準を用いて、
重度の数値的等級分けを行った。片足当たりの最大可能スコアは26であった。
補助剤注射後の開始時点およびその後21日間にわたって継続的に、総1日用量
0.1、0.3、1および3mg/kg/日の被験化合物、総1日用量1mg/
kg/日のインドメタシンまたは媒体(0.5%メトセルの無菌水溶液)を、1
日2回経口投与した。化合物の製造は毎週行い、用時まで暗所で冷蔵し、投与直
前に渦混合した。
「時間」に関する反復計測を用いる2変量(「投与」および「時間」)分散分析
を適用した。その後、ドゥネット(Dunnett's)検定を行って、投与の効果を媒 体と比較した。胸腺重量および脾臓重量には片側分散分析を適用し、次にドゥネ
ット検定を行って、投与の効果を媒体と比較した。非線形最小二乗回帰を用いる
4パラメータロジスティック関数によって、第4日、第14日および第21日で
の足体積における阻害%に関する用量−応答曲線の適合を行った。ID50は、
媒体からの50%軽減に相当する用量と定義し、適合4パラメータ式からの内挿
によって誘導した。
各経口血中レベル試験を行う。
ら小切片を切り取ることで(1mm以下)、ゼロ血液検体を得る。次に尾を、強
くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさすることで、血液を絞り出
す。ヘパリンを塗ったバキュテーナ(vacutainer)管に血液約1mLを採血する
。
ージの3インチ強制経口投与用針を胃まで通すことで経口投与する。
採血を行う。尾を1枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って絞り出し/さすり
を行って、適切にラベルを施した管に採血する。
析時まで冷凍庫保管する。
30分、1時間、2時間、4時間および6時間である。
なる時点でも飲料水は与える。
ため、液を約5分間超音波処理器で処理することができる。
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、UV検出器を取り付けたC−18HPLCカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れたクリーンな血液検体に関して定量を
行う。静脈投与と経口投与で曲線下面積(AUC)を比較することで、生物学的
利用能(F)を評価する。
上面、飲料水瓶および飼料のあるプラスチック製靴箱型ケージに入れる。
1回に1匹ずつ、準備しておいたCO2室に入れ、ラットが立直り反射を失った
ら直ちにCO2室から出す。次に、ラットを拘束台に載せ、口輪の上にCO2導
入管を取り付けた円錐頭(nose cone)を置き、ラットをその台にゴム
で拘束する。鉗子と鋏を用いて頸静脈を露出させ、ゼロ検体を採血し、次に所定
用量の化合物を頸静脈に注射する。注射部位を指で軽く押さえ、円錐頭を外す。
時間を記録し、これをゼロ時点とする。
行う。次に尾を、強くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさするこ
とで、尾から血液を絞り出す。ヘパリンを塗った採血管に血液約1mLを採血す
る。再度尾を切る必要がない点を除き、同じ方法で、それ以後の採血を行う。尾
を1枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って、適切にラベルを施した管に採血
する。
酸ナトリウムを加えることができる。
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、UV検出器を取り付けたC−18HPLCカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積(AUC)を比較することで、生物学的利用能
(F)を評価する。
。その作用は、消化管でのCox−1の阻害によって引き起こされると考えられ
ている。ラットは、NSAIDの作用に対して特に感受性である。実際これまで
に、現在使用されている従来のNSAIDについての消化管副作用を評価するに
当たっては、ラットモデルが一般的に用いられている。本アッセイでは、51C
r標識赤血球の全身注射後における糞51Cr排泄を測定することで、NSAI
D誘発消化管損傷を観察する。糞51Cr排泄は確立された技術であり、動物お
よびヒトにおける消化管の完全性を検出する上で高感度の方法である。
性投与)または1日2回で5日間投与(慢性投与)のいずれかにて、被験化合物
を経口投与する。最後の投与が終了したら直ちに、ラットに対して、供血ラット
からの51Cr標識赤血球0.5mLを、尾静脈から注射する。動物を個別に代
謝ケージに入れ、飼料および飲料水は自由に摂取させる。48時間にわたって糞
を採取し、51Cr糞排泄を、総注射用量のパーセントとして計算する。51C
r標識赤血球は、以下の手順で調製する。ヘパリンを塗った試験管に、供血ラッ
トの大静脈からの血液10mLを採血する。遠心によって血漿を除去し、等量の
HBSSで再度満たす。赤血球を、37℃で30分間、51クロム酸ナトリウム
(400Ci)とともにインキュベートする。インキュベーション終了後、赤血
球をHBSS 20mLで2回洗浄して、遊離の51クロム酸ナトリウムを除去 する。最後に、赤血球をHBSS 10mLで再生し、ラット1匹当たりに、そ の溶液0.5mL(約20Ci)を注射する。
する)は、標準的な非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)に対する重大な有害
応答であって、それによって用量が限定される。それは、51CrCl3溶液の
静脈投与によって定量的に評価することができる。その同位体イオンは、細胞お
よび血清グロブリン類ならびに細胞小胞体に強く結合することができる。従って
、その同位体を投与してから24時間にわたって採取した糞で認められる放射能
の測定値は、蛋白損失性胃疾患の高感度かつ定量的な指標を提供するものである
。
くは5%Tween80(3mL/kg、1日2回)あるいは用量1〜100m
g/kg(1日2回)の被験化合物のいずれかを5日間にわたって、強制経口投
与する。最後の薬剤/媒体投与から1時間後に、51Cr(1mL/kgのリン
酸緩衝生理食塩水(PBS)中5Ci/kg)を静脈投与し、代謝ケージで24
時間にわたって糞を採取し、γ線カウンティングによって排泄51Crを評価す
る。最後の薬剤投与から1時間後および8時間後に静脈血を採血し、RP−HP
LCによって、薬剤の血漿濃度を測定する。
挙げたようなシクロオキシゲナーゼ−2介在疾患の治療において有用である。シ
クロオキシゲナーゼに対する化合物の活性は、以下に示す代表的結果で認めるこ
とができる。このアッセイでは、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−1また は シクロオキシゲナーゼ−2ならびに阻害薬候補剤の存在下で合成されるプロス
タグランジンE2(PGE2)の量を測定することで、阻害を求める。IC50 値は、PGE2合成を未阻害対照と比較して得られる値の50%まで回復させる
のに必要な阻害薬候補剤の濃度を表す。
定されるものではない。以下の実施例において、別段の断りがない限り、下記の
(i)〜(viii)の通りとする。
温度で行った。
ル;4.5〜30mmHg)にて、ロータリーエバポレータを用いて行った。
反応時間は例示のみを目的として示してある。
こに記載の方法に従って製造された材料について得られた融点である。一部の製
造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある
。
核磁気共鳴(NMR)スペクトル測定または微量分析データのうちの1以上の方
法によって確認したものである。
0MHzまたは400MHzで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン
(TMS)に対するppmで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ
(d)値の形で示してある。信号の形状に関して使用される略称は、s(一重線
)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広い)などである。さ
らに、「Ar」は芳香環の信号を表す。
容量)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、
mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、
mmol(ミリモル)、eq(当量)、r.t.(室温)、h(時間)、min
(分)。
液に室温で、臭素(5.8mL)をゆっくり加えた。1時間後、0℃で水酸化ナ
トリウム(10N)を注意深く加えることで酸を中和した。得られた橙赤色沈殿
をエーテルに溶かし、飽和炭酸カリウム、飽和Na2SO3およびブラインの順
で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留固体をヘキサン中で1時間高攪拌して、濾過
後に、標題化合物を白色固体として得た(10.2g)。
)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(490mg)のエ
タノール/ベンゼン(100mL、1:1)中混合物を15時間加熱還流した。
混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を濃縮し
、残留物をエーテル/ヘキサン中で1時間高攪拌して、濾過後に標題化合物(1
1.2g)をベージュ固体として得た。
ジン(9.7g)、OsO4(4%水溶液2mL)およびNMO(13g)の酢
酸/水(60mL:5mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。飽和Na2SO3 水溶液を加え、得られた混合物を30分間攪拌した。アセトンを留去し、得られ
た混合物をエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO 3 、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。固体残留物をヘキサンおよびエーテル中
で1時間高攪拌し、濾過して、標題化合物を淡黄色固体として得た(9.9g)
。
ルピリジン(7.2g)の48%HBr(25mL)および臭素(3.5mL)
中溶液に0℃で、亜硝酸ナトリウム(3.9g)を注意深くゆっくりと加えた。
混合物を昇温させて室温とし、4時間攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウムで
処理し、エーテルで抽出した。有機層を飽和重亜硫酸ナトリウムおよびブライン
の順で洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィ
ー(7:3ヘキサン/酢酸エチル)を行って、標題化合物を淡黄色固体として得
た(6.4g)。
3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン(1
50mg)のDMSO(5mL)中混合物を、TLC分析で反応完結が示される
まで65℃で攪拌した(15時間)。その混合物に1N HClを加え、混合物 を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄
し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1
ヘキサン/酢酸エチル)または好適な溶媒(エーテルまたは酢酸エチルなど)中
での残留物の高攪拌により、標題化合物を白色固体として得た(93mg)。
従って、標題化合物を淡黄色固体として得た。
、臭素(2.6mL)をゆっくり加えた。30分後、0℃で水酸化ナトリウム(
10N)を注意深く加えることで酸を中和した。得られた橙赤色沈殿を酢酸エチ
ルに溶かし、飽和炭酸カリウム、飽和Na2S2O3およびブラインの順で洗浄
し、脱水し、濃縮した。残留固体のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘ
キサン/酢酸エチル、3:1(体積基準))により、標題化合物を淡黄色固体と
して得た(14.8g)。
らの2−アミノ−3−ブロモ−5−クロロピリジン(5g)を用いた以外、実施
例1段階2および3に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た(
5.3g)。
1.5g)のジオキサン/水(15mL)および濃HCl(1.5mL)溶液に
0℃で、亜硝酸ナトリウム(580mg)の水溶液(水1.5mL)を加えた。
混合物を5℃で1時間攪拌し、pHが塩基性となるまで10N NaOHを加え た。混合物を水で希釈し、エーテルで4回抽出した。合わせた有機層を10%N
aOHで洗浄し、脱水し、濃縮した。粗固体(1.4g)とPOCl3(3リッ
トル)とをスチールボンベ中で110℃にて3時間加熱した。混合物を冷却して
室温とし、水で注意深く希釈し、10N NaOHで中和した。混合物をエーテ ルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。固体取得物をトル
エンから再結晶して、標題化合物をオフホワイト固体(1.2g)として得た。
ロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニルピリジン(240mg)のDMS
O(3mL)中混合物を、TLC分析で反応完結が示されるまで120℃で攪拌
した(15時間)。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物のクロマトグラ
フィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって、標題化合物を白色固体として
得た(101mg)。
L)のCH2Cl2(50mL)溶液に、−78℃で無水トリフルオロメタンス
ルホン酸(2.8mL)を加え、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム
を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱
水し、濃縮した。粗トリフレートを含む残留取得物、4−メチルチオベンゼンボ
ロン酸(Li et al., J.Med.Chem., 1995, 38, 4570)(2.6g)、2M炭酸ナ
トリウム水溶液(17mL)および触媒量のパラジウムテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)のエタノール/ベンゼン(40mL、1:1)中混合物を3時間
加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、エーテルで抽出した。
有機層を濃縮し、残留物についてフラッシュクロマトグラフィー(85:15ヘ
キサン/酢酸エチル)を行った。標題化合物を固体として得た(640mg)。
ジンに代えて、段階1からの2−クロロ−3−(4−メチルチオ)フェニルピリ
ジンを用いた以外、実施例1段階3に記載の手順に従って、標題化合物を白色固
体として得た。
3−(4−メチルスルホニル)フェニルピリジン(150mg)のDMSO(1
.5mL)中混合物を、TLC分析で反応完結が示されるまで165℃で攪拌し
た(15時間)。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(7
:3ヘキサン/酢酸エチル)により、標題化合物を黄色固体として得た(80m
g)。
施例1段階5に記載の手順に従って、標題化合物を固体として得た。
順に従って、標題化合物を固体として得た。
ルピリジン(1.2g)の水/濃HCl(9.5mL:1mL)溶液に0℃で、
亜硝酸ナトリウム(262mg)の水溶液(水5mL)を加えた。混合物を昇温
して室温とし、終夜攪拌した。追加の亜硝酸ナトリウム30mgを加え、3時間
後、不均一混合物を濾過した。固体の一部(250mg)とPOCl3(110
mL)のDMF(2mL)溶液を70℃で60時間加熱した。混合物を冷却して
室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱
水し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た(270mg)。それをそ
のまま次の反応に用いた。
よび2−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメ
チルピリジン(600mg)のDMF(6mL)中混合物を、TLC分析で反応
完結が示されるまで80℃で攪拌した(15時間)。水を加え、混合物をエーテ
ルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(3:7ヘキサン/酢酸エチル)によって、標題
化合物を白色泡状物として得た(470mg)。
ルを用いた以外、実施例7段階2に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状
物として得た。
,5−ジクロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニルピリジン(510mg
)の混合物を、TLC分析で反応完結が示されるまで100℃で攪拌した(15
時間)。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3:7ヘキ
サン/酢酸エチル)によって、標題化合物を白色泡状物として得た(500mg
)。
ピロリジンを用いた以外、実施例7段階2に記載の手順に従って、標題化合物を
白色泡状物として得た。
チル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン(200mg)
およびDMAP(触媒量)のCH2Cl2(2mL)溶液に室温で、無水酢酸(
0.1mL)を加えた。2時間後、水を加え、混合物をエーテルで抽出した。残
留物のフラッシュクロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル)によって
、標題化合物を白色泡状物として得た(160mg)。
ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルピリジン(65mg)およびヨウ化メ
チル(0.1mL)のDMF(5mL)溶液に室温で、カリウムt−ブトキシド
(1M THF溶液0.5mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機 層を脱水し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(4:1ヘキサ
ン/酢酸エチル)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
.60(dt、1H)、2.85(dt、1H)、3.15(s、3H)、3.
30(s、3H)、3.40(dd、1H)、3.59(dd、1H)、4.4
8(m、1H)、7.55(d、1H)、7.71(d、2H)、7.98(d
、2H)、8.11(d、1H)。
2−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチル
ピリジン(200mg)の混合物を100℃で15時間攪拌した。水を加え、混
合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)に
よって、標題化合物を白色泡状物として得た(50mg)。 元素分析
リジンを用いた以外、実施例13に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体
として得た。
AICELからのキラルパック(chiralpak)AD;2×25cm)ならびに流 量9mL/分(10×10mg注入)での溶離液ヘキサン/イソプロパノール(
80:20)を用いたHPLCを行った。保持時間11.6分で最初に溶出した
化合物(290nmでモニタリング)を濃縮後に白色固体として得た(40mg
)([a]D−78°;c=0.205、CH2Cl2)。誘導したモッシャー
(Mosher's)エステルの1H NMRは、>98%eeを示していた。2番目に 溶出した化合物(保持時間12.5分)を、濃縮後に白色固体として得た(15
mg)([a]D+72.2°;c=0.18、CH2Cl2)。誘導したモッ
シャーエステルの1H NMRは、約98%eeを示していた。
ジンを用いた以外、実施例9に記載の手順に従って、標題化合物を淡黄色泡状物
として得た。 元素分析
ムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液18mL)を加えた
。1時間後、ヨウ化メチル(0.5mL)を加え、混合物を15時間攪拌した。
水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、
濃縮した。残留物(1.3g)をTHF(20mL)に溶かし、室温で水素化リ
チウムアルミニウム(1M THF溶液8.7mL)によって処理した。15時 間後、混合物を冷却して−5℃とし、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、
次に濃NH4OH、10N NaOHを加え、得られた混合物を30分間攪拌し た。混合物を無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、濾液をトルエンから2回濃縮
した。標題化合物を含む残留油状物(1g)を、精製せずに段階2で用いた。
および2−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロ
メチルピリジン(330mg)の混合物を100℃で3時間攪拌した。水を加え
、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgS
O4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2:3ヘキサン/酢酸エチ
ル)を行い、次に半精製物をエーテル/ヘキサン中で高攪拌することで、標題化
合物を白色固体として得た(250mg)。
0mL)溶液に室温で、水素化ナトリウム(60%オイル中分散品12g)を少
量ずつ加えた。添加終了後、臭化ベンジル(29.7mL)を滴下し、滴下終了
後、混合物を15時間攪拌した。混合物に注意深く飽和塩化アンモニウムを加え
、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水およびブラインで洗
浄し、脱水し、濃縮した。標題化合物を白色固体として得て、それ以上精製せず
に段階2で使用した。
サン溶液15.8mLから0℃で調製したもの)のTHF(150mL)溶液に
−78℃で、段階1からのN−ベンジルe−カプロラクタム(7g)を加えた。
混合物を昇温させて−40℃とし、次に冷却して−98℃とした。その冷溶液に
ギ酸エチル(5当量)を加え、混合物を昇温させて室温とした。飽和塩化アンモ
ニウムを加え、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および
ブラインで洗浄し、シリカゲル層を通して濾過した。濾液を濃縮して、ホルミル
化生成物(6g)を得た。それをそのまま使用した。残留取得物をTHF(10
0mL)に溶かし、水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液2当量)で 処理した。15時間後、混合物を冷却して−5℃とし、酒石酸ナトリウムカリウ
ム水溶液を加え、次に濃NH4OH、10N NaOHを加え、得られた混合物 を30分間攪拌した。混合物を無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、濾液をシリ
カゲル層を通して濾過した。濾液を濃縮して、還元生成物(2.2g)を得た。
それをそのまま使用した。粗取得物と10%Pd−C(200mg)のエタノー
ル(100mL)中混合物を水素雰囲気(1気圧)下に2日間攪拌した。混合物
をセライト層濾過し、濾液を濃縮した。残留物についてのフラッシュクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル)によって、標題化合物を油状物として得て、それをその
まま段階3で用いた。
モピペリジンを用いた以外、実施例13に記載の手順に従って、標題化合物を白
色固体として得た。
ロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン
(336mg)の混合物を130℃で15時間攪拌した。水を加え、混合物をエ
ーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって、
標題化合物を白色固体として得た(56mg)。
チルアミン(1mL)および2−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニ
ル−5−トリフルオロメチルピリジン(336mg)の混合物を100℃で15
時間攪拌した。1N HClおよびCH2Cl2を加え、混合物を酢酸エチルお よびエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和アンモニアおよびブラインで洗
浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:
1ヘキサン/酢酸エチル)によって、標題化合物(実施例22)を白色固体とし
て得た(147mg)。
)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン(400mg)、3
Åモレキュラーシーブス(1g)、TPAP(触媒量)およびNMO(234m
g)のアセトニトリル(10mL)中混合物を、室温で15時間攪拌した。混合
物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン
/酢酸エチル)とそれに続く半精製物のエーテル中での高攪拌によって、標題化
合物(実施例20)をベージュ固体として得た(77mg)。
実施例20および22の段階1に記載の手順に従って、標題化合物(実施例23
)を白色固体として得た。
−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジンに代えて、段階1からの3−(4
−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロキシ)ピペリジン−1−イル
−5−トリフルオロメチルピリジンを用いた以外、実施例20および22の段階
2に記載の手順に従って、標題化合物(実施例21)をベージュ固体として得た
。
−イル−5−トリフルオロメチルピリジン(480mg)およびDAST(0.
32mL)のベンゼン(12mL)中混合物を3時間加熱還流した。飽和炭酸ナ
トリウムを注意深く加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル)とそれに続く半精製物のエーテル中での高
攪拌によって、標題化合物を白色固体として得た(340mg)。
−イル−5−トリフルオロメチルピリジンに代えて3−(4−メチルスルホニル
)フェニル−2−(3−オキソ)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチ
ルピリジンを用いた以外、実施例24に記載の手順に従って、標題化合物をオフ
ホワイト固体として得た。
−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン(150mg)のCH2Cl2(
1.9mL)溶液に−78℃でDAST(74mL)を加えた。混合物を昇温さ
せて室温とし、飽和炭酸ナトリウムを注意深く加えた。混合物を酢酸エチルで抽
出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル)とそれに続く半
精製物のエーテル中での高攪拌によって、標題化合物を白色固体として得た(1
15mg)。
例13に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
(2mL)および2−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−5−ト
リフルオロメチルピリジン(500mg)の混合物を128℃で15時間攪拌し
た。1N HClおよびCH2Cl2を加え、混合物を酢酸エチルおよびエーテ ルで抽出した。合わせた有機層を飽和アンモニアおよびブラインで洗浄し、脱水
し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン
/酢酸エチル)とそれに続く半精製物のエーテル中での高攪拌によって、標題化
合物を白色固体として得た(460mg)。
Claims (20)
- 【請求項1】 下記式Iの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化1】 [式中、 −ARは 【化2】 からなる群から選択され; Xは、 (a)CR3R4、 (b)O、 (c)S からなる群から選択され; R1は、 (a)CH3、 (b)NH2、 (c)NHC(O)CF3 からなる群から選択され; R2は、 (a)水素、 (b)C1−6アルキル、 (c)C1−6アルコキシ、 (d)C1−6アルキルチオ、 (e)C1−6フルオロアルキル、 (f)C1−6フルオロアルコキシ、 (g)CN、 (h)−CO2R6、 (i)−C(R7)(R8)−OH、 (j)−C1−6アルキル−CO2−R9、 (k)ハロゲン、 (l)水酸基、 (m)N3、 (m)NO2、 (n)NR10R11、 (o)NHCOR12 からなる群から選択され; R3およびR4は独立に、 (a)水素、 (b)C1−6アルキル (c)(CH2)pOR5、 (d)F からなる群から選択されるか;あるいは R3とR4が共にOであり; R5は (a)水素、 (b)C1−6アルキル (c)C1−5アシル からなる群から選択され R6〜R12は独立に、 (a)水素、 (b)C1−6アルキル からなる群から選択され; pは0、1、2である。]
- 【請求項2】 R1がCH3である請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 R2がハロゲンまたはC1−6フルオロアルキルである請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 XがCR3R4である請求項1に記載の化合物。
- 【請求項5】 R2が、 (a)水素、 (b)C1−6アルキル、 (c)C1−6アルコキシ、 (d)C1−6アルキルチオ、 (e)C1−6フルオロアルキル、 (f)CN、 (g)ハロゲン、 (h)水酸基 からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- 【請求項6】 Arが 【化3】 から選択される請求項1に記載の化合物。
- 【請求項7】 −ARが 【化4】 からなる群から選択され; Xが、 (a)CR3R4 からなる群から選択され; R1が、 (a)CH3、 (b)NH2 からなる群から選択され; R2が、 (a)水素、 (b)C1−4アルキル、 (c)C1−4アルコキシ、 (d)C1−4アルキルチオ、 (e)C1−4フルオロアルキル、 (f)CN、 (g)ハロゲン、 (h)水酸基 からなる群から選択され; R3およびR4が独立に、 (a)水素、 (b)C1−4アルキル (c)(CH2)pOR5、 (d)F からなる群から選択されるか;あるいは R3とR4が共にOであり; R5が (a)水素、 (b)C1−6アルキル (c)C1−5アシル からなる群から選択され pが0、1、2である請求項1に記載の化合物。
- 【請求項8】 −ARが 【化5】 からなる群から選択され; Xが、 (a)CR3R4 からなる群から選択され; R1が、 (a)CH3、 (b)NH2 からなる群から選択され; R2がC1−4フルオロアルキルであり; R3およびR4が独立に、 (a)水素、 (b)C1−3アルキル (c)(CH2)pOR5、 (d)F からなる群から選択されるか;あるいは R3とR4が共にOであり; R5が (a)水素、 (b)メチルもしくはエチル からなる群から選択され pが0または1である請求項7に記載の化合物。
- 【請求項9】 (1)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−ピロリジン−1−イル−
5−トリフルオロメチルピリジン; (2)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−ピペリジン−1−イル−
5−トリフルオロメチルピリジン; (3)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−ピペリジン
−1−イルピリジン; (4)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−ピペリジン−1−イルピ
リジン; (5)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン−1−イル)−5−トリフルオロメチルピリジン; (6)2−(ホモピペリジン−1−イル)−3−(4−メチルスルホニル)フ
ェニル−5−トリフルオロメチルピリジン; (7)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S)−2−ヒドロ
キシメチル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (8)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2R)−2−ヒドロ
キシメチル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (9)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S)
−2−ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イルピリジン; (10)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S)−2−メト
キシメチル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (11)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S)−2−アセ
トキシメチル)ピロリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (12)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−((2S
)−2−メトキシメチル)ピロリジン−1−イルピリジン; (13)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−ヒドロキシメチ
ル)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (14)(−)−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロ
キシメチル)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (15)(+)−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロ
キシメチル)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (16)5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒ
ドロキシメチル)ピペリジン−1−イルピリジン; (17)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロキシメチ
ル−3−メチル)ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (18)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロキシメチ
ル)ホモピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (19)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−(2−ヒドロキ
シエチル))ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (20)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(4−オキソ)ピペリ
ジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (21)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−オキソ)ピペリ
ジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (22)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(4−ヒドロキシ)ピ
ペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (23)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(3−ヒドロキシ)ピ
ペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチルピリジン; (24)2−(4,4−ジフルオロ)ピペリジン−1−イル−3−(4−メチ
ルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン; (25)2−(3,3−ジフルオロ)ピペリジン−1−イル−3−(4−メチ
ルスルホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン; (26)2−(4−フルオロ)ピペリジン−1−イル−3−(4−メチルスル
ホニル)フェニル−5−トリフルオロメチルピリジン; (27)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−モルホリン−4−イル
−5−トリフルオロメチルピリジン; (28)3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−チオモルホリン−4−
イル−5−トリフルオロメチルピリジン からなる群から選択される化合物。 - 【請求項10】 非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症
疾患を治療するための医薬組成物であって、 無毒性で治療上有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の
化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。 - 【請求項11】 COX−1に優先してCOX−2を選択的に阻害する活性
薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療のための医
薬組成物であって、 無毒性で治療上有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7または8に記載の
化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物。 - 【請求項12】 非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性を有す
る炎症疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して
、無毒性で治療上有効量の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担
体を投与する段階を含む方法。 - 【請求項13】 COX−1に優先してCOX−2を選択的に阻害する活性
薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法であ
って、 そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の請求項1
に記載の化合物を投与する段階を含む方法。 - 【請求項14】 請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9に記載の
化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項15】 非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性を有す
る炎症疾患の治療用の医薬品製造における、請求項1、2、3、4、5、6、7
、8または9に記載の化合物の使用。 - 【請求項16】 治療に用いられる請求項1、2、3、4、5、6、7、8
または9に記載の化合物。 - 【請求項17】 医薬的に許容される担体とともに、抗炎症的に有効量の請
求項9に記載の化合物を含有する抗炎症医薬組成物。 - 【請求項18】 医薬的に許容される担体とともに、COX−2選択的阻害
に有効な量の請求項9に記載の化合物を含有する、COX−1と比較してCOX
−2選択的阻害性である医薬組成物。 - 【請求項19】 非ステロイド系抗炎症薬による治療に感受性を有する炎症
疾患の治療に用いられる、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の式(I)の
化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 - 【請求項20】 シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療に用いられる、請求
項9に記載の化合物。
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